Ingredientes ativos: Atorvastatina
TOTALIP comprimidos revestidos por película de 10 mg
Os folhetos da embalagem Totalip estão disponíveis para os tamanhos de embalagem:- TOTALIP 10 mg comprimidos revestidos por película
- TOTALIP 20 mg comprimidos revestidos por película
- TOTALIP 40 mg comprimidos revestidos por película
- TOTALIP 80 mg comprimidos revestidos por película
- TOTALIP 5 mg comprimidos para mastigar
- TOTALIP 10 mg comprimidos para mastigar
- TOTALIP 20 mg comprimidos para mastigar
- TOTALIP 40 mg comprimidos para mastigar
Indicações Por que o Totalip é usado? Para que serve?
TOTALIP pertence a uma classe de medicamentos denominados estatinas, que regulam os níveis de lípidos (gorduras).
TOTALIP é utilizado para reduzir os níveis de lípidos no sangue, conhecidos como colesterol e triglicéridos, quando uma dieta com baixo teor de gordura e mudanças no estilo de vida não são bem sucedidas.
Se você tem alto risco de doença cardiovascular, TOTALIP também pode ser usado para reduzir esse risco, mesmo que seus níveis de colesterol sejam normais. Uma dieta padrão para reduzir o colesterol deve ser mantida durante o tratamento.
Contra-indicações Quando o Totalip não deve ser usado
Não tome TOTALIP
- se tem hipersensibilidade (alergia) à atorvastatina, ou medicamentos semelhantes usados para baixar os lípidos do sangue, ou a qualquer outro componente deste medicamento - consulte a Secção 6 para mais detalhes.
- se você tem ou já teve uma doença que afeta o fígado
- se os resultados dos testes de função hepática mostraram valores inexplicavelmente alterados
- se você é uma mulher em idade fértil e não usa um método anticoncepcional confiável
- se você está grávida ou planejando engravidar
- se você está amamentando
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Totalip
Tome cuidado especial com TOTALIP
Abaixo estão os motivos pelos quais TOTALIP pode não ser adequado para você:
- se você teve um derrame anterior com hemorragia cerebral ou se você tem reservas de fluidos no cérebro devido a derrames anteriores
- se você tem problemas renais
- se você tem uma glândula tireoide com funcionamento insuficiente (hipotireoidismo)
- se você teve dores musculares repetidas ou inexplicáveis, um histórico pessoal ou familiar de problemas musculares
- se você já teve problemas musculares anteriores durante o tratamento com outros medicamentos hipolipemiantes (por exemplo, outros medicamentos da classe das estatinas ou dos fibratos)
- se você consome regularmente grandes quantidades de álcool
- se você tem histórico de doença hepática
- se você tem mais de 70 anos
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar TOTALIP
- Se você sofre de insuficiência respiratória grave
Se algum destes se aplicar a si, o seu médico terá de efectuar uma análise ao sangue antes e possivelmente durante o tratamento com TOTALIP para prever o risco de efeitos secundários relacionados com os músculos. Sabe-se que o risco de efeitos colaterais relacionados aos músculos (por exemplo, rabdomiólise) aumenta quando certos medicamentos são tomados ao mesmo tempo (ver Seção 2 "Tomar TOTALIP com outros medicamentos")
Enquanto estiver a ser tratado com este medicamento, o seu médico irá verificar cuidadosamente se não tem diabetes ou se não corre o risco de desenvolver diabetes. Você corre o risco de desenvolver diabetes se tiver níveis elevados de açúcar e gordura no sangue, se estiver acima do peso e tiver pressão alta.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem modificar o efeito do Totalip
Tomar TOTALIP com outros medicamentos
Alguns medicamentos podem alterar o efeito do TOTALIP ou o efeito desses medicamentos pode ser alterado pelo TOTALIP. Este tipo de interação pode reduzir o efeito de um ou de ambos os medicamentos. Alternativamente, pode aumentar o risco ou a gravidade dos efeitos colaterais, incluindo uma doença debilitante muscular conhecida como rabdomiólise, descrita na Seção 4:
- Medicamentos usados para alterar a forma como o sistema imunológico funciona, por ex. ciclosporina
- Alguns antibióticos ou antifúngicos, por exemplo. eritromicina, claritromicina, telitromicina, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol, rifampicina, ácido fusídico
- Outros medicamentos usados para regular os níveis de lipídios, por exemplo. gemfibrozil, outros fibratos, colestipol
- Alguns bloqueadores dos canais de cálcio usados para angina ou hipertensão, por exemplo, amlodipina, diltiazem; medicamentos para regular o ritmo cardíaco, por exemplo, digoxina, verapamil, amiodarona
- Medicamentos usados para tratar o HIV, por exemplo, ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.
- Outros medicamentos que interagem com TOTALIP incluem ezetimiba (que reduz o colesterol), varfarina (reduz a formação de coágulos sanguíneos), anticoncepcionais orais, estiripentol (um anticonvulsivante para epilepsia), cimetidina (usado para dor de estômago e úlcera péptica), fenazona (analgésico) e antiácidos (produtos para indigestão contendo alumínio e magnésio)
- Medicamentos não sujeitos a receita médica: erva de São João.
Informe sempre o seu médico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, mesmo sem receita médica.
Tomar TOTALIP com alimentos e bebidas
Consulte a Seção 3 para obter instruções sobre como tomar o TOTALIP. Observe o seguinte:
Suco de toranja
Não deve beber mais do que um ou dois pequenos copos de sumo de toranja por dia, uma vez que grandes quantidades de sumo de toranja podem alterar os efeitos de TOTALIP.
Álcool
Evite beber muito álcool enquanto toma este medicamento. Para obter mais detalhes, consulte a Seção 2. "Tome especial cuidado com o TOTALIP".
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Não tome TOTALIP se estiver grávida ou a planear engravidar.
Não tome TOTALIP se achar que pode engravidar, a menos que esteja usando um método contraceptivo eficaz.
Não tome TOTALIP se estiver amamentando.
A segurança de TOTALIP durante a gravidez e amamentação ainda não foi demonstrada.
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Condução e utilização de máquinas
Normalmente, este medicamento não afeta a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, não conduza se este medicamento afetar a sua capacidade de conduzir. Não use ferramentas ou máquinas se a sua capacidade de usá-los estiver prejudicada por este medicamento.
Informações importantes sobre alguns ingredientes de TOTALIP
Se foi informado pelo seu médico que é intolerante a alguns tipos de açúcar, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dose, método e tempo de administração Como usar o Totalip: Posologia
Antes de iniciar o tratamento, o seu médico irá prescrever uma dieta baixa em colesterol e também terá de seguir a dieta enquanto toma TOTALIP.
A dose inicial usual de TOTALIP é de 10 mg uma vez ao dia em adultos e crianças com 10 anos ou mais. Se necessário, esta dose pode ser aumentada pelo seu médico até atingir a dose de que necessita. O seu médico ajustará a dosagem em intervalos de 4 ou mais semanas.A dose máxima de TOTALIP é de 80 mg uma vez por dia para adultos e 20 mg uma vez por dia para crianças.
Os comprimidos TOTALIP devem ser engolidos inteiros com água e podem ser tomados a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos.No entanto, tente tomar os comprimidos à mesma hora todos os dias.
Tome TOTALIP sempre de acordo com as indicações do médico. Se você não tem certeza, consulte o seu médico ou farmacêutico.
A duração do tratamento com TOTALIP é determinada pelo médico.
Se tiver a impressão de que o efeito de TOTALIP é muito forte ou muito fraco, contacte o seu médico.
Sobredosagem O que fazer se você tiver tomado muito Totalip
Se você tirar mais TOTALIP do que deveria
Se acidentalmente tomar muitos comprimidos de TOTALIP (mais do que a sua dose diária normal), contacte o seu médico ou o hospital mais próximo para aconselhamento.
Se você esquecer de tomar TOTALIP
Se se esquecer de tomar uma dose, tome a próxima dose na altura certa.Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu.
