Ingredientes ativos: Clopidogrel
CLOPIDOGREL DOC Generici 75 mg comprimidos revestidos por película
Por que se usa o Clopidogrel - medicamento genérico? Para que serve?
Clopidogrel contém clopidogrel e pertence a um grupo de medicamentos denominados antiplaquetários. As plaquetas são elementos microscópicos do sangue que se agregam durante a coagulação do sangue. Ao prevenir esta aglomeração, os medicamentos antiplaquetários reduzem a probabilidade de formação de coágulos sanguíneos (um fenómeno denominado trombose).
O clopidogrel é administrado por adultos para prevenir a formação de coágulos sanguíneos (trombos) nos vasos sanguíneos endurecidos (artérias), um processo conhecido como aterotrombose, que pode causar eventos aterotrombóticos (como acidente vascular cerebral, ataque cardíaco ou morte).
Clopidogrel foi-lhe prescrito para ajudar a prevenir coágulos sanguíneos e reduzir o risco destes eventos graves porque:
- você tem uma condição conhecida como endurecimento das artérias (também chamada de aterosclerose), e
- você já teve um ataque cardíaco, derrame ou uma condição conhecida como doença arterial periférica, ou
- já teve anteriormente uma forte dor no peito conhecida como “angina instável” ou “enfarte do miocárdio” (ataque cardíaco). Para tratar esta condição, seu médico pode ter colocado um stent em sua artéria bloqueada ou estreitada para restaurar o fluxo sanguíneo. Seu médico também pode ter prescrito ácido acetilsalicílico (uma substância encontrada em muitos medicamentos usados para aliviar a dor e reduzir a febre, como também para prevenir a coagulação do sangue);
- tem um batimento cardíaco irregular, uma condição chamada “fibrilação atrial”, e não pode tomar medicamentos conhecidos como “anticoagulantes orais” (antagonistas da vitamina K) que evitam a formação de novos coágulos sanguíneos e os existentes. Você deve ter sido informado de que os "anticoagulantes orais" são mais eficazes do que o ácido acetilsalicílico ou o uso combinado de CLOPIDOGREL DOC Generici e ácido acetilsalicílico no tratamento dessa condição. Se você não pode tomar “anticoagulantes orais” e não tem risco aumentado de sangramento, seu médico pode ter prescrito Clopidogrel Plus ácido acetilsalicílico.
Contra-indicações Quando o clopidogrel não deve ser usado - medicamento genérico
Não tome CLOPIDOGREL DOC Generici:
- se tem alergia ao clopidogrel ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6);
- se você tem sangramento ativo, como uma "úlcera estomacal ou sangramento em uma área do cérebro;
- se tem doença hepática grave. Se pensa que algum destes se aplica a si, ou se tiver alguma dúvida, consulte o seu médico antes de utilizar Clopidogrel.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Clopidogrel - medicamento genérico
Se ocorrer alguma das situações mencionadas abaixo, converse com seu médico antes de tomar Clopidogrel:
- se você tem um risco de sangramento, como:
- uma condição médica que o coloca em risco de hemorragia interna (como uma "úlcera estomacal)
- um distúrbio do sangue que o torna propenso a hemorragias internas (sangramento dentro de qualquer tecido, órgão ou articulação do corpo)
- uma lesão grave recente - cirurgia recente (incluindo cirurgia dentária)
- cirurgia (incluindo cirurgia dentária) agendada para os próximos 7 dias
- se você teve um coágulo em uma "artéria do cérebro (acidente vascular cerebral isquêmico) que ocorreu nos últimos 7 dias
- se você tem doença renal ou hepática
- se alguma vez teve alergia ou reacção a algum medicamento usado para tratar a sua doença.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Clopidogrel - Medicamento genérico
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos, mesmo os obtidos sem receita médica.
Alguns medicamentos podem influenciar o uso de Clopidogrel ou vice-versa.
Deve informar especialmente o seu médico se estiver a tomar:
- anticoagulantes orais, medicamentos usados para reduzir a coagulação do sangue,
- um medicamento anti-inflamatório não esteroidal, geralmente usado para tratar condições dolorosas e / ou inflamatórias dos músculos ou articulações,
- heparina ou qualquer outra droga injetável usada para reduzir a coagulação do sangue,
- omeprazol, esomeprazol ou cimetidina, medicamentos usados para tratar problemas de estômago,
- fluconazol, voriconazol, ciprofloxacina ou cloranfenicol, medicamentos usados para tratar infecções bacterianas ou fúngicas,
- um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (incluindo, mas não se limitando a fluoxetina ou fluvoxamina), medicamentos normalmente usados para tratar a depressão,
- moclobemida, um medicamento usado para tratar a depressão,
- carbamazepina, ou oxcarbazepina, medicamentos usados para tratar algumas formas de epilepsia,
- ticlopidina, outros agentes antiplaquetários.
Se teve dor no peito forte (angina instável ou ataque cardíaco), pode ter sido prescrito Clopidogrel em combinação com ácido acetilsalicílico, uma substância encontrada em muitos medicamentos usados para aliviar a dor e reduzir a febre. O uso ocasional de ácido acetilsalicílico (não mais do que 1.000 mg em 24 horas) não deve geralmente causar problemas, mas o uso prolongado em outras circunstâncias deve ser discutido com seu médico.
CLOPIDOGREL DOC Generici com comida e bebida
O clopidogrel pode ser tomado com ou sem alimentos.
Avisos É importante saber que:
Enquanto você estiver tomando Clopidogrel:
- Deve informar o seu médico se necessitar de uma cirurgia (incluindo cirurgia dentária).
- Você deve informar o seu médico imediatamente se desenvolver uma condição médica (também conhecida como púrpura trombocitopênica trombótica ou PTT) que inclui febre e hematomas sob a pele que aparecem como pontos vermelhos, com ou sem fadiga extrema inexplicável, confusão, amarelecimento da pele ou olhos (icterícia) (ver seção 4 "Possíveis efeitos colaterais").
- Se você se cortar ou se machucar, pode levar mais tempo do que o normal para que o sangramento pare. Isto deve-se ao modo como o medicamento atua, uma vez que evita a formação de coágulos sanguíneos. Para pequenos cortes e lesões, como se cortar ou fazer a barba, isso geralmente não é um problema. No entanto, se estiver preocupado com a sua hemorragia, deve contactar o seu médico imediatamente (ver secção 4 'Efeitos secundários possíveis').
- Seu médico pode pedir exames de sangue. Crianças e adolescentes Não dê este medicamento a crianças porque não é eficaz.
Gravidez e amamentação
É preferível não tomar este medicamento durante a gravidez.
Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento. Se engravidar enquanto estiver a tomar Clopidogrel, consulte o seu médico imediatamente, uma vez que é recomendado não tomar Clopidogrel durante a gravidez.
Não deve amamentar enquanto toma este medicamento.
Se está a amamentar ou planeia amamentar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.
Condução e utilização de máquinas
É improvável que o clopidogrel afete a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
CLOPIDOGREL DOC Generici contém lactose
Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dose, Método e Tempo de Administração Como usar Clopidogrel - Medicamento genérico: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Se teve dor forte no peito (angina instável ou ataque cardíaco), o seu médico pode dar-lhe 300 mg de Clopidogrel (4 comprimidos de 75 mg) uma vez no início do tratamento. Depois disso, a dose recomendada é um comprimido de 75 mg de 75 mg de Clopidogrel DOC Generici por dia, para ser tomado por via oral com ou sem alimentos, e à mesma hora todos os dias.
