Esclerose tuberosa

Generalidade

A esclerose tuberosa é uma doença genética que afeta vários órgãos e tecidos do corpo humano. Por esse motivo, apresenta um amplo espectro de sintomas, alguns típicos da primeira infância, outros da idade adulta.A esclerose tuberosa pode ser transmitida dos pais para os filhos, mas também pode surgir devido a uma mutação espontânea do DNA.

Infelizmente, não existe uma cura específica. No entanto, certos déficits podem ser aliviados com terapias direcionadas.

O que é esclerose tuberosa

A esclerose tuberosa é uma doença genética caracterizada pela formação de hamartomi em diferentes órgãos ou tecidos.

Hamartoma identifica uma área de tecido onde as células se multiplicaram intensamente, formando uma massa perceptível, semelhante a um caroço ou tubérculo. Os hamartomas são uma reminiscência de tumores, mas não devem ser confundidos com eles: na verdade, as células do hamartoma são idênticas às do tecido em que proliferam; as de um tumor, por outro lado, têm características diferentes. E dão aumento de neoplasias benignas, miomas e angiofibromas.

O cérebro, a pele, os rins, os olhos, o coração e os pulmões são as áreas mais afetadas, mas não são os únicos locais. Devido à multiplicidade de órgãos e tecidos envolvidos, a esclerose tuberosa também é definida como uma doença genética multissistêmica.

Mais tarde, será compreendido por que os hamartomas aparecem apenas em certas áreas.

Epidemiologia

Os dados sobre a incidência e o número de casos em todo o mundo são incertos, mas a incerteza se deve ao fato de que muitos pacientes não apresentam sintomas e levam uma vida normal.

No entanto, estima-se que a incidência de esclerose tuberosa seja de um caso para cada 5.000-10.000 novos nascimentos, ocorrendo cerca de dois milhões de casos em todo o mundo.

Causa

A esclerose tuberosa é uma doença genética; isso significa que um gene, presente no DNA da pessoa afetada, sofre mutação.

Os genes que, quando afetados pelas mutações relativas, causam esclerose tuberosa são dois:

• TSC1.
• TSC2.

Os casos de esclerose tuberosa observados até agora apresentam apenas um desses genes mutado. Portanto, a única mutação de TSC1, ou de TSC2, é suficiente para causar esclerose tuberosa.
Estudos realizados na Europa e nos Estados Unidos relatam que a mutação em TSC2 (80% dos casos) é muito mais frequente do que em TSC1 (os 20% restantes).

TSC1 E TSC2

O gene TSC1 reside no cromossomo 9 e produz uma proteína chamada hamartina.
O gene TSC2 reside no cromossomo 19 e produz uma proteína chamada tuberina.
As proteínas produzidas, hamartina e tuberina, unem-se e funcionam juntas. Isso explica por que a mutação de um ou de outro causa a mesma patologia.

FUNÇÃO DE TSC1 E TSC2

Eles são considerados genes supressores de tumor e desempenham um papel fundamental nos processos de:

• Crescimento e diferenciação celular durante a embriogênese.
• Síntese proteíca.
• Autofagia.

Quando TSC1 e TSC2 são mutados, as proteínas produzidas são defeituosas e esses processos fisiológicos não ocorrem mais regularmente.

Genes envolvidos TSC1 TSC2 Local Cromossomo 9 Cromossomo 16 Proteína produzida Hamartina Tuberina Função

Crescimento e diferenciação celular durante a embriogênese

Síntese proteíca

Autofagia

Crescimento e diferenciação celular durante a embriogênese

Síntese proteíca

Autofagia

Porcentagem de casos 20% 80%

INÍCIO DOS AMARTOMAS

Os hamartomas podem surgir quando ocorre uma mutação em um gene que controla o crescimento e a diferenciação celular, como TSC1 ou TSC2. As células, conseqüentemente, crescem em número, gerando massas evidentes; deste modo, formam-se placas de formato semelhante a um nódulo ou tubérculo. Na histologia, esse processo é definido pelo termo hiperplasia.