Se você parar de tomar TOTALIP
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Totalip
Como todos os medicamentos, TOTALIP pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Se sentir algum dos seguintes efeitos secundários graves, pare de tomar os seus comprimidos e informe o seu médico imediatamente ou dirija-se ao serviço de urgência do hospital mais próximo.
Efeitos colaterais raros: presentes em 1 a 10 entre 10.000 pacientes:
- Reacção alérgica grave que causa inchaço da face, língua e garganta que pode causar grande dificuldade em respirar.
- Condição grave associada a descamação e inchaço graves da pele, bolhas na pele, boca, olhos, órgãos genitais e febre. Erupção cutânea com manchas avermelhadas, especialmente nas palmas das mãos ou na planta dos pés, que podem causar bolhas
- Se sentir fraqueza muscular, dores ou dores e, em particular, se não se sentir bem e tiver febre alta ao mesmo tempo, isto pode ser causado por uma ruptura muscular anormal que pode ser fatal e originar problemas renais.
Efeitos colaterais muito raros: afetando menos de 1 em 10.000 pacientes:
- Se você tiver sangramento ou hematoma inesperado ou incomum, isso pode sugerir um distúrbio do fígado. Você deve consultar o seu médico o mais rápido possível.
Outros efeitos colaterais que podem ocorrer com TOTALIP
Os efeitos colaterais comuns (1 a 10 em 100 pacientes) incluem:
- Inflamação das vias nasais, dor na garganta, sangramento nasal,
- Reações alérgicas
- Aumento dos níveis de açúcar no sangue (se você tem diabetes, deve continuar a monitorar de perto os níveis de açúcar no sangue), aumento da creatinina quinase no sangue
- Dor de cabeça
- Náusea, prisão de ventre, flatulência, indigestão, diarreia,
- Dor nas articulações, dores musculares e nas costas,
- Testes laboratoriais anormais para função hepática
Os efeitos colaterais incomuns (1 a 10 em 1000 pacientes) incluem:
- Anorexia (perda de apetite), ganho de peso, diminuição dos níveis de açúcar no sangue (se você tem diabetes, deve continuar a monitorar de perto o açúcar no sangue)
- Pesadelos, insônia
- Tontura, sensação reduzida ou formigamento nos dedos das mãos e dos pés, sensibilidade reduzida à dor ou toque, alteração do paladar, perda de memória
- Visão embaçada
- Zumbido nos ouvidos e / ou cabeça
- Vômitos, arrotos, dor abdominal superior e inferior, pancreatite (inflamação do pâncreas com dor de estômago)
- Hepatite (inflamação do fígado)
- Erupção cutânea, erupção cutânea e coceira, urticária, queda de cabelo
- Dor no pescoço, fadiga muscular
- Fadiga, mal-estar, fraqueza, dor no peito, inchaço especialmente nos tornozelos (edema), aumento da temperatura corporal
- teste de urina positivo para glóbulos brancos
Os efeitos colaterais raros (1-10 em 10.000 pacientes) incluem:
- distúrbios visuais
- sangramento inesperado ou hematoma
- icterícia (amarelecimento da pele e da parte branca dos olhos)
- dano aos tendões
Os efeitos colaterais muito raros presentes em menos de 1 em 10.000 pacientes incluem:
- reação alérgica - os sintomas podem incluir chiado repentino e dor no peito ou aperto no peito, inchaço das pálpebras, rosto, lábios, boca, língua ou garganta, dificuldade em respirar, colapso
- Perda de audição
- ginecomastia (aumento das mamas em homens e mulheres).
Possíveis efeitos colaterais relatados com algumas estatinas (drogas do mesmo tipo):
- dificuldades sexuais
- depressão
- dificuldades respiratórias, incluindo tosse persistente e / ou respiração ofegante ou febre
- diabetes. É mais provável que tenha níveis elevados de açúcar no sangue e de gordura, excesso de peso e tensão arterial elevada.O seu médico irá monitorizá-lo durante o tratamento com este medicamento.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
Expiração e retenção
Manter fora do alcance e da vista das crianças. Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de conservação.
Não utilize TOTALIP após o prazo de validade (EXP) impresso no rótulo ou embalagem. A data de validade refere-se ao último dia do mês.
Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Composição e forma farmacêutica
O que TOTALIP contém
O ingrediente ativo do TOTALIP é a atorvastatina.
Cada comprimido contém 10 mg de atorvastatina (como atorvastatina cálcica tri-hidratada)
Os outros componentes do TOTALIP são: carbonato de cálcio, celulose microcristalina, lactose mono-hidratada, croscarmelose sódica, polissorbato 80, hiprolose e estearato de magnésio.
O revestimento do comprimido TOTALIP contém hipromelose, macrogol 8000, dióxido de titânio (E171), talco, simeticona, estearatos emulsificantes, agentes espessantes, ácido benzóico e ácido sórbico
Descrição da aparência do TOTALIP e conteúdo da embalagem
Os comprimidos revestidos por película TOTALIP são brancos e redondos. Eles são marcados com "10" de um lado e "ATV" do outro.
TOTALIP comprimidos está disponível em embalagens blister de 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 e 100 comprimidos revestidos por película e em embalagens hospitalares de 200 (10x20) ou 500 comprimidos revestidos. filme e frascos de 90 comprimidos revestidos por película.
Este medicamento está disponível em comprimidos para mastigar de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg e comprimidos revestidos por película de 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
TOTALIP 10 MG COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM FILME
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém 10 mg de atorvastatina (como atorvastatina cálcica tri-hidratada).
Excipientes:
Cada comprimido de TOTALIP 10 mg contém 27,25 mg de lactose mono-hidratada.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimidos revestidos por filme
Comprimidos revestidos por película brancos redondos marcados com "10" de um lado e "ATV" do outro.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Hipercolesterolemia
TOTALIP é indicado como um adjuvante da dieta para reduzir níveis elevados de colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B e triglicerídeos em adultos, adolescentes e crianças com 10 anos ou mais com hipercolesterolemia primária incluindo hipercolesterolemia familiar (variante heterozigótica) ou hiperlipemia mista (correspondendo a Tipos IIa e IIb da classificação de Fredrickson) quando a resposta à dieta e outras medidas não farmacológicas é inadequada.
TOTALIP também é indicado para reduzir o colesterol total e o colesterol LDL em adultos com hipercolesterolemia familiar homozigótica, além de outros tratamentos de redução de lipídios (por exemplo, aférese de LDL) ou se tais tratamentos não estiverem disponíveis.
Prevenção de doenças cardiovasculares
Prevenção de eventos cardiovasculares em pacientes adultos com alto risco para um primeiro evento cardiovascular (ver seção 5.1), como um complemento à correção de outros fatores de risco.
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
O paciente deve ser colocado em uma dieta padrão para redução do colesterol com baixo teor de gordura antes de receber TOTALIP e deve continuar a dieta durante o tratamento com TOTALIP.
A dosagem deve ser individualizada levando-se em consideração os níveis basais de colesterol LDL, o objetivo da terapia e a resposta do paciente.
A dose inicial usual é de 10 mg uma vez ao dia. Os ajustes de dosagem devem ser feitos em intervalos de 4 semanas ou mais. A dose máxima é de 80 mg uma vez ao dia.
Hipercolesterolemia primária e hiperlipemia mista
A maioria dos pacientes foi controlada com TOTALIP 10 mg uma vez ao dia. Uma resposta terapêutica é evidente em duas semanas e a resposta terapêutica máxima geralmente é alcançada em 4 semanas. No decorrer da terapia crônica, a resposta é mantida.
Hipercolesterolemia heterozigoto familiar
Os pacientes devem começar com TOTALIP 10 mg por dia. A dosagem deve ser individualizada e ajustada a cada 4 semanas até 40 mg por dia. Depois disso, a dose pode ser aumentada para um máximo de 80 mg por dia ou um agente sequestrante de ácidos biliares pode ser combinado com 40 mg de atorvastatina uma vez ao dia.
