Ingredientes ativos: Abiraterona (acetato de abiraterona)
ZYTIGA 250 mg comprimidos
Por que o Zytiga é usado? Para que serve?
ZYTIGA contém um medicamento denominado acetato de abiraterona. É usado para tratar o câncer de próstata em homens adultos que se espalhou para outras partes do corpo. ZYTIGA impede que o corpo produza testosterona, o que pode retardar o crescimento do câncer de próstata.
Quando você toma este medicamento, o seu médico também prescreve outro medicamento chamado prednisona ou prednisolona. Este medicamento é usado para reduzir a possibilidade de hipertensão, excesso de água no corpo (retenção de líquidos) ou níveis baixos de uma substância química conhecida como potássio no sangue.
Contra-indicações Quando Zytiga não deve ser usado
Não tome ZYTIGA
- se tem alergia ao acetato de abiraterona ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6).
- se for mulher, especialmente se estiver grávida. O uso de ZYTIGA é indicado apenas para homens.
- se tiver lesões graves no fígado.
Não tome este medicamento se algum destes se aplicar a si. Se tiver dúvidas, pergunte ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Zytiga
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento:
- se você tem problemas de fígado
- se foi informado que tem pressão alta ou insuficiência cardíaca ou baixo nível de potássio no sangue (um baixo nível de potássio pode aumentar o risco de problemas de ritmo cardíaco)
- se você já teve outros problemas com seu coração ou vasos sanguíneos
- se você tem um batimento cardíaco irregular ou rápido
- se você está com falta de ar
- se você ganhou peso rapidamente
- se você tem inchaço nos pés, tornozelos ou pernas
- se você já tomou um medicamento chamado cetoconazol no passado para câncer de próstata
- sobre a necessidade de tomar este medicamento com prednisona ou prednisolona
- sobre os possíveis efeitos sobre os ossos
- se tiver níveis elevados de açúcar no sangue.
Informe o seu médico se tiver sido informado de que tem problemas de coração ou vasos sanguíneos, incluindo problemas de ritmo cardíaco (arritmia) ou se estiver a ser tratado com medicamentos para estas doenças.
Informe o seu médico se você tem pele ou olhos amarelos, urina escura ou náuseas ou vômitos intensos, pois podem ser sinais ou sintomas de problemas de fígado. Raramente, pode ocorrer um problema com a função hepática (denominado insuficiência hepática aguda), que pode levar à morte.
Podem ocorrer diminuição dos glóbulos vermelhos, diminuição do desejo sexual (libido), fraqueza muscular e / ou dor muscular.
Se não tem a certeza se algum dos pontos anteriores se aplica a si, fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.
Monitoramento de sangue
ZYTIGA pode afetar o fígado e pode não apresentar sintomas. Quando tomar este medicamento, o seu médico irá fazer análises periódicas ao sangue para verificar quaisquer efeitos de ZYTIGA no fígado.
Crianças e adolescentes
O medicamento não é indicado em crianças e adolescentes. Se ZYTIGA for ingerido acidentalmente por uma criança ou adolescente, vá imediatamente ao hospital e leve o folheto informativo para mostrar ao médico do pronto-socorro.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Zytiga
Pergunte ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos. Isto é importante porque ZYTIGA pode aumentar os efeitos de alguns medicamentos, incluindo medicamentos para o coração, tranquilizantes, medicamentos à base de plantas (por exemplo, erva de São João) e outros. O seu médico pode decidir alterar a dose destes medicamentos. Além disso, alguns medicamentos podem aumentar ou diminuir os efeitos de ZYTIGA, que podem causar efeitos colaterais, ou ZYTIGA pode não funcionar tão bem quanto deveria.
Outros medicamentos tomados em conjunto com ZYTIGA
O tratamento de privação de andrógenos pode aumentar o risco de problemas de ritmo cardíaco.
Informe o seu médico se estiver tomando algum medicamento:
- usado para tratar problemas de ritmo cardíaco (por exemplo, quinidina, procainamida, amiodarona e sotalol);
- conhecido por aumentar o risco de problemas de ritmo cardíaco [por exemplo, metadona (usada para aliviar a dor e para tratar a dependência de drogas), moxifloxacina (um antibiótico), antipsicóticos (usado para doenças mentais graves)].
ZYTIGA com comida
- Este medicamento não deve ser tomado com alimentos (ver seção “Como tomar este medicamento”).
- Tomar ZYTIGA com alimentos pode causar efeitos colaterais.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
O uso de ZYTIGA não está indicado em mulheres.
- Este medicamento pode causar danos fetais quando tomado por mulheres grávidas.
- As mulheres grávidas ou que possam estar grávidas devem usar luvas se precisarem de tocar ou manusear ZYTIGA.
- Se você tiver relações sexuais com uma mulher em idade fértil, deve usar um preservativo e outra "medida anticoncepcional eficaz. Se você fizer sexo com uma mulher grávida, use um preservativo para proteger o feto".
Condução e utilização de máquinas
É improvável que este medicamento afete a sua capacidade de conduzir e utilizar quaisquer ferramentas ou máquinas.
ZYTIGA contém lactose e sódio
- ZYTIGA contém lactose (um tipo de açúcar). Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
- Este medicamento contém aproximadamente 27 mg de sódio em uma dose diária de quatro comprimidos. Isso deve ser levado em consideração em pacientes com dieta reduzida em sódio.
Dose, método e tempo de administração Como usar Zytiga: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do médico. Se você não tiver certeza, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Quanto levar
A dose recomendada é de 1.000 mg (quatro comprimidos) uma vez por dia.
Tomando este remédio
- Tome este medicamento por via oral.
- Não tome ZYTIGA com alimentos.
- Tome ZYTIGA pelo menos duas horas após uma refeição e não coma nada durante pelo menos uma "hora após tomar ZYTIGA (ver secção 2" ZYTIGA com alimentos ").
- Engula os comprimidos inteiros com um pouco de água.
- Não quebre os comprimidos.
- O ZYTIGA é tomado com um medicamento denominado prednisona ou prednisolona. Tome prednisona ou prednisolona exatamente de acordo com as instruções do seu médico.
- Deve tomar prednisona ou prednisolona todos os dias enquanto toma ZYTIGA.
- A quantidade de prednisona ou prednisolona pode precisar ser alterada em uma emergência. O seu médico irá aconselhá-lo se precisar de alterar a quantidade de prednisona ou prednisolona que toma. Não pare de tomar prednisona ou prednisolona, a menos que seu médico lhe diga para fazer.
O seu médico também pode prescrever outros medicamentos enquanto estiver a tomar ZYTIGA e prednisona ou prednisolona.
Se você se esqueceu de tomar ZYTIGA
- Caso se tenha esquecido de tomar ZYTIGA ou prednisona ou prednisolona, tome a sua dose habitual no dia seguinte.
- Se você se esquecer de tomar ZYTIGA ou prednisona ou prednisolona por mais de um dia, converse com seu médico sem esperar muito.