O clopidogrel deve ser tomado durante o tempo que o seu médico considerar necessário.
Caso se tenha esquecido de tomar Clopidogrel
Caso se tenha esquecido de tomar uma dose, mas lembre-se que nas 12 horas anteriores à hora habitual, tome um comprimido imediatamente e tome o seguinte à hora habitual.
Se já se passaram mais de 12 horas, tome simplesmente a sua dose normal à hora habitual.Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu.
Se você parar de tomar Clopidogrel:
Não interrompa o tratamento, a menos que o seu médico lhe diga para o fazer. Antes de interromper, contacte o seu médico ou farmacêutico.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Sobredosagem O que fazer se você tiver tomado uma sobredosagem de Clopidogrel - Medicamento Genérico
Se você tomar mais clopidogrel do que deveria
Contacte o seu médico ou o pronto-socorro do hospital mais próximo devido ao risco de aumento de hemorragia.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Clopidogrel - medicamento genérico
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Contate seu médico imediatamente se:
- febre, sinais de infecção ou fraqueza grave. Esses efeitos podem ser devido a uma rara diminuição em algumas células do sangue
- sinais de problemas hepáticos, como amarelecimento da pele e / ou olhos (icterícia), com ou sem sangramento que aparece sob a pele como pontos vermelhos e / ou confusão (ver seção 2 "Advertências e precauções")
- inchaço da boca ou doenças da pele, como erupção na pele, comichão, bolhas na pele. Estes podem ser sinais de uma reação alérgica.
O efeito secundário mais comum relatado com Clopidogrel é sangramento.
A hemorragia pode manifestar-se como hemorragia no estômago ou intestinos, nódoas negras, nódoas negras (hemorragia invulgar ou nódoa negra), hemorragias nasais, sangue na urina. Em alguns casos, hemorragia ocular, intracraniana, pulmões e articulações.
Se tiver hemorragia prolongada enquanto toma Clopidogrel
Se você se cortar ou se machucar, pode levar mais tempo do que o normal para que o sangramento pare. Isto deve-se ao modo como o medicamento atua, uma vez que evita a formação de coágulos sanguíneos. Para pequenos cortes e lesões, como se cortar ou fazer a barba, isso geralmente não é um problema. No entanto, se estiver preocupado com a sua hemorragia, deve contactar o seu médico imediatamente (ver secção 2 'Advertências e precauções').
Outros efeitos colaterais incluem:
Efeitos secundários frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas): diarreia, dor abdominal, indigestão ou azia.
Efeitos secundários pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas): Dor de cabeça, úlcera de estômago, vómitos, náuseas, prisão de ventre, excesso de gases no estômago ou intestinos, erupção na pele, comichão, tonturas, sensação de formigueiro e dormência.
Efeitos colaterais raros (podem afetar até 1 em 1000 pacientes): vertigem.
Efeitos secundários muito raros (podem afetar até 1 em 10.000 pessoas): Icterícia; dor abdominal intensa com ou sem dor nas costas; febre, dificuldade em respirar às vezes associada a tosse; reações alérgicas generalizadas (por exemplo, sensação generalizada de calor com mal-estar geral repentino até desmaio); inchaço na boca; bolhas na pele; alergia de pele; dor na boca (estomatite); diminuição da pressão arterial; confusão; alucinações; dor nas articulações; dor muscular; mudanças no sabor dos alimentos.
Além disso, o seu médico pode ter identificado alterações nos seus exames de sangue e urina.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto.
Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação em http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no blister após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia desse mês.
Consulte as condições de armazenamento indicadas na embalagem externa. Se o Clopidogrel for fornecido em blisters de PVC / PE / PVDC / alumínio, conservar abaixo de 25 ° C.
Se o Clopidogrel for fornecido em blisters de alumínio / alumínio, o medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
Não use este medicamento se notar quaisquer sinais visíveis de deterioração.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Other_information "> Outras informações
O que o Clopidogrel DOC Generici contém
O ingrediente ativo é o clopidogrel. Cada comprimido revestido por película contém 75 mg de clopidogrel.
Os outros componentes são (ver secção 2 "CLOPIDOGREL DOC Generici contém lactose"): celulose microcristalina, manitol, hidroxipropilcelulose, crospovidona (Tipo A), ácido cítrico mono-hidratado, macrogol 6000, ácido esteárico, talco no núcleo do comprimido e hipromelose (E464) , lactose monohidratada, óxido de ferro vermelho (E 172), triacetina (E1518), dióxido de titânio (E 171) no revestimento do comprimido.
Qual o aspecto de Clopidogrel e conteúdo da embalagem
Os comprimidos revestidos por película de clopidogrel são rosa, redondos, biconvexos. CLOPIDOGREL DOC Generici é fornecido em embalagens contendo 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC / PE / PVDC / alumínio ou blisters de PA / Al / folha de PVC. alumínio / alumínio).
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
Dosagem
• População de adultos e idosos
O clopidogrel é administrado em dose única diária de 75 mg.
Em pacientes com síndrome coronariana aguda:
• síndrome coronariana aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou infarto do miocárdio sem ondas Q): o tratamento com clopidogrel deve ser iniciado com uma dose de carga única de 300 mg e, em seguida, continuado com 75 mg uma vez ao dia (em combinação com ácido acetilsalicílico (ASA) 75 mg -325 mg por dia). Uma vez que doses mais altas de AAS têm sido correlacionadas a um maior risco de sangramento, recomenda-se que a dose de AAS não exceda 100 mg. A duração ideal do tratamento não foi formalmente estabelecida. Os dados de ensaios clínicos suportam a utilização até 12 meses e o benefício máximo foi observado aos 3 meses (ver secção 5.1).
• Infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST: o clopidogrel deve ser administrado como uma dose única diária de 75 mg, começando com uma dose de ataque de 300 mg em combinação com AAS, com ou sem trombolíticos. Em pacientes com mais de 75 anos de idade, o clopidogrel deve ser iniciado sem uma dose de ataque. A terapia combinada deve ser iniciada o mais cedo possível após o início dos sintomas e continuada por pelo menos 4 semanas. O benefício da combinação de clopidogrel com AAS além de quatro semanas não foi estudado neste contexto (ver seção 5.1).
Em pacientes com fibrilação atrial, o clopidogrel pode ser administrado como uma dose única diária de 75 mg. O tratamento com AAS (75-100 mg por dia) deve ser iniciado e continuado em combinação com clopidogrel (ver secção 5.1).
Se uma dose for esquecida:
• dentro de 12 horas após a ingestão programada: o paciente deve tomar a dose imediatamente e tomar a próxima dose no horário habitual.
• se tiverem passado mais de 12 horas: o paciente deve tomar a próxima dose no horário habitual e não deve tomar uma dose dupla.
• População pediátrica
O clopidogrel não deve ser utilizado em crianças devido a questões de eficácia (ver secção 5.1).
• Insuficiência renal
A experiência terapêutica em doentes com compromisso renal é limitada (ver secção 4.4).
• Insuficiência hepática
A experiência terapêutica em doentes com disfunção hepática moderada que podem ter diátese hemorrágica é limitada (ver secção 4.4).
Método de administração
Uso oral
O comprimido pode ser tomado com ou sem refeições.
04.3 Contra-indicações -
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
• Insuficiência hepática grave.