Hipercolesterolemia familiar homozigótica
Apenas dados limitados estão disponíveis (consulte a seção 5.1).
A posologia de atorvastatina em doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica varia de 10 a 80 mg / dia (ver secção 5.1). Nestes pacientes, a atorvastatina deve ser usada como adjuvante de outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aférese de LDL) ou se tais tratamentos não estiverem disponíveis.
Prevenção de doenças cardiovasculares
Nos estudos de prevenção primária foi usada uma dose de 10 mg / dia. Para atingir os níveis de colesterol (LDL) exigidos pelas diretrizes atuais, podem ser necessárias doses mais altas.
Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose (ver secção 4.4).
Pacientes com insuficiência hepática
TOTALIP deve ser usado com precaução em doentes com insuficiência hepática (ver secções 4.4 e 5.2). TOTALIP está contra-indicado em doentes com doença hepática ativa (ver secção 4.3).
Uso em idosos
A eficácia e tolerabilidade em pacientes com mais de 70 anos de idade tratados com as doses recomendadas são semelhantes às observadas na população em geral.
Uso pediátrico
Hipercolesterolemia
O uso pediátrico só deve ser realizado por médicos com experiência no tratamento da hiperlipidemia pediátrica e os pacientes devem ser reavaliados regularmente para avaliar o progresso.
Para pacientes com 10 anos de idade ou mais, a dose inicial recomendada de atorvastatina é de 10 mg por dia com titulação de até 20 mg por dia. A titulação deve ser feita com base na resposta individual e tolerabilidade dos pacientes pediátricos. A informação de segurança para doentes pediátricos tratados com doses superiores a 20 mg, correspondendo a aproximadamente 0,5 mg / kg, é limitada.
A experiência em crianças com idade entre 6-10 anos é limitada (ver secção 5.1) .A atorvastatina não está indicada para o tratamento de doentes com menos de 10 anos de idade.
Outras formas / dosagens farmacêuticas podem ser mais apropriadas para essa população de pacientes.
Método de administração
TOTALIP é para uso oral. Cada dose diária é administrada como uma dose única e pode ser administrada a qualquer hora do dia, independentemente das refeições.
04.3 Contra-indicações
TOTALIP é contra-indicado nos seguintes casos:
- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes do medicamento listados na seção 6.1
- Doença hepática ativa ou com aumentos persistentes inexplicáveis nas transaminases, mais de 3 vezes o limite superior do normal
- Gravidez, aleitamento e mulheres com potencial para engravidar que não utilizam medidas contraceptivas adequadas (ver secção 4.6).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Efeitos no fígado
Os testes de função hepática devem ser realizados antes do início do tratamento e periodicamente depois disso. Pacientes que apresentam quaisquer sinais ou sintomas sugestivos de lesão hepática devem ser submetidos a testes de função hepática. Pacientes que desenvolvem transaminases elevadas devem ser monitorados até a normalização dos valores. transaminases superiores a 3 vezes o limite superior normal persistem, recomenda-se a redução da dose ou a descontinuação de TOTALIP (ver secção 4.8).
TOTALIP deve ser usado com cautela em pacientes que consomem grandes quantidades de álcool e / ou com histórico de doença hepática.
Prevenção de AVC por redução agressiva dos níveis de colesterol (estudo SPARCL)
Uma análise post-hoc de subtipos de AVC em pacientes sem cardiomiopatia isquêmica (CHD) que tiveram um AVC ou um ataque isquêmico transitório recente (AIT), encontrou uma maior incidência de AVC hemorrágico em pacientes que iniciaram o tratamento com atorvastatina 80 mg em comparação com a atorvastatina grupo placebo. O risco aumentado foi particularmente observado em pacientes com acidente vascular cerebral hemorrágico prévio ou infarto lacunar no início do estudo. Para doentes com acidente vascular cerebral hemorrágico anterior ou enfarte lacunar, a relação benefício / risco da utilização de atorvastatina 80 mg é incerta e o risco potencial de acidente vascular cerebral hemorrágico deve ser cuidadosamente considerado antes do início do tratamento (ver secção 5.1).
Efeitos nos músculos esqueléticos
A atorvastatina, como outros inibidores da HMG-CoA redutase, pode em raras ocasiões afetar o músculo esquelético e pode causar mialgia, miosite e miopatia que podem progredir para rabdomiólise, uma condição potencialmente fatal caracterizada por aumentos marcantes na creatina fosfoquinase (CPK). (> 10 vezes o LSN), mioglobinemia e mioglobinúria, que podem levar à insuficiência renal.
Antes do tratamento
A atorvastatina deve ser prescrita com cautela em pacientes com fatores predisponentes para rabdomiólise. O nível de creatina fosfoquinase (CPK) deve ser medido antes de iniciar o tratamento na presença das seguintes condições clínicas:
- Insuficiência renal
- Hipotireoidismo
- História pessoal ou familiar de distúrbios musculares hereditários
- História anterior de toxicidade muscular associada ao uso de estatina ou fibrato
- História anterior de doença hepática e / ou quando grandes quantidades de bebidas alcoólicas são consumidas
- Em idosos (idade> 70 anos), a necessidade dessas medidas deve ser avaliada com base na presença de outros fatores predisponentes para rabdomiólise
- Situações em que ocorrem aumentos nos níveis plasmáticos, como interações (ver seção 4.5) e em grupos de pacientes específicos, incluindo subpopulações genéticas (ver seção 5.2)
Nessas situações, o risco do tratamento deve ser pesado em relação ao possível benefício e é recomendada a monitorização clínica.
Se os níveis de CPK estiverem significativamente elevados em relação ao valor basal (> 5 vezes o LSN), o tratamento não deve ser iniciado.
Medição de creatina fosfoquinase
A creatina fosfoquinase (CPK) não deve ser medida após exercícios extenuantes ou na presença de qualquer causa possível para o aumento da CPK, pois isso torna difícil a interpretação do valor obtido.Se os níveis de CPK estiverem significativamente aumentados em relação ao valor basal (> 5 vezes o LSN), os níveis de CPK devem ser medidos novamente nos próximos 5-7 dias para confirmar os resultados.
Durante o tratamento
- Os pacientes devem ser aconselhados a relatar imediatamente dores musculares, cãibras ou fraqueza, principalmente se associadas a mal-estar ou febre.
- Se esses sintomas ocorrerem quando um paciente estiver sendo tratado com atorvastatina, seus níveis de CPK devem ser medidos. Se esses níveis estiverem significativamente aumentados (> 5 vezes o LSN), o tratamento deve ser interrompido.
- Se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário, mesmo que os níveis de CPK sejam ≤ 5 vezes o LSN, a interrupção do tratamento deve ser considerada.
- Se os sintomas desaparecerem e os níveis de CPK normalizarem, pode ser considerado o reinício da atorvastatina ou outra estatina na dose mais baixa e monitoramento cuidadoso.
- A atorvastatina deve ser descontinuada se ocorrerem aumentos clinicamente significativos nos níveis de CPK (> 10 x LSN) ou se houver diagnóstico ou suspeita de rabdomiólise.
Tratamento concomitante com outros medicamentos
O risco de rabdomiólise aumenta quando a atorvastatina é coadministrada com certos medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de atorvastatina, como inibidores potentes do CYP3A4 ou proteínas de transporte (por exemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, itraconazol, e inibidores da protease do HIV, incluindo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) O risco de miopatia também pode aumentar com o uso concomitante de gemfibrozil e outros derivados de ácido fíbrico, boceprevir, eritromicina, niacina, ezpraniretimibe, telaprevir ou tipranavir combinação de ritonavir Se possível, terapias alternativas (sem interação) devem ser consideradas como alternativas a estes medicamentos.
Houve relatos muito raros de miopatia necrotizante imunomediada (Miopatia Necrotizante Imunomediada, IMNM) durante ou após o tratamento com algumas estatinas. IMNM é clinicamente caracterizado por fraqueza muscular proximal persistente e creatina quinase sérica elevada, que persiste apesar da descontinuação do tratamento com estatinas.