Se você parar de tomar ZYTIGA
Não pare de tomar ZYTIGA, prednisona ou prednisolona, a menos que seu médico lhe diga para fazer.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Zytiga
Se tomar mais ZYTIGA do que deveria, fale com o seu médico ou dirija-se imediatamente ao hospital.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Zytiga
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Se notar algum dos efeitos secundários listados neste folheto, pare de tomar ZYTIGA e contacte um médico imediatamente:
- fraqueza muscular, espasmos musculares ou uma sensação de batimento cardíaco acelerado (palpitações). Estes podem ser sinais de um baixo nível de potássio no sangue.
Outros efeitos colaterais incluem:
Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pacientes)
Fluido nas pernas ou pés, níveis baixos de potássio no sangue, pressão alta, infecção do trato urinário, diarreia.
Comum (pode afetar até 1 em cada 10 pacientes)
Níveis elevados de gordura no sangue, aumento dos testes de função hepática, dor no peito, distúrbios do ritmo cardíaco, insuficiência cardíaca, ritmo cardíaco acelerado, infecção grave chamada sepse, fraturas ósseas, indigestão, sangue na urina, erupção cutânea.
Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pacientes)
Problemas com as glândulas supra-renais (relacionados a problemas com sal e água), fraqueza muscular e / ou dores musculares.
Raros (podem afetar até 1 em 1.000 pacientes)
Irritação pulmonar (também chamada de alveolite alérgica). Problemas com a função hepática (também chamados de insuficiência hepática aguda).
Desconhecido (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
Ataque cardíaco, alterações no ECG - eletrocardiograma (prolongamento QT).
A perda óssea pode ocorrer em homens tratados para câncer de próstata. ZYTIGA em combinação com prednisona ou prednisolona pode aumentar a perda óssea.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
- Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
- Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no rótulo do frasco.O prazo de validade corresponde ao último dia deste mês.
- Armazenar abaixo de 30 ° C.
- Não deite quaisquer medicamentos na água ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Prazo "> Outras informações
O que ZYTIGA contém
- O ingrediente ativo é o acetato de abiraterona. Cada comprimido contém 250 mg de acetato de abiraterona.
- Os outros componentes são celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lactose mono-hidratada; estearato de magnésio, povidona (K29 / K32), sílica coloidal anidra e laurilsulfato de sódio (ver secção 2 “ZYTIGA contém lactose e sódio”).
Descrição da aparência de ZYTIGA e conteúdo da embalagem
- Os comprimidos de ZYTIGA são ovais, de cor branca a esbranquiçada, com a gravação “AA250” numa das faces.
- Os comprimidos são fornecidos em frascos de plástico com fecho de plástico resistente à abertura por crianças. Cada frasco contém 120 comprimidos. Cada caixa contém uma garrafa.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO -
COMPRIMIDOS ZYTIGA 250 MG
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA -
Cada comprimido contém 250 mg de acetato de abiraterona.
Excipientes com efeitos conhecidos
Cada comprimido contém 189 mg de lactose e 6,8 mg de sódio.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA -
Tábua
Comprimidos brancos a esbranquiçados de forma oval (15,9 mm de comprimento x 9,5 mm de largura), com a gravação AA250 em um dos lados.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS -
04.1 Indicações terapêuticas -
ZYTIGA é indicado junto com prednisona ou prednisolona para:
• o tratamento do cancro da próstata metastático resistente à castração em homens adultos assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos após falha da terapêutica de privação de androgénio e para os quais a quimioterapia ainda não está clinicamente indicada (ver secção 5.1).
• o tratamento do câncer de próstata metastático resistente à castração em homens adultos cuja doença progrediu durante ou após um regime de quimioterapia à base de docetaxel.
04.2 Posologia e método de administração -
Este medicamento deve ser prescrito por um médico com experiência no uso de terapias anticâncer.
Dosagem
A dose recomendada é de 1.000 mg (quatro comprimidos de 250 mg) a serem tomados com o estômago vazio como uma dose única diária (ver “Modo de administração” abaixo). Tomar os comprimidos com alimentos resulta num aumento da exposição sistémica à abiraterona (ver secções 4.5 e 5.2).
ZYTIGA deve ser administrado com uma dose baixa de prednisona ou prednisolona. A dose recomendada de prednisona ou prednisolona é de 10 mg por dia.
Castração médica com um análogo do fator de liberação de gonadotrofina (hormônio liberador do hormônio luteinizante, LHRH) deve ser continuado durante o tratamento em pacientes não castrados cirurgicamente.
Antes de iniciar o tratamento, os níveis de transaminases séricas devem ser medidos a cada duas semanas durante os primeiros três meses de tratamento e a cada mês a partir de então. Monitore a pressão arterial, o potássio sérico e a retenção de líquidos mensalmente (ver secção 4.4). No entanto, os doentes com risco significativo de insuficiência cardíaca congestiva devem ser monitorizados de 2 em 2 semanas durante os primeiros três meses de tratamento e depois mensalmente (ver secção 4.4).
Considere a manutenção de níveis de potássio ≥ 4,0 mM em pacientes com hipocalemia preexistente ou naqueles que desenvolveram hipocalemia durante o tratamento com ZYTIGA.
Para pacientes que desenvolvem toxicidades de Grau ≥ 3, incluindo hipertensão, hipocalemia, edema e outras toxicidades não mineralocorticóides, o tratamento deve ser interrompido e a terapia apropriada instituída. O tratamento com ZYTIGA não deve ser retomado até que os sintomas de toxicidade tenham reduzido ao Grau 1 ou ao valor basal.
Se uma dose diária de ZYTIGA, prednisona ou prednisolona for esquecida, o tratamento deve ser reiniciado no dia seguinte, com a dose diária usual.
Hepatotoxicidade
Em doentes que desenvolvam hepatotoxicidade durante o tratamento (aumento da alanina aminotransferase [ALT] ou aspartato aminotransferase [AST] em mais de 5 vezes o limite superior normal [LSN]), o tratamento deve ser interrompido imediatamente (ver secção 4.4). O reinício do tratamento, após os valores dos testes de função hepática do paciente terem retornado aos valores basais, pode ser feito com uma dose reduzida de 500 mg (dois comprimidos) uma vez ao dia. Em pacientes submetidos a retratamento, os níveis de transaminases séricas devem ser monitorados pelo menos a cada duas semanas por três meses e, a partir daí, a cada mês. Deve ocorrer hepatotoxicidade com a dose reduzida de 500 mg por dia, o tratamento deve ser interrompido.
Se os pacientes desenvolverem hepatotoxicidade grave em qualquer momento durante a terapia (ALT ou AST 20 vezes LSN), o tratamento deve ser interrompido e os pacientes não devem ser tratados novamente.
Insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática leve pré-existente, Child-Pugh Classe A, não é necessário ajuste de dose.
A insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B) resulta num aumento de aproximadamente quatro vezes na exposição sistémica à abiraterona após doses orais únicas de acetato de abiraterona 1.000 mg (ver secção 5.2). Não existem dados clínicos e de segurança. Eficácia de doses múltiplas de acetato de abiraterona quando administrado a pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Plugh Classe B ou C). Nenhum ajuste de dose pode ser esperado. A utilização de ZYTIGA deve ser considerada com precaução em doentes com compromisso hepático moderado, nos quais o benefício deve ultrapassar claramente o possível risco (ver secções 4.2 e 5.2). ZYTIGA não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).
