Ingredientes ativos: Ciclofosfamida
Comprimidos revestidos de Endoxan Baxter 50 mg
Endoxan Baxter 200 mg Pó para solução injetável
Endoxan Baxter 500 mg Pó para solução injetável
Endoxan Baxter 1 g Pó para solução injetável
Por que o Endoxan Baxter é usado? Para que serve?
CATEGORIA FARMACOTERAPÊUTICA
Antineoplásico, análogos da mostarda de nitrogênio
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Tratamento citostático
Contra-indicações quando Endoxan Baxter não deve ser usado
Endoxan Baxter não deve ser administrado a pacientes com:
- hipersensibilidade à substância ativa, seus metabólitos ou a qualquer um dos excipientes
- função da medula óssea gravemente comprometida (particularmente em pacientes que foram submetidos a terapia preliminar com agentes citotóxicos e / ou radioterapia),
- inflamação da bexiga (cistite),
- obstrução do fluxo urinário,
- infecções em curso,
- durante a gravidez e amamentação.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Endoxan Baxter
Os fatores de risco para a toxicidade da ciclofosfamida e suas consequências descritas nesta e em outras seções podem constituir contra-indicações se o medicamento não for utilizado para o tratamento de condições potencialmente fatais. Nessas situações, é necessária uma avaliação individual da relação benefício / risco esperada.
AVISOS
Toxicidade renal e do trato urinário
- Cistite hemorrágica, pielite, uretrite e hematúria foram relatadas durante a terapia com ciclofosfamida. Ulceração / necrose da bexiga, fibrose / contratura e tumores secundários também podem se desenvolver.
- A urotoxicidade pode requerer a descontinuação do tratamento.
- Em caso de fibrose, sangramento ou tumores secundários, pode ser necessária uma cistectomia.
- Foram relatados casos de urotoxicidade com resultados fatais.
- A urotoxicidade pode ocorrer em tratamentos com ciclofosfamida de curto e longo prazo. Cistite hemorrágica foi relatada após uma dose única de ciclofosfamida.
- A radioterapia subsequente ou concomitante ou o tratamento com bussulfano podem aumentar o risco de cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida.
- Geralmente, a cistite é inicialmente estéril, mas pode ocorrer colonização microbiana secundária.
- Antes de iniciar a terapia, obstruções eferentes do trato urinário, cistite e infecções devem ser eliminadas ou corrigidas.
- A terapia adequada com Uromitexan (DCI: mesna) ou hidratação forte pode reduzir consideravelmente a frequência e gravidade da toxicidade da bexiga. Assegure-se de que os pacientes esvaziem suas bexigas em intervalos regulares.
- Se ocorrer cistite associada a micro ou macrohematúria durante o tratamento com Endoxan Baxter, interrompa a terapia com Endoxan Baxter até a normalização. Isso geralmente acontece alguns dias após a interrupção do medicamento, mas a cistite também pode persistir.
- No caso de cistite hemorrágica grave, o tratamento com Endoxan Baxter deve geralmente ser interrompido.
- A ciclofosfamida também foi associada a nefrotoxicidade, incluindo necrose tubular.
- Hiponatremia associada ao aumento da água corporal total, intoxicação aguda por água e uma síndrome do tipo SIADH (síndrome de secreção insuficiente de hormônio antidiurético) foram relatados em associação com a administração de ciclofosfamida. Desfechos fatais também foram relatados.
- Pacientes com função renal comprometida devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento com Endoxan Baxter quanto à presença de eritrócitos e outros sinais de uro / nefrotoxicidade (consulte também "Recomendações para ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática ou renal" na seção "Dose, método e tempo de administração ").
Mielossupressão, imunossupressão, infecções
Em geral, Endoxan Baxter, como todos os outros citostáticos, deve ser usado com o máximo cuidado em indivíduos fracos ou idosos, e em indivíduos que foram submetidos a radioterapia anteriormente.
Indivíduos com sistema imunológico enfraquecido, como aqueles com diabetes mellitus, doença hepática ou renal crônica, também devem ser monitorados de perto.
- O tratamento com ciclofosfamida pode causar mielossupressão e supressão significativa da resposta imunológica.
- É esperada mielossupressão grave, especialmente em pacientes que já foram submetidos a quimioterapia e / ou radioterapia ou em pacientes com insuficiência renal.
- A mielossupressão induzida pela ciclofosfamida pode causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (associada a um maior risco de sangramento) e anemia.
- A imunossupressão severa levou a infecções graves, às vezes fatais. Sepse e choque séptico também foram relatados. As infecções relatadas com ciclofosfamida incluem pneumonia e outras infecções de origem bacteriana, fúngica, viral, protozoária e parasitária.
- As infecções latentes podem ser reativadas. A reativação foi relatada para várias infecções de origem bacteriana, fúngica, viral, protozoária e parasitária.
- As infecções devem ser tratadas de maneira adequada.
- A critério do médico assistente, a profilaxia antimicrobiana pode ser indicada em alguns casos de neutropenia.
- Em caso de febre neutropênica e / ou leucopenia, antibióticos e / ou antifúngicos devem ser administrados como profilaxia.
- Se necessário, a ciclofosfamida deve ser usada com cautela em pacientes com comprometimento grave da função da medula óssea e em pacientes com imunossupressão grave.
- O tratamento com ciclofosfamida pode não ser indicado ou deve ser interrompido ou a dosagem reduzida em pacientes que apresentam ou desenvolvem uma infecção grave.
- Teoricamente, a diminuição na contagem de células do sangue periférico e de plaquetas e o tempo necessário para a recuperação é maior quanto maior for a dosagem.
- As contagens mais baixas de leucócitos e plaquetas geralmente ocorrem uma a duas semanas após o início do tratamento. A medula óssea se recupera de forma relativamente rápida e os valores sanguíneos normalmente se normalizam após cerca de 20 dias.
- Portanto, é aconselhável que, durante o tratamento, todos os pacientes realizem um exame hematológico cuidadoso com hemogramas realizados regularmente. o Antes de cada administração e em intervalos apropriados, se necessário todos os dias, as contagens de leucócitos e plaquetas e os valores de hemoglobina devem ser verificados. o As verificações de leucócitos devem ser realizadas regularmente durante o tratamento, em intervalos de 5-7 dias no início do tratamento e a cada 2 dias se a contagem cair abaixo de 3000 / mm3 (consulte também o parágrafo "Dose, método e tempo de administração" )
- A menos que seja estritamente necessário, Endoxan Baxter não deve ser administrado a pacientes com contagem de leucócitos abaixo de 2.500 / µl e / ou contagem de plaquetas abaixo de 50.000 / µl.
- O monitoramento regular do sedimento urinário também é recomendado para a presença de eritrócitos.
Cardiotoxicidade, uso em pacientes com doença cardíaca
- Foram notificadas miocardite e miopicardite durante o tratamento com ciclofosfamida, que pode ser acompanhada por derrame pericárdico significativo e tamponamento cardíaco e conduziu a insuficiência cardíaca congestiva grave, por vezes fatal.
- O exame histopatológico revelou principalmente miocardite hemorrágica.O hemopericárdio ocorreu como efeito secundário à miocardite hemorrágica e necrose miocárdica.
- Foi observada toxicidade cardíaca aguda com uma dose única inferior a 20 mg / kg de ciclofosfamida.
- Após a exposição a regimes de tratamento incluindo ciclofosfamida, arritmias supraventriculares (incluindo fibrilação atrial e flutter), bem como arritmias ventriculares (incluindo alongamentos QT graves associados a taquiarritmia ventricular) foram relatados em pacientes com ou sem outros sintomas de cardiotoxicidade.
- Foi demonstrado que o uso de altas doses de ciclofosfamida em pacientes de idade avançada e em pacientes que fizeram radioterapia prévia para a região cardíaca e / ou tratamento concomitante com antraciclinas e pentostatina ou outros agentes cardiotóxicos (consulte a seção 4.5).) pode intensificar o efeito cardiotóxico do Endoxan Baxter. Nesse contexto, será necessário fazer checagem eletrolítica regularmente e dar atenção especial aos pacientes com "história de doença cardíaca".
Toxicidade pulmonar
- Pneumonia e fibrose pulmonar foram relatadas simultaneamente ou após o tratamento com ciclofosfamida. Também foram relatadas doenças veno-oclusivas pulmonares e outras formas de toxicidade pulmonar. Foi relatada toxicidade pulmonar levando a insuficiência respiratória.
- Embora a incidência de toxicidade pulmonar associada à ciclofosfamida seja baixa, o prognóstico para os pacientes afetados é ruim.
- O início tardio da pneumonia (mais de 6 meses após o início do tratamento com ciclofosfamida) parece estar associado a uma mortalidade particularmente elevada. A pneumonia também pode surgir anos após o tratamento com ciclofosfamida.
- Toxicidade pulmonar aguda foi relatada após uma dose única de ciclofosfamida.
Tumores Secundários
- Tal como acontece com a terapia citostática em geral, o tratamento com ciclofosfamida também acarreta o risco de tumores secundários e precursores relacionados como consequências tardias.
- Aumenta o risco de desenvolver carcinoma do trato urinário, bem como alterações mielodisplásicas que progridem parcialmente para leucemia aguda. Outros cânceres relatados após o uso de tratamentos com ciclofosfamida ou ciclofosfamida incluem linfoma, câncer de tireoide e sarcomas.
- Em alguns casos, o câncer secundário se desenvolveu vários anos após o término do tratamento com ciclofosfamida. Tumores também foram relatados após exposição in utero.
- O risco de câncer de bexiga pode ser reduzido significativamente com a prevenção da cistite hemorrágica.
Patologia veno-oclusiva do fígado
- A doença hepática veno-oclusiva (VOLD) foi relatada em pacientes recebendo ciclofosfamida.
- .. O tratamento citorredutor na preparação para o transplante de medula óssea, que consiste em ciclofosfamida em combinação com irradiação integral, bussulfano ou outros agentes, foi identificado como o principal fator de risco para o desenvolvimento de VOLD (consulte a seção 4.5). Após a terapia citorredutora, a síndrome clínica se desenvolve clinicamente 1 a 2 semanas após o transplante e é caracterizada por rápido ganho de peso, hepatomegalia dolorosa, ascite e hiperbilirrubinemia / icterícia.
- No entanto, o desenvolvimento gradual de VOLD foi relatado em pacientes tratados por longo prazo com doses imunossupressoras de baixa dose de ciclofosfamida.