GENÉTICA

Duas premissas:

• Cada gene de DNA humano está presente em duas cópias. Essas cópias são chamadas de alelos.
• O ser humano possui 23 pares de cromossomos, destes, apenas um par determina o sexo (cromossomos sexuais), todos os demais são chamados de cromossomos autossômicos.

A esclerose tuberosa é uma doença genética autossômica dominante. Para isso, basta que um alelo seja mutado para que todo o gene não funcione adequadamente. O alelo mutado, de fato, tem mais poder do que o saudável (domínio).

Na verdade, os distúrbios da esclerose tuberosa são agravados quando os alelos TSC1 ou TSC2 sofrem mutação. Ou seja, apenas um alelo, mesmo que dominante sobre o outro, não causa sintomas evidentes, nestes casos falamos de alelos com dominância incompleta.

HERANÇA € OU MUTAÇÃO ESPONTÂNEA?

A mutação TSC1 ou TSC2 pode surgir de:

• Transmissão hereditária (ou seja, de um dos pais) de um alelo mutado.
• Mutação espontânea de um alelo no estágio embrionário (ou embriogênese).

Um terço dos casos de esclerose tuberosa é devido à transmissão hereditária. Nestes casos, basta que um dos pais tenha uma mutação nos genes TSC1 ou TSC2 para que a prole seja afetada pela doença (vimos de fato que a esclerose tuberosa é uma doença hereditária autossômica dominante).
Os restantes 2/3 dos casos são devidos a uma mutação espontânea durante a fase embrionária.

Origem da mutação Número de casos Gene mutado Transmissão hereditária 1/3

TSC1 em 50%

TSC2 nos restantes 50%

Mutação espontânea 2/3

TSC2 em 70%

TSC1 em 30%

POR QUE SÓ CERTOS ÓRGÃOS SÃO AFETADOS?

Premissa: o embrião, durante os primeiros estágios de seu desenvolvimento, possui três camadas de células:

• Ectoderma, o mais externo.
• Mesoderma, a central.
• Endoderma, o mais íntimo.

Órgãos e tecidos específicos derivam de cada camada.

Camada celular do embrião Principais órgãos ou tecidos surgindo Ectoderma

Sistema nervoso

Epiderme

Epitélio da boca

Epitélio do cólon

Tesão e cristalino

Esmalte dentário

Ossos dérmicos

Mesoderma

Coração

Rim

Forro da parede intestinal

Musculatura dos membros

Membranas serosas dos pulmões (pleura) e do coração (pericárdio).

Endoderma

Fígado

Pâncreas

Sistema digestivo

Agora temos todos os elementos para entender por que os hamartomas surgem apenas em certas partes do corpo.

Mutações de TSC1 ou TSC2 ocorrem no estágio embrionário nas células do ectoderma e mesoderma. Portanto, os tecidos que irão surgir dessas camadas celulares apresentarão hamartomas.

Sintomas

Para mais informações: Esclerose Tuberosa - Causas e Sintomas

Os órgãos e tecidos afetados pela esclerose tuberosa são numerosos. Os distritos mais afetados são:

• Cérebro, pele, rins, coração, olhos

Mas outras doenças mais raras não devem ser esquecidas, em detrimento de:

• Pulmões, intestinos, fígado, dentes, sistema endócrino, ossos

Alguns sintomas aparecem em uma idade jovem, outros na idade adulta.

DOMINÂNCIA INCOMPLETA

Já foi mencionado acima que a dominância do alelo mutado dos genes TSC1 ou TSC2 é incompleta, o que significa que o alelo saudável ainda é capaz de produzir uma proteína "saudável" (hamartina ou tuberina), embora em quantidade inferior. A presença da proteína "saudável" compensa os danos causados ​​pela proteína mutada. Nessas condições, os hamartomas ainda não causam manifestações dramáticas.
Quando o outro alelo também muda (este é um evento raro, mas possível), os hamartomas crescem de forma descontrolada.

MANIFESTAÇÕES DE PELE

Cerca de 90% dos pacientes apresentam alterações cutâneas. Os eventos são numerosos e variados. Os típicos são manchas despigmentadas, adenomas sebáceos de Pringle e tumores de unha de Koenen.
Manchas despigmentadas são manchas hipomelanóticas, ou seja, com menor teor de melanina
Os adenomas sebáceos Pringle são tumores benignos também chamados de angiofibromas faciais. Os hamartomas aparecem como pequenas massas globulares e vermelhas. Os tumores das unhas de Koenen são miomas e surgem de hamartomas de alguns milímetros.

