A causa da distrofia muscular de Duchenne é a mutação do gene que codifica a distrofina, uma proteína essencial para a saúde e o funcionamento dos músculos.
A distrofia muscular de Duchenne começa a se manifestar nos primeiros anos de vida, afetando a atividade dos principais músculos dos membros; a partir desse momento, as condições dos pacientes pioram lenta mas gradativamente: na infância, obriga-os a cadeira de rodas e, entre a adolescência e o início da idade adulta, causa os primeiros problemas cardíacos e respiratórios, cuja evolução será a causa mais comum de morte por volta dos 30 anos.
Infelizmente, ainda não há cura para a distrofia muscular de Duchenne; o doente, porém, pode contar com diversos tratamentos sintomáticos, capazes de aliviar os sintomas e prolongar a expectativa de vida.
Breve lembrete de genética
O que é DNA?
Contido no núcleo da célula, o DNA é a macromolécula biológica que contém todas as informações necessárias para o correto desenvolvimento e funcionamento das células dos organismos vivos nos quais está presente.
O que são cromossomos?
Os cromossomos são as unidades estruturais nas quais o DNA é organizado.
Cada célula de um ser humano saudável contém 22 pares de cromossomos autossômicos (ou não sexuais) e um par de cromossomos sexuais (estes são um X e um Y, nos homens, e dois Xs, nas mulheres).
Um cromossomo de cada par do 23 é da mãe, enquanto o outro é do pai.
O que são genes?
Os genes são pequenos trechos (ou sequências) de DNA com um significado biológico fundamental: deles, na verdade, derivam moléculas fundamentais para a vida: as proteínas.
Para cada gene existem duas versões, chamadas alelos, que pertencem, uma, ao cromossomo materno e a outra ao cromossomo paterno.
O que é uma mutação genética?
É uma "alteração da sequência de DNA que forma um gene.
Devido a esta alteração, a proteína resultante é defeituosa ou completamente ausente; em ambos os casos, os efeitos podem ser deletérios tanto para a vida da célula, na qual ocorre a mutação, quanto para a do organismo como um todo.
Distrofia muscular de Duchenne: quais músculos ela afeta?
A distrofia muscular de Duchenne afeta primeiro os músculos voluntários dos membros inferiores e superiores, tendo alguma relação com o tronco. Os alvos típicos da doença, portanto, são: o quadríceps, o iliopsoas e as nádegas, no que diz respeito aos membros inferiores, e os deltóides, o peitoral, o subescapular, no que diz respeito aos membros superiores.
Em um estágio posterior, a DMD se estende aos músculos respiratórios e ao miocárdio, embora eles não sejam exatamente músculos voluntários.
Deve-se notar que os primeiros músculos a sofrer de distrofia muscular de Duchenne são os dos membros inferiores.
Epidemiologia: Quão comum é a distrofia muscular de Duchenne?
Para os mecanismos genéticos que serão discutidos posteriormente, a distrofia muscular de Duchenne afeta principalmente homens e apenas raramente mulheres.
De acordo com dados epidemiológicos, um em cada 3.500-6.000 homens nasceria com DMD.
Existem várias formas de distrofia muscular; entre estes, o de Duchenne é o mais comum.
Você sabia disso ...
Na Itália, haveria cerca de 2.000 pessoas com distrofia muscular de Duchenne.
Para mais informações: Tipos de distrofia muscular .A mutação responsável pela DMD resulta na ausência completa de distrofina.
Distrofina
A distrofina é uma proteína contida nas células que constituem a fibra muscular. Desempenha várias funções, em particular:
- Ele se junta à membrana da fibra muscular, chamada sarcolema, à membrana celular e à matriz extracelular.
- Ele regula os movimentos do íon cálcio dentro da célula (N.B: o cálcio é responsável pela contração muscular).
Na ausência de distrofina, portanto, esses processos falham e a célula muscular sofre estresse oxidativo fatal.
Distrofia muscular de Duchenne: a patogênese
A ausência de distrofina tem várias consequências:
- Ocorre uma penetração excessiva do íon cálcio no sarcolema, o que provoca uma entrada excessiva de água nas mitocôndrias das células musculares (miócitos), que "explodem".