- Como complicação da VOLD, podem desenvolver-se a síndrome hepatorrenal e a insuficiência multiorgânica. Um desfecho fatal foi relatado para VOLD associado à ciclofosfamida.
- Os fatores de risco que predispõem um paciente a desenvolver VOLD com terapias citorredutivas de alta dose incluem: o distúrbios da função hepática pré-existentes o radioterapia do abdômen e baixa pontuação de desempenho.
Genotoxicidade
- Endoxan Baxter é genotóxico e mutagênico em células somáticas e germinativas masculinas e femininas. Portanto, as mulheres devem evitar engravidar e os homens devem evitar conceber crianças enquanto tomam Endoxan Baxter.
- Os homens devem evitar conceber crianças por até 6 meses após a interrupção do tratamento.
- Os estudos em animais indicam que a exposição de oócitos durante o desenvolvimento folicular pode resultar em uma menor taxa de implantação e gravidezes sem risco e um maior risco de malformações. Este efeito deve ser levado em consideração no caso de fertilização ou gravidez. Voluntária após a cessação da ciclofosfamida tratamento A duração exata do desenvolvimento folicular em humanos não é conhecida, mas pode ser superior a 12 meses.
- Homens e mulheres sexualmente ativos precisarão usar métodos anticoncepcionais eficazes durante este período. Consulte também a seção 4.6.
Efeito na fertilidade
- A ciclofosfamida interfere na oogênese e na espermatogênese, podendo causar infertilidade em ambos os sexos.
- O desenvolvimento de infertilidade parece depender da dose de ciclofosfamida, da duração da terapia e do estado da função gonadal no momento do tratamento.
- A esterilidade induzida pela ciclofosfamida pode ser irreversível em alguns pacientes.
Pacientes femininas
- Amenorréia transitória ou permanente, associada à diminuição da secreção de estrogênio e aumento da secreção de gonadotrofina, ocorre em uma proporção significativa de mulheres tratadas com ciclofosfamida.
- Em particular, para mulheres mais maduras, a amenorréia pode ser permanente.
- A oligomenorreia também foi relatada em associação com o tratamento com ciclofosfamida.
- Meninas tratadas com ciclofosfamida na pré-puberdade geralmente desenvolvem características sexuais secundárias normalmente e têm ciclos regulares.
- Meninas tratadas com ciclofosfamida na pré-puberdade conceberam posteriormente crianças.
- Meninas tratadas com ciclofosfamida que mantiveram a função ovárica após interromper o tratamento têm maior risco de desenvolver menopausa prematura (interrupção do ciclo antes dos 40 anos).
Pacientes masculinos
- Homens tratados com ciclofosfamida podem desenvolver oligospermia ou azoospermia, que normalmente estão associadas a secreção aumentada de gonadotrofina, mas secreção normal de testosterona.
- A potência sexual e a libido geralmente não são prejudicadas nesses pacientes.
- Os meninos tratados com ciclofosfamida na pré-puberdade podem desenvolver características sexuais secundárias normalmente, mas podem ter oligospermia ou azoospermia.
- A atrofia testicular pode ocorrer em vários graus.
- A azoospermia induzida pela ciclofosfamida é reversível em alguns pacientes, embora a reversibilidade possa não ocorrer por vários anos após a descontinuação da terapia.
- Homens tornados temporariamente estéreis pela ciclofosfamida conceberam filhos posteriormente.
- Como o tratamento com Endoxan Baxter pode aumentar o risco de infertilidade permanente em homens, os homens devem ser informados sobre o armazenamento de esperma antes do tratamento.
Reações anafiláticas, sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes
- Reações anafiláticas, incluindo aquelas com desfechos fatais, foram relatadas em associação com a ciclofosfamida.
- Foi relatada possível sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes.
Alteração do processo de cicatrização de feridas
- A ciclofosfamida pode interferir no processo normal de cicatrização de feridas.
PRECAUÇÕES
Alopecia
- Alopecia foi relatada e pode ocorrer mais comumente com o aumento da dosagem.
- A alopecia pode evoluir para calvície.
- O cabelo deve crescer novamente após o tratamento com o medicamento ou mesmo durante o tratamento, embora possa diferir em textura e cor.
Náusea e vômito
- A administração de ciclofosfamida pode causar náuseas e vômitos.
- As diretrizes atuais devem ser levadas em consideração. sobre o uso de antieméticos para prevenção e melhora de náuseas e vômitos.
- O álcool pode aumentar os efeitos eméticos e náuseas induzidos pela ciclofosfamida, por esses motivos, o consumo de álcool deve ser evitado em pacientes tratados com ciclofosfamida.
Estomatite
- A administração de ciclofosfamida pode causar estomatite (mucosite oral)
- As diretrizes atuais para a prevenção e melhora da estomatite devem ser levadas em consideração.
- Preste atenção especial à higiene oral para reduzir a incidência de estomatite
Administração paravenosa
- Uma vez que o efeito citostático do Endoxan Baxter ocorre após a sua ativação, que ocorre principalmente no fígado, existe apenas um risco mínimo de lesão tecidual em caso de administração paravenosa acidental.
Observação:
Em caso de administração acidental por injeção paravenosa, interromper imediatamente a infusão, aspirar o líquido transferido com a cânula aplicada e tomar outras medidas adequadas, por exemplo, irrigar a área com solução salina e imobilizar a extremidade. Utilização em doentes com insuficiência renal Em doentes com insuficiência renal, particularmente se grave, a diminuição da eliminação renal pode resultar num aumento dos níveis plasmáticos de ciclofosfamida e dos seus metabolitos. Isso pode resultar em aumento da toxicidade e deve ser levado em consideração ao determinar a dosagem para esse tipo de paciente. Consulte também a seção 4.2.
Uso em pacientes com insuficiência hepática
A insuficiência hepática grave pode estar associada à diminuição da ativação da ciclofosfamida. Isso pode alterar a eficácia da terapia com ciclofosfamida e deve ser levado em consideração na determinação da dosagem e na interpretação da resposta à dosagem escolhida. O abuso de álcool pode aumentar o risco de desenvolver disfunção hepática.
Uso em pacientes adrenalectomizados
Pacientes com insuficiência adrenal podem necessitar de aumento da dosagem de reposição de corticóide se expostos ao estresse decorrente da toxicidade de citostáticos, incluindo a ciclofosfamida.
Investigações de diagnóstico
O nível de açúcar no sangue deve ser verificado regularmente em pacientes diabéticos, a fim de ser capaz de adaptar prontamente a terapia antidiabética (consulte também o parágrafo "Interações")
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Endoxan Baxter
Informe o seu médico ou farmacêutico se tiver tomado recentemente quaisquer outros medicamentos, mesmo sem receita.
A administração concomitante ou subsequente planejada de outras substâncias ou tratamentos que podem aumentar a probabilidade ou gravidade dos efeitos tóxicos (por meio de interações farmacodinâmicas ou farmacocinéticas) requer uma consideração individual cuidadosa dos benefícios e riscos esperados. Os pacientes que recebem essas combinações devem ser monitorados cuidadosamente quanto a sintomas de toxicidade e, portanto, permitir uma intervenção imediata. Pacientes tratados com ciclofosfamida e agentes que reduzem sua ativação devem ser monitorados para uma redução potencial da eficácia terapêutica e necessidade de ajuste posológico.
Interações que afetam a farmacocinética da ciclofosfamida e seus metabólitos
O efeito hipoglicêmico das sulfonilureias pode ser intensificado, assim como a ação mielossupressora, quando o alopurinol ou a hidroclorotiazida são administrados simultaneamente.
A ativação reduzida da ciclofosfamida pode alterar a eficácia do tratamento com ciclofosfamida. As substâncias que retardam a ativação da ciclofosfamida incluem:
- OpenSpitant
- Bupropiona
- Bussulfano: A administração de uma dose elevada de Endoxan Baxter nas 24 horas após o tratamento com uma dose elevada de bussulfano pode resultar na diminuição da depuração e numa "extensão da semi-vida de eliminação" da ciclofosfamida.
- Ciprofloxacina: A administração de antibióticos à base de fluoroquinolona (como ciprofloxacina) antes do início do tratamento com Endoxan Baxter (especialmente no caso de condicionamento antes de um transplante de medula óssea) pode reduzir a eficácia de Endoxan Baxter e, portanto, causar uma piora de a patologia primária.
- Cloranfenicol: a administração concomitante de cloranfenicol leva à redução prolongada da ciclofosfamida e retardo no metabolismo.
- Fluconazol, Itraconazol: Antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol) são conhecidos por inibir a atividade de metabolização do citocromo P450 da ciclofosfamida.Aumento da exposição aos metabólitos tóxicos de Endoxan Baxter foi observado em pacientes tratados com itraconazol.
- Prasugrel
- Sulfonamidas
- Tiotepa: forte inibição da bioativação da ciclofosfamida por tiotepa foi observada em regimes de quimioterapia de alta dose quando administrada uma hora antes do Endoxan Baxter. A sequência e o momento da administração desses dois agentes podem ser fatores críticos. Importância.
Um aumento na concentração de metabólitos citotóxicos pode ocorrer com:
- Alopurinol
- Hidrato de cloral
- Cimetidina
- Disulfiram
- Gliceraldeído
- Indutores de enzimas microssômicas hepáticas e extra-hepáticas humanas (por exemplo, enzimas do citocromo P450): A potencial indução de enzimas microssômicas hepáticas e extra-hepáticas deve ser levada em consideração no caso de tratamento prévio ou concomitante com substâncias que induzem o aumento da atividade de tais enzimas como rifampicina , fenobarbital, carbamazepina, benzodiazepínicos, fentoína, erva de São João e corticosteróides.
- Inibidores da protease: O uso concomitante de inibidores da protease pode aumentar a concentração de metabólitos citotóxicos. uso de um tratamento baseado em NNRTI.
- Ondansetron: foram detectadas interações farmacocinéticas entre o ondansetron e o Endoxan Baxter (em altas doses), resultando na diminuição da AUC (área sob a curva) da ciclofosfamida.
Como a toranja contém um composto capaz de inibir a ativação da ciclofosfamida e consequentemente sua eficácia, o paciente não deve consumir toranja ou suco de toranja.
Interações farmacodinâmicas e interações com mecanismos desconhecidos que afetam o uso da ciclofosfamida
A combinação ou uso subsequente de ciclofosfamida e outros agentes com toxicidades semelhantes podem causar efeitos tóxicos combinados (principais).