• Sangramento patológico em andamento, como, por exemplo. na presença de úlcera péptica ou hemorragia intracraniana.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso -
Sangramento e patologias hematológicas
Devido ao risco de hemorragia e reações adversas hematológicas, a realização de um hemograma completo e / ou outros testes apropriados deve ser considerada imediatamente sempre que ocorrerem sintomas clínicos sugestivos de hemorragia durante o tratamento (ver secção 4.8). Tal como acontece com outros medicamentos antiplaquetários, o clopidogrel deve ser ser usado com cuidado em pacientes que podem estar em risco de aumento de sangramento após trauma, cirurgia ou outras condições patológicas e em pacientes tratados com AAS, heparina, inibidores de glicoproteína. IIb / IIIa ou antiinflamatórios não esteroidais (AINEs), incluindo COX -2 inibidores, ou inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs). Os pacientes devem ser seguidos de perto quanto a quaisquer sinais de sangramento, incluindo sangramento oculto, em particular durante as primeiras semanas de tratamento e / ou após procedimentos cardíacos intervenções invasivas ou cirúrgicas. A co-administração de clopidogrel e anticoagulantes orais não é recomendada, pois pode resultar no aumento da intensidade da hemorragia (ver secção 4.5).
Se um paciente for ser submetido a uma cirurgia eletiva para a qual a atividade antiplaquetária não é temporariamente aconselhável, o uso de clopidogrel deve ser interrompido 7 dias antes da cirurgia. Antes de se submeter a qualquer cirurgia e antes de tomar uma nova. Medicação Os pacientes devem avisar seu médico e dentista. sendo tratado com clopidogrel. O clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela em pacientes com lesões propensas a sangramento (particularmente gastrointestinal e intraocular).
Os doentes devem ser avisados de que a utilização de clopidogrel (sozinho ou em combinação com AAS) pode prolongar qualquer hemorragia e devem informar o seu médico de qualquer hemorragia anormal (localização ou duração) que possa ocorrer.
Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT)
A púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) foi relatada muito raramente após o uso de clopidogrel, às vezes após curta exposição.Isso é caracterizado por trombocitopenia e anemia hemolítica microangiopática associada com ou com problemas neurológicos, disfunção renal ou febre.
A PTT é uma condição potencialmente fatal que requer tratamento imediato, incluindo plasmaférese.
Hemofilia adquirida
Hemofilia adquirida foi relatada após o uso de clopidogrel. No caso de prolongamento isolado do Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPa) com ou sem sangramento contínuo, hemofilia adquirida deve ser considerada. Pacientes com diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida devem ser tratados e tratados por especialistas médicos. O tratamento com clopidogrel deve ser interrompido.
AVC isquêmico recente
Devido à falta de dados, o clopidogrel não pode ser recomendado durante os primeiros 7 dias após AVC isquémico agudo.
Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenética: Quando o clopidogrel é administrado na posologia recomendada em doentes com metabolismo fraco do CYP2C19, a formação do metabolito ativo do clopidogrel é reduzida e o efeito na função plaquetária é mínimo. Estão disponíveis testes para identificar o genótipo CYP2C19 de um doente.
Uma vez que o clopidogrel é convertido no seu metabolito ativo em parte pelo CYP2C19, prevê-se que a utilização de medicamentos que inibem a atividade desta enzima conduza a uma redução dos níveis farmacológicos do metabolito ativo do clopidogrel. A relevância clínica desta interação é incerta. Como precaução, o uso concomitante de inibidores fortes ou moderados do CYP2C19 deve ser desencorajado (ver seção 4.5 para uma lista de inibidores do CYP2C19; ver também seção 5.2).
Reações cruzadas entre tienopiridinas
Os doentes devem ser avaliados quanto à história clínica de hipersensibilidade às tienopiridinas (tais como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) uma vez que foi notificada reactividade cruzada entre as tienopiridinas (ver secção 4.8). As tienopiridinas podem causar reações alérgicas moderadas a graves, como erupção cutânea, angioedema ou reações hematológicas cruzadas, como trombocitopenia e neutropenia. Pacientes que tiveram uma reação alérgica e / ou hematológica anterior a uma tienopiridina podem ter um risco aumentado de desenvolver a mesma reação ou uma "outra reação a" outra tienopiridina. Aconselha-se o monitoramento de sinais de hipersensibilidade em pacientes com alergia conhecida a tienopiridinas.
Insuficiência renal
A experiência terapêutica com clopidogrel é limitada em doentes com compromisso renal, pelo que o clopidogrel deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secção 4.2).
Insuficiência hepática
A experiência terapêutica com clopidogrel é limitada em doentes com disfunção hepática moderada que possam ter diátese hemorrágica, pelo que o clopidogrel deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secção 4.2).
Excipientes
CLOPIDOGREL DOC Generici contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação -
Anticoagulantes orais: A co-administração de clopidogrel e anticoagulantes orais não é recomendada porque pode resultar no aumento da intensidade da hemorragia (ver secção 4.4). Embora a administração de clopidogrel 75 mg / dia não tenha alterado a farmacocinética da S-varfarina ou a Razão Normalizada Internacional (INR) em pacientes em tratamento de longo prazo com varfarina, a co-administração de clopidogrel e varfarina aumenta o risco de sangramento. os efeitos independentes na hemostasia.
Inibidores da glicoproteína IIb / IIIa: clopidogrel deve ser utilizado com precaução em doentes a receber concomitantes inibidores da glicoproteína IIb / IIIa (ver secção 4.4).
Ácido acetilsalicílico (ASA): O AAS não modifica a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP mediada por clopidogrel; entretanto, o clopidogrel potencializa o efeito do AAS na agregação plaquetária induzida pelo colágeno. No entanto, a co-administração de AAS 500 mg duas vezes ao dia durante um dia não prolongou significativamente o tempo de sangramento induzido pelo clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico, com um risco aumentado de hemorragia, pelo que a utilização concomitante deve ser feita com precaução (ver secção 4.4). No entanto, o clopidogrel e o AAS foram administrados em conjunto até 1 ano (ver secção 5.1).
Heparina: Num estudo clínico realizado em indivíduos saudáveis, após a administração de clopidogrel, não foi necessária qualquer modificação da dose de heparina, nem foi alterado o efeito da heparina na coagulação. A co-administração de heparina não teve efeito na inibição da agregação plaquetária induzida pelo clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, com um risco aumentado de hemorragia, pelo que a administração concomitante deve ser feita com precaução (ver secção 4.4).
Trombolíticos: a segurança da administração concomitante de clopidogrel, fibrina ou fármacos trombolíticos específicos não fibrina e heparinas foi estudada em doentes com enfarte agudo do miocárdio. A incidência de hemorragia clinicamente significativa foi semelhante à observada quando fármacos trombolíticos e heparina foram administrados juntamente com AAS (ver secção 4.8).
AINEs: Num estudo clínico realizado em voluntários saudáveis, a administração concomitante de clopidogrel e naproxeno resultou no aumento da hemorragia gastrointestinal oculta. No entanto, devido à falta de estudos de interação com outros AINEs, atualmente não está claro se existe um risco aumentado de sangramento gastrointestinal com todos os AINEs. Consequentemente, a co-administração de AINEs incluindo inibidores da COX-2 e clopidogrel deve ser realizada com precaução (ver secção 4.4).
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs): Uma vez que os SSRIs afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, a coadministração de SSRIs com clopidogrel deve ser feita com cautela.