Fotos na pele com manifestações de esclerose tuberosa

A tabela mostra as inúmeras manifestações cutâneas devido à esclerose tuberosa:

Manifestação de pele Local Frequência Idade de aparência Manchas hipomelanóticas

Tronco

Artes

80-90% 0-15 anos Adenomas sebáceos Pringle (ou angiofibromas faciais)

Bochechas

Nariz

Queixo

80-90% 3-5 anos; puberdade Miomas de unha (Koenen)

Unhas e mãos

40-50% > 15 anos Placa fibrosa

Frente

Seu couro cabeludo

25% Nascimento Prato serrilhado

Tronco

Região dorso-lombar

20-40% 2-3 anos Miomas cutâneos

Pescoço

Ombros

comum > 5 anos; puberdade Lesões de esmalte

Dentes

comum > 6 anos Miomas da mucosa

Boca

comum Vida pregressa Pseudofibromas orais

Goma anterior

Lábio

Palato

comum Vida pregressa

SINTOMAS NEUROLÓGICOS

Os locais do cérebro afetados pela esclerose tuberosa são:

• O córtex cerebral
• A matéria branca
• Os ventrículos
• Os gânglios da base

As duas figuras ajudam o leitor a entender as áreas afetadas.

Dependendo da localização e da forma dos hamartomas, diferentes distúrbios podem ocorrer, tais como:

• Epilepsia
• Nódulos subependimários
• Tumores cerebrais do tipo astrocitoma
• Déficits mentais, comportamentais e de aprendizagem.

Epilepsia Forma hamartoma

Tubérculo

Região do cérebro afetada

Latido

Frequência

80-90%

Sinais Apreensões:

• Espasmos
• Parcial
• Febril

Idade de aparência

Primeira infância (espasmos), 75%

Idade adulta (parcial), 25%

Nódulos subependimários (N.B: o epêndima é o epitélio dos ventrículos) Forma hamartoma

Nódulo

Dimensão

Região do cérebro afetada

Ventrículos

Frequência

80-90%

Idade de aparência

Infância

Complicações

Hidrocefalia obstrutiva

Evolução para astrocitoma subpendimal

Cistos cerebrais

Astrocitomas de células gigantes subependimárias (SEGA) Forma hamartoma

Nódulo

Dimensão

> 1 cm

Região do cérebro afetada

Ventrículos (Foramina di Monro)

Frequência

6%

Idade de aparência

Entre 4 e 10 anos

Sinais

Dor de cabeça

Ele vomitou

Convulsões

Alterações do campo visual

Mudanças repentinas de humor

Complicações

Hidrocefalia

Cistos cerebrais

Déficits mentais: Frequência Tipo de evento Idade de aparência Sinais Distúrbios de aprendizagem 50%

Deficiência mental

Primeira infancia
(0-5 anos)

Requer supervisão (85%)

Ausência de linguagem (65%)

Não autossuficiente (60%)

Transtornos comportamentais 30%

Autismo

Déficit de atenção

Hiperatividade

Agressão

Auto-mutilação

Distúrbios do sono

Infância

Associação com epilepsia

Família difícil e gestão escolar

LESÕES RENAS

Eles são muito frequentes. Na verdade, eles aparecem em 60-80% dos casos. Eles consistem em:

• Hamartomas semelhantes a tumores benignos.
• Malformações da estrutura renal.

Tumor hamartoma Cara

Angiomiolipoma (60-70%)

Angiolipoma

Miolipomas

Pequena descrição

Eles são tumores benignos, que aparecem em várias formas

Sintomatologia

Durante a infância: assintomático

Na idade adulta: possível ruptura do hamartoma, seguida de hemorragia, hematúria e dor abdominal.