Um aumento na hematotoxicidade e / ou imunossupressão pode resultar da combinação dos efeitos da ciclofosfamida e, por exemplo:
- Inibidores da ECA: os inibidores da ECA podem causar leucopenia.
- Natalizumab
- Paclitaxel: foi relatado aumento da hematotoxicidade quando a ciclofosfamida foi administrada após uma infusão com paclitaxel.
- Diuréticos à base de tiazida ou zidovudina
O aumento da cardiotoxicidade pode resultar da combinação dos efeitos da ciclofosfamida e, por exemplo:
- Antraciclinas
- Pentostatina
- Citarabina - A administração de altas dosagens de Endoxan Baxter e citarabina no mesmo dia, portanto em um intervalo de tempo muito limitado, pode resultar no aumento do efeito cardiotóxico, levando em consideração que cada substância já é cardiotóxica em si mesma.
- Radioterapia na região do coração.
- Trastuzumab
Um aumento na toxicidade pulmonar pode resultar da combinação dos efeitos da ciclofosfamida e, por exemplo:
- Amiodarona
- G-CSF ou GM-CSF (fator estimulador de colônia de granulócitos macrófagos e fator estimulador de colônias de granulócitos): os relatórios sugerem um risco aumentado de toxicidade pulmonar (pneumonia, fibrose alveolar) em pacientes recebendo quimioterapia com citotóxicos que incluem Endoxan Baxter e G-CSF ou GM -CSF.
Um aumento na nefrotoxicidade pode resultar da combinação dos efeitos da ciclofosfamida e, por exemplo:
- Anfotericina B
- Indometacina: A administração simultânea de indometacina deve ser realizada com o máximo cuidado, pois intoxicação aguda por água foi detectada em um único caso.
Aumento de outras toxicidades:
- Azatioprina: aumento do risco de hepatotoxicidade (necrose hepática) Bussulfano: aumento da incidência de patologias veno-oclusivas e mucosite.
- Inibidores da protease: aumento da incidência de mucosite
Outras interações:
- Álcool: foi observada redução da atividade antitumoral em animais com câncer quando o etanol (álcool) foi administrado concomitantemente com baixas doses orais de ciclofosfamida. Em alguns pacientes, o álcool pode aumentar os efeitos eméticos e as náuseas induzidos pela ciclofosfamida.
- Etanercepte: Em pacientes com granulomatose de Wegener, a adição de etanercepte ao tratamento padrão com ciclofosfamida foi associada a uma maior incidência de tumores sólidos não cutâneos.
- Metronidazol: encefalopatia aguda foi observada em um paciente tratado com ciclofosfamida e metronidazol. A associação causal não é clara.Em um estudo em animais, a combinação de ciclofosfamida e metronidazol foi associada ao aumento da toxicidade da ciclofosfamida.
- Tamoxifeno: o uso simultâneo de tamoxifeno e quimioterapia pode aumentar o risco de complicações tromboembólicas.
Interações que afetam a farmacocinética e / ou a ação de outros medicamentos
- Bupropiona: o metabolismo da ciclofosfamida pelo CYP2B6 pode inibir o metabolismo da bupropiona.
- Cumarinas: tanto o efeito aumentado quanto o diminuído da varfarina foram relatados em pacientes tratados com varfarina e ciclofosfamida.
- Ciclosporinas: em pacientes tratados com uma combinação de Endoxan Baxter e ciclosporina, foi encontrada uma concentração sérica mais baixa de ciclosporina do que em pacientes administrados apenas com ciclosporina. A interação pode resultar em um aumento da incidência de reações de rejeição.
- Relaxantes musculares despolarizantes: Se relaxantes musculares despolarizantes (por exemplo, halogenetos de succinilcolina) forem aplicados simultaneamente, pode ocorrer "apnéia prolongada causada por" inibição significativa e persistente da atividade da colinesterase. Se o paciente foi tratado com ciclofosfamida dentro de 10 dias de uma "anestesia geral, o o anestesista deve ser aconselhado. "
- Digoxina, β-acetildigoxina: Foi relatado que o tratamento citostático prejudica a absorção intestinal da digoxina e dos comprimidos de β-acetildigoxina.
- Vacinas: Como a ciclofosfamida tem efeitos imunossupressores, o paciente pode apresentar uma resposta reduzida às vacinações concomitantes; a vacinação com vacinas ativas pode estar associada à infecção induzida por vacina.
- Verapamil: foi relatado que o tratamento citostático prejudica a absorção intestinal de verapamil administrado por via oral
Avisos É importante saber que:
Fertilidade, gravidez e amamentação
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento
- Deve ser considerada uma possível passagem de Endoxan Baxter através da placenta materna. O tratamento com ciclofosfamida pode causar anormalidades genotípicas em homens e mulheres.
- Se houver risco para a vida da paciente durante o primeiro trimestre da gravidez, será absolutamente necessário consultar um médico para interromper a gravidez.
- Foram relatadas malformações em bebês nascidos de mães tratadas com ciclofosfamida durante o primeiro trimestre da gravidez. No entanto, também foram relatadas crianças sem malformações nascidas de mulheres expostas durante o primeiro trimestre.
- Após o primeiro trimestre de gravidez, se a terapia não puder ser adiada e a paciente desejar continuar a gravidez, a quimioterapia pode ser usada após informar a paciente sobre o risco menor, mas possível de efeitos teratogênicos.
- A exposição in utero à ciclofosfamida pode causar interrupção da gravidez, retardo do crescimento fetal e efeitos fetotóxicos no recém-nascido, incluindo leucopenia, anemia, pancitopenia, hipoplasia grave da medula óssea e gastroenterite.
- Durante o tratamento com Endoxan Baxter e até 6 meses após o final do tratamento, as mulheres devem evitar engravidar e os homens devem evitar conceber crianças.
- Os resultados de estudos em animais sugerem que um risco aumentado de interrupção da gravidez e malformações pode persistir após a descontinuação da ciclofosfamida, enquanto houver oócitos / folículos que foram expostos à ciclofosfamida em qualquer um dos estágios de maturação.
- Se a ciclofosfamida for usada durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento ou após interromper o tratamento, a paciente deve ser informada dos riscos potenciais para o feto.
- Uma vez que a ciclofosfamida passa para o leite materno, as mães não terão que amamentar durante a terapia. Foram notificados casos de neutropenia, trombocitopenia, baixo nível de hemoglobina e diarreia em lactentes de mulheres a receber ciclofosfamida.
- Os homens que serão tratados com Endoxan Baxter deverão ser informados sobre o armazenamento de esperma antes do tratamento.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Devido à possibilidade de efeitos colaterais resultantes da administração de ciclofosfamida, como náuseas, vômitos, tonturas, visão turva e deficiência visual, que podem prejudicar a capacidade de dirigir ou usar máquinas, o médico precisará decidir individualmente sobre a capacidade de o paciente dirige veículos ou opera máquinas
Informações importantes sobre alguns dos excipientes
Os comprimidos contêm lactose e sacarose, por isso, em caso de comprovada intolerância aos açúcares, contacte o seu médico antes de tomar o medicamento.
Dosagem e método de uso Como usar Endoxan Baxter: Dosagem
- Endoxan Baxter só deve ser administrado por pessoal médico com experiência em oncologia.
- O tratamento geralmente começa com injeções intravenosas. Se o último não for possível, Endoxan Baxter pode ser injetado por via intramuscular. Em casos particulares, uma aplicação intrapleural, intraperitoneal ou in situ é possível.Para o tratamento prolongado ou para terapia de dose de manutenção, após a regressão dos sintomas, a administração oral é recomendada.
- A ativação da ciclofosfamida requer metabolismo hepático, portanto a administração deve ser feita preferencialmente por via oral ou intravenosa.
Uso parenteral
- Os medicamentos para uso parenteral devem ser inspecionados visualmente antes da administração quanto à presença de partículas e descoloração da solução, quando a solução e o recipiente o permitirem.
- A administração intravenosa deve ser administrada preferencialmente por perfusão.
- Para reduzir a probabilidade de reações adversas que parecem estar relacionadas com a taxa de administração (por exemplo, inchaço da face, dor de cabeça, congestão nasal, inflamação do couro cabeludo), o medicamento deve ser injetado ou infundido muito lentamente. Além disso, a duração da infusão deve ser adequada ao volume e tipo de solução de transporte a ser infundida.
- Se injetado diretamente, a solução de Endoxan Baxter deve ser reconstituída com soro fisiológico (cloreto de sódio a 0,9%). Para preparar a solução injetável, siga as instruções fornecidas na seção 6.6
- Antes da administração parenteral, o medicamento deve ser completamente dissolvido.
A dosagem deve ser adaptada às necessidades de cada paciente, levando em consideração as reações gerais e o hemograma. A menos que seja prescrito de outra forma, as seguintes dosagens são recomendadas:
a) tratamento contínuo: 3-6 mg / kg de peso corporal (equivalente a 120 - 240 mg / m2 de superfície corporal) i.v .;
b) terapia em intervalos de 2-5 dias: 10-15 mg / kg de peso corporal (equivalente a 400-600 mg / m2 de superfície corporal) i.v. ;
c) terapia de intervalo de 10-20 dias: 20 a 40 mg / kg de peso corporal (equivalente a 800 - 1600 mg / m2 de área de superfície corporal) i.v.
A duração da terapia e os intervalos entre uma administração e outra dependerão das indicações, dos medicamentos oncológicos eventualmente associados à ciclofosfamida, do estado geral do paciente, dos parâmetros laboratoriais em particular do hemograma.
Para terapia de manutenção, 50-200 mg por dia (1-4 comprimidos revestidos) são administrados, se necessário, doses mais altas podem ser administradas.
Quantidades suficientes de líquidos para estimular a diurese devem ser ingeridas ou infundidas durante ou imediatamente após a ingestão, a fim de reduzir o risco de toxicidade urinária. Portanto, o medicamento deve ser administrado preferencialmente de manhã. É importante garantir que o paciente receba com água Esvaziamento da bexiga em intervalos regulares.
As posologias acima indicadas referem-se principalmente a tratamentos em que a substância ativa ciclofosfamida é utilizada em monoterapia. Se Endoxan Baxter for combinado com outros citostáticos de toxicidade semelhante, pode ser necessária uma redução na dosagem ou uma extensão dos períodos de intervalo.