Insuficiência renal
Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal (ver secção 5.2). No entanto, não há experiência clínica em pacientes com câncer de próstata e insuficiência renal grave. Recomenda-se precaução nestes doentes (ver secção 4.4).
População pediátrica
Não há indicação de um uso específico de ZYTIGA na população pediátrica.
Método de administração
ZYTIGA é para uso oral.
Os comprimidos devem ser tomados pelo menos duas horas após uma refeição e nenhum alimento pode ser consumido durante pelo menos uma hora após a ingestão dos comprimidos.Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um pouco de água.
04.3 Contra-indicações -
- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
- Mulheres grávidas ou com potencial para engravidar (ver secção 4.6).
• Compromisso hepático grave [escala de classe C de Child-Plugh (ver secções 4.2, 4.4 e 5.2)].
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso -
Hipertensão, hipocalemia, retenção de líquidos e insuficiência cardíaca causadas por excesso de mineralocorticóides
ZYTIGA pode causar hipertensão, hipocaliemia e retenção de líquidos (ver secção 4.8), como consequência do aumento dos níveis de mineralocorticóides causados pela inibição do CYP17 (ver secção 5.1). A co-administração de um corticosteroide inibe a atividade do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), resultando em uma redução na incidência e gravidade dessas reações adversas. Recomenda-se cuidado ao tratar pacientes com condições clínicas subjacentes que podem ser comprometidas por um aumento da pressão arterial , de hipocalemia (por exemplo, aqueles tratados com glicosídeos cardíacos), ou retenção de líquidos (por exemplo, aqueles com insuficiência cardíaca), com angina de peito grave ou instável, infarto do miocárdio recente ou arritmia ventricular e aqueles com insuficiência renal estrita.
ZYTIGA deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de doença cardiovascular. Os ensaios clínicos de fase 3 excluíram pacientes com hipertensão não controlada, doença cardíaca clinicamente significativa evidenciada por infarto do miocárdio ou eventos aterotrombóticos nos últimos 6 meses, angina grave ou instável ou insuficiência cardíaca classe III ou IV do New York Heart Association (NYHA) (estudo 301) ou insuficiência cardíaca classe II - IV (estudo 302) ou medição da fração de ejeção cardíaca, fibrilação atrial ou outras arritmias cardíacas que requerem terapia médica. Segurança em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)
Antes de tratar pacientes com risco significativo de insuficiência cardíaca congestiva (por exemplo, histórico de insuficiência cardíaca, hipertensão não controlada ou eventos cardíacos, como doença cardíaca isquêmica), considere a obtenção de uma avaliação da função cardíaca (por exemplo, ecocardiograma). Antes do tratamento com ZYTIGA deve ser tratado para o coração e função cardíaca otimizada. Hipertensão, hipocalemia e retenção de líquidos devem ser corrigidas e controladas. Durante o tratamento, a pressão arterial, o potássio sérico e a retenção de líquidos (ganho de peso, edema periférico) e quaisquer outros sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva devem ser monitorados a cada 2 semanas por 3 meses e depois mensalmente e corrigido para anomalias. Foi observado prolongamento do intervalo QT em doentes com hipocaliemia associada ao tratamento com ZYTIGA.Avaliar a função cardíaca conforme clinicamente indicado, instituir uma gestão adequada e considerar a interrupção deste tratamento em caso de diminuição significativa da função cardíaca (ver secção 4.2).
Hepatotoxicidade e insuficiência hepática
Aumentos marcados nas enzimas hepáticas, levando à interrupção do tratamento ou modificação da dose, foram observados em ensaios clínicos controlados (ver seção 4.8). Os níveis de transaminase sérica devem ser medidos a cada duas semanas antes do início do tratamento. Durante os primeiros três meses de tratamento e todos os meses Se os sinais e sintomas clínicos sugestivos de hepatotoxicidade se desenvolverem, as transaminases séricas devem ser medidas imediatamente. Se, a qualquer momento, a ALT ou AST aumentarem 5 vezes l "LSN, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e a função hepática deve ser monitorada de perto . O tratamento pode ser retomado com uma dose reduzida apenas após os valores dos testes de função hepática do doente terem regressado aos valores iniciais (ver secção 4.2).
Se os pacientes desenvolverem hepatotoxicidade grave (aumento de ALT ou AST de 20 vezes o LSN) em qualquer momento durante a terapia, o tratamento deve ser descontinuado e esses pacientes não devem ser tratados novamente.
Os pacientes com hepatite viral ativa ou sintomática foram excluídos dos estudos clínicos; portanto, não há dados que apoiem o uso de ZYTIGA nesta população.
Não existem dados sobre a segurança clínica e eficácia de doses múltiplas de acetato de abiraterona quando administradas a doentes com compromisso hepático moderado ou grave (Child-Plugh Classe B ou C). O uso de ZYTIGA deve ser avaliado com precaução em doentes. compromisso hepático moderado no qual o benefício deve claramente superar o risco possível (ver secções 4.2 e 5.2). ZYTIGA não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.2, 4.3 e 5.2).
Têm ocorrido notificações raras pós-comercialização de insuficiência hepática aguda e hepatite fulminante, algumas com resultado fatal (ver secção 4.8).
Descontinuação da administração de corticosteroides e tratamento de situações estressantes
Recomenda-se cautela e monitoramento da insuficiência adrenocortical se os pacientes descontinuarem o tratamento com prednisona ou prednisolona.Se ZYTIGA continuar após a descontinuação dos corticosteroides, os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas de excesso de mineralocorticoide (ver informações acima).
Em pacientes que tomam prednisona ou prednisolona que estão sujeitos a estresse incomum, um aumento na dose de corticosteroides pode ser aconselhado antes, durante e após a situação estressante.
Densidade óssea
Pode ocorrer uma diminuição na densidade óssea em homens com câncer de próstata metastático avançado (câncer de próstata resistente à castração). O uso de ZYTIGA em combinação com um glicocorticoide pode potencializar esse efeito.
Uso anterior de cetoconazol
Pacientes com câncer de próstata previamente tratados com cetoconazol podem atingir taxas de resposta mais baixas.
Hiperglicemia
O uso de glicocorticoides pode aumentar a hiperglicemia, portanto, a glicemia deve ser medida com frequência em pacientes com diabetes.
Uso em quimioterapia
A segurança e eficácia de ZYTIGA usado concomitantemente com quimioterapia citotóxica não foram estabelecidas (ver secção 5.1).
Intolerância a excipientes
Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. Além disso, este medicamento contém mais de 1 mmol (ou 27,2 mg) de sódio em uma dose de quatro comprimidos. Isso deve ser considerado para pacientes com dieta reduzida em sódio.
Riscos potenciais
Anemia e disfunção sexual podem ocorrer em homens com câncer de próstata metastático resistente à castração, incluindo aqueles em tratamento com ZYTIGA.
Efeitos nos músculos esqueléticos
Foram notificados casos de miopatia em doentes tratados com ZYTIGA. Alguns pacientes apresentaram rabdomiólise com insuficiência renal. A maioria dos casos desenvolveu-se no primeiro mês de tratamento e foi resolvida após a descontinuação de ZYTIGA. Aconselha-se precaução em doentes em tratamento concomitante com medicamentos conhecidos por estarem associados a miopatia / rabdomiólise.