Outras terapias concomitantes: Uma vez que o clopidogrel é convertido no seu metabolito ativo em parte pelo CYP2C19, espera-se que a utilização de medicamentos que inibem a atividade desta enzima conduza a uma redução dos níveis farmacológicos do metabolito ativo do clopidogrel. A relevância clínica desta interação é incerta. Como precaução, o uso concomitante de inibidores fortes ou moderados do CYP2C19 deve ser desencorajado (ver secções 4.4 e 5.2).
Os medicamentos que inibem o CYP2C19 incluem omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxicarbazepina e cloranfenicol.
Inibidores da bomba de prótons (PPI):
A administração de omeprazol, dose única de 80 mg / dia e clopidogrel, ambos concomitantemente e com 12 horas de intervalo, diminuiu a exposição ao metabólito ativo em 45% (dose de carga) e em 40% (dose de manutenção). A redução foi associada a uma redução na inibição da agregação plaquetária em 39% (dose de carga) e 21% (dose de manutenção) interação semelhante.
Dados contraditórios sobre as implicações clínicas desta interação farmacocinética (PK) / farmacodinâmica (PD) em termos de eventos cardiovasculares maiores foram relatados em estudos clínicos e observacionais. Como precaução, o uso concomitante de omeprazol e esomeprazol deve ser desencorajado (ver secção 4.4).
Reduções menos marcadas na exposição aos metabólitos foram observadas com pantoprazol e lansoprazol.
As concentrações plasmáticas do metabólito ativo foram reduzidas em 20% (dose de carga) e 14% (dose de manutenção) durante o tratamento concomitante com pantoprazol 80 mg uma vez ao dia. Isso foi associado a uma redução na inibição média da agregação plaquetária de 15% e 11%, respectivamente. Estes resultados indicam que o clopidogrel pode ser administrado com pantoprazol.
Não há evidência de que outros medicamentos redutores do ácido gástrico, como bloqueadores H2 (exceto a cimetidina, que é um inibidor do CYP2C19) ou antiácidos, interfiram com a atividade antiplaquetária do clopidogrel.
Outros medicamentos: Vários outros estudos clínicos foram realizados com clopidogrel e outras terapias concomitantes para investigar potenciais interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas.
Não foram observadas interações farmacodinâmicas relevantes quando o clopidogrel foi administrado com atenolol ou nifedipina isoladamente ou em combinação. Além disso, a atividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente afetada pela administração concomitante de fenobarbital ou estrogênio.
A farmacocinética da digoxina e da teofilina não foi afetada pela coadministração com clopidogrel. Os antiácidos não alteraram a absorção do clopidogrel.
Os dados do estudo CAPRIE indicam que a fenitoína e a tolbutamida, que são metabolizadas pelo CYP2C9, podem ser administradas com segurança concomitantemente com o clopidogrel.
Além da informação descrita acima sobre interações medicamentosas específicas, não foram realizados estudos de interação com o clopidogrel e alguns medicamentos comumente administrados a pacientes com doença aterotrombótica. No entanto, os pacientes incluídos em ensaios clínicos com clopidogrel receberam várias terapias concomitantes, incluindo diuréticos, bloqueadores beta, inibidores da ECA, bloqueadores dos canais de cálcio, agentes redutores do colesterol, vasodilatadores coronários, medicamentos antidiabéticos (incluindo insulina), medicamentos antiepilépticos e antagonistas da glicoproteína IIb / IIIa sem evidência de interações negativas clinicamente significativas.
04.6 Gravidez e amamentação -
Gravidez
Uma vez que não existem dados clínicos disponíveis sobre a exposição ao clopidogrel na gravidez, é preferível não usar o clopidogrel durante a gravidez como medida de precaução.
Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário / fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3).
Hora da alimentação
Não se sabe se o clopidogrel é excretado no leite humano. Os estudos em animais demonstraram que o clopidogrel é excretado no leite. Como medida de precaução, a amamentação não deve ser continuada durante o tratamento com Clopidogrel.
Fertilidade
Em estudos com animais, o clopidogrel não mostrou fertilidade prejudicada.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas -
O clopidogrel não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis -
Resumo do perfil de segurança
O clopidogrel foi avaliado quanto à segurança em mais de 44.000 pacientes que participaram de ensaios clínicos, incluindo mais de 12.000 tratados por 1 ano ou mais. No estudo CAPRIE, o clopidogrel na dose de 75 mg / dia foi, em geral, comparável ao AAS 325 mg / dia, independentemente da idade, sexo e raça dos pacientes. Reações adversas clinicamente relevantes observadas nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A são discutidos abaixo.
Além da experiência em ensaios clínicos, reações adversas foram relatadas espontaneamente.
A hemorragia é a reação notificada com mais frequência tanto em ensaios clínicos como na experiência pós-comercialização, onde foi notificada principalmente durante o primeiro mês de tratamento.
No estudo CAPRIE em pacientes tratados com clopidogrel e AAS, a incidência geral de qualquer padrão de sangramento foi de 9,3%. A incidência de casos graves foi semelhante para clopidogrel e AAS.
No estudo CURE, não houve sangramento maior em excesso com clopidogrel mais AAS nos 7 dias após a cirurgia de revascularização do miocárdio em pacientes que interromperam a terapia por mais de 5 dias antes da cirurgia. Nos 5 dias anteriores à cirurgia de revascularização, a incidência foi 9,6% para clopidogrel mais AAS e 6,3% para placebo mais AAS.
No estudo CLARITY, houve um aumento geral no sangramento no grupo clopidogrel mais AAS em comparação com o grupo placebo mais AAS. A incidência de sangramento maior foi semelhante entre os grupos Este resultado foi consistente entre os subgrupos de pacientes definidos pelas características basais e pelo tipo de terapia com fibrinolítico ou heparina.
No estudo COMMIT, a taxa geral de sangramento não cerebral importante ou sangramento cerebral foi baixa e semelhante nos dois grupos.
No estudo ACTIVE-A, a taxa geral de sangramento maior foi maior no grupo clopidogrel + AAS do que no grupo placebo + AAS (6,7% vs 4,3%). A hemorragia principal foi principalmente de origem extracraniana em ambos os grupos (5,3% no grupo clopidogrel + AAS; 3,5% no grupo placebo + AAS), ocorrendo principalmente no trato gastrointestinal (3,5% vs 1,8%). Excesso de sangramento intracraniano foi observado no grupo clopidogrel + AAS em comparação com o grupo placebo + AAS (1,4% vs 0,8% respectivamente). Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos na taxa de sangramento fatal (1,1% no grupo clopidogrel + AAS e 0,7% no grupo placebo + AAS) e AVC hemorrágico (0,8% e 0,6% respectivamente).
Tabela de reações adversas
As reações adversas observadas em estudos clínicos ou que foram notificadas espontaneamente são apresentadas na tabela abaixo. Sua frequência é definida usando as seguintes convenções: comum (? 1/100,
* Informações sobre clopidogrel com frequência "desconhecida".
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. "Endereço http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdose -
A sobredosagem com clopidogrel pode levar a um tempo de hemorragia prolongado e consequentes complicações hemorrágicas. Se for observado sangramento, a terapia apropriada deve ser considerada.
Não há antídoto conhecido para a atividade farmacológica do clopidogrel.Quando a correção rápida do tempo de sangramento prolongado é necessária, uma transfusão de plaquetas pode reverter os efeitos do clopidogrel.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS -
05.1 "Propriedades farmacodinâmicas -
Grupo farmacoterapêutico: agentes antiplaquetários, excluindo heparina, código ATC: B01AC04.