Nos casos em que a administração concomitante destes medicamentos e atorvastatina é necessária, os riscos e benefícios do tratamento devem ser cuidadosamente avaliados. Quando os doentes estão a tomar medicamentos que aumentam a concentração plasmática de atorvastatina, é recomendada uma dose inicial mais baixa de atorvastatina.Além disso, no caso de tratamento concomitante com inibidores potentes do CYP3A4, deve ser considerada uma dose inicial mais elevada de atorvastatina e monitorização clínica adequada destes doentes é recomendado (ver secção 4.5).
O uso concomitante de atorvastatina e ácido fusídico não é recomendado e, portanto, a retirada temporária da atorvastatina pode ser considerada durante a terapia com ácido fusídico (ver seção 4.5).
Uso pediátrico
A segurança de desenvolvimento da população pediátrica não foi estabelecida (ver secção 4.8).
Doença pulmonar intersticial
Foram notificados casos excepcionais de doença pulmonar intersticial com algumas estatinas, especialmente com terapia de longo prazo (ver secção 4.8). As características manifestas podem incluir dispneia, tosse não produtiva e deterioração da saúde (fadiga, perda de peso e febre). Se houver suspeita de desenvolvimento de doença pulmonar intersticial em um paciente, a terapia com estatinas deve ser descontinuada.
Diabetes mellitus
Algumas evidências sugerem que as estatinas, como um efeito de classe, aumentam a glicose no sangue e, em alguns pacientes, com alto risco de desenvolver diabetes, podem induzir um nível de hiperglicemia de modo que a terapia antidiabética seja apropriada. Esse risco, no entanto, é superado pela redução do risco vascular com o uso de estatinas e, portanto, não deve ser motivo para a descontinuação do tratamento. Pacientes em risco (glicose de jejum 5,6 - 6,9 mmol / l, IMC> 30kg / m2, elevado níveis de triglicerídeos, hipertensão) devem ser monitorados clínica e bioquimicamente de acordo com as diretrizes nacionais.
Excipientes
TOTALIP contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Efeitos de outros medicamentos na atorvastatina
A atorvastatina é metabolizada pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e é um substrato das proteínas de transporte, nomeadamente o transportador hepático OATP1B1. Risco aumentado de miopatia. O risco também pode ser aumentado com a administração concomitante de atorvastatina com outros medicamentos que podem induzir miopatia, tais como derivados do ácido fíbrico e ezetimiba (ver secção 4.4).
Inibidores de CYP3A4
Foi demonstrado que os inibidores potentes do CYP3A4 levam a aumentos marcantes nas concentrações de atorvastatina (ver Tabela 1 e informações específicas abaixo). A administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inibidores da protease do HIV, incluindo ritonavir, lopinovir, atazanavir, quando possível, deve ser evitado, etc.) - a administração destes medicamentos com atorvastatina não pode ser evitada, devem ser consideradas doses iniciais e máximas mais baixas e é recomendada a monitorização clínica adequada destes doentes (ver Tabela 1).
Os inibidores moderados do CYP3A4 (por exemplo, eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazol) podem aumentar as concentrações plasmáticas de atorvastatina (ver Tabela 1). Foi observado um aumento do risco de miopatia com o uso de eritromicina em combinação com estatinas.Não foram realizados estudos de interação para avaliar os efeitos da amiodarona ou do verapamil na atorvastatina.
A amiodarona e o verapamil são conhecidos por inibirem o CYP34A e a coadministração com atorvastatina pode resultar no aumento da exposição à atorvastatina. Portanto, a dose máxima mais baixa deve ser considerada e a monitorização clínica do paciente é recomendada quando inibidores moderados do CYP3A4 são usados concomitantemente. a monitorização é recomendada após o início da terapêutica ou após ajuste da dose do inibidor.
Indutores CYP3A4
A administração concomitante de atorvastatina e indutores do citocromo P450 3A (por exemplo, efavirenz, rifampicina, erva de São João) pode resultar em reduções variáveis nas concentrações plasmáticas de atorvastatina. Devido ao mecanismo duplo de interação da rifampicina (indução do citocromo P450 3A e inibição do transportador OATP1B1 no hepatócito), a administração concomitante de atorvastatina e rifampicina é recomendada, uma vez que a administração tardia de atorvastatina após a administração de rifampicina foi associada a uma redução significativa nas concentrações plasmáticas de atorvastatina.O efeito da rifampicina nas concentrações de atorvastatina nos hepatócitos é, no entanto, desconhecido e se a administração concomitante não puder ser evitada, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à eficácia.
Inibidores de proteínas de transporte
Os inibidores da proteína de transporte (por exemplo, ciclosporina) podem aumentar a exposição sistêmica da atorvastatina (ver Tabela 1). Os efeitos da inibição da captação de transportadores hepáticos nas concentrações de atorvastatina nos hepatócitos não são conhecidos. Se coadministrada. Não pode ser evitada, redução da dose e monitoramento clínico para eficácia são recomendados (ver tabela 1).
Derivados de gemfibrozil / ácido fíbrico
O uso de fibratos isoladamente está ocasionalmente associado a eventos relacionados ao músculo, incluindo rabdomiólise.O risco desses eventos pode ser aumentado com a administração concomitante de derivados do ácido fíbrico e atorvastatina. Se a administração concomitante não puder ser evitada, deve ser utilizada a dose mais baixa de atorvastatina para que o efeito terapêutico seja alcançado e os doentes devem ser monitorizados de forma adequada (ver secção 4.4).
Ezetimiba
O uso de ezetimiba isolada está associado a eventos relacionados aos músculos, incluindo rabdomiólise. O risco desses eventos pode aumentar quando a ezetimiba é administrada concomitantemente com atorvastatina. Recomenda-se monitoramento clínico apropriado para esses pacientes.
Colestipol
As concentrações plasmáticas de atorvastatina e seus metabólitos ativos foram reduzidas (aproximadamente 25%) quando o colestipol foi coadministrado com TOTALIP. No entanto, os efeitos sobre os lipídios foram maiores quando TOTALIP e colestipol foram administrados simultaneamente do que quando administrados isoladamente.
Ácido fusídico
Não foram realizados estudos de interação entre atorvastatina e ácido fusídico. Tal como acontece com outras estatinas, eventos relacionados com os músculos, incluindo rabdomiólise, foram relatados com esta associação no cenário pós-comercialização. O mecanismo desta interação não é conhecido. Os pacientes devem ser monitorados de perto e pode ser apropriado suspender temporariamente o tratamento com atorvastatina.
Colchicina
Embora não tenham sido realizados estudos de interação entre atorvastatina e colchicina, foram relatados casos de miopatia com atorvastatina coadministrada com colchicina. Deve-se ter cuidado ao prescrever atorvastatina com colchicina.
Efeitos da atorvastatina em outros medicamentos
Digoxina
A co-administração de doses repetidas de digoxina e atorvastatina 10 mg alterou ligeiramente as concentrações plasmáticas de digoxina em estado estacionário. Os pacientes que tomam digoxina devem ser monitorados de forma adequada.
Contraceptivos orais
A co-administração de TOTALIP e um contraceptivo oral resultou no aumento das concentrações plasmáticas de noretindrona e etinilestradiol.
Varfarina
Num estudo clínico em doentes em tratamento crónico com varfarina, a administração concomitante de atorvastatina 80 mg por dia causou uma pequena diminuição de aproximadamente 1,7 segundos no tempo de protrombina durante os primeiros 4 dias de administração, que voltou ao normal dentro de 15 dias. Dias de tratamento com atorvastatina . Embora apenas casos muito raros de interações anticoagulantes clinicamente significativas tenham sido relatados, o tempo de protrombina deve ser determinado antes do início da terapia com atorvastatina em pacientes em anticoagulantes cumarínicos e com freqüência suficiente durante a terapia para garantir que não haja alterações significativas no tempo de protrombina. Uma vez que um tempo de protrombina estável tenha sido documentado, os tempos de protrombina podem ser monitorados em intervalos geralmente recomendados em pacientes em anticoagulantes cumarínicos. Se as doses de atrovastatina forem alteradas ou descontinuadas, o mesmo procedimento deve ser repetido. A terapia com atorvastatina não foi associada a sangramento ou outras alterações no tempo de protrombina em pacientes que não receberam anticoagulantes.