Pode-se esperar que o uso de agentes estimuladores da hematopoiese (fatores estimuladores de colônias e agentes estimuladores da eritropoiese) reduza o risco de complicações mielossupressoras e / ou ajude a facilitar a dosagem programada.
Recomendações para redução da dose em pacientes com mielossupressão
Recomendações para ajuste de dosagem em pacientes com insuficiência hepática ou renal
- A insuficiência hepática ou renal grave requer uma redução da dosagem.
- A insuficiência hepática grave pode estar associada à diminuição da ativação da ciclofosfamida. Isso pode alterar a eficácia da terapia com ciclofosfamida e deve ser levado em consideração na determinação da dosagem e na interpretação da resposta à dosagem escolhida.
- Em pacientes com insuficiência renal, particularmente se grave, a diminuição da eliminação renal pode resultar em um aumento nos níveis plasmáticos de ciclofosfamida e seus metabólitos. Isso pode resultar em aumento da toxicidade e deve ser levado em consideração ao determinar a dosagem para esse tipo de paciente.
- Uma redução de 25% é recomendada para valores de bilirrubina sérica entre 3,1 e 5 mg / 100 mL e uma redução de 50% para uma taxa de filtração glomerular inferior a 10 mL / minuto.
- A ciclofosfamida e seus metabólitos são dialisáveis, embora possa haver diferenças na depuração com base no tipo de técnica de diálise usada. Em pacientes que necessitam de diálise, um intervalo significativo deve ser mantido entre a administração de ciclofosfamida e a sessão de diálise.
Cidadãos idosos
- Nos idosos, a monitorização da toxicidade e a necessidade de ajuste da dose devem refletir a maior frequência de anomalias hepáticas, renais, cardíacas ou de outros órgãos e a presença concomitante de outras doenças ou terapia com outros medicamentos.
Manuseio
- O manuseio e preparação da ciclofosfamida devem ser sempre realizados de acordo com as diretrizes atuais para o manuseio seguro de agentes citotóxicos.
- O revestimento dos comprimidos evita o contato direto com o ingrediente ativo por pessoas que os manipulam. Para prevenir a exposição inadvertida de terceiros à substância ativa, os comprimidos não devem ser divididos ou esmagados.
Preparação da solução para injeção:
Endoxan Baxter para uso intravenoso é preparado em frascos de vidro do tipo III. Para preparar a solução injetável, a seguinte quantidade de solução fisiológica (cloreto de sódio a 0,9%) deve ser adicionada ao pó seco:
Antes da administração parenteral, a substância deve ser completamente dissolvida
A substância dissolve-se facilmente se os frascos, após a adição do solvente (solução fisiológica), agitar vigorosamente durante meio minuto ou um minuto.
Se a substância não se dissolver imediatamente sem deixar resíduos, é aconselhável deixar a solução repousar alguns minutos até ficar límpida. A injeção do solvente na garrafa produz uma sobrepressão que pode ser evitada pela introdução de uma segunda agulha estéril na rolha de borracha para que o ar escape da garrafa.
A ciclofosfamida reconstituída em água é hipotônica e não deve ser injetada diretamente.
Quando administrada por perfusão, a ciclofosfamida pode ser reconstituída pela adição de água estéril e infundida nas soluções intravenosas recomendadas.
O medicamento é compatível com as seguintes soluções para perfusão: solução de cloreto de sódio, solução de glicose, cloreto de sódio e solução de glicose, solução de cloreto de sódio e cloreto de potássio, cloreto de potássio e solução de glicose.
A solução deve ser injetada o mais rápido possível após a preparação. Prazo de validade da solução: de 2 a 3 horas.
Superdosagem O que fazer se você tiver tomado muito Endoxan Baxter
- As consequências graves da sobredosagem incluem manifestações de toxicidade dependente da dose, como mielossupressão, urotoxicidade, cardiotoxicidade (incluindo insuficiência cardíaca), doença veno-oclusiva hepática e estomatite. Consulte a seção 4.4.
- Uma vez que não se conhece um antídoto específico para a ciclofosfamida, é aconselhável proceder com grande cautela sempre que for usado.
- A ciclofosfamida pode ser dialisada. Portanto, em caso de sobredosagem ou intoxicação acidental ou com o propósito de suicídio, a hemodiálise rápida está indicada. A depuração da diálise de 78 mL / min foi calculada com base na concentração de ciclofosfamida não metabolizada no dialisado (a depuração renal normal é de aproximadamente 5-11 mL / min). Um segundo grupo de trabalho relatou um valor de 194 ml / min. Após 6 horas de diálise, 72% da dose administrada de ciclofosfamida foi encontrada no dialisato.
- Uma sobredosagem pode resultar em mielossupressão, predominantemente leucocitopenia, entre outras reações. A gravidade e a duração da mielossupressão dependem da extensão da sobredosagem. São necessários controlos frequentes do hemograma e monitorização do doente. Em caso de neutropenia, prevenir a infecção e tratar com antibióticos. Se houver trombocitopenia, certifique-se de substituir os trombócitos conforme necessário.
- É essencial que a profilaxia da cistite seja realizada com Uromitexan (mesna), pois pode ajudar a prevenir ou limitar os efeitos urotóxicos de uma overdose de ciclofosfamida.
Em caso de ingestão acidental / ingestão de uma sobredosagem de ENDOXAN BAXTER, avise o seu médico imediatamente ou dirija-se ao hospital mais próximo.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Endoxan Baxter
Como todos os medicamentos, ENDOXAN BAXTER pode causar efeitos secundários, embora nem todas as pessoas os tenham.
Reações adversas de ensaios clínicos
A lista de reações adversas relacionadas com a ciclofosfamida é baseada nos dados pós-comercialização (ver abaixo).
Reações adversas pós-marketing
A frequência é baseada na seguinte escala: muito comum (≥1 / 10); comum (≥1 / 100-
* incluindo resultados fatais
1 As seguintes manifestações foram associadas à mielossupressão e imunossupressão devido à ciclofosfamida: aumento do risco e gravidade da pneumonia (incluindo desfechos fatais), outras infecções bacterianas, fúngicas, virais, protozoárias e parasitárias; reativação de infecções latentes, incluindo hepatite viral, tuberculose, vírus JC com leucoencefalopatia multifocal progressiva (incluindo desfechos fatais), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.
2 leucemia mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda
3 linfoma não-Hodgkin
4 A mielossupressão se manifesta como insuficiência da medula óssea
5 complicado por sangramento
6 com microangiopatia trombótica
7 Outras patologias cardíacas são: insuficiência cardíaca congestiva, disfunção ventricular esquerda, miocardite, cardite. O derrame pericárdico pode progredir para tamponamento cardíaco.
8 Outras patologias vasculares: rubor
9 Outras doenças renais: Síndrome hemolítico-urêmica (SHU)
O cumprimento das instruções contidas no folheto informativo reduz o risco de efeitos indesejáveis.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
Expiração e retenção
Validade: veja a data de validade impressa na embalagem.
O prazo de validade refere-se ao produto em embalagem intacta, corretamente armazenado. ATENÇÃO: não use o medicamento após o prazo de validade indicado na embalagem.
Armazene o medicamento a uma temperatura não superior a + 25 ° C.
Os frascos não devem ser armazenados a uma temperatura superior à indicada, pois neste caso pode ocorrer uma degradação do princípio ativo identificável pela coloração amarelada do conteúdo do frasco que pode assumir o aspecto de substância fundida.
O seu médico ou profissional de saúde não deve usar frascos cujo conteúdo tenha a aparência descrita acima.
Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
MANTENHA O MEDICAMENTO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
COMPOSIÇÃO
Comprimidos revestidos de Endoxan Baxter 50 mg
Um comprimido revestido contém:
Princípio ativo: Ciclofosfamida mono-hidratada 53,5 mg correspondendo a Ciclofosfamida anidra 50 mg;
Excipientes: 85% glicerol, gelatina, estearato de magnésio, talco, fosfato de cálcio dibásico, lactose, amido de milho;
Outros componentes (revestimento): Éster de etilenoglicol do ácido montânico, Polissorbato 20, Carmelose de sódio, Povidona, Sílica coloidal, Macrogol 35000, Carbonato de cálcio, Talco, Sacarose, Dióxido de titânio.
Endoxan Baxter 200 mg Pó para solução injetável
Uma garrafa de vidro tipo III contém:
Princípio ativo: Ciclofosfamida mono-hidratada 213,8 mg correspondendo a Ciclofosfamida anidra 200 mg;
Excipiente: nenhum.
Endoxan Baxter 500 mg Pó para solução injetável
Uma garrafa de vidro tipo III contém:
Princípio ativo: Ciclofosfamida mono-hidratada 534,5 mg correspondendo a Ciclofosfamida anidra 500 mg;
Excipiente: nenhum.
Endoxan Baxter 1 g Pó para solução injetável
Uma garrafa de vidro tipo III contém:
Princípio ativo: Ciclofosfamida mono-hidratada 1,069 g correspondendo a Ciclofosfamida anidra 1 g; Excipiente: nenhum.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
Comprimidos revestidos e pó para solução injetável.
Endoxan Baxter 50 mg comprimidos revestidos: 50 comprimidos encerrados em 5 blisters de 10 comprimidos
Endoxan Baxter 200 mg Pó para solução injetável: 10 frascos de vidro tipo III
Endoxan Baxter 500 mg Pó para solução injetável: 1 frasco de vidro tipo III
Endoxan Baxter 1 g Pó para solução injetável: 1 frasco de vidro tipo III
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
ENDOXAN BAXTER
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Comprimidos revestidos de Endoxan Baxter 50 mg
Um comprimido revestido contém:
Princípio ativo: Ciclofosfamida mono-hidratada 53,5 mg, correspondente a ciclofosfamida anidra 50 mg.
Excipientes: lactose, sacarose
Endoxan Baxter 200 mg Pó para solução injetável
Uma garrafa de vidro tipo III contém:
Princípio ativo: Ciclofosfamida monohidratada 213,8 mg, correspondente a ciclofosfamida anidra 200 mg.
Endoxan Baxter 500 mg Pó para solução injetável
Uma garrafa de vidro tipo III contém:
Princípio ativo: Ciclofosfamida mono-hidratada 534,5 mg, correspondente a ciclofosfamida anidra 500 mg.
Endoxan Baxter 1 g Pó para solução injetável
Uma garrafa de vidro tipo III contém:
Princípio ativo: Ciclofosfamida mono-hidratada 1,069 g, correspondendo a ciclofosfamida anidra 1 g.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Pó para solução injetável.