Mecanismo de ação
O clopidogrel é um pró-fármaco, um dos seus metabolitos é um inibidor da agregação plaquetária.O clopidogrel deve ser metabolizado pelas enzimas do CYP450 para produzir o metabolito ativo que inibe a agregação plaquetária.
O metabólito ativo do clopidogrel inibe seletivamente a ligação do difosfato de adenosina (ADP) ao seu receptor plaquetário P2Y12 e, consequentemente, inibe a ativação mediada pelo ADP do complexo glicoproteico GPIIb-IIIa e, portanto, a agregação plaquetária é inibida.
Devido à ligação irreversível, as plaquetas expostas ao clopidogrel são afetadas para o resto da vida (aproximadamente 7 a 10 dias) e a recuperação da função plaquetária normal ocorre com um curso dependente da renovação plaquetária. A agregação plaquetária induzida por agonistas diferentes do ADP também é inibida pelo bloqueio da amplificação da ativação plaquetária devido ao ADP liberado.
Uma vez que o metabolito ativo é produzido pela atividade das enzimas CYP450, algumas das quais são polimórficas ou sujeitas a inibição por outros medicamentos, nem todos os doentes terão uma inibição plaquetária adequada.
Efeitos farmacodinâmicos
Doses repetidas de 75 mg por dia produziram uma inibição marcada da agregação plaquetária induzida pelo ADP desde o primeiro dia; a inibição aumentou progressivamente até se estabilizar entre o terceiro e o sétimo dia. Nesta condição de estado estacionário, o nível de inibição médio observado com uma dose de 75 mg por dia variou de 40-60%. A agregação plaquetária e o tempo de sangramento retornaram gradualmente aos valores basais, geralmente 5 dias após a interrupção do tratamento.
Eficácia clínica e segurança
A segurança e eficácia do clopidogrel foram avaliadas em 4 estudos duplo-cegos envolvendo mais de 88.000 pacientes: o estudo CAPRIE, comparando clopidogrel e ASA, e os estudos comparadores CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A. Entre clopidogrel e placebo, ambos administrados em combinação com ASA e outras terapias padrão.
Infarto do miocárdio (MI) recente, acidente vascular cerebral recente ou doença arterial periférica documentada
O estudo CAPRIE envolveu 19.185 pacientes com aterotrombose manifestada por infarto do miocárdio recente (
O clopidogrel reduziu significativamente a incidência de novos eventos isquêmicos ("desfecho" combinado de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico e morte vascular) em comparação com o AAS. Na análise de intenção de tratar, foram observados 939 eventos no grupo clopidogrel e 1.020 eventos com AAS, (redução do risco relativo (RRR) 8,7%, [IC 95%: 0,2 a 16,4]; p = 0,045), o que corresponde, para cada 1.000 pacientes tratados por 2 anos, a 10 pacientes adicionais [IC: 0 a 20] que foram impedido de novos eventos isquêmicos. A análise da mortalidade total como desfecho secundário não mostrou diferença significativa entre o clopidogrel (5,8%) e o AAS (6,0%).
Na "análise de subgrupo realizada para patologia qualificada (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico e doença arterial periférica), o benefício pareceu ser mais consistente (alcançando significância estatística em p = 0,003) em pacientes inscritos para doença arterial periférica (especialmente para aqueles com histórico de infarto do miocárdio) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 a 36,2) e menos consistente (não significativamente diferente de ASA) em pacientes com AVC (RRR = 7,3%; IC: de - 5,7 a 18,7 [p = 0,258]). Em pacientes inscritos no estudo com base apenas em um infarto do miocárdio recente, o clopidogrel foi numericamente menor, mas não estatisticamente diferente do ASA (RRR = - 4,0%; IC: - 22,5 a 11,7 [p = 0,639]) Além disso, uma análise de subgrupo por idade indicou que o benefício do clopidogrel em pacientes com mais de 75 anos foi menor do que o observado em pacientes com ≥ 75 anos.
Uma vez que o estudo CAPRIE não foi desenhado para avaliar a eficácia em subgrupos individuais, não está claro se as diferenças na redução do risco relativo para várias condições de qualificação são reais ou devidas ao acaso.
Síndrome coronariana aguda
O estudo CURE foi conduzido em 12.562 pacientes com síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST (angina instável ou infarto do miocárdio sem ondas Q), que tiveram o início de seu episódio mais recente de dor torácica ou sintomas consistentes com isquemia nas 24 horas. Os pacientes deveriam ter alterações de ECG consistentes com nova isquemia ou elevação das enzimas cardíacas ou troponina I ou T pelo menos 2 vezes o LSN. Os pacientes foram randomizados para clopidogrel (dose de ataque de 300 mg seguida de 75 mg / dia, N = 6259 ) ou placebo (N = 6303), ambos administrados em combinação com AAS (75-325 mg uma vez ao dia) e outras terapias padrão Os pacientes foram tratados por até um ano. No estudo CURE, 823 pacientes (6,6%) receberam terapia concomitante de antagonistas do receptor GPIIb / IIIa. A heparina foi administrada em mais de 90% dos pacientes e a porcentagem relativa de O uso de clopidogrel e placebo não foi significativamente afetado pela terapia concomitante com heparina.
O número de pacientes que experimentaram o desfecho primário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) foi 582 (9,3%) no grupo de clopidogrel e 719 (11,4%) no grupo de placebo, com uma redução de risco relativo de 20% (95% IC 10% a 28%; p = 0,00009) para o grupo de clopidogrel (17% de redução do risco relativo quando os pacientes foram tratados conservadoramente, 29% quando submetidos a angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA) com ou sem stent e 10% quando submetidos a revascularização do miocárdio enxerto (CABG). Novos eventos cardiovasculares (desfecho primário) foram evitados com uma redução no risco relativo de 22% (IC: 8,6 a 33,4), 32% (IC: 12,8 a 46,4), 4% (IC: -26,9 a 26,7 ), 6% (CI: -33,5 a 34,3) e 14% (CI: -31,6 a 44,2), durante os intervalos de estudo 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 e 9 -12 meses, respectivamente. Portanto, além de 3 meses de tratamento, o benefício o observado no grupo clopidogrel + AAS não aumentou mais enquanto o risco de hemorragia persistiu (ver secção 4.4).
O uso de clopidogrel no CURE foi associado a uma diminuição na necessidade de tratamento trombolítico (RRR = 43,3%; IC: 24,3% a 57,5%) e inibidores de GPIIb / IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%, 28,3 %).
O número de pacientes que experimentaram o desfecho co-primário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou isquemia refratária) foi 1.035 (16,5%) no grupo de clopidogrel e 1.187 (18,8%) no grupo de placebo, com uma redução do risco relativo de 14 % (IC 95% 6% a 21%, p = 0,0005) para o grupo de clopidogrel. Este benefício foi determinado principalmente por uma redução estatisticamente significativa na "incidência de enfarte do miocárdio" [287 (4,6%) no grupo de clopidogrel e 363 ( 5,8%) no grupo placebo]. Não houve efeito na taxa de re-hospitalização por angina instável.
Os resultados obtidos em populações com características diferentes (por exemplo, angina instável ou infarto do miocárdio sem ondas Q, níveis de risco baixo ou alto, diabetes, necessidade de revascularização, idade, sexo, etc.) foram considerados consistentes com os resultados do "Primário Em particular, em uma análise post-hoc de 2.172 pacientes (17% da população total do estudo CURE) que foram submetidos à colocação de stent (Stent-CURE), os dados mostraram um RRR significativo de 26,2% a favor do clopidogrel em relação ao placebo para o desfecho co-primário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral) e um RRR significativo de 23,9% para o segundo desfecho co-primário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou isquemia. Além disso, o perfil de segurança do clopidogrel neste subgrupo de pacientes não apresentou problemas particulares, portanto, os resultados obtidos por este subgrupo estão de acordo com os resultados globais. ssivi do estudo.