- As membranas plasmáticas das células musculares tornam-se frágeis e rompem-se facilmente.
Essa fragilidade das membranas, associada à perda de mitocôndrias, leva à necrose celular. - Os eventos descritos acima têm um tempo decididamente mais rápido do que os mecanismos celulares responsáveis por reparar e repor os miócitos comprometidos. Isso leva inevitavelmente a um agravamento progressivo da situação.
- Substituindo os miócitos mortos estão o tecido conjuntivo (ou fibrótico) e as células de gordura. Esse processo é destacado pelo único aumento aparente de alguns músculos, aumento que os especialistas definem com o termo pseudo-hipertrofia.
Distrofia Muscular de Duchenne: Genética
A distrofia muscular de Duchenne é uma doença que segue um padrão de herança recessiva ligada ao X:
- Ligado ao cromossomo X significa que a doença depende da mutação de um gene localizado no cromossomo sexual X;
- Recessiva isso significa que ambos os alelos do gene responsável devem sofrer mutação para que a patologia se manifeste.
A DMD afeta principalmente o sexo masculino por um motivo genético muito específico: o homem possui apenas um cromossomo X (o outro é um cromossomo Y), conseqüentemente a mutação de um gene nele presente priva todo o organismo da proteína codificada. gene; a mulher, por outro lado, tem dois cromossomos X e, na presença de doenças genéticas com herança recessiva, a mutação de apenas um deles não é suficiente para determinar a patologia (o cromossomo saudável compensa as deficiências do mutado).
Para uma mulher sofrer de distrofia muscular de Duchenne, ambos os cromossomos X devem estar mutados no gene da distrofina: esta é uma circunstância rara, mas não impossível, observada em cerca de uma em cada 50.000 mulheres.
Na verdade, deve-se notar que, por uma série de razões genéticas complexas, não detalhadas aqui, a DMD também pode ocorrer em algumas mulheres com apenas um cromossomo X mutado.
Distrofia Muscular de Duchenne: Herança e Transmissão
A distrofia muscular de Duchenne pode ser uma doença hereditária; uma doença genética é uma condição causada por mutações transmitidas por um dos pais (ou mesmo por ambos).
Na maioria dos casos, a DMD hereditária é desencadeada pelo "encontro entre um homem saudável e uma mulher saudável portadora da doença. Uma mutação no gene que codifica a distrofina.
Em tal situação, apenas crianças do sexo masculino podem ficar doentes; as filhas, por outro lado, só podem ser portadoras saudáveis da doença.
Tudo isso ocorre pelo motivo explicado acima, relativo ao número diferente de cromossomos X presentes nos dois sexos.
Aqui está mais detalhes sobre o que pode acontecer quando um homem saudável e uma mulher saudável com DMD concebem um filho:
- A filhos eles têm 50% de chance de estarem doentes ou saudáveis. Eles ficam doentes se herdarem o cromossomo X mutado de sua mãe, enquanto são saudáveis se herdarem o cromossomo X sem mutações de sua mãe.
- o filhas tem 50% de chance de ser saudável ou de ser portador da doença. Eles são saudáveis se herdarem o cromossomo X saudável da mãe, enquanto são portadores saudáveis se receberem o X mutante da mãe.
Como se pode verificar, na situação em análise, tanto com filhos como com filhas, a mãe sempre desempenha um papel fundamental.
Deve-se observar que a distrofia muscular hereditária de Duchenne também pode ser resultado do encontro entre um homem doente e uma mulher saudável portadora da doença.
Nesta circunstância singular, as crianças do sexo masculino continuam a ter 50% de hipóteses de serem saudáveis ou doentes (pelos mesmos motivos do caso anterior), enquanto as filhas podem ser portadoras sãs da doença ou doentes (tendo em conta que a sua as filhas pai sempre herdam o X mutado, ficam doentes se também receberem o cromossomo X mutado da mãe).
Em comparação com o primeiro caso analisado, esta segunda situação é decididamente mais rara, prova disso é que uma mulher em 50.000 nasce com DMA.
Distrofia Muscular de Duchenne Adquirida
Embora muito rara, a distrofia muscular de Duchenne também pode ser uma condição desenvolvida logo após a concepção, durante o desenvolvimento embrionário, como resultado de uma mutação espontânea.