Comprimido revestido.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Tratamento citostático.
04.2 Posologia e método de administração
• Endoxan Baxter só deve ser administrado por pessoal médico com experiência em oncologia.
• O tratamento geralmente começa com injeções intravenosas. Se o último não for possível, Endoxan Baxter pode ser injetado por via intramuscular. Em casos particulares, uma aplicação intrapleural, intraperitoneal ou in situ é possível.Para o tratamento prolongado ou para terapia de dose de manutenção, após a regressão dos sintomas, a administração oral é recomendada.
• A ativação da ciclofosfamida requer metabolismo hepático, portanto a administração deve ser feita preferencialmente por via oral ou intravenosa.
Uso parenteral
• Os medicamentos para uso parenteral devem ser inspecionados visualmente antes da administração quanto à presença de partículas e descoloração da solução, quando a solução e o recipiente o permitirem.
• A administração intravenosa deve ser administrada preferencialmente por perfusão.
Para reduzir a probabilidade de reações adversas que parecem estar relacionadas com a taxa de administração (por exemplo, inchaço da face, dor de cabeça, congestão nasal, inflamação do couro cabeludo), o medicamento deve ser injetado ou infundido muito lentamente. Além disso, a duração da infusão deve ser adequada ao volume e tipo de solução de transporte a ser infundida.
• Se injetado diretamente, a solução de Endoxan Baxter deve ser reconstituída com soro fisiológico (cloreto de sódio a 0,9%). Para preparar a solução injetável, siga as instruções fornecidas na seção 6.6
• Antes da administração parenteral, o medicamento deve ser dissolvido completamente.
A dosagem deve ser adaptada às necessidades de cada paciente, levando em consideração as reações gerais e o hemograma.
A menos que seja prescrito de outra forma, as seguintes dosagens são recomendadas.
Para o tratamento, o seguinte pode ser considerado:
a) tratamento contínuo: 3-6 mg / kg de peso corporal (equivalente a 120 - 240 mg / m2 de área de superfície corporal) i.v.
b) terapia em intervalos de 2-5 dias: 10-15 mg / kg de peso corporal (equivalente a 400-600 mg / m2 de superfície corporal) i.v.
c) terapia de intervalo de 10-20 dias: 20 a 40 mg / kg de peso corporal (equivalente a 800 - 1600 mg / m2 de área de superfície corporal) i.v.
A duração da terapia e os intervalos entre uma administração e outra dependerão das indicações, dos medicamentos oncológicos eventualmente associados à ciclofosfamida, do estado geral do paciente, dos parâmetros laboratoriais em particular do hemograma.
Para terapia de manutenção, 50-200 mg por dia (1-4 comprimidos revestidos) são administrados, se necessário, doses mais altas podem ser administradas.
Quantidades suficientes de líquidos para estimular a diurese devem ser ingeridas ou infundidas durante ou imediatamente após a administração para reduzir o risco de toxicidade do trato urinário.Portanto, o medicamento deve ser administrado preferencialmente de manhã. (consulte a seção 4.4). É importante garantir que o paciente esvazie a bexiga em intervalos regulares. As posologias acima indicadas referem-se principalmente a tratamentos em que a substância ativa ciclofosfamida é utilizada em monoterapia.
Se Endoxan Baxter for combinado com outros citostáticos de toxicidade semelhante, pode ser necessária uma redução na dosagem ou uma extensão dos períodos de intervalo.
Pode-se esperar que o uso de agentes estimuladores da hematopoiese (fatores estimuladores de colônias e agentes estimuladores da eritropoiese) reduza o risco de complicações mielossupressoras e / ou ajude a facilitar a dosagem programada.
Recomendações para redução da dose em pacientes com mielossupressão
Recomendações para ajuste de dosagem em pacientes com insuficiência hepática ou renal
• A insuficiência hepática ou renal grave requer uma redução da dosagem.
• A insuficiência hepática grave pode estar associada à diminuição da ativação da ciclofosfamida. Isso pode alterar a eficácia da terapia com ciclofosfamida e deve ser levado em consideração na determinação da dosagem e na interpretação da resposta à dosagem escolhida.
• Em pacientes com insuficiência renal, particularmente se for grave, a diminuição da eliminação renal pode resultar em um aumento nos níveis plasmáticos de ciclofosfamida e seus metabólitos. Isso pode resultar em aumento da toxicidade e deve ser levado em consideração ao determinar a dosagem para esse tipo de paciente.
• Uma redução de 25% é recomendada para valores de bilirrubina sérica entre 3,1 e 5 mg / 100 mL e uma redução de 50% para uma taxa de filtração glomerular inferior a 10 mL / minuto.
• A ciclofosfamida e seus metabólitos são dialisáveis, embora possa haver diferenças na depuração com base no tipo de técnica de diálise usada. Em pacientes que necessitam de diálise, um intervalo significativo deve ser mantido entre a administração de ciclofosfamida e a sessão de diálise.
Cidadãos idosos
Nos idosos, a monitorização da toxicidade e a necessidade de ajuste da dose devem refletir a maior frequência de anomalias hepáticas, renais, cardíacas ou de outros órgãos e a presença concomitante de outras doenças ou terapia com outros medicamentos.
04.3 Contra-indicações
Endoxan Baxter não deve ser administrado a pacientes com:
- hipersensibilidade à substância ativa, seus metabólitos ou a qualquer um dos excipientes
- função da medula óssea gravemente comprometida (particularmente em pacientes que foram submetidos a terapia preliminar com agentes citotóxicos e / ou radioterapia),
- inflamação da bexiga (cistite),
- obstrução do fluxo urinário,
- infecções em curso,
- durante a gravidez e o aleitamento (ver 4.6).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Os fatores de risco para a toxicidade da ciclofosfamida e suas consequências descritas nesta e em outras seções podem constituir contra-indicações se o medicamento não for utilizado para o tratamento de condições potencialmente fatais. Nessas situações, é necessária uma avaliação individual da relação benefício / risco esperada.
AVISOS
Toxicidade renal e do trato urinário
• Cistite hemorrágica, pielite, uretrite e hematúria foram relatadas durante a terapia com ciclofosfamida. Ulceração / necrose da bexiga, fibrose / contratura e tumores secundários também podem se desenvolver.
• A urotoxicidade pode exigir a descontinuação do tratamento.
• Uma cistectomia pode ser necessária para fibrose, sangramento ou tumores secundários.
• Foram relatados casos de urotoxicidade com resultados fatais.
• A urotoxicidade pode ocorrer em tratamentos com ciclofosfamida de curto e longo prazo. Cistite hemorrágica foi relatada após uma dose única de ciclofosfamida.
• A radioterapia subsequente ou concomitante ou o tratamento com bussulfano podem aumentar o risco de cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida.
• Geralmente, a cistite é inicialmente estéril, mas pode ocorrer colonização microbiana secundária.
• Obstruções eferentes do trato urinário, cistite e infecções devem ser eliminadas ou corrigidas antes de iniciar a terapia.
• A terapia adequada com Uromitexan (DCI: mesna) ou hidratação forte pode reduzir consideravelmente a frequência e gravidade da toxicidade da bexiga. Assegure-se de que os pacientes esvaziem suas bexigas em intervalos regulares.
• Se ocorrer cistite associada a micro ou macrohematúria durante o tratamento com Endoxan Baxter, interrompa a terapia com Endoxan Baxter até a normalização.
Isso geralmente acontece alguns dias após a interrupção do medicamento, mas a cistite também pode persistir.
• No caso de cistite hemorrágica grave, o tratamento com Endoxan Baxter deve geralmente ser interrompido.
• A ciclofosfamida também foi associada à nefrotoxicidade, incluindo necrose tubular.
• Hiponatremia associada ao aumento da água corporal total, intoxicação aguda por água e uma síndrome do tipo SIADH (síndrome de secreção insuficiente de hormônio antidiurético) foram relatados em associação com a administração de ciclofosfamida. Desfechos fatais também foram relatados.
• Pacientes com função renal comprometida devem ser monitorados de perto durante o tratamento com Endoxan Baxter quanto à presença de eritrócitos e outros sinais de uro / nefrotoxicidade (consulte também o "Recomendações para ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática ou renal" secção 4.2 "Posologia e modo de administração").
Mielossupressão, imunossupressão, infecções
Em geral, Endoxan Baxter, como todos os outros citostáticos, deve ser usado com o máximo cuidado em indivíduos fracos ou idosos, e em indivíduos que foram submetidos a radioterapia anteriormente.
Indivíduos com sistema imunológico enfraquecido, como aqueles com diabetes mellitus, doença hepática ou renal crônica, também devem ser monitorados de perto.
• O tratamento com ciclofosfamida pode causar mielossupressão e supressão significativa da resposta imunológica.
• É esperada mielossupressão grave, especialmente em pacientes que já foram submetidos a quimioterapia e / ou radioterapia ou em pacientes com insuficiência renal.
• A mielossupressão induzida pela ciclofosfamida pode causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (associada a um maior risco de sangramento) e anemia.
• A imunossupressão severa levou a infecções graves, às vezes fatais. Sepse e choque séptico também foram relatados. As infecções relatadas com ciclofosfamida incluem pneumonia e outras infecções de origem bacteriana, fúngica, viral, protozoária e parasitária.
• As infecções latentes podem ser reativadas. A reativação foi relatada para várias infecções de origem bacteriana, fúngica, viral, protozoária e parasitária.
• As infecções devem ser tratadas de maneira adequada.
• A critério do médico assistente, a profilaxia antimicrobiana pode ser indicada em alguns casos de neutropenia.
• Em caso de febre neutropênica e / ou leucopenia, antibióticos e / ou antifúngicos devem ser administrados como profilaxia.
• Se necessário, a ciclofosfamida deve ser usada com cautela em pacientes com comprometimento grave da função da medula óssea e em pacientes com imunossupressão grave.
• O tratamento com ciclofosfamida pode não ser indicado ou deve ser interrompido ou a dosagem reduzida em pacientes que têm ou desenvolvem uma infecção grave.
• Teoricamente, a diminuição na contagem de células do sangue periférico e de plaquetas e o tempo necessário para a recuperação é maior quanto maior for a dosagem.
• As contagens mais baixas de leucócitos e plaquetas geralmente ocorrem uma a duas semanas após o início do tratamento.A medula óssea se recupera de forma relativamente rápida e os valores sanguíneos normalmente se normalizam após cerca de 20 dias.