O benefício observado com o clopidogrel foi independente do uso de outras terapias cardiovasculares agudas e de longo prazo (como heparina / HBPM, antagonistas da glicoproteína IIb / IIIa, medicamentos hipolipemiantes, bloqueadores beta e inibidores da ECA). A eficácia do clopidogrel foi independente da dose de AAS (75-325 mg uma vez ao dia).
Em pacientes com IAM com elevação aguda do segmento ST, a segurança e eficácia do clopidogrel foram avaliadas em 2 estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, CLARITY e COMMIT.
O estudo CLARITY envolveu 3.491 pacientes que apresentaram dentro de 12 horas do início de um IAM com elevação do segmento ST e eram candidatos à terapia trombolítica. Os pacientes receberam clopidogrel (dose de ataque de 300 mg, seguido de 75 mg / dia)., N = 1.752) ou placebo (n = 1739), ambos em combinação com AAS (dose de ataque de 150 a 325 mg, seguido por 75-162 mg / dia), um fármaco fibrinolítico e, quando necessário, heparina. foram observados por 30 dias. O desfecho primário foi a ocorrência de um dos seguintes eventos: oclusão da artéria relacionada ao infarto, encontrada na angiografia pré-alta, ou morte, ou recorrência de IM antes da angiografia coronária. Para pacientes que não foram submetidos à angiografia coronária, o desfecho primário foi morte ou recorrência de IAM no dia 8 ou na alta hospitalar. A população de pacientes incluía 19,7% de mulheres e 29,2% dos pacientes pessoas com idade ≥ 65 anos. No geral, 99,7% dos pacientes receberam fibrinolíticos (fibrina específica: 68,7%, fibrina não específica: 31,1%), 89,5% de heparina, 78,7% de betabloqueadores, 54,7% de inibidores da ECA e 63% de estatinas.
A incidência do endpoint primário foi de quinze por cento (15,0%) em pacientes no grupo de clopidogrel e 21,7% em pacientes no grupo de placebo, com uma redução absoluta de 6,7% e uma redução no risco de 36% em favor do clopidogrel (95% IC: 24,47%; parteries relacionado ao ataque cardíaco. Este benefício foi consistente em todos os subgrupos pré-especificados, incluindo idade e sexo, local do ataque cardíaco e tipo de subgrupos fibrinolíticos ou heparina usada.
O estudo COMMIT com desenho fatorial 2x2 envolveu 45.852 pacientes que apresentaram dentro de 24 horas do início dos sintomas suspeitos de IM, com suporte para anormalidades de ECG (por exemplo, elevação do segmento ST, redução do segmento ST ou bloqueio). Ramo esquerdo). Os pacientes receberam clopidogrel (75 mg / dia, n = 22.961) ou placebo (n = 22.891), em combinação com AAS (162 mg / dia), por 28 dias ou até a alta hospitalar. Os desfechos co-primários tiveram morte por qualquer causa e a primeira ocorrência de re-ataque cardíaco, acidente vascular cerebral ou morte. A população incluiu 27,8% mulheres, 58,4% pacientes com idade ≥ 60 anos (26% ≥ 70 anos) e 54,5% dos pacientes receberam fibrinolíticos.
O clopidogrel reduziu significativamente o risco relativo de morte por qualquer causa em 7% (p = 0,029), e o risco relativo da combinação de re-ataque cardíaco, acidente vascular cerebral ou morte em 9% (p = 0,002), com uma redução absoluta de 0,5 % e 0,9%, respectivamente. Este benefício foi consistente com a idade, sexo e uso ou não de fibrinolíticos e foi observado logo nas primeiras 24 horas.
Fibrilação atrial
Os estudos ACTIVE-W e ACTIVE-A, estudos separados dentro do programa ACTIVE, incluíram pacientes com fibrilação atrial (FA) que possuíam pelo menos um fator de risco para eventos vasculares. Com base nos critérios de inscrição, os médicos incluíram pacientes no estudo ACTIVE-W se eles fossem elegíveis para tratamento com antagonistas da vitamina K (AVKs) (como a varfarina). O estudo ACTIVE-A incluiu pacientes que não puderam receber o tratamento AVK porque não podiam ou não queriam se submeter ao tratamento.
O estudo ACTIVE-W demonstrou que o tratamento anticoagulante com antagonistas da vitamina K foi mais eficaz do que o tratamento com clopidogrel e AAS.
ACTIVE-A (n = 7.544) é um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo que compara clopidogrel 75mg / dia + AAS (N = 3.772) com placebo + AAS (N = 3.782). A dose recomendada de AAS foi entre 75 e 100 mg / dia. Os pacientes foram tratados por até 5 anos.
Os pacientes randomizados para o programa ACTIVE eram obrigados a ter FA documentada, por ex. FA permanente ou pelo menos 2 episódios de FA intermitente que ocorreram nos últimos 6 meses e devem ter pelo menos um dos seguintes fatores de risco:
• idade ≥ 75 anos ou
• idade entre 55 e 74 anos e
• diabetes mellitus requer terapia medicamentosa o
• IM documentado prévio ou doença cardíaca coronária documentada;
• em tratamento para hipertensão sistêmica;
• AVC prévio, ataque isquêmico transitório (AIT) ou embolia sistêmica não relacionada ao SNC;
• disfunção ventricular esquerda com fração de ejeção ventricular esquerda
• arteriopatia obliterativa periférica documentada.
A pontuação média do CHADS2 foi de 2,0 (intervalo de 0-6).
Os principais critérios de exclusão de pacientes consistiram em úlcera péptica documentada nos 6 meses anteriores; hemorragia intracerebral prévia; trombocitopenia significativa (contagem de plaquetas
Setenta e três por cento (73%) dos pacientes inscritos no estudo ACTIVE-A eram inelegíveis para fazer um AVK após avaliação médica, incapacidade de cumprir o monitoramento de INR (International Normalized Ratio), predisposição para cair ou sofrer traumatismo craniano ou sangramento específico risco; para 26% dos pacientes, a decisão do médico foi baseada na relutância do paciente em fazer um AVK.
41,8% da população do estudo eram mulheres. A média de idade foi de 71 anos, 41,6% dos pacientes tinham ≥ 75 anos.No total, 23% dos pacientes foram tratados com antiarrítmicos, 52,1% com betabloqueadores, 54,6% com inibidores da ECA e 25% com estatinas.
O número de pacientes que atingiram o desfecho primário (tempo até o primeiro AVC, IM, embolia sistêmica não CNS ou morte vascular) foi de 832 pacientes (22,1%) no grupo clopidogrel + AAS. E 924 pacientes (24,4%) no grupo placebo Grupo + ASA (redução do risco relativo de 11,1%; IC 95% 2,4% -19,1%; p = 0,013), principalmente devido à grande redução na incidência de AVC. AVC ocorreu em 296 pacientes (7,8%) tratados com clopidogrel + AAS e em 408 pacientes (10,8%) tratados com placebo + ASA (redução do risco relativo de 28, 4%; IC de 95%, 16,8% -38,3%; p = 0,00001).