Interações com outros medicamentos
Os indutores potentes do CYP3A4 devem ser evitados durante o tratamento, a menos que não haja alternativa terapêutica, devido ao risco de exposição reduzida à abiraterona (ver secção 4.5).
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação -
Efeito da comida no acetato de abiraterona
A administração com alimentos aumenta significativamente a absorção do acetato de abiraterona.A eficácia e segurança quando administrado com alimentos ainda não foram estabelecidas, pelo que este medicamento não deve ser tomado com alimentos (ver secções 4.2 e 5.2).
Interação com outros medicamentos
Potencial de outros medicamentos para afetar a exposição à abiraterona
Num estudo clínico de interação farmacocinética em indivíduos saudáveis pré-tratados com um indutor potente do CYP3A4, rifampicina 600 mg por dia durante 6 dias, seguido de uma dose única de acetato de abiraterona 1.000 mg, a AUC plasmática média da abiraterona diminuiu 55%.
Indutores potentes de CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, erva de São João [Hypericum perforatum]) devem ser evitados durante o tratamento, a menos que não haja alternativa terapêutica.
Em outro estudo clínico de interação farmacocinética em indivíduos saudáveis, a coadministração de cetoconazol, um potente inibidor do CYP3A4, não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética da abiraterona.
Potencial para influenciar a exposição de outros medicamentos
A abiraterona é um inibidor das enzimas hepáticas CYP2D6 e CYP2C8.
Num estudo para determinar os efeitos do acetato de abiraterona (mais prednisona) com uma dose única do substrato do CYP2D6 dextrometorfano, a exposição sistémica (AUC) do dextrometorfano aumentou aproximadamente 2,9 vezes. A AUC24 por dextrometorfano, o metabolito ativo do dextrometorfano, foi aumentado em cerca de 33%.
Aconselha-se precaução ao administrar medicamentos ativados ou metabolizados pelo CYP2D6, particularmente medicamentos com baixo índice terapêutico. Deve ser considerada uma redução da dose de medicamentos com um baixo índice terapêutico metabolizado pelo CYP2D6. Exemplos de medicamentos metabolizados pelo CYP2D6 incluem metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, propafenona, flecanida, codeína, oxicodona e tramadol (os últimos três medicamentos requerem atividade do CYP2D6 para a formação de seus metabólitos analgésicos ativos).
Num estudo clínico de interação medicamentosa do CYP2C8 em indivíduos saudáveis, a AUC da pioglitazona aumentou 46% e a AUC para M-III e M-IV, os metabolitos ativos da pioglitazona, diminuiu 10% quando a pioglitazona foi administrada juntamente com uma dose única de 1.000 mg de acetato de abiraterona. Embora estes resultados indiquem que não são esperados aumentos clinicamente significativos na exposição quando ZYTIGA é combinado com medicamentos que são eliminados principalmente pelo CYP2C8, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais de toxicidades relacionadas com o CYP2C8 substratos com um índice terapêutico estreito quando usados concomitantemente.
Em vitro, os metabólitos principais sulfato de abiraterona e N-óxido de sulfato de abiraterona mostraram inibir o transportador decaptar OATP1B1 hepático e, como consequência, pode aumentar as concentrações dos medicamentos eliminados pelo OATP1B1. Não há dados clínicos disponíveis para confirmar a interação com o transportador.
Uso com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT
Uma vez que a terapia de privação de androgênio pode prolongar o intervalo QT, deve-se ter cuidado ao administrar ZYTIGA junto com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT ou medicamentos capazes de induzir torsade de pointes, como antiarrítmicos de classe IA (por exemplo, quinidina, disopiramida) ou classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsicóticos, etc.
Use com espironolactona
A espironolactona se liga ao receptor de andrógeno e pode aumentar os níveis de antígeno específico da próstata (PSA). O uso com ZYTIGA não é recomendado (consulte a seção 5.1).
04.6 Gravidez e amamentação -
Mulheres com potencial para engravidar
Não existem dados sobre a utilização de ZYTIGA em mulheres grávidas e a utilização deste medicamento está contra-indicada em mulheres com potencial para engravidar.
Contracepção em homens e mulheres
Não se sabe se a abiraterona ou seus metabólitos são excretados no sêmen. Se a paciente tiver relações sexuais com uma mulher durante a gravidez, recomenda-se o uso de preservativo. Se a doente tiver relações sexuais com uma mulher em idade fértil, recomenda-se a utilização de um preservativo em conjunto com outra medida contraceptiva eficaz.Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).
Gravidez
ZYTIGA não está indicado em mulheres e está contra-indicado durante a gravidez ou em mulheres com potencial para engravidar (ver secções 4.3 e 5.3).
Hora da alimentação
O uso de ZYTIGA é contra-indicado em mulheres.
Fertilidade
A abiraterona afeta a fertilidade em ratos machos e fêmeas, mas estes efeitos são totalmente reversíveis (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas -
ZYTIGA não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis -
Resumo do perfil de segurança
As reações adversas mais comumente observadas são edema periférico, hipocalemia, hipertensão e infecções do trato urinário.
Outras reações adversas importantes incluem doenças cardíacas, hepatotoxicidade, fraturas e alveolite alérgica.
ZYTIGA pode causar hipertensão, hipocalemia e retenção de líquidos como uma consequência farmacodinâmica do mecanismo de ação. Em estudos clínicos, as reações adversas esperadas dos mineralocorticóides foram observadas mais comumente em pacientes tratados com acetato de abiraterona do que em pacientes tratados com placebo: hipocalemia, respectivamente. 21 % vs 11%, hipertensão 16% vs 11% e retenção de líquidos (edema periférico) 26% vs 20%. Em pacientes tratados com acetato de abiraterona, hipocalemia de Grau 3 e 4 e hipertensão Grau 3 e 4 (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos, CTCAE, versão 3.0) foram observados em 4% e 2% dos pacientes, respectivamente. As reações dos mineralocorticóides foram administradas farmacologicamente com resultados positivos. O uso concomitante de corticosteróides reduz a incidência e gravidade destas reações adversas (ver secção 4.4).
Tabela de reações adversas
Estudos conduzidos em pacientes com câncer de próstata metastático avançado, recebendo um análogo de LHRH, ou previamente submetidos a orquiectomia, envolveram a administração de uma dose de ZYTIGA de 1.000 mg por dia, em combinação com uma dose baixa de prednisona ou prednisolona. (10 mg por dia).
As reações adversas medicamentosas observadas durante os ensaios clínicos e na experiência pós-comercialização estão listadas abaixo por categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas da seguinte forma: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100,
Dentro de cada categoria de frequência, os efeitos indesejáveis são relatados por ordem decrescente de gravidade Tabela 1: Reações adversas identificadas em estudos clínicos e pós-comercialização
* A insuficiência cardíaca também inclui insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência ventricular esquerda e fração de ejeção diminuída.