• Portanto, é aconselhável que, durante o tratamento, todos os pacientes sejam submetidos a um exame hematológico cuidadoso com hemogramas realizados regularmente.
- As contagens de leucócitos e plaquetas e os valores de hemoglobina devem ser verificados antes de cada administração e em intervalos apropriados, se necessário todos os dias.
- A verificação dos leucócitos deve ser realizada regularmente durante o tratamento, em intervalos de 5-7 dias no início do tratamento e a cada 2 dias se a contagem cair abaixo de 3000 / mm3 (consulte também a seção 4.2 "Posologia e modo de administração").
• A menos que seja estritamente necessário, Endoxan Baxter não deve ser administrado a pacientes com contagem de leucócitos abaixo de 2.500 / mcl e / ou contagem de plaquetas abaixo de 50.000 / mcl.
• O monitoramento regular do sedimento urinário também é recomendado para a presença de eritrócitos.
Cardiotoxicidade, uso em pacientes com doença cardíaca
• Foram notificados casos de miocardite e miopicardite durante o tratamento com ciclofosfamida, que podem ser acompanhados por derrame pericárdico significativo e tamponamento cardíaco e conduziram a insuficiência cardíaca congestiva grave, por vezes fatal.
• O exame histopatológico mostrou principalmente miocardite hemorrágica.Como efeito secundário à miocardite hemorrágica e necrose miocárdica, ocorreu hemopericárdio.
• Foi observada toxicidade cardíaca aguda com uma dose única inferior a 20 mg / kg de ciclofosfamida.
• Após a exposição a regimes de tratamento incluindo ciclofosfamida, arritmias supraventriculares (incluindo fibrilação atrial e flutter), bem como arritmias ventriculares (incluindo alongamentos QT graves associados a taquiarritmia ventricular) foram relatados em pacientes com ou sem outros sintomas de cardiotoxicidade.
• Foi demonstrado que o uso de altas doses de ciclofosfamida em pacientes de idade avançada e em pacientes que fizeram radioterapia prévia na região cardíaca e / ou tratamento concomitante com antraciclinas e pentostatina ou outros agentes cardiotóxicos (consulte o par. 4.5) pode intensificar o efeito cardiotóxico do Endoxan Baxter. Nesse contexto, será necessário fazer checagem eletrolítica regularmente e dar atenção especial aos pacientes com "história de doença cardíaca".
Toxicidade pulmonar
• Pneumonia e fibrose pulmonar foram relatadas em conjunto ou após o tratamento com ciclofosfamida. Também foram relatadas doenças veno-oclusivas pulmonares e outras formas de toxicidade pulmonar. Foi relatada toxicidade pulmonar levando a insuficiência respiratória.
• Embora a incidência de toxicidade pulmonar associada à ciclofosfamida seja baixa, o prognóstico para os pacientes afetados é ruim.
• O início tardio da pneumonia (mais de 6 meses após o início do tratamento com ciclofosfamida) parece estar associado a uma mortalidade particularmente elevada. A pneumonia também pode surgir anos após o tratamento com ciclofosfamida.
• Foi relatada toxicidade pulmonar aguda após uma dose única de ciclofosfamida.
Tumores Secundários
• Tal como acontece com a terapia citostática em geral, o tratamento com ciclofosfamida também traz o risco de cânceres secundários e seus precursores como consequências tardias.
• Aumenta o risco de desenvolver carcinoma do trato urinário, bem como alterações mielodisplásicas que progridem parcialmente para leucemia aguda. Outros cânceres relatados após o uso de tratamentos com ciclofosfamida ou ciclofosfamida incluem linfoma, câncer de tireoide e sarcomas.
• Em alguns casos, o câncer secundário se desenvolveu vários anos após o término do tratamento com ciclofosfamida. Tumores também foram relatados após exposição in utero.
• O risco de câncer de bexiga pode ser reduzido significativamente com a prevenção da cistite hemorrágica.
Patologia veno-oclusiva do fígado
• Doença hepática veno-oclusiva (VOLD) foi relatada em pacientes recebendo ciclofosfamida.
• O tratamento citorredutor na preparação para o transplante de medula óssea, que consiste em ciclofosfamida em combinação com irradiação integral, bussulfano ou outros agentes, foi identificado como o principal fator de risco para o desenvolvimento de VOLD (consulte a seção 4.5). Após a terapia citorredutora, a síndrome clínica se desenvolve clinicamente 1 a 2 semanas após o transplante e é caracterizada por rápido ganho de peso, hepatomegalia dolorosa, ascite e hiperbilirrubinemia / icterícia.
• No entanto, o desenvolvimento gradual de VOLD foi relatado em pacientes tratados por longo prazo com doses imunossupressoras de ciclofosfamida em baixas doses.
• Como complicação da VOLD, podem se desenvolver síndrome hepatorrenal e insuficiência de múltiplos órgãos. Um desfecho fatal foi relatado para VOLD associado à ciclofosfamida.
• Os fatores de risco que predispõem um paciente a desenvolver VOLD com terapias citorredutivas de alta dosagem incluem:
- distúrbios pré-existentes da função hepática
- radioterapia do abdômen e
- pontuação de baixo desempenho
Genotoxicidade
• Endoxan Baxter é genotóxico e mutagênico em células somáticas e germinativas masculinas e femininas. Portanto, as mulheres devem evitar engravidar e os homens devem evitar conceber crianças enquanto tomam Endoxan Baxter.
• Os homens devem evitar conceber crianças por até 6 meses após a interrupção do tratamento.
• Estudos em animais indicam que a exposição de oócitos durante o desenvolvimento folicular pode resultar em uma menor taxa de implantação e gravidezes sem risco e um maior risco de malformações. Este efeito deve ser levado em consideração em caso de fertilização ou gravidez voluntária após o término do tratamento com ciclofosfamida A duração exata do desenvolvimento folicular em humanos não é conhecida, mas pode ser superior a 12 meses.
• Homens e mulheres sexualmente ativos devem usar métodos anticoncepcionais eficazes durante este período.
Consulte também a seção 4.6.
Efeito na fertilidade
• A ciclofosfamida interfere na oogênese e na espermatogênese.Pode causar infertilidade em ambos os sexos.
• O desenvolvimento de infertilidade parece depender da dose de ciclofosfamida, da duração da terapia e do estado da função gonadal no momento do tratamento.
• A esterilidade induzida pela ciclofosfamida pode ser irreversível em alguns pacientes.
Pacientes femininas
• Amenorreia transitória ou permanente, associada à diminuição da secreção de estrogênio e aumento da secreção de gonadotrofina, se desenvolve em uma proporção significativa de mulheres tratadas com ciclofosfamida.
• Especialmente para mulheres mais velhas, a amenorréia pode ser permanente.
• Oligomenorreia também foi relatada em associação com o tratamento com ciclofosfamida.
• Meninas tratadas com ciclofosfamida na pré-puberdade geralmente desenvolvem características sexuais secundárias normalmente e têm ciclos regulares.
• Meninas tratadas com ciclofosfamida na pré-puberdade crianças concebidas posteriormente.
• Meninas tratadas com ciclofosfamida que mantiveram a função ovárica após interromper o tratamento têm maior risco de desenvolver menopausa prematura (interrupção do ciclo antes dos 40 anos).
Pacientes masculinos
• Homens tratados com ciclofosfamida podem desenvolver oligospermia ou azoospermia, que normalmente estão associadas ao aumento da secreção de gonadotrofina, mas à secreção normal de testosterona.
• A potência sexual e a libido geralmente não são prejudicadas nesses pacientes.
• Meninos tratados com ciclofosfamida na pré-pubescência podem desenvolver características sexuais secundárias normalmente, mas podem ter oligospermia ou azoospermia.
• A atrofia testicular pode ocorrer em vários graus.
• A azoospermia induzida por ciclofosfamida é reversível em alguns pacientes, embora a reversibilidade possa não ocorrer por vários anos após a descontinuação da terapia.
• Homens tornados estéreis temporariamente pela ciclofosfamida filhos concebidos posteriormente.
• Como o tratamento com Endoxan Baxter pode aumentar o risco de infertilidade permanente em homens, os homens devem ser informados sobre o armazenamento de esperma antes do tratamento.
Reações anafiláticas, sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes
• Reações anafiláticas, incluindo aquelas com desfechos fatais, foram relatadas em associação com a ciclofosfamida.
• Foi relatada possível sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes.
Alteração do processo de cicatrização de feridas
• A ciclofosfamida pode interferir no processo normal de cicatrização da ferida.
Alopecia
• Alopecia foi relatada e pode ocorrer mais comumente com o aumento da dosagem.
• A alopecia pode evoluir para calvície.
• O cabelo deve crescer novamente após o tratamento com o medicamento ou mesmo durante o tratamento, embora possa diferir em textura e cor.
Náusea e vômito
• A administração de ciclofosfamida pode causar náuseas e vômitos.
• As diretrizes atuais sobre o uso de antieméticos para a prevenção e melhora de náuseas e vômitos devem ser consideradas.
• O álcool pode aumentar os efeitos eméticos e náuseas induzidos pela ciclofosfamida; por essas razões, o consumo de álcool deve ser evitado em pacientes tratados com ciclofosfamida.
Estomatite
• A administração de ciclofosfamida pode causar estomatite (mucosite oral)
• As diretrizes atuais para a prevenção e melhora da estomatite devem ser levadas em consideração.
• Preste atenção especial à higiene oral para reduzir a incidência de estomatite.
Investigações de diagnóstico
O nível de açúcar no sangue deve ser verificado regularmente em pacientes diabéticos, a fim de ser capaz de adaptar prontamente a terapia antidiabética (ver também seção 4.5 "Interações com outros medicamentos e outras formas de" interação ")
PRECAUÇÕES DE USO
Administração paravenosa
• Uma vez que o efeito citostático de Endoxan Baxter ocorre após a sua ativação, que ocorre principalmente no fígado, existe apenas um risco mínimo de danos nos tecidos em caso de administração paravenosa acidental.
Observação:
Em caso de administração acidental por injeção paravenosa, interromper imediatamente a infusão, aspirar o líquido transferido com a cânula aplicada e tomar outras medidas adequadas, por exemplo, irrigar a área com solução salina e imobilizar a extremidade.
Uso em pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal, particularmente se grave, a diminuição da eliminação renal pode resultar em um aumento nos níveis plasmáticos de ciclofosfamida e seus metabólitos. Isso pode resultar em aumento da toxicidade e deve ser levado em consideração ao determinar a dosagem para esse tipo de paciente. Consulte também a seção 4.2.