População pediátrica
Em um estudo de dose incremental de 86 recém-nascidos ou bebês de até 24 meses de idade em risco de trombose (PICOLO), o clopidogrel foi avaliado em doses consecutivas de 0,01, 0,1 e 0,2 mg / kg em neonatos e em bebês e 0,15 mg / kg em neonatos apenas. A dose de 0,2 mg / kg alcançou uma inibição percentual média de 49,3% (agregação plaquetária induzida por 5mcM de ADP), comparável à dos adultos tomando clopidogrel 75 mg / dia.
Em um estudo randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos (CLARINET), 906 pacientes pediátricos (neonatos e bebês) com cardiopatia congênita cianótica atenuada com shunt arterial pulmonar sistêmico foram randomizados para receber clopidogrel 0,2 mg / kg. (N = 467) ou placebo (n = 439) com terapia de base concomitante até o momento da segunda fase cirúrgica. O tempo médio desde a implantação do shunt paliativo até a primeira administração do medicamento do estudo foi de 20 dias. Aproximadamente 88% dos pacientes receberam AAS concomitantemente (entre 1 e 23 mg / kg / dia). Não houve diferença significativa entre os grupos para o desfecho primário composto de morte, trombose de shunt ou intervenção cardíaca relacionada antes dos 120 dias de idade após um evento considerado de natureza trombótica (89 [19,1%] para o grupo de clopidogrel e 90 [20,5 %] para o grupo do placebo) (ver secção 4.2). O sangramento foi a reação adversa relatada com mais frequência nos grupos clopidogrel e placebo, no entanto, não houve diferença significativa na taxa de sangramento entre os grupos. No acompanhamento de segurança a longo prazo deste estudo, 26 pacientes com shunts ainda em lugar com um ano de idade recebeu clopidogrel até 18 meses de idade. Nenhuma preocupação de segurança foi observada durante este longo período de acompanhamento.
Os estudos CLARINET e PICOLO foram conduzidos com uma solução constituída de clopidogrel. Num estudo de biodisponibilidade relativa em adultos, a solução constituída de clopidogrel exibiu um grau comparável de absorção e uma taxa de absorção ligeiramente superior do principal metabolito circulante (inativo) do que o comprimido autorizado.
05.2 "Propriedades farmacocinéticas -
Absorção
Após doses orais únicas e repetidas de 75 mg / dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido. Os níveis plasmáticos máximos do fármaco como tal (aproximadamente 2,2-2,5 ng / ml após uma dose oral única de 75 mg) ocorrem aproximadamente 45 minutos após a administração. A absorção é de pelo menos 50% com base na excreção urinária dos metabólitos do clopidogrel.
Distribuição
In Vitrou o clopidogrel e o seu metabolito principal (inativo) ligam-se reversivelmente às proteínas plasmáticas humanas (98% e 94%, respetivamente). O vínculo não é saturável em vitro em uma ampla gama de concentrações.
Biotransformação
O clopidogrel é extensamente metabolizado pelo fígado. Em vitro E na Vivo, o clopidogrel é metabolizado por duas vias metabólicas principais: uma esterase mediada levando à hidrólise em seu derivado de ácido carboxílico inativo (85% dos metabólitos circulantes) e uma mediada por múltiplos citocromos P450. O clopidogrel é primeiro metabolizado no metabólito intermediário 2- oxo -clopidogrel A transformação subsequente do metabólito intermediário 2-oxo-clopidogrel leva à formação do metabólito ativo, um derivado tiol do clopidogrel. Em vitro esta via metabólica é mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. O metabólito tiol ativo que foi isolado em vitrou, liga-se rápida e irreversivelmente aos receptores plaquetários, com conseqüente inibição da agregação plaquetária.
Após a administração de uma dose de carga única de 300 mg de clopidogrel, a Cmax do metabolito ativo foi duas vezes mais elevada do que após a administração da dose de manutenção de 75 mg durante 4 dias.Cmax é observada aproximadamente 30 a 60 minutos após a administração.
Eliminação
Em humanos, após uma dose oral de clopidogrel marcado com 14C, aproximadamente 50% é excretado na urina e aproximadamente 46% nas fezes em 120 horas após a administração. Após uma dose única de 75 mg, o clopidogrel tem meia-vida de aproximadamente 6 A meia-vida de eliminação do principal metabólito circulante (inativo) é de oito horas após a administração de dose única e de dose repetida.
Farmacogenética
O CYP2C19 está envolvido na formação do metabólito ativo e do metabólito intermediário 2-oxo-clopidogrel. Farmacocinética do metabólito ativo do clopidogrel e efeitos antiplaquetários, conforme medido por métodos de agregação plaquetária ex vivo, variam de acordo com o genótipo CYP2C19.
O alelo CYP2C19 * 1 é responsável pelo metabolismo totalmente funcional, enquanto os alelos CYP2C19 * 2 e CYP2C19 * 3 não são funcionais. Os alelos CYP2C19 * 2 e CYP2C19 * 3 constituem a maioria dos alelos prejudicados em metabolisadores pobres caucasianos (85%) e em asiáticos (99%). Outros alelos associados com metabolismo ausente ou reduzido são menos frequentes e incluem CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 e * 8. Um metabolizador fraco possuirá dois alelos não funcionais Frequências publicadas para CYP2C19 genótipos pertencentes a metabolizadores fracos são aproximadamente 2% para caucasianos, 4% para negros e 14% para chineses. Testes estão disponíveis para identificar o genótipo CYP2C19 de um paciente.
Um estudo cruzado de 40 indivíduos saudáveis, 10 indivíduos para cada um dos 4 grupos de metabolização do CYP2C19 (ultrarrápido, extenso, intermediário e lento), avaliou a resposta farmacocinética e antiplaquetária usando clopidogrel 300 mg seguido de 75 mg / dia e 600 mg seguido de 150 mg / dia por um período de 5 dias (estado estacionário) para cada grupo. Não houve diferença substancial na exposição ao metabólito ativo e na inibição média da agregação plaquetária (HAP) entre metabolizadores ultrarrápidos, extensos e intermediários. Em metabolizadores fracos, a exposição ao metabólito ativo diminuiu em 63-71% em comparação com metabolizadores extensos. A resposta antiplaquetária após um regime de dosagem de 300 mg / 75 mg de clopidogrel foi diminuída em metabolizadores fracos com PAH médio (5 μM ADP) em 24% (24 horas) e 37% (dia 5) em comparação com "PAH encontrado em metabolizadores extensos em 39% (24 horas) e 58% (dia 5) e aquela observada em metabolizadores intermediários em 37% (24 horas) e 60% (dia 5). Na dose de 600 mg / 150 mg, a exposição ao metabólito ativo foi maior que a exposição encontrada no grupo clopidogrel 300 mg / 75 mg. Além disso, a HAP foi de 32% (24 horas) e 61% (dia 5), valor superior ao observado no grupo de metabolizadores fracos tratados com o 300 mg / O regime de dose de 75 mg e foi semelhante ao dos outros grupos de metabolizadores CYP2C19 tratados com o regime de dose de 300 mg / 75 mg. Os resultados dos ensaios clínicos não estabeleceram uma dosagem apropriada para esta população de pacientes.
Consistente com os resultados acima, uma meta-análise incluindo 6 estudos com um total de 335 indivíduos tratados com clopidogrel no estado estacionário, mostrou uma diminuição na exposição ao metabólito ativo de 28% para metabolizadores intermediários e 72% para metabolizadores intermediários. enquanto a inibição da agregação plaquetária (5 μM ADP) diminuiu com diferenças na HAP de 5,9% e 21,4%, respectivamente, em comparação com metabolizadores extensos.