Neste caso, falamos de distrofia muscular de Duchenne adquirida.
Nas formas adquiridas de DMD, os pais são saudáveis e o evento mutacional é completamente imponderável.
e para correr; posteriormente, ele também luta para mover os braços e o pescoço.
Entre a adolescência e o início da idade adulta, a fraqueza progride e atinge quase todos os músculos, inclusive os involuntários responsáveis pela respiração e o miocárdio.
Deve-se observar que, durante o curso da doença, alguns pacientes também desenvolvem déficits cognitivos e distúrbios comportamentais.
Para mais informações: Sintomas da distrofia muscular de DuchenneDistrofia muscular de Duchenne: sintomas motores
As manifestações motoras características da distrofia muscular de Duchenne são:
- Atraso dos primeiros passos (Obs .: também pode ocorrer em crianças saudáveis);
- Dificuldade para caminhar, correr, pular e subir escadas devido a fraqueza na musculatura dos membros inferiores;
- A caminhada é oscilante, semelhante à de um "ganso" (andar abanando ou inclinado);
- Hipostenia dos músculos dos membros superiores e pescoço;
- Dificuldade em se levantar do chão. O paciente "sobe" em si mesmo, apoiando seus membros superiores e joelhos (sinal de Gower);
- Alargamento das panturrilhas, devido a um fenômeno já citado conhecido como pseudo-hipertrofia;
- Escoliose lombar e hiperlordose devido ao enfraquecimento dos músculos flexores do quadril;
- Contraturas por imobilidade prolongada, seguidas de distúrbios articulares.
Entre o final da infância e o início da puberdade, as dificuldades motoras que afetam os membros inferiores são tais que obrigam o paciente a usar cadeira de rodas.
Normalmente, aos 21 anos, o sofredor de DMD fica paralisado do pescoço para baixo.
Distrofia Muscular de Duchenne: Sintomas Cognitivos
Como antecipado, alguns pacientes com DMD desenvolvem déficits cognitivos e distúrbios comportamentais ao longo do tempo.
Essas condições incluem, por exemplo, dislexia, TDAH (transtorno de déficit de atenção e hiperatividade) e déficits de memória de curto prazo.
Distrofia Muscular de Duchenne: Complicações
Normalmente começando na adolescência ou no final da adolescência, a distrofia muscular de Duchenne se estende aos músculos do coração (miocárdio), resultando em uma forma de cardiomiopatia dilatada.
Posteriormente, a doença envolve também os músculos respiratórios involuntários (diafragma e músculos intercostais) e os músculos responsáveis pela mastigação; essa piora adicional, a princípio, apenas predispõe a infecções do trato respiratório (por exemplo, pneumonia) e, posteriormente, causa insuficiência respiratória.
Note-se que, entretanto, aparecem também osteoporose (por imobilidade forçada) e problemas gastrointestinais (prisão de ventre) relacionados com a perda de função da musculatura lisa do intestino.
A cardiomiopatia e os problemas respiratórios progridem ao ponto de serem fatais: geralmente, de fato, a morte em pacientes com distrofia muscular de Duchenne ocorre por complicações cardiorrespiratórias.
A idade da morte para a maioria dos pacientes é em torno dos 30 anos.
(exame físico);Medição de creatina quinase
O sangue contém uma enzima, creatina quinase (CK ou CPK).
Pacientes com DMD apresentam doses muito altas de creatina quinase, 10 a 100 vezes mais altas do que o normal.
A medida dos níveis de creatina quinase no sangue é útil na identificação de uma condição anormal que afeta os músculos, mas não é muito específica: além da DMD, de fato, várias outras condições causam um aumento significativo da CK.
Biópsia muscular
A biópsia muscular é geralmente a próxima etapa após o teste de creatina quinase. A análise de uma amostra de tecido muscular, de fato, permite estudar as células que a compõem, avaliar o estado das fibras musculares e quantificar os níveis de distrofina.
A remoção de um pedaço de músculo envolve uma pequena operação sob anestesia local.
Biópsia muscular em um paciente com DMD: os resultados das análises
- Ausência completa de distrofina (níveis baixos caracterizam outras