Complicação

Falência renal

Malformação das estruturas renais Cara

Rim em ferradura

Rim policístico

Ausência de um rim (agenesia renal)

Ureter duplo

Pequena descrição Os cistos renais podem surgir porque o gene TSC2 e o gene PKD1, que determina o rim policístico, estão próximos um do outro no cromossomo 16. A mutação TSC2 também pode afetar PKD1. Complicação Falência renal

LESÕES CARDIOVASCULARES

Novamente, eles são devidos a hamartomas semelhantes a tumores benignos, chamados de rabdomiomas.

Rabdomioma Local Paredes e cavidades do coração Pequena descrição Composto por células plurinucleares de alguns centímetros. Regressa espontaneamente Idade de aparência Do nascimento Sintomatologia Durante a infância:

Assintomático.

Se as dimensões forem grandes:

Arritmias

Mudanças no fluxo cardíaco

Complicação Insuficiência cardíaca

LUNGES PULMONARES

Devem-se principalmente à linfangioleiomiomatose pulmonar (LMA) e, em menor grau, à hiperplasia multifocal micronodular. Eles são manifestações típicas da idade adulta.

Linfangioleiomiomatose (LAM) Principais características

Doença rara

Afeta principalmente mulheres adultas

Cistos pulmonares aparecem

A maioria dos casos são assintomáticos

Os sintomas são: dispneia semelhante à asma, tosse, pneumotórax espontâneo, insuficiência respiratória

Hiperplasia micronodular multifocal Principais características

Doença rara

Afeta principalmente adultos, homens e mulheres

Nódulos aparecem, visíveis em uma radiografia de tórax

Quase sempre assintomático

OUTRAS LESÕES

Localização da lesão Tipo de hamartoma / tumor Frequência Demonstração Olho

Hamartoma retinal

Astrocitoma retinal

10-50% Deficiência visual, se hamartoma ou tumor afetar a mácula Intestino

Pólipos intestinais

Cistos intestinais

> 50% Assintomático Fígado

Angiomiolipoma

Angiomas

Assintomático Osso

Pseudo-cisto nas mãos e pés

Cru Assintomático Sistema endócrino

Adenomas

Angiomiolipomas

Cru Assintomático

Diagnóstico

O diagnóstico consiste em:

• Anamnese
• Análise clínica dos sinais acima mencionados
• Exames instrumentais

ANAMNESE

O médico faz um “levantamento da história familiar do paciente, para saber se a esclerose tuberosa é hereditária ou por mutação espontânea.

ANÁLISE CLÍNICA DOS SINAIS

Em 1998, um grupo de médicos internacionais estabeleceu um critério diagnóstico com base nas manifestações clínicas mencionadas. Eles foram divididos em:

• Principais sinais (ou critérios)
• Sinais menores (ou critérios)

O diagnóstico é Certo

Se o paciente mostra

• 2 sinais principais,

ou

• 1 sinalizador principal e 2 sinais secundários

Provável Se o paciente mostrar 1 sinal principal e 1 sinal secundário Possível (suspeito)

Se o paciente mostra

• 1 sinal principal

ou

• 2 ou mais sinais menores

A classificação dos sinais é a seguinte:

SINAIS PRINCIPAIS SINAIS MENORES Angiofibromas faciais Múltiplas lesões aleatórias no esmalte do dente Unhas ou miomas periungueais Pólipos retais hamartomatosos (ou seja, devido a hamartomas) Manchas hipomelanóticas (pelo menos 3) Cistos ósseos Mancha serrilhada Linhas radiais de migração de matéria branca Tubérculos corticais Miomas gengivais Nódulos subependimários Hamartomas não renais (ou extra-renais) Rabdomiomas cardíacos, únicos ou múltiplos Patches acrômicos não retinais Linfangioleiomiomatose pulmonar Lesões cutâneas hipomelanóticas revestidas de açúcar Astrocitoma de células gigantes subependimárias (SEGA) Vários cistos renais Angiomiolipoma renal História de família Vários hamartomas retinais

EXAMES INSTRUMENTAIS

Ferramenta de exame / diagnóstico Por que é executado? E "Invasivo? Oftalmoscopia Para visualizar lesões retinianas Não Lâmpada ultravioleta de madeira Para pesquisar manchas hipomelanóticas na pele Não

Tomografia computadorizada do cérebro

Ressonância magnética nuclear

Procurar:

• Tubérculos do córtex cerebral
• Nódulos subependimários
• Astrocitomas de células gigantes subependimárias (SEGA)

Sim (radiação ionizante)

Não

Eletroencefalograma Quando os pacientes apresentam convulsões Não Ultrassom renal Para visualizar angiomiolipomas dos rins Não Eletrocardiograma Para detectar arritmias cardíacas Não Ecocardiografia Para detectar rabdomiomas cardíacos Não

Espirometria

Raio-x do tórax

Para pesquisar presença:

• Linfangioleiomiomatose pulmonar
• Parada respiratória

Não

Sim (radiação ionizante)

TESTE GENÉTICO

É uma investigação longa, que demora alguns meses, pelo que não é útil para o diagnóstico precoce, mas sim para confirmar o diagnóstico com base nos sinais clínicos.

Terapia

Não há cura específica e eficaz, já que a esclerose tuberosa é uma:

• Doença genética.
• Doença multissistêmica.

No entanto, alguns sintomas podem ser controlados para evitar complicações e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

As manifestações clínicas que podem ser tratadas com a administração de medicamentos são:

• Epilepsia infantil
• Linfangioleiomiomatose pulmonar (LAM)
• Doenças renais

Epilepsia infantil. O pequeno paciente recebe medicamentos anticonvulsivos:

• ACTH (hormônio adrenocorticotrópico)
• Vigabatrina

Linfangioleiomiomatose pulmonar. Os broncodilatadores do tipo beta-2 agonista, como o salbutamol, são úteis. No entanto, a eficácia da terapia hormonal baseada em progesterona ou buserelina é incerta

Doenças renais. Anti-hipertensivos, como inibidores da ECA e diuréticos, são usados.

TRATAMENTOS FÍSICO-CIRÚRGICOS

Eles consistem em intervenções destinadas a remover:

• Angiofibromas faciais
• Miomas de unha
• As placas de pele
• Os pontos serrilhados
• Astrocitomas de células gigantes subependimárias (SEGA)
• Angiomiolipomas renais
• Lesões pulmonares
• Os tubérculos do córtex cerebral, que causam epilepsia

A tabela a seguir resume os principais tratamentos terapêuticos e suas características.

Sintoma Tratamento Invasividade Angiofibromas faciais Terapia a laser Minimamente invasivo Miomas de unha

Diatermia

Crioterapia

Remoção cirúrgica

Não
Minimamente invasivo
sim Manchas serrilhadas

Terapia a laser

Remoção cirúrgica

Minimamente invasivo
sim Placas de pele Crioterapia Minimamente invasivo Astrocitomas de células gigantes subependimárias (SEGA) Remoção cirúrgica sim Angiomiolipomas renais Embolização arterial sim Linfangioleiomiomatose pulmonar (grave) Transplante de pulmão sim Tubérculos do córtex cerebral Remoção cirúrgica sim

Acompanhamento e prognóstico

Introdução: o termo médico acompanhamento refere-se ao paciente que, portador de câncer, foi submetido positivamente à cirurgia.

Verificações periódicas são recomendadas para acompanhamentos. A oftalmoscopia, ou seja, o exame de fundo de olho, também pode ser realizada uma vez por ano. Por outro lado, as doenças neurológicas, cardíacas e renais requerem monitoramento mais frequente.

PROGNÓSTICO

A evolução da esclerose tuberosa é variável e depende de caso para caso.
Alguns pacientes apresentam sintomas leves, quase imperceptíveis. Para estes, a qualidade de vida não é afetada pela doença e o prognóstico é excelente.
Por outro lado, outros pacientes apresentam sintomas muito mais dramáticos e evidentes. A morte ocorre principalmente por lesões neurológicas, portanto, o prognóstico torna-se muito desfavorável.

CONSULTORIA GENÉTICA

Se um dos pais tiver esclerose tuberosa, a probabilidade de um filho herdar a mesma condição é de 50%.
Se, por outro lado, um filho de pais saudáveis ​​for afetado, a probabilidade de um segundo filho ficar doente é muito baixa. Nestes casos, um teste genético esclarece se os pais são portadores de esclerose tuberosa ou se, em vez disso, ocorreu uma mutação espontânea.