População pediátrica
Os estudos de interação com outros medicamentos foram realizados apenas em adultos. A extensão das interações na população pediátrica é desconhecida.As interações descritas acima para adultos e as advertências listadas na secção 4.4 devem ser consideradas para a população pediátrica.
Tabela 1: Efeitos de medicamentos administrados concomitantemente na farmacocinética da atorvastatina
& Os dados de alteração em x vezes representam uma proporção simples entre a coadministração e a atorvastatina isolada (por exemplo, 1 vez = sem alteração). Os dados de alteração como% representam a diferença de% em relação à atorvastatina sozinha (por exemplo, 0% = sem alteração).
# Consulte as seções 4.4 e 4.5 para evidências clínicas.
* contém um ou mais componentes que inibem o CYP3A4 e podem aumentar as concentrações plasmáticas do medicamento metabolizado pelo CYP3A4. A ingestão de um copo de 240 ml de sumo de toranja diminuiu os valores de AUC em 20,4% para o metabolito orto-hidróxido ativo. Grandes quantidades de sumo de toranja (mais de 1,2 l por dia durante 5 dias) aumentaram a quantidade de sumo de toranja. AUC de atorvastatina de 2,5 vezes e a AUC ativa (atorvastatina e metabólitos).
^ atividade equivalente da atorvastatina total
O aumento é indicado com "↑", diminua com "↓"
OD = uma vez ao dia; SD = dose única; BID = duas vezes ao dia; TID = três vezes ao dia; QID = quatro vezes ao dia
Tabela 2: Efeitos da atorvastatina na farmacocinética de medicamentos administrados concomitantemente
& Dados% de mudança representam a% de diferença em relação à atorvastatina sozinha (por exemplo, 0% = sem mudança)
* A co-administração de doses múltiplas de atorvastatina e fenazona mostrou pouco ou nenhum efeito detectável na depuração da fenazona
O aumento é indicado com "↑", diminua com "↓"
OD = uma vez ao dia; SD = dose única
04.6 Gravidez e amamentação
Pacientes em idade fértil
Durante o tratamento, as mulheres com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo adequado (ver secção 4.3).
Gravidez
TOTALIP está contra-indicado na gravidez (ver secção 4.3). A segurança em mulheres grávidas não foi estabelecida. Não foram realizados estudos clínicos controlados com atorvastatina em mulheres grávidas. Casos raros de anomalias congênitas foram relatados após a exposição intrauterina aos inibidores da HMG-CoA redutase. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).
O tratamento de mães com atorvastatina pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, que é um precursor da biossíntese do colesterol. A aterosclerose é um processo crônico e geralmente a descontinuação de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez tem pouco impacto no risco de longo prazo associado à hipercolesterolemia primária.
Por estes motivos, TOTALIP não deve ser utilizado em mulheres que estão grávidas ou a tentar engravidar ou que suspeitam que estão grávidas. O tratamento com TOTALIP deve ser suspenso durante a gravidez ou até que seja avaliado se a paciente está grávida (ver seção 4.3).
Hora da alimentação
Desconhece-se se a atorvastatina ou os seus metabolitos são excretados no leite humano.Nos ratos, as concentrações plasmáticas da atorvastatina e dos seus metabolitos ativos são semelhantes às do leite (ver secção 5.3) Devido aos seus potenciais efeitos secundários graves em mulheres, a tomar TOTALIP deve ser não amamentar os seus filhos (ver secção 4.3) .A atorvastatina está contra-indicada durante a amamentação (ver secção 4.3).
Fertilidade
Em estudos com animais, a atorvastatina não teve efeito na fertilidade masculina e feminina (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
TOTALIP tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Em ensaios clínicos controlados realizados com atorvastatina versus placebo, em 16.066 pacientes tratados (8755 com atorvastatina vs 7311 com placebo) por um período médio de 53 semanas, 5,2% dos pacientes tratados com atorvastatina interromperam o tratamento devido a reações adversas em comparação com 4% dos pacientes tratados com placebo.
A tabela abaixo mostra o perfil de segurança de TOTALIP, com base em dados de estudos clínicos e considerável experiência pós-comercialização.
As frequências estimadas de eventos são baseadas na seguinte convenção: comum (≥ 1/100,
Infecções e infestações:
Comum: nasofaringite
Doenças do sistema sanguíneo e linfático
Raro: trombocitopenia
Distúrbios do sistema imunológico
Frequentes: reações alérgicas.
Muito raro: anafilaxia
Doenças do metabolismo e nutrição
Comum: hiperglicemia.
Pouco frequentes: hipoglicemia, ganho de peso, anorexia
Distúrbios psiquiátricos
Incomum: pesadelos, insônia
Doenças do sistema nervoso
Comum: dor de cabeça.
Pouco frequentes: tonturas, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnésia
Raro: neuropatia periférica
Desordens oculares:
Incomum: visão turva
Raro: distúrbios visuais
Doenças do ouvido e do labirinto
Incomum: zumbido
Muito raro: perda de audição
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Comum: dor faringolaríngea, epistaxe
Problemas gastrointestinais
Frequentes: prisão de ventre, flatulência, dispepsia, náuseas, diarreia.
Pouco frequentes: vômitos, dor abdominal superior e inferior, arrotos, pancreatite
Doenças hepatobiliares
Incomum: hepatite
Raro: colestase
Muito raro: insuficiência hepática
Doenças do tecido cutâneo e subcutâneo
Pouco frequentes: urticária, erupção cutânea, prurido, alopecia.
Raros: edema angioneurótico, erupções bolhosas incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.
Doenças do sistema musculoesquelético
Comum: mialgia, artralgia, dor nas extremidades, espasmos musculares, inchaço nas articulações, dor nas costas
Incomum: dor no pescoço, fadiga muscular
Raros: miopatia, miosite, rabdomiólise, tendinopatia às vezes complicada por ruptura
Desconhecido: miopatia necrotizante imunomediada (ver seção 4.4)
Doenças do aparelho reprodutor e da mama
Muito raro: ginecomastia
Perturbações gerais e condições no local de administração
Pouco frequentes: mal-estar, astenia, dor no peito, edema periférico, fadiga, pirexia
Testes de diagnóstico
Comum: teste de função hepática anormal, creatina fosfoquinase aumentada
Incomum: teste de urina com leucócito positivo
Tal como acontece com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foram notificados aumentos nas transaminases séricas em doentes tratados com TOTALIP. Essas alterações foram geralmente leves e transitórias e não exigiram a descontinuação do tratamento. Aumentos clinicamente significativos (> 3 vezes o LSN) nas transaminases séricas foram observados em 0,8% dos pacientes tratados com TOTALIP. Esses aumentos foram dependentes da dose e reversíveis em todos os pacientes.
Em estudos clínicos, níveis elevados de creatina fosfoquinase (CPK) acima de 3 vezes o limite superior do normal foram observados em 2,5% dos pacientes tratados com TOTALIP, semelhante a outros inibidores da HMG-CoA redutase. Níveis acima de 10 vezes o limite superior do normal foram observados em 0,4% dos pacientes tratados com TOTALIP (ver secção 4.4).
População pediátrica
A base de dados de segurança clínica inclui dados de segurança de 249 doentes pediátricos tratados com atorvastatina, incluindo 7 doentes com menos de 6 anos, 14 doentes com 6-9 anos e 228 doentes com 10-17 anos.