Uso em pacientes com insuficiência hepática
A insuficiência hepática grave pode estar associada à diminuição da ativação da ciclofosfamida. Isso pode alterar a eficácia da terapia com ciclofosfamida e deve ser levado em consideração na determinação da dosagem e na interpretação da resposta à dosagem escolhida. O abuso de álcool pode aumentar o risco de desenvolver disfunção hepática.
Uso em pacientes adrenalectomizados
Pacientes com insuficiência adrenal podem necessitar de aumento da dosagem de reposição de corticóide se expostos ao estresse decorrente da toxicidade de citostáticos, incluindo a ciclofosfamida.
Os comprimidos contêm lactose, portanto não são adequados para pessoas com deficiência de lactase, galactosemia ou síndrome de má absorção de glicose / galactose; eles também contêm sacarose, portanto não são adequados para indivíduos com intolerância hereditária à frutose, síndrome de má absorção de glicose / galactose ou deficiência de sacarase-isomaltase.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
A administração concomitante ou subsequente planejada de outras substâncias ou tratamentos que podem aumentar a probabilidade ou gravidade dos efeitos tóxicos (por meio de interações farmacodinâmicas ou farmacocinéticas) requer uma consideração individual cuidadosa dos benefícios e riscos esperados. Os pacientes que recebem essas combinações devem ser monitorados cuidadosamente quanto a sintomas de toxicidade e, portanto, permitir uma intervenção imediata. Pacientes tratados com ciclofosfamida e agentes que reduzem sua ativação devem ser monitorados para uma redução potencial da eficácia terapêutica e necessidade de ajuste posológico.
Interações que afetam a farmacocinética da ciclofosfamida e seus metabólitos
• O efeito hipoglicemiante das sulfonilureias pode ser intensificado, assim como a ação mielossupressora, quando o alopurinol ou a hidroclorotiazida são administrados simultaneamente.
• A ativação reduzida da ciclofosfamida pode alterar a eficácia do tratamento com ciclofosfamida. As substâncias que retardam a ativação da ciclofosfamida incluem:
- Apripitante
- Bupropiona
- Bussulfano: a administração de Endoxan Baxter em altas doses dentro de 24 horas de tratamento com altas doses de bussulfano pode causar diminuição da depuração e uma "extensão da meia-vida de eliminação" da ciclofosfamida.
- Ciprofloxacina: a administração de antibióticos à base de fluoroquinolona (como ciprofloxacina) antes do início do tratamento com Endoxan Baxter (especialmente no caso de condicionamento antes de um transplante de medula óssea) pode reduzir a eficácia de Endoxan Baxter. E, portanto, dar origem a um agravamento da patologia primária.
- Cloranfenicol: a administração concomitante de cloranfenicol leva à redução prolongada da ciclofosfamida para metade e retardo do metabolismo.
- Fluconazol, Itraconazol: Antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol) inibem a atividade de metabolização do citocromo P450 da ciclofosfamida.Foi observado um aumento da exposição aos metabólitos tóxicos de Endoxan Baxter em pacientes tratados com itraconazol.
- Prasugrel
- Sulfonamidas
- Tiotepa: forte inibição da bioativação da ciclofosfamida pela tiotepa foi observada em regimes de quimioterapia de alta dose quando administrada uma hora antes do Endoxan Baxter. A sequência e o momento da administração desses dois agentes podem ser fatores contribuintes.
• Um aumento na concentração de metabólitos citotóxicos pode ocorrer com:
- Alopurinol
- Hidrato de cloral
- Cimetidina
- Disulfiram
- Gliceraldeído
- Indutores de enzimas microssômicas hepáticas e extra-hepáticas (por exemplo, enzimas do citocromo P450): A potencial indução de enzimas microssômicas hepáticas e extra-hepáticas deve ser levada em consideração no caso de tratamento prévio ou concomitante com substâncias que são conhecidas por induzirem um aumento na atividade de enzimas como rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, benzodiazepinas, fentoína, erva de São João e corticosteróides.
- Inibidores da protease: o uso concomitante de inibidores da protease pode aumentar a concentração de metabólitos citotóxicos. do que com o uso de um tratamento baseado em NNRTI.
- Ondansetrom: foram detectadas interações farmacocinéticas entre o ondansetrom e o Endoxan Baxter (em altas doses) resultando na diminuição da AUC (área sob a curva) da ciclofosfamida.
• Como a toranja contém um composto que pode inibir a ativação da ciclofosfamida e, consequentemente, sua eficácia, o paciente não deve consumir toranja ou suco de toranja.
Interações farmacodinâmicas e interações com mecanismos desconhecidos que afetam o uso da ciclofosfamida
A combinação ou uso subsequente de ciclofosfamida e outros agentes com toxicidades semelhantes podem causar efeitos tóxicos combinados (principais).
• O aumento da hematotoxicidade e / ou imunossupressão pode resultar da combinação dos efeitos da ciclofosfamida e, por exemplo:
- Inibidores da ECA: os inibidores da ECA podem causar leucopenia.
- Natalizumab
- Paclitaxel: foi notificado um aumento da hematotoxicidade quando a ciclofosfamida foi administrada após uma perfusão com paclitaxel.
- Diuréticos à base de tiazidas
- Zidovudina
• O aumento da cardiotoxicidade pode resultar da combinação dos efeitos da ciclofosfamida e, por exemplo:
- Antraciclinas
- Pentostatinas
- Citarabina - A administração de altas doses de Endoxan Baxter e citarabina no mesmo dia, portanto em um intervalo de tempo muito limitado, pode resultar em um aumento do efeito cardiotóxico, levando em consideração que cada substância já é cardiotóxica em si mesma.
- Radioterapia na região do coração.
- Trastuzumab
• Um aumento na toxicidade pulmonar pode resultar da combinação dos efeitos da ciclofosfamida e, por exemplo:
- Amiodarona
- G-CSF ou GM-CSF (fator estimulador de colônia de granulócitos macrófagos e fator estimulador de colônias de granulócitos): os relatórios sugerem um risco aumentado de toxicidade pulmonar (pneumonia, fibrose alveolar) em pacientes recebendo quimioterapia citotóxica, que inclui Endoxan Baxter e GCSF
- GM-CSF.
• Um aumento na nefrotoxicidade pode resultar da combinação dos efeitos da ciclofosfamida e, por exemplo:
- Anfotericina B
- Indometacina: a administração simultânea de indometacina deve ser realizada com o máximo cuidado, pois foi relatada intoxicação aguda por água.
• Aumento de outras toxicidades:
- Azatioprina: risco aumentado de hepatotoxicidade (necrose hepática)
- Bussulfano: foi relatada uma maior incidência de patologias veno-oclusivas e mucosite.
- Inibidores da protease: aumento da incidência de mucosite.
Outras interações:
• Álcool: foi observada redução da atividade antitumoral em animais com câncer quando o etanol (álcool) foi administrado concomitantemente com baixas doses orais de ciclofosfamida. Em alguns pacientes, o álcool pode aumentar os efeitos eméticos e as náuseas induzidos pela ciclofosfamida.
• Etanercepte: Em pacientes com granulomatose de Wegener, a adição de etanercepte ao tratamento padrão com ciclofosfamida foi associada a uma maior incidência de tumores sólidos não cutâneos.
• Metronidazol: foi observada encefalopatia aguda em um paciente tratado com ciclofosfamida e metronidazol. A associação causal não é clara.Em um estudo em animais, a combinação de ciclofosfamida e metronidazol foi associada ao aumento da toxicidade da ciclofosfamida.
• Tamoxifeno: o uso simultâneo de tamoxifeno e quimioterapia pode aumentar o risco de complicações tromboembólicas.
Interações que afetam a farmacocinética e / ou a ação de outros medicamentos
• Bupropiona: o metabolismo da ciclofosfamida pelo CYP2B6 pode inibir o metabolismo da bupropiona.
• Cumarinas: tanto o efeito aumentado quanto o diminuído da varfarina foram relatados em pacientes tratados com varfarina e ciclofosfamida.
• Ciclosporinas: em pacientes tratados com uma combinação de Endoxan Baxter e ciclosporina, foi encontrada uma concentração sérica de ciclosporina mais baixa do que em pacientes que receberam ciclosporinas isoladamente. A interação pode resultar em um aumento da incidência de reações de rejeição.
• Relaxantes musculares despolarizantes: Se relaxantes musculares despolarizantes (por exemplo, halogenetos de succinilcolina) forem aplicados simultaneamente, pode ocorrer "apneia causada por" inibição significativa e persistente da atividade da colinesterase. Se o paciente foi tratado com ciclofosfamida dentro de 10 dias de uma "anestesia geral, "o anestesista deve ser avisado.
• Digoxina, β; -acetildigoxina: Foi relatado que o tratamento citostático prejudica a absorção intestinal de digoxina e comprimidos de β; -acetildigoxina.
• Vacinas: como a ciclofosfamida tem efeitos imunossupressores, o paciente pode apresentar uma resposta reduzida às vacinações concomitantes; a vacinação com vacinas ativas pode estar associada à infecção induzida por vacina.
• Verapamil: foi relatado que o tratamento citostático prejudica a absorção intestinal de verapamil administrado por via oral.
04.6 Gravidez e lactação
• Deve ser considerada uma possível passagem de Endoxan Baxter através da placenta materna. O tratamento com ciclofosfamida pode causar anormalidades genotípicas quando administrado a mulheres grávidas.
• No caso de surgirem riscos para a vida da paciente durante o primeiro trimestre da gravidez, será absolutamente necessário consultar um médico para interromper a gravidez.
• Foram relatadas malformações em bebês nascidos de mães tratadas com ciclofosfamida durante o primeiro trimestre da gravidez. No entanto, também foram relatadas crianças sem malformações nascidas de mulheres expostas durante o primeiro trimestre.
• Após o primeiro trimestre de gravidez, se a terapia não puder ser adiada e a paciente desejar continuar a gravidez, a quimioterapia pode ser usada após informar a paciente sobre o risco menor, mas possível de efeitos teratogênicos.
• A exposição in utero à ciclofosfamida pode causar interrupção da gravidez, retardo do crescimento fetal e efeitos fetotóxicos no recém-nascido, incluindo leucopenia, anemia, pancitopenia, hipoplasia grave da medula óssea e grastroenterite.
• Durante o tratamento com Endoxan Baxter e até 6 meses após o final do tratamento, as mulheres devem evitar engravidar e os homens devem evitar conceber crianças.