** Fraturas inclui todas as fraturas, exceto fratura patológica
a Relatórios espontâneos da experiência pós-marketing
Em pacientes tratados com acetato de abiraterona, ocorreram as seguintes reações adversas de Grau 3 (CTCAE versão 3.0): hipocalemia 3%; infecção do trato urinário, aumento da alanina aminostransferase, hipertensão, aumento da aspartato aminotransferase, fraturas 2%; edema periférico, insuficiência cardíaca e fibrilação atrial 1% cada. Hipertrigliceridemia de grau 3 e angina de peito (CTCAE versão 3.0) ocorreram em
Descrição das reações adversas selecionadas
Reações cardiovasculares
Ambos os ensaios clínicos de Fase 3 excluíram pacientes com hipertensão não controlada, doença cardíaca clinicamente significativa, evidenciada por infarto do miocárdio ou eventos aterotrombóticos nos últimos 6 meses, angina grave ou instável ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da NYHA (estudo 301) ou insuficiência cardíaca classe II - IV (estudo 302) o medição da fração de ejeção cardíaca apoplexia e morte súbita cardíaca .Em estudos clínicos de fase 3, a incidência de reações adversas do tipo vascular em pacientes que tomaram acetato de abiraterona versus pacientes que tomaram placebo foram: hipertensão 14,5% contra 10,5%, fibrilação atrial 3,4% contra 3,4%, taquicardia 2,8% contra 1,7%, angina de peito 1,9% contra 0,9%, insuficiência cardíaca 1,9% contra 0,6% e arritmia 1,1% contra 0,4%.
Hepatotoxicidade
Hepatotoxicidade com elevação de ALT, AST e bilirrubina total foi relatada em pacientes tratados com acetato de abiraterona.Em todos os estudos clínicos, elevações nos testes de função hepática (elevações em ALT ou AST> 5 x LSN [limite superior do normal] ou bilirrubina> 1,5 x LSN) foram relatadas em aproximadamente 4% dos pacientes. Que receberam acetato de abiraterona, geralmente durante o primeiros 3 meses do início do tratamento. No estudo clínico 301, os pacientes com ALT ou AST basal elevada eram mais propensos a ter testes de função hepática elevados do que os pacientes que começaram com valores normais. Quando ALT ou AST elevados> 5 x LSN, ou elevações de bilirrubina> Foram observados 3 x ULN, o acetato de abiraterona foi descontinuado ou descontinuado. Em dois casos, houve elevações marcantes nos testes de função hepática (ver seção 4.4) Dois pacientes com função hepática normal no início do estudo tiveram elevações em ALT ou AST de 15 para 40 x ULN e na bilirrubina de 2 a 6 x ULN. os testes de função hepática em ambos os pacientes voltaram ao normal e um paciente foi submetido a novo tratamento, sem aumentos recorrentes nos valores. No estudo 302, elevações de grau 3 ou 4 na ALT ou AST foram observadas em 35 pacientes (6,5%) tratados com acetato de abiraterona. As elevações da aminotransferase foram resolvidas em todos, exceto 3 pacientes (2 com novas metástases hepáticas múltiplas e 1 com elevação de AST aproximadamente 3 semanas após a última dose de acetato de abiraterona). Interrupções do tratamento devido a elevações de ALT e AST foram relatadas em 1,7% e 1,3% dos pacientes tratados com acetato de abiraterona e 0,2% e 0% dos pacientes tratados com placebo, respectivamente; nenhuma morte foi relatada devido a eventos hepatotóxicos.
Em ensaios clínicos, o risco de hepatotoxicidade foi mitigado pela exclusão de doentes com hepatite basal ou com alterações significativas nos testes de função hepática. No ensaio clínico 301, doentes com ALT e AST basais ≥ 2,5 x LSN, na ausência de metástases hepáticas e> 5 x LSN, metástases hepáticas foram excluídas. No estudo clínico, 302 pacientes com metástases hepáticas foram inelegíveis e pacientes com ALT e AST ≥ 2,5 x LSN basais foram excluídos. Anormalidades nos testes de função hepática, observadas em pacientes que participaram de ensaios clínicos, foram tratadas dinamicamente, recorrendo à interrupção da terapêutica e permitindo a repetição do tratamento apenas após os valores dos testes de função hepática terem regressado aos níveis basais do doente (ver secção 4.2). Pacientes com elevações de ALT ou AST> 20 x LSN não foram submetidos a novo tratamento. A segurança da repetição do tratamento em tais pacientes não é conhecida. O mecanismo da hepatotoxicidade associada ao ZYTIGA é desconhecido.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. "Endereço www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdose -
A experiência humana de sobredosagem com ZYTIGA é limitada.
Não há antídoto específico. Em caso de sobredosagem, a dosagem deve ser descontinuada e devem ser tomadas medidas gerais de suporte, incluindo monitorização de arritmias, hipocaliemia e sinais e sintomas de retenção de líquidos.Também deve ser realizada uma avaliação da função hepática.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS -
05.1 "Propriedades farmacodinâmicas -
Grupo farmacoterapêutico: terapia endócrina, outros antagonistas hormonais e agentes relacionados.
Código ATC: L02BX03.
Mecanismo de ação
O acetato de abiraterona (ZYTIGA) é convertido na Vivo na abiraterona, um inibidor da biossíntese de andrógenos. Especificamente, a abiraterona inibe seletivamente a enzima 17α-hidroxilase / C17,20-liase (CYP17). Esta enzima é normalmente expressa e é necessária para a biossíntese de hormônios androgênicos nos tecidos testicular, adrenal e prostático neoplásico. CYP17 catalisa a conversão de pregnenolona e progesterona em precursores da testosterona, DHEA e androstenediona, respectivamente, por 17α-hidroxilação e clivagem da ligação C17, 20. A inibição do CYP17 também causa um aumento na produção de mineralocorticóides pelas glândulas supra-renais (ver secção 4.4).
O câncer de próstata sensível a andrógenos responde ao tratamento reduzindo os níveis de andrógenos. As terapias de privação de andrógenos, como o tratamento com análogos do LHRH ou orquiectomia, reduzem a produção de andrógenos nos testículos, sem ter qualquer efeito na produção de hormônios andrógenos pelas glândulas supra-renais ou no tumor. O tratamento com ZYTIGA reduz a testosterona sérica a níveis indetectáveis (usando testes comerciais) quando administrado com análogos de LHRH (ou após orquiectomia).
Efeitos farmacodinâmicos
ZYTIGA reduz a testosterona sérica e outros hormônios androgênicos a níveis inferiores aos alcançados com o uso de análogos de LHRH ou orquiectomia sozinho. Este efeito é a consequência da inibição seletiva da enzima CYP17 necessária para a biossíntese de andrógenos. O PSA atua como um biomarcador em pacientes com câncer de próstata. Em um estudo clínico de Fase 3, conduzido em pacientes que progrediram após quimioterapia com taxano anterior, 38% dos pacientes tratados com acetato de abiraterona mostraram uma redução de pelo menos 50% dos níveis de PSA desde o início, contra 10% dos pacientes que receberam placebo.