Doenças do sistema nervoso
Comum: dor de cabeça
Problemas gastrointestinais
Comum: dor abdominal
Testes de diagnóstico
Comum: aumento da alanina aminotransferase, aumento da fosfoquinase sérica
Com base nos dados disponíveis, prevê-se que a frequência, tipo e gravidade das reações adversas em crianças sejam iguais às dos adultos. A experiência de segurança de longo prazo na população pediátrica é atualmente limitada.
Os seguintes eventos adversos foram relatados com o uso de estatina:
- disfunção sexual
- Depressão
- Casos excepcionais de doença pulmonar intersticial, especialmente em terapia de longo prazo (ver seção 4.4)
- Diabetes mellitus: a frequência depende da presença ou ausência de fatores de risco (glicemia de jejum ≥ 5,6 mmol / l, IMC> 30kg / m2, níveis elevados de triglicérides, histórico de hipertensão).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas que ocorram após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através da Agência Italiana de Medicamentos. Site: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdose
Não há tratamento específico disponível para a sobredosagem com TOTALIP. Em caso de sobredosagem, trate sintomaticamente e institua medidas de suporte conforme necessário. Devem ser realizados testes de função hepática e monitorados os níveis séricos de CPK. Devido à elevada ligação da atorvastatina às proteínas plasmáticas, não se espera que a hemodiálise aumente significativamente a depuração da atorvastatina.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: substâncias modificadoras de lípidos, inibidores da HMG-CoA redutase.
Código ATC: C10AA05.
A atorvastatina é um inibidor seletivo e competitivo da HMG-CoA redutase, a enzima limitante da taxa de conversão da 3-hidroxi-3-metil-glutaril Coenzima A em ácido mevalônico, um precursor dos esteróis, incluindo o colesterol. Os triglicerídeos e o colesterol hepáticos são incorporados às lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e liberados no plasma para distribuição aos tecidos periféricos. As lipoproteínas de baixa densidade (LDL) são formadas a partir de VLDL e são principalmente catabolizadas pelo receptor de alta afinidade de LDL (receptor de LDL).
A atorvastatina reduz o colesterol plasmático e as concentrações séricas de lipoproteínas, inibindo a HMG-CoA redutase e, consequentemente, a biossíntese do colesterol hepático, e aumenta o número de receptores de LDL hepáticos presentes na superfície celular, com consequente aumento da captação e catabolismo de LDL.
A atorvastatina reduz a produção de LDL e o número de partículas de LDL. A atorvastatina causa um aumento conspícuo e prolongado na atividade do receptor de LDL, juntamente com uma modificação útil da qualidade das partículas de LDL circulantes. A atorvastatina é eficaz na redução do colesterol LDL em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, uma população que geralmente não respondeu aos medicamentos hipolipemiantes.
Em um estudo de dose-resposta, a atorvastatina demonstrou reduzir as concentrações de colesterol total (30% - 46%), colesterol LDL (41% - 61%), apolipoproteína B (34% - 50%) e triglicerídeos (14% - 33 %) causando aumentos simultaneamente variáveis no colesterol HDL e apolipoproteína A1. Esses resultados são consistentes em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, hipercolesterolemia não familiar e hiperlipemia mista, incluindo pacientes com diabetes mellitus não insulino-dependente.
Reduções no colesterol total, LDL-C e apolipoproteína B mostraram reduzir o risco de eventos cardiovasculares e mortalidade cardiovascular.
Hipercolesterolemia familiar homozigótica
Em um estudo multicêntrico de uso compassivo de 8 semanas com uma fase de extensão opcional de comprimento variável, 335 pacientes foram inscritos, incluindo 89 com hipercolesterolemia familiar homozigótica. Destes 89 pacientes, a redução percentual média do colesterol LDL foi de aproximadamente 20%. A atorvastatina foi administrada em doses de até 80mg / dia.
Aterosclerose
No Estudo Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering (REVERSAL), o efeito de um tratamento intensivo de redução de lipídios com atorvastatina 80 mg e um tratamento de redução de lipídeos padrão com pravastatina 40 mg na aterosclerose coronária por ultrassom intravascular (IVUS) foi avaliado, durante angiografia, em pacientes com doença arterial coronariana. Neste ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico e controlado, o USIV foi realizado em 502 pacientes no início do estudo e aos 18 meses. Nenhuma progressão da aterosclerose foi observada no grupo atorvastatina (n = 253).
As alterações percentuais medianas no volume total de ateroma (objetivo principal do estudo) desde o início foram -0,4% (p = 0,98) para o grupo da atorvastatina e + 2,7% (p = 0,001) para o grupo da pravastatina (n = 249). Comparação dos efeitos de atorvastatina versus pravastatina foi estatisticamente significativo (p = 0,02). O efeito do tratamento hipolipemiante agressivo nos desfechos cardiovasculares (por exemplo, necessidade de revascularização, infarto do miocárdio não fatal, morte coronariana) não foi avaliado neste estudo.
No grupo da atorvastatina, o colesterol LDL diminuiu para uma média de 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg / dL ± 30) a partir de uma linha de base de 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dl ± 28) e no grupo da pravastatina, o colesterol LDL diminuiu para um valor médio de 2,85 mmol / l ± 0,7 (110 mg / dl ± 26) de uma linha de base de 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 26) (pPCR de 36,4% no grupo da atorvastatina em comparação com o Redução de 5,2% observada no grupo da pravastatina (p
Os resultados do estudo foram obtidos com a dose de 80 mg e, portanto, não podem ser extrapolados para as dosagens mais baixas.
Os perfis de segurança e tolerabilidade foram comparáveis entre os dois grupos de tratamento.
O efeito da redução de lipídios nos desfechos cardiovasculares primários não foi investigado neste estudo, portanto, o significado clínico desses achados em relação à prevenção de eventos cardiovasculares primários e secundários é desconhecido.
Síndrome coronariana aguda
No estudo MIRACL, atorvastatina 80 mg foi avaliada em 3.086 pacientes (atorvastatina n = 1.538; placebo n = 1.548) com síndrome coronariana aguda (infarto do miocárdio não Q ou angina instável). O tratamento foi iniciado durante a fase aguda após a admissão hospitalar e durou por um período de 16 semanas. O tratamento com atorvastatina 80 mg / dia aumentou o tempo até o início do desfecho primário combinado, definido como morte por qualquer causa, infarto do miocárdio não fatal, parada cardíaca com ressuscitação ou angina de peito com evidência de isquemia miocárdica necessitar de internação, indicando redução do risco de 16% (p = 0,048). Isto deveu-se principalmente a uma redução de 26% no risco de reinternação por angina de peito com evidência de isquemia do miocárdio (p = 0,018). Os outros desfechos secundários não atingiram individualmente significância estatística (geral: Placebo: 22,2%; Atorvastatina: 22,4%)
O perfil de segurança da atorvastatina no estudo MIRACL estava de acordo com o descrito na secção 4.8.
Prevenção de doenças cardiovasculares
O efeito da atorvastatina na doença arterial coronariana fatal e não fatal foi avaliado em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, anglo-escandinavo Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOTT-LLA). Os pacientes eram hipertensos, com idades entre 40 e 79 anos, sem infarto do miocárdio prévio ou tratamento para angina e com níveis de colesterol total (CT) ≤ 6,5 mmol / L (251 mg / dL). Todos os pacientes tinham pelo menos 3 dos fatores de risco cardiovascular predefinidos: sexo masculino, idade ≥ 55 anos, tabagismo, diabetes, história de doença arterial coronariana em parente de primeiro grau, CT: HDL-C> 6, doença vascular periférica, hipertrofia ventricular esquerda , eventos cerebrovasculares anteriores, alterações específicas de ECG, proteinúria / albuminúria. Nem todos os pacientes incluídos apresentavam alto risco para um primeiro evento cardiovascular.
Os pacientes foram tratados com terapia anti-hipertensiva (esquema baseado em amlodipina ou atenolol) e atorvastatina 10 mg / dia (n = 5.168) ou placebo (n = 5.137).