• Os resultados dos estudos em animais sugerem que pode persistir um risco aumentado de interrupção da gravidez e malformações após a descontinuação da ciclofosfamida, desde que existam oócitos / folículos expostos à ciclofosfamida em qualquer uma das fases de maturação. Referência à secção 4.4, Genotoxicidade .
• Se a ciclofosfamida for usada durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento ou após interromper o tratamento (consulte a seção 4.4, Genotoxicidade), a paciente deve ser informada dos riscos potenciais para o feto.
• Como a ciclofosfamida passa para o leite materno, as mães não precisam amamentar durante a terapia. Foram notificados casos de neutropenia, trombocitopenia, baixo nível de hemoglobina e diarreia em lactentes de mulheres a receber ciclofosfamida.
• Os homens que serão tratados com Endoxan Baxter devem ser informados sobre o armazenamento de esperma antes do tratamento.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Devido à possibilidade de efeitos colaterais resultantes da administração de ciclofosfamida, (por exemplo, náuseas, vômitos, tonturas, visão turva e visão prejudicada) que podem prejudicar a capacidade de dirigir ou usar máquinas, o médico precisará decidir individualmente. O paciente capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Reações adversas de ensaios clínicos
A lista de reações adversas relacionadas com a ciclofosfamida é baseada nos dados pós-comercialização (ver abaixo).
Reações adversas pós-marketing
A frequência é baseada na seguinte escala: muito comum (≥1 / 10); comum (≥1 / 100-
* incluindo resultados fatais
1 As seguintes manifestações foram associadas à mielossupressão e imunossupressão devido à ciclofosfamida: aumento do risco e gravidade da pneumonia (incluindo desfechos fatais), outras infecções bacterianas, fúngicas, virais, protozoárias e parasitárias; reativação de infecções latentes, incluindo hepatite viral, tuberculose, vírus JC com leucoencefalopatia multifocal progressiva (incluindo desfechos fatais), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.
2 leucemia mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda
3 linfoma não-Hodgkin
4 A mielossupressão se manifesta como insuficiência da medula óssea
5 complicado por sangramento
6 com microangiopatia trombótica
7 Outras patologias cardíacas são: insuficiência cardíaca congestiva, disfunção ventricular esquerda, miocardite, cardite.
O derrame pericárdico pode progredir para tamponamento cardíaco.
8 Outras patologias vasculares: rubor
9 Outras doenças renais: Síndrome hemolítico-urêmica (SHU)
04.9 Overdose
• As consequências graves da sobredosagem incluem manifestações de toxicidade dependente da dose, como mielossupressão, urotoxicidade, cardiotoxicidade (incluindo insuficiência cardíaca), doença veno-oclusiva hepática e estomatite. Consulte a seção 4.4.
• Uma vez que não se conhece um antídoto específico para a ciclofosfamida, é aconselhável proceder com grande cautela sempre que for usado.
• A ciclofosfamida pode ser dialisada. Portanto, a hemodiálise rápida é indicada em caso de sobredosagem ou intoxicação acidental ou suicídio. A depuração da diálise de 78 mL / min foi calculada com base na concentração de ciclofosfamida não metabolizada no dialisado (a depuração renal normal é de aproximadamente 5-11 mL / min). Um segundo grupo de trabalho relatou um valor de 194 ml / min. Após 6 horas de diálise, 72% da dose administrada de ciclofosfamida foi encontrada no dialisato.
• Uma sobredosagem pode resultar em mielossupressão, predominantemente leucocitopenia, entre outras reações. A gravidade e a duração da mielossupressão dependem da extensão da sobredosagem. São necessários controlos frequentes do hemograma e monitorização do doente. Em caso de neutropenia, prevenir a infecção e tratar com antibióticos. Se houver trombocitopenia, certifique-se de substituir os trombócitos conforme necessário.
• A profilaxia da cistite com Uromitexan (mesna) pode ajudar a prevenir ou limitar os efeitos urotóxicos de uma overdose de ciclofosfamida.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Antineoplásicos, análogos da mostarda nitrogenada.
Código ATC: L01AA01.
A ciclofosfamida é um citostato do grupo oxazafosforina e está quimicamente ligada à N-metil-bis (2-cloroetil) amina.
A ciclofosfamida é inativada in vitro e ativada in vivo pelas enzimas microssomais hepáticas em 4-hidroxiciclofosfamida, que está em equilíbrio com sua própria aldofosfamida tautomérica.
A ação citotóxica da ciclofosfamida é baseada na interação entre seus metabólitos alquilantes e o DNA. Essa alquilação produz a quebra e o acoplamento de fitas de DNA e a formação de ligações cruzadas de proteínas de DNA. No ciclo celular, a passagem pela fase G2 é retardada. O efeito citotóxico não é específico da fase do ciclo celular, mas do ciclo celular .
A resistência cruzada não pode ser descartada, especialmente com citostáticos estruturalmente semelhantes, como ifosfamida e outros agentes alquilantes.
05.2 Propriedades farmacocinéticas
A ciclofosfamida é quase completamente absorvida pelo trato gastrointestinal.
Em humanos, as injeções intravenosas únicas de ciclofosfamida marcada são seguidas em 24 horas por uma redução acentuada nas concentrações plasmáticas de ciclofosfamida e seus metabólitos, embora níveis detectáveis possam persistir no plasma por até 72 horas. A ciclofosfamida é inativa in vitro e é bioativada. no organismo.
A meia-vida média do soro da ciclofosfamida é de aproximadamente 7 horas em adultos e aproximadamente 4 horas em crianças. A ciclofosfamida e seus metabólitos são amplamente excretados pelos rins.
Os níveis sanguíneos após as doses intravenosas e orais são bioequivalentes.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda
Em comparação com outros citostáticos, a toxicidade aguda da ciclofosfamida é relativamente baixa. Isso foi demonstrado por meio de experimentos em ratos, cobaias, coelhos e cães. Após uma única injeção intravenosa, o DL50 em ratos foi de aproximadamente 160 mg / kg, em camundongos e cobaias 400 mg / kg, em coelhos 130 mg / kg e em cães 40 mg / kg.
Toxicidade crônica
A administração crônica de doses tóxicas levou a lesão hepática que se manifestou na forma de degeneração adiposa seguida de necrose. A mucosa intestinal não foi afetada. O limite para efeitos hepatotóxicos é de 100 mg / kg em coelhos e 10 mg / kg em cães. Em experimentos com animais, a ciclofosfamida e seus metabólitos ativos exibiram efeitos mutagênicos, carcinogênicos e teratogênicos.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Pó para solução injetável: nenhum.
Comprimidos revestidos: Glicerol 85%, Gelatina, Estearato de magnésio, Talco, Fosfato de cálcio dissódico, Lactose, Amido de milho, Macrogol 35.000, Carbonato de cálcio, Sílica coloidal, Povidona, Caramelose de sódio, Polissorbato 20, Sacarose, Dióxido de titânio, Éster de etilenoglicol do "ácido montânico.
06.2 Incompatibilidade
Soluções contendo álcool benzílico podem reduzir a estabilidade da ciclofosfamida.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Armazene o medicamento a uma temperatura não superior a + 25 ° C.
A solução deve ser injetada o mais rápido possível após a preparação.
Prazo de validade da solução: de 2 a 3 horas.
Os frascos não devem ser armazenados a uma temperatura superior à indicada, pois neste caso pode ocorrer uma degradação do princípio ativo identificável pela coloração amarelada do conteúdo do frasco que pode assumir o aspecto de substância fundida.
Não use frascos cujo conteúdo tenha a aparência descrita acima.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Frascos de vidro branco tipo III com rolha de borracha butílica e tampa de alumínio.
Blisters de PVC / PVDC / alumínio.
Embalagem:
“200 mg pó para solução injetável” 10 frascos de vidro de 200 mg tipo III;
“500 mg pó para solução injetável” 1 frasco de vidro tipo III de 500 mg;
“1 g de pó para solução injetável” 1 frasco de vidro tipo III 1 g;
“Comprimidos revestidos de 50 mg” 5 blisters de 10 comprimidos revestidos de 50 mg.
Nem todos os pacotes podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
O manuseio e preparação da ciclofosfamida devem ser sempre realizados de acordo com as diretrizes atuais para o manuseio seguro de agentes citotóxicos.
O revestimento dos comprimidos evita o contato direto com o ingrediente ativo por pessoas que os manipulam. Para prevenir a exposição inadvertida de terceiros à substância ativa, os comprimidos não devem ser divididos ou esmagados.
Preparação da solução para injeção:
Endoxan Baxter para uso intravenoso é preparado em frascos de vidro do tipo III.
Para preparar a solução injetável, a seguinte quantidade de solução fisiológica (cloreto de sódio a 0,9%) deve ser adicionada ao pó seco:
Antes da administração parenteral, a substância deve estar completamente dissolvida. A substância dissolve-se facilmente se os frascos, após a adição do solvente (solução fisiológica), agitar vigorosamente durante meio minuto ou um minuto.
Se a substância não se dissolver imediatamente sem deixar resíduos, é aconselhável deixar a solução repousar alguns minutos até que se torne límpida. A injeção do solvente na garrafa produz uma sobrepressão que pode ser evitada pela introdução de uma segunda agulha estéril na rolha de borracha para que o ar escape da garrafa.
A ciclofosfamida reconstituída em água é hipotônica e não deve ser injetada diretamente.
Quando administrada por perfusão, a ciclofosfamida pode ser reconstituída pela adição de água estéril e infundida nas soluções intravenosas recomendadas.
O medicamento é compatível com as seguintes soluções para perfusão: solução de cloreto de sódio, solução de glicose, cloreto de sódio e solução de glicose, solução de cloreto de sódio e cloreto de potássio, cloreto de potássio e solução de glicose.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Baxter S.p.A. - Piazzale dell "Industria, 20 - 00144 Roma
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Endoxan Baxter
Comprimidos revestidos de 50 mg: AIC 015628011
200 mg Pó para solução injetável 10 frascos de vidro tipo III 200 mg: AIC 015628062
500 mg Pó para solução injetável 1 frasco de vidro tipo III 500 mg: AIC 015628074
1 g Pó para solução injetável 1 frasco de vidro tipo III 1g: AIC 015628086
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Primeira A.I.C.: Setembro de 1959.
Última renovação da A.I.C: outubro de 2012
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
Determinação da AIFA de outubro de 2012
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