Eficácia clínica e segurança
A eficácia foi estabelecida em dois ensaios clínicos multicêntricos de fase 3, randomizados, controlados por placebo (estudos 301 e 302) em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração. O estudo 302 incluiu pacientes sem tratamento prévio com docetaxel. E o estudo 301 incluiu pacientes que já haviam feito recebeu docetaxel.Os pacientes estavam tomando um análogo de LHRH ou já haviam sido submetidos a orquiectomia. No braço de tratamento com substância ativa, ZYTIGA foi administrado na dose de 1.000 mg por dia, em combinação com uma dose baixa de prednisona ou prednisolona de 5 mg duas vezes ao dia. Os pacientes do grupo controle receberam placebo e uma dose baixa de prednisona ou prednisolona de 5 mg duas vezes ao dia.
As variações encontradas na concentração sérica de PSA separadamente nem sempre são preditivas de benefício clínico. Portanto, em ambos os ensaios clínicos, foi recomendado que os pacientes fossem mantidos no regime de tratamento com os tratamentos do estudo atribuídos até que os critérios de descontinuação, conforme descrito abaixo, fossem atendidos para cada estudo clínico.
Em ambos os estudos, o uso de espironolactona não foi permitido, pois se liga ao receptor de andrógeno e pode aumentar os níveis de PSA.
Estudo 302 (pacientes virgens de quimioterapia)
Este estudo envolveu pacientes virgens de quimioterapia que eram assintomáticos ou levemente sintomáticos e para os quais a quimioterapia ainda não estava clinicamente indicada. Um episódio de dor mais intensa nas últimas 24 horas com uma pontuação de 0-1 foi considerado assintomático segundo Breve Inventário de Dor - Formulário Curto (BPI-SF) e uma pontuação de 2-3 foi considerada levemente sintomática.
No estudo 302, (n = 1.088) a idade média dos pacientes inscritos foi de 71 anos para pacientes tratados com ZYTIGA mais prednisona ou prednisolona e 70 anos para pacientes tratados com placebo mais prednisona ou prednisolona. O número de pacientes tratados. Com ZYTIGA por racial o grupo era de 520 caucasianos (95,4%), 15 negros (2,8%), 4 asiáticos (0,7%) e 6 outros (1,1%).Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) foi 0 para 76% dos pacientes e 1 para 24% dos pacientes em ambos os braços. Cinqüenta por cento dos pacientes apresentavam apenas metástases ósseas, outros 31% dos pacientes apresentavam metástases ósseas e de tecidos moles ou linfonodos e 19% dos pacientes apresentavam apenas metástases em tecidos moles ou linfonodos. Pacientes com metástases viscerais foram excluídos. o ponto final os escores de eficácia primária foram a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão radiológica (rPFS). Além do tamanho do ponto final o benefício também foi avaliado usando o tempo de uso de opióides para dor oncológica, tempo para início da quimioterapia citotóxica, tempo para regressão de ≥ 1 ponto de pontuação ECOG e tempo para progressão de PSA com base nos critérios de Grupo de Trabalho de Câncer de Próstata-2 (PCWG2). Os tratamentos do estudo foram interrompidos no momento da progressão clínica inequívoca. Os tratamentos também podem ser interrompidos, a critério do investigador, no momento da progressão radiológica confirmada.
A sobrevida livre de progressão radiológica (rPFS) foi avaliada com o uso de imagiologia sequencial, conforme definido pelos critérios PCWG2 (para lesões ósseas) e os critérios modificados de Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) (para lesões de tecidos moles). As análises de rPFS usaram avaliação radiológica de progressão revisada centralmente.
Na "análise programada de rPFS c" houve 401 eventos, 150 (28%) dos pacientes tratados com ZYTIGA e 251 (46%) dos pacientes tratados com placebo apresentaram evidência radiológica de progressão ou morreram. Uma diferença significativa em rPFS foi observada entre os grupos de tratamento (ver Tabela 2).
NE = Não estimado
* Valor P com base no teste log-rank ajustado para fatores de estratificação ECOG (0 ou 1)
** Razão de risco
No entanto, a coleta de dados do paciente continuou até a data da segunda análise anúncio provisório sobrevivência geral (sobrevivência geral - OS). O exame radiológico do investigador de rPFS é apresentado nas Tabelas 3.
Seiscentos e sete pacientes tiveram progressão radiológica ou morreram: 271 (50%) no grupo de acetato de abiraterona e 336 (62%) no grupo de placebo. O tratamento com acetato de abiraterona reduziu o risco de progressão radiológica ou morte em 47% em comparação com o placebo (HR = 0,530; IC de 95%: [0,451; 0,623], p
* Valor P com base no teste log-rank ajustado para fatores de estratificação ECOG (0 ou 1)
** Razão de risco
Uma análise provisória planejada (IA) para OS foi conduzida após a observação de 333 mortes. Com base no benefício clínico significativo observado, o estudo foi aberto e o tratamento com ZYTIGA foi oferecido aos pacientes no grupo de placebo. A sobrevida geral foi mais longa com ZYTIGA do que com placebo com uma redução de 25% no risco de morte (HR = 0,752; IC 95%: [0,606; 0,934], p = 0,0097), mas OS não estava maduro e os resultados provisórios não atingiram os limites de parada alvo para significância estatística (ver Tabela 4). A sobrevivência continuou após esta IA.
A análise final de OS planejada foi conduzida após a observação de 741 mortes (acompanhamento médio de 49 meses). Sessenta e cinco por cento dos pacientes (354 de 546) tratados com ZYTIGA, em comparação com 71% (387 de 542) dos pacientes. tratados com placebo, morreram. Uma vantagem estatisticamente significativa em OS no grupo ZYTIGA foi demonstrada com uma redução de 19,4% no risco de morte (HR = 0,806; IC 95%: [0,697; 0,931], p = 0,0033) e um melhora mediana de SG de 4,4 meses (ZYTIGA 34,7 meses, placebo 30,3 meses) (ver Tabela 4) .Esta melhora foi demonstrada apesar de 44% dos pacientes com placebo terem recebido ZYTIGA como terapia subsequente.
NE = Não estimado
* Valor P com base no teste log-rank ajustado para fatores de estratificação ECOG (0 ou 1)
** Razão de risco
Além das melhorias observadas na sobrevida geral e rPFS, o benefício foi demonstrado para o tratamento com ZYTIGA contra placebo em tudo ponto final secundário da seguinte forma:
Tempo para a progressão do PSA com base nos critérios do PCWG2: o tempo médio para a progressão do PSA foi de 11,1 meses para pacientes que receberam ZYTIGA e 5,6 meses para pacientes que receberam placebo (HR = 0,488; IC 95%: [0,420; 0,568], p
Tempo para o uso de opioides para dor oncológica: O tempo médio para o uso de opioides para dor causada por câncer de próstata no momento da análise final foi de 33,4 meses para pacientes que receberam ZYTIGA e foi de 23,4 meses para pacientes que receberam placebo (HR = 0,721; 95% CI: [0,614, 0,846], p
Tempo para quimioterapia citotóxica: o tempo médio para quimioterapia citotóxica foi de 25,2 meses para pacientes que receberam ZYTIGA e 16,8 meses para pacientes que receberam placebo (HR = 0,580; IC de 95%: [0,487; 0,691], p
Tempo para piora da pontuação ECOG ≥ 1 ponto: O tempo médio para piora da pontuação ECOG ≥ 1 ponto foi de 12,3 meses para pacientes que receberam ZYTIGA e 10,9 meses para pacientes que receberam placebo (HR = 0,821; IC de 95%: [0,714, 0,943], p = 0,0053).