O efeito da atorvastatina na redução do risco absoluto e relativo foi o seguinte:
1 Com base na diferença nas taxas de eventos brutos que ocorreram durante o período de acompanhamento médio de 3,3 anos.
CDH = doença cardíaca coronária; MI = infarto do miocárdio
A mortalidade total e a mortalidade cardiovascular não reduziram significativamente (185 vs. 212 eventos, p = 0,17 e 74 vs. 82 eventos, p = 0,51). Em análises de subgrupos com base no sexo (81% homens, 19% mulheres), um efeito benéfico da atorvastatina foi encontrado em homens, mas não pôde ser estabelecido em mulheres, possivelmente devido às baixas taxas de eventos no subgrupo de mulheres. A mortalidade total e cardiovascular foi numericamente maior nas mulheres (38 vs. 30 e 17 vs. 12), mas não foi estatisticamente significativa. Houve uma interação de tratamento significativa devido à terapia anti-hipertensiva no início do estudo. O endpoint primário (CHD fatal e MI não fatal) foi significativamente reduzido pela atorvastatina em pacientes tratados com amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), mas não naqueles tratados. Com atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17) ), p = 0,287).
O efeito da atorvastatina em doenças cardíacas fatais e não fatais também foi avaliado em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, o Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) conduzido em pacientes com diabetes tipo 2. 40 - 75 anos, sem história prévia de doença cardiovascular e com LDL-C ≤ 4,14 mmol / l (160 mg / dl) e TG ≤ 6,78 mmol / l (600 mg / dl). Todos os pacientes apresentavam pelo menos 1 dos seguintes fatores de risco: hipertensão, tabagismo contínuo, retinopatia, microalbuminúria ou macroalbuminúria.
Os pacientes foram tratados com atorvastatina 10 mg / dia (n = 1.428) ou placebo (n = 1.410) por um período médio de acompanhamento de 3,9 anos.
O efeito da atorvastatina na redução do risco absoluto e relativo foi o seguinte:
1 Com base na diferença nas taxas de eventos brutos que ocorreram durante o período de acompanhamento médio de 3,9 anos.
IAM = infarto agudo do miocárdio, CHD = doença arterial coronariana, CABG = cirurgia de revascularização do miocárdio, MI = infarto do miocárdio, PTCA = angioplastia coronária transluminal percutânea
Não foram observadas diferenças no efeito do tratamento em relação ao sexo, idade ou nível basal de LDL-C. Foi observada uma tendência positiva na taxa de mortalidade (82 mortes no grupo do placebo vs. 61 mortes no grupo da atorvastatina, p = 0,0592).
AVC recorrente
Durante o estudo SPARCL (Prevenção de AVC por redução agressiva dos níveis de colesterol), os efeitos da atorvastatina 80 mg uma vez ao dia ou do placebo no AVC foram avaliados em 4.731 pacientes que tiveram AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores e que não tinham histórico de doença cardíaca coronária (CHD). 60% dos pacientes eram do sexo masculino entre 21 e 92 anos de idade (idade média de 63) com um LDL inicial médio de 133 mg / dL (3,4 mmol / L). O LDL-C foi de 73 mg / dL (1,9 mmol / L) durante o tratamento com atorvastatina e 129 mg / dL (3,3 mmol / L) durante o tratamento com placebo. O acompanhamento médio foi de 4,9 anos.
A atorvastatina 80 mg reduziu o risco do endpoint primário de AVC fatal ou não fatal em 15% (HR 0,85; IC 95%, 0,72-1,00; p = 0,05 ou 0,84; IC 95%, 0,71-0,99; p = 0,03 após ajuste para fatores de linha de base) versus placebo. A mortalidade por todas as causas foi de 9,1% (216/2365) para atorvastatina versus 8,9% (211/2366) do placebo.
Uma análise post-hoc descobriu que 80 mg de atorvastatina reduziu a incidência de acidente vascular cerebral isquêmico (218/2365, 9,2% contra 274/2366, 11,6%, p = 0,01) e aumentou a incidência de acidente vascular cerebral hemorrágico (55/2365, 2,3% contra 33/2366, 1,4%, p = 0,02) em comparação com o placebo.
• O risco de AVC hemorrágico aumentou em pacientes inscritos no estudo com AVC hemorrágico anterior (7/45 atorvastatina contra 2/48 placebo; HR 4.06; IC de 95%, 0,84 - 19,57) e o risco de acidente vascular cerebral isquêmico é semelhante para os dois grupos (3/45 atorvastatina contra 2/48 placebo; HR 1,64; IC de 95%, 0,27 - 9,82).
• O risco de AVC hemorrágico aumentou em pacientes inscritos no estudo e com infarto lacunar prévio (20/708 atorvastatina contra 4/701 placebo; HR 4,99; IC de 95%, 1,71-14,61), mas o risco de acidente vascular cerebral isquêmico também foi reduzido nesses pacientes (79/708 atorvastatina contra 102/701 placebo; HR 0,76; IC de 95%, 0,57-1,02). O risco líquido de acidente vascular cerebral pode ser maior em pacientes com infarto lacunar prévio tomando atorvastatina 80 mg uma vez ao dia.
A mortalidade por todas as causas foi de 15,6% (7/45) no grupo da atorvastatina em comparação com 10,4% (5/48) no subgrupo de pacientes com AVC hemorrágico prévio. A mortalidade por todas as causas foi de 10,9% (77/708) para atorvastatina versus 9,1% (64/701) para placebo no subgrupo de pacientes com infarto lacunar prévio.
População pediátrica
Hipercolesterolemia familiar heterozigótica em pacientes pediátricos com idade entre 6 e 17 anos
Um estudo aberto de 8 semanas foi conduzido para avaliar a farmacocinética, farmacodinâmica e segurança e tolerabilidade da atorvastatina em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica geneticamente confirmada e colesterol LDL basal ≥ 4 mmol / L. Um total de 39 crianças e adolescentes, com idades entre 6 e 17 anos, foram inscritos. O grupo A incluiu 15 crianças de 6-12 anos e estágio de Tanner 1. O grupo B incluiu 24 crianças de 10-17 anos e estágio de Tanner ≥2.
A dose inicial de atorvastatina foi um comprimido para mastigar de 5 mg por dia no grupo A e um comprimido de 10 mg por dia no grupo B. Se um sujeito não atingiu o nível de colesterol LDL alvo
Os valores médios de colesterol LDL, colesterol total, colesterol VLDL e apolipoproteína B diminuíram na semana 2 em todos os indivíduos. Em indivíduos nos quais a dose foi duplicada, outras reduções foram observadas logo no início da 2ª semana, primeira avaliação após o aumento da dose. A redução percentual média nos parâmetros lipídicos foi semelhante para ambos os grupos, independentemente de os indivíduos permanecerem na dose inicial ou dobrarem a dose inicial. Na semana 8, a mudança percentual da linha de base para LDL e colesterol total foi em média de 40% e 30%, respectivamente, em toda a faixa de exposição à droga.
Hipercolesterolemia familiar heterozigótica em pacientes pediátricos com idade entre 10-17 anos
Em um estudo duplo-cego controlado por placebo seguido por uma fase aberta, 187 meninos e meninas (fase pós-menarca), com idades entre 10-17 anos (idade média de 14,1 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HF) ou hipercolesterolemia grave foram randomizados para tratamento com atorvastatina (n = 140) ou placebo (n = 47) por 26 semanas e, posteriormente, todos tratados com atorvastatina por 26 semanas. A dosagem de atorvastatina (uma vez ao dia) foi de 10 mg durante as primeiras 4 semanas e depois aumentou gradualmente para 20 mg se o nível de colesterol LDL fosse> 3,36 mmol / L. A atorvastatina reduziu significativamente os níveis plasmáticos de colesterol total, colesterol LDL, triglicerídeos e apolipoproteína B na fase duplo-cega de 26 semanas. O colesterol LDL médio alcançado foi de 3,38 mmol / l (intervalo: 1, 81-6,26 mmol / L) no grupo atorvastatina versus 5,91 mmol / L (intervalo: 3,93-9,96 mmol / L) obtido no grupo placebo na fase cega de dupla fase de 26 semanas.