A influência do genótipo CYP2C19 nos desfechos clínicos em pacientes tratados com clopidogrel não foi avaliada em ensaios clínicos prospectivos, randomizados e controlados. No entanto, existem várias análises retrospectivas para avaliar esse efeito em pacientes tratados com clopidogrel para os quais existem resultados de genótipo : CURE (n = 2721), CARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) e ACTIVE-A (n = 601), e uma série de coortes publicadas estudos.
No estudo TRITON-TIMI 38 e em 3 estudos de coorte (Collet, Sibbing, Giusti), o grupo combinado de pacientes com metabolizadores intermediários e lentos relatou uma maior incidência de eventos cardiovasculares (morte, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral) ou trombose de stent. a metabolizadores extensivos.
No estudo CHARISMA e num estudo de coorte (Simon), foi observado um aumento da incidência de eventos apenas em metabolizadores fracos em comparação com metabolizadores extensos.
Nos estudos CURE, CLARITY, ACTIVE-A e em um dos estudos de coorte (Trenk), nenhum aumento na incidência de eventos foi observado com base no estado do metabolizador.
Nenhuma dessas análises foi dimensionada adequadamente para detectar diferenças nos resultados em metabolizadores fracos.
Populações especiais
A farmacocinética do metabolito ativo do clopidogrel é desconhecida nestas populações especiais.
Insuficiência renal
Após doses diárias repetidas de 75 mg / dia de clopidogrel em indivíduos com disfunção renal grave (depuração da creatinina 5 a 15 ml / min), a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP foi menor (25%) do que a observada em indivíduos saudáveis, no entanto, o prolongamento do tempo de hemorragia foi semelhante ao observado em indivíduos saudáveis que receberam 75 mg / dia de clopidogrel. Além disso, a tolerabilidade clínica foi boa em todos os pacientes.
Insuficiência hepática
Após doses repetidas de clopidogrel 75 mg / dia por 10 dias em pacientes com insuficiência hepática grave, a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP foi semelhante à observada em indivíduos saudáveis. O prolongamento médio do tempo de sangramento também foi semelhante entre os dois grupos.
Raça
A prevalência dos alelos CYP2C19 que levam à atividade metabólica reduzida e intermediária do CYP2C19 varia de acordo com a raça / etnia (ver Farmacogenética). Na literatura, existem dados limitados disponíveis em populações asiáticas para avaliar a implicação clínica da genotipagem deste CYP em eventos clínicos.
05.3 Dados de segurança pré-clínica -
Em estudos não clínicos em ratos e babuínos, a modificação dos parâmetros hepáticos foi o efeito mais frequentemente observado. Isto ocorreu para doses pelo menos 25 vezes superiores à dose clínica correspondente de 75 mg / dia administrada a humanos e foi uma consequência de um efeito nas enzimas metabólicas hepáticas. Nenhum efeito do clopidogrel nas enzimas metabólicas hepáticas foi observado em humanos em doses terapêuticas.
Em doses muito altas, foi relatada baixa tolerabilidade gástrica (gastrite, erosões gástricas e / ou vômitos) em ratos e babuínos.
Nenhum efeito carcinogênico foi observado após a administração de clopidogrel em camundongos por 78 semanas e em ratos por 104 semanas até uma dose de 77 mg / kg / dia (representando pelo menos 25 vezes a exposição que ocorre na dose clínica de 75 mg / dia em humanos).
Clopidogrel avaliado em uma série de estudos de genotoxicidade em vitro e em vivou não mostrou nenhuma atividade genotóxica.
O clopidogrel não mostrou qualquer efeito na fertilidade em ratos machos e fêmeas e não mostrou quaisquer efeitos teratogénicos em "ratos" ou "coelhos". Quando administrado a ratos lactantes, o clopidogrel causou um ligeiro atraso no desenvolvimento da prole. Estudos farmacocinéticos específicos conduzidos com clopidogrel marcado demonstraram que o composto principal e os seus metabolitos são excretados no leite. Consequentemente, um efeito direto (toxicidade moderada) ou indireto (baixa palatabilidade) não pode ser excluído.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS -
06.1 Excipientes -
Núcleo:
Celulose microcristalina
Manitol
Hidroxipropilcelulose
Crospovidona (Tipo A)
Monohidrato de ácido cítrico
Macrogol 6000
Ácido esteárico
Talco
Revestimento:
Hipromelose (E464)
Lactose monohidratada
Óxido de ferro vermelho (E172)
Triacetina (E1518)
Dióxido de titânio (E171)
06.2 Incompatibilidade "-
Não é relevante.
06.3 Período de validade "-
3 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento -
Em blisters de PVC / PE / PVDC / alumínio, conservar abaixo de 25 ° C.
Em blisters de alumínio / alumínio, este medicamento não requer quaisquer condições especiais de conservação.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem -
14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 comprimidos revestidos por película.
Blisters de PVC / PE / PVDC / alumínio ou blisters de PA / Al / PVC-folha de alumínio (alumínio / alumínio) embalados em caixa de papelão.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio -
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA "AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO" -
DOC Generici S.r.l.
Via Turati 40, 20121 Milão
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO -
"Comprimidos revestidos por película de 75 mg" 14 comprimidos em blister de PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643010
"Comprimidos revestidos por película de 75 mg" 28 comprimidos em blister de PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643022
"Comprimidos revestidos por película de 75 mg" 30 comprimidos em blister de PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643034
"Comprimidos revestidos por película de 75 mg" 50 comprimidos em blister de PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643046
"Comprimidos revestidos por película de 75 mg" 56 comprimidos em blister de PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643059
"Comprimidos revestidos por película de 75 mg" 84 comprimidos em blister de PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643061
"Comprimidos revestidos por película de 75 mg" 90 comprimidos em blister de PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643073
"Comprimidos revestidos por película de 75 mg" 98 comprimidos em blister de PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643085
"Comprimidos revestidos por película de 75 mg" 100 comprimidos em blister de PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643097
"Comprimidos revestidos por película de 75 mg" 14 comprimidos em embalagens de blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643109
"Comprimidos revestidos por película de 75 mg" 28 comprimidos em embalagens de blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643111
"Comprimidos revestidos por película de 75 mg" 30 comprimidos em embalagens blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643123
"Comprimidos revestidos por película de 75 mg" 50 comprimidos em blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643135
"Comprimidos revestidos por película de 75 mg" 56 comprimidos em embalagens de blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643147
"Comprimidos revestidos por película de 75 mg" 84 comprimidos em embalagens de blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643150
"Comprimidos revestidos por película de 75 mg" 90 comprimidos em embalagens blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643162
"Comprimidos revestidos por película de 75 mg" 98 comprimidos em embalagens blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643174
"Comprimidos revestidos por película de 75 mg" 100 comprimidos em embalagens blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643186
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO -
Data da primeira autorização: abril de 2010.
Data da renovação mais recente: outubro de 2014.
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO -
Determinação da AIFA de 13 de julho de 2015
11.0 PARA RADIOFármacos, PREENCHA OS DADOS NA DOSIMETRIA DE RADIAÇÃO INTERNA -
12.0 PARA MEDICAMENTOS DE RÁDIO, INSTRUÇÕES MAIS DETALHADAS SOBRE PREPARAÇÃO EXEMPORÁRIA E CONTROLE DE QUALIDADE -