Os seguintes endpoints demonstraram uma vantagem estatisticamente significativa a favor do tratamento com ZYTIGA:
Resposta objetiva: A resposta objetiva foi definida como a porcentagem de pacientes com doença mensurável que alcançaram uma resposta completa ou parcial de acordo com os critérios RECIST (tamanho do linfonodo basal ≥ 2 cm foi necessário para ser considerada uma lesão-alvo). A porcentagem de pacientes com doença mensurável no início do estudo com uma resposta objetiva foi de 36% no grupo ZYTIGA e 16% no grupo placebo (p
Dor: o tratamento com ZYTIGA reduziu significativamente o risco de progressão da intensidade média da dor em 18% em comparação com o grupo de placebo (p = 0,0490). O tempo médio de progressão foi de 26,7 meses no grupo de ZYTIGA e de 18,4 meses no grupo de placebo.
Tempo para agravamento do FACT-P (pontuação total): O tratamento com ZYTIGA reduziu o risco de agravamento do FACT-P (pontuação total) em 22% em comparação com o placebo (p = 0,0028). O tempo médio para piora do FACT-P (pontuação total) foi de 12,7 meses no grupo ZYTIGA e 8,3 meses no grupo placebo.
Estudo 301 (pacientes que receberam quimioterapia anteriormente)
O estudo 301 envolveu pacientes que haviam recebido docetaxel anteriormente. Não foi necessário que os pacientes progredissem durante o docetaxel, pois a toxicidade dessa quimioterapia pode ter levado à sua descontinuação. Os pacientes continuaram os tratamentos do estudo até a progressão do PSA (aumento confirmado de 25% da linha de base do paciente / níveis mais baixos), junto com a progressão radiológica definida pelo protocolo e a progressão sintomática ou clínica. Pacientes com tratamento prévio com cetoconazol para câncer de próstata foram excluídos deste estudo. EU"ponto final a eficácia primária foi a sobrevida global.
A idade média dos pacientes inscritos foi de 69 anos (intervalo de 39-95). O número de pacientes tratados com ZYTIGA por grupo racial foi de 737 caucasianos (93,2%), 28 negros (3,5%), 11 asiáticos (1,4%) e 14 outros (1,8%). 11% dos pacientes inscritos tiveram uma pontuação de pontuação de desempenho de acordo com a escala ECOG de 2; 70% apresentaram evidências radiográficas de progressão da doença com ou sem progressão do PSA; 70% haviam feito quimioterapia citotóxica anterior e 30% duas. Metástases hepáticas estavam presentes em 11% dos pacientes tratados com ZYTIGA.
Em uma análise planejada, conduzida após 552 mortes, 42% (333 em 797) dos pacientes tratados com ZYTIGA morreram, em comparação com 55% (219 em 398) dos pacientes tratados com placebo. Observou-se uma melhora estatisticamente significativa no placebo. Sobrevida global mediana de pacientes tratados com ZYTIGA (ver Tabela 5).
um valor p com base no teste log-rank ajustado para fatores de estratificação ECOG (0-1 vs 2), pontuação de dor (ausente vs presente), número de regimes de quimioterapia anteriores (1 vs 2) e tipo de progressão da doença (apenas PSA versus radiológico).
b Hazard ratio com base em modelos de risco ajustados para fatores de estratificação. Proporção de risco
Em todas as fases da avaliação, após os primeiros meses de tratamento, uma proporção mais elevada de doentes tratados com ZYTIGA permaneceu viva do que a proporção de doentes que receberam placebo.
As análises de subgrupos de sobrevivência mostraram um benefício significativo de sobrevivência para o tratamento com ZYTIGA.
Além da melhora observada na sobrevida geral, todos ponto final Os secundários do estudo foram a favor de ZYTIGA, além de serem estatisticamente significativos após o ajuste para vários ensaios, com base no seguinte:
Os pacientes tratados com ZYTIGA tiveram uma taxa de resposta total do PSA significativamente maior (definida como uma redução ≥ 50% da linha de base) em comparação com os pacientes que receberam placebo, 38% vs 10%, p
O tempo médio para a progressão do PSA foi de 10,2 meses para pacientes tratados com ZYTIGA e 6,6 meses para pacientes tratados com placebo (HR = 0,580; IC de 95%: [0,462; 0,728], p
A sobrevida livre de progressão média, determinada por exame radiológico, foi de 5,6 meses para pacientes tratados com ZYTIGA e 3,6 meses para pacientes tratados com placebo (HR = 0,673; IC de 95%: [0,585; 0,776], p
Dor
A percentagem de doentes que relataram alívio da dor foi estatisticamente significativamente maior no grupo ZYTIGA do que no grupo placebo (44% vs 27%, p = 0,0002). respondedor para alívio da dor foi definido como um paciente que experimentou uma redução de pelo menos 30% da linha de base no pior escore de intensidade de dor de acordo com o BPI SF, nas últimas 24 horas, sem aumento no escore de uso de analgésicos, observado em duas avaliações consecutivas quatro semanas de intervalo. Apenas os pacientes com uma pontuação ≥ 4 e pelo menos uma pontuação de dor pós-basal foram analisados (N = 512) para alívio da dor.
Uma porcentagem menor de pacientes tratados com ZYTIGA teve progressão da dor do que os pacientes que tomaram placebo em 6 (22% vs 28%), 12 (30% vs 38%) e 18 meses (35% vs 46%). A progressão da dor foi definida como um aumento ≥ 30% da linha de base no pior escore de intensidade da dor do BPI SF nas últimas 24 horas, sem diminuição no escore de uso de analgésico observada em duas visitas consecutivas, ou um aumento ≥ 30% no escore de uso de analgésico observado em duas visitas consecutivas. O tempo de progressão da dor para o percentil 25 foi de 7,4 meses no grupo ZYTIGA, em comparação com 4,7 meses no grupo do placebo.
Eventos que afetam o sistema esquelético
Uma porcentagem menor de pacientes no grupo ZYTIGA apresentou eventos do sistema esquelético em comparação com pacientes no grupo placebo em 6 meses (18% vs 28%), 12 meses (30% vs 40%) e 18 meses (35% vs 40%) . No grupo de tratamento com ZYTIGA, o tempo até o primeiro evento esquelético no percentil 25 foi duas vezes maior que o do grupo de controle em 9,9 meses versus 4,9 meses. Um evento do sistema esquelético foi definido como uma fratura patológica, compressão da medula espinhal, radiação paliativa no osso ou cirurgia no osso.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ZYTIGA em todos os subgrupos da população pediátrica no cancro da próstata avançado Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.
05.2 "Propriedades farmacocinéticas -
Após a administração de acetato de abiraterona, o perfil farmacocinético da abiraterona e do acetato de abiraterona foi estudado em indivíduos saudáveis, em pacientes com carcinoma metastático avançado da próstata e em indivíduos não cancerosos com insuficiência hepática ou renal. O acetato de abiraterona é rapidamente convertido na Vivo na abiraterona, um inibidor da biossíntese de androgénios (ver secção 5.1).