Outro estudo pediátrico com atorvastatina versus colestipol em pacientes com hipercolesterolemia com idade entre 10-18 anos mostrou que a atorvastatina (N = 25) causou uma redução significativa no colesterol LDL na semana 26 (p
Um estudo de uso compassivo em pacientes com hipercolesterolemia grave (incluindo hipercolesterolemia homozigótica) incluiu 46 pacientes tratados com atorvastatina titulada com base na resposta ao tratamento (alguns indivíduos foram tratados com 80 mg de atorvastatina por dia). O estudo durou. 3 anos: o colesterol LDL foi reduzido em 36%.
A eficácia a longo prazo do tratamento com atorvastatina pediátrica na redução da morbilidade e mortalidade em adultos não foi estabelecida.
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com atorvastatina em crianças com 0 a 0 e tratamento da hipercolesterolemia heterozigótica e em crianças com 0 a
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A atorvastatina é rapidamente absorvida após administração oral; as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) são atingidas em 1 - 2 horas. A extensão da absorção aumenta em proporção à dose de atorvastatina. Após a administração oral, a biodisponibilidade dos comprimidos revestidos por película é de 95% - 99% da solução oral de atorvastatina. A biodisponibilidade absoluta da atorvastatina é de aproximadamente 12% e a disponibilidade sistêmica da atividade inibidora da HMG-CoA redutase é de aproximadamente 30%. A baixa disponibilidade sistêmica é atribuída à depuração pré-sistêmica na mucosa gastrointestinal e / ou metabolismo de primeira passagem hepática .
Distribuição
O volume médio de distribuição da atorvastatina é de aproximadamente 381 L. A atorvastatina liga-se às proteínas plasmáticas de 98% ou mais.
Biotransformação
A atorvastatina é metabolizada pelo citocromo P450 3A4 em derivados orto e para-hidroxilados e vários produtos de oxidação beta. Além de outras vias metabólicas, estes produtos também são metabolizados por glucuronidação. Inibição in vitro da HMG-CoA redutase. Por orto- e Os metabólitos para-hidroxilados são equivalentes aos da atorvastatina.Aproximadamente 70% da atividade inibitória circulante da HMG-CoA redutase é atribuída a metabólitos ativos.
Eliminação
A atorvastatina é eliminada principalmente na bile após metabolismo hepático e / ou extra-hepático. No entanto, o medicamento não parece sofrer recirculação entero-hepática significativa. Em humanos, a meia-vida plasmática média de eliminação da atorvastatina é de aproximadamente 14 horas. A atividade inibidora da HMG-CoA redutase é de aproximadamente 20-30 horas devido à contribuição dos metabólitos ativos.
Populações especiais
Pacientes idosos:
As concentrações plasmáticas de atorvastatina e seus metabólitos ativos em idosos saudáveis são maiores do que em adultos jovens, enquanto os efeitos sobre os lipídios são comparáveis aos observados em populações de pacientes mais jovens.
Pacientes pediátricos:
Em um estudo aberto de 8 semanas, pacientes pediátricos de 6-17 anos, Tanner Stage 1 (n = 15) e Tanner Stage ≥2 (n = 24), com hipercolesterolemia familiar heterozigótica e colesterol LDL basal ≥ 4 mmol / l foram tratados com atorvastatina 5 mg ou 10 mg comprimidos para mastigar uma vez ao dia ou atorvastatina 10 mg ou 20 mg comprimidos revestidos por película, respetivamente. O peso corporal foi a única covariante significativa no modelo farmacocinético populacional da atorvastatina.A depuração oral aparente da atorvastatina em pacientes pediátricos foi semelhante à dos adultos, usando equações alométricas baseadas no peso corporal. Reduções significativas no colesterol LDL e colesterol total foram observadas ao longo do intervalo de dose de exposição à atorvastatina e o-hidroxiiatorvastatina.
Gênero de pertença:
As concentrações de atorvastatina e seus metabólitos ativos em mulheres diferem daquelas em homens (mulheres: aproximadamente 20% maior Cmax e aproximadamente 10% menor AUC). Estas diferenças não tiveram significância clínica, resultando em nenhuma diferença clinicamente significativa. homem e mulher.
Pacientes com insuficiência renal:
A doença renal não afeta a concentração plasmática ou os efeitos hipolipemiantes da atorvastatina e seus metabólitos ativos.
Pacientes com insuficiência hepática:
As concentrações plasmáticas de atorvastatina e seus metabólitos ativos estão marcadamente aumentadas (aproximadamente 16 vezes a Cmax e aproximadamente 11 vezes a AUC) em pacientes com doença hepática alcoólica crônica (Child-Pugh B).
Polimorfismo SLOC1B1:
A captação hepática de todos os inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo atorvastatina, envolve o transportador OATP1B1. O polimorfismo no gene codificado OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) está associado a 2,4 vezes maior exposição à atorvastatina (AUC) do que em indivíduos sem a variante do genótipo (c .521TT). A absorção geneticamente insuficiente de atorvastatina também é possível nestes pacientes. As possíveis consequências sobre a eficácia não são conhecidas.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
A atorvastatina foi negativa para o potencial mutagênico e clastogênico em uma bateria de 4 testes in vitro e em um ensaio in vivo. A atorvastatina não foi carcinogênica em ratos, mas em altas doses em camundongos (resultando em 6-11 vezes a AUC0-24h alcançada em humanos em as doses mais altas recomendadas) mostraram adenomas hepatocelulares em homens e carcinomas hepatocelulares em mulheres.
Estudos experimentais em animais demonstraram que os inibidores da HMG-CoA redutase podem ter efeitos no desenvolvimento embrionário ou no feto. Em ratos, coelhos e cães, a atorvastatina não teve efeito sobre a fertilidade e não foi teratogênica, no entanto, em doses consideradas tóxicas para as mães, foi observada toxicidade fetal em ratos e coelhos. O desenvolvimento da progênie de rato foi atrasado e a sobrevivência pós-natal foi reduzida durante a exposição das mães a altas doses de atorvastatina. Em ratos, há evidência de transmissão placentária.Nos ratos, as concentrações plasmáticas de atorvastatina são semelhantes às do leite.Não se sabe se a atorvastatina ou seus metabólitos são excretados no leite.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Núcleo do tablet
Carbonato de cálcio (E170)
Celulose microcristalina (E460)
Lactose monohidratada
Croscarmelose de sódio
Polissorbato 80 (E433)
Hiprolose (E463)
Estearato de magnésio (E572)
Filme de revestimento
Hipromelose (E464)
Macrogol 8000
Dióxido de titânio (E171)
Talco (E553b)
Simeticone
Emulsificantes de estearato
Agentes espessantes (metilcelulose, goma xantana)
Ácido benzóico
Ácido sórbico
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de conservação.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Blisters constituídos por uma folha de poliamida / alumínio e policloreto de vinila e uma folha de vedação de alumínio com laca termossoldável de vinil.
O frasco de HDPE contém dessecante e possui um fechamento resistente à abertura por crianças com uma tampa que pode ser pressionada e desparafusada.
Embalagens de blister de 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 comprimidos revestidos por película.
Embalagens hospitalares de 50, 84, 100, 200 (10x20) ou 500 comprimidos revestidos por película.
Embalado em frascos de HDPE com 90 comprimidos revestidos por película.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Sem instruções especiais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
LABORATORI GUIDOTTI S.p.A. - Via Livornese, 897 - PISA - La Vettola
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
TOTALIP 10 mg comprimidos revestidos por película
10 comprimidos de 10 mg - A.I.C. n.: 033006014
30 comprimidos de 10 mg - A.I.C. n.: 033006026
90 comprimidos de 10 mg - A.I.C. n.: 033006077
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 10 de junho de 1997
Data da renovação mais recente: 30 de março de 2013
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
Julho de 2015
.jpg)