Absorção
Após a administração oral de acetato de abiraterona em jejum, o tempo necessário para atingir a concentração plasmática máxima de abiraterona é de aproximadamente 2 horas.
A administração de acetato de abiraterona com alimentos, em comparação com a administração em jejum, resulta em um aumento na exposição sistêmica média à abiraterona até 10 vezes [AUC] e até 17 vezes [Cmax] maior, com base na gordura contida na refeição Dada a variação normal no conteúdo e composição das refeições, tomar ZYTIGA com as refeições pode resultar em exposições altamente variáveis. Portanto, ZYTIGA não deve ser tomado com alimentos. Deve ser tomado pelo menos uma hora antes ou pelo menos duas horas após uma refeição Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um pouco de água (ver secção 4.2).
Distribuição
A ligação da abiraterona marcada com 14C às proteínas plasmáticas é de 99,8%. O volume aparente de distribuição é de aproximadamente 5.630 l, indicativo de uma distribuição extensa da abiraterona nos tecidos periféricos.
Biotransformação
Após a administração de acetato de abiraterona marcado com isótopo radioativo 14C em cápsulas, o acetato de abiraterona é hidrolisado em abiraterona, que é então submetido a metabolismo, incluindo sulfatação, hidroxilação e oxidação, principalmente no fígado. A maior parte da radioatividade presente na circulação (aproximadamente 92%) foi encontrada na forma de metabólitos da abiraterona. Dois metabólitos principais dos 15 detectáveis, sulfato de abiraterona e sulfato de abiraterona N-óxido, cada um é responsável por aproximadamente 43% da radioatividade total.
Eliminação
A meia-vida média da abiraterona no plasma é de aproximadamente 15 horas, com base em dados de indivíduos saudáveis. Após a administração oral de uma dose de 1.000 mg de acetato de abiraterona marcado com um isótopo radioativo 14C, aproximadamente 88% da dose radioativa foi recuperada nas fezes e Urina com 5% de circanela. Os principais compostos presentes nas fezes são o acetato de abiraterona e a abiraterona inalterados (aproximadamente 55% e 22% da dose administrada, respectivamente).
Insuficiência hepática
A farmacocinética do acetato de abiraterona foi examinada em indivíduos com insuficiência hepática ligeira ou moderada preexistente (Child-Pugh Classe A e B, respectivamente) e em indivíduos saudáveis de controlo. A exposição sistêmica à abiraterona após uma dose oral única de 1.000 mg aumentou em aproximadamente 11% e 260%, respectivamente, em indivíduos com insuficiência hepática leve e moderada preexistente. A meia-vida média da abiraterona foi prolongada para aproximadamente 18 horas em indivíduos com insuficiência hepática leve e para aproximadamente 19 horas naqueles com insuficiência hepática moderada.
Noutro estudo clínico, a farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com compromisso hepático grave pré-existente (n = 8) (Child-Pugh Classe C) e em 8 indivíduos saudáveis de controlo com função hepática normal. A AUC da abiraterona aumentou aproximadamente 600% e a fração livre do fármaco em 80% em indivíduos com insuficiência hepática grave em comparação com indivíduos com função hepática normal.
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve preexistente.
A utilização de acetato de abiraterona deve ser considerada com precaução em doentes com compromisso hepático moderado, nos quais o benefício deve claramente ultrapassar o risco possível (ver secções 4.2 e 4.4). O acetato de abiraterona não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.2 , 4.3 e 4.4).
Para os doentes que desenvolvem hepatotoxicidade durante o tratamento, pode ser necessária a interrupção do tratamento e ajuste da dose (ver secções 4.2 e 4.4)..
Insuficiência renal
A farmacocinética do acetato de abiraterona foi comparada em pacientes com doença renal em estágio terminal submetidos a um esquema estável de hemodiálise versus indivíduos controle compatíveis com função renal normal. A exposição sistémica à abiraterona após uma dose oral única de 1000 mg não foi aumentada em doentes com doença renal terminal em diálise.A administração a doentes com compromisso renal, incluindo grave, não requer redução da dose (ver secção 4.2 No entanto, não existe experiência clínica em pacientes com câncer de próstata e insuficiência renal grave. Recomenda-se cautela nesses pacientes.
05.3 Dados de segurança pré-clínica -
Em todos os estudos de toxicidade em animais, foi observada uma redução significativa nos níveis circulantes de testosterona. Como consequência, constatou-se redução do peso dos órgãos e alterações morfológicas e / ou histopatológicas nos órgãos reprodutivos e nas glândulas supra-renais, hipofisárias e mamárias. Todas as alterações mostraram reversibilidade completa ou parcial. As alterações nos órgãos reprodutivos e aquelas sensíveis aos hormônios androgênicos são compatíveis com a farmacologia da abiraterona. Todas as alterações hormonais relacionadas ao medicamento foram revertidas ou resolvidas após um período de recuperação de 4 semanas.
Em estudos de fertilidade em ratos machos e fêmeas, o acetato de abiraterona reduziu a fertilidade, um efeito que é totalmente reversível 4 a 16 semanas após a descontinuação do acetato de abiraterona.
Num estudo de toxicidade do desenvolvimento no rato, o acetato de abiraterona afetou a gravidez incluindo redução do peso fetal e sobrevivência. Foram observados efeitos na genitália externa, embora o acetato de abiraterona não tenha sido teratogênico.
Nestes estudos de fertilidade em ratos e toxicidade de desenvolvimento, todos os efeitos se correlacionaram com a atividade farmacológica do acetato de abiraterona.
À parte as variações encontradas nos órgãos reprodutivos em todos os estudos toxicológicos conduzidos em animais, os dados não clínicos não revelam riscos especiais para os seres humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico. O acetato de abiraterona não foi carcinogênico em um estudo de 6 meses em camundongos transgênicos (Tg.rasH2). Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses em ratos, o acetato de abiraterona aumentou a incidência de neoplasias de células intersticiais nos testículos. Acredita-se que esse achado esteja relacionado à ação farmacológica da abiraterona e é específico para ratos. O acetato de abiraterona não foi cancerígeno em ratas.
A substância ativa abiraterona representa um risco para o ambiente aquático, especialmente para os peixes.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS -
06.1 Excipientes -
Celulose microcristalina
Croscarmelose de sódio
Lactose monohidratada
Estearato de magnesio
Povidona (K29 / K32)
Sílica coloidal anidra
Lauril sulfato de sódio
06.2 Incompatibilidade "-
Não é relevante.
06.3 Período de validade "-
2 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento -
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem -
Frascos redondos de polietileno branco de alta densidade com fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças contendo 120 comprimidos. Cada embalagem contém um frasco.
06.6 Instruções de uso e manuseio -
Devido ao mecanismo de ação, este medicamento pode prejudicar o feto em desenvolvimento, portanto, mulheres grávidas ou em idade fértil não devem manipulá-lo sem o uso de proteção, como luvas.
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais. Este medicamento pode representar um risco para o ambiente aquático (ver secção 5.3).
07.0 TITULAR DA "AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO" -
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO -
EU / 1/11/714/001
041427016
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO -
Data da primeira autorização: 05 de setembro de 2011
Última data de renovação: 26 de maio de 2016
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO -
11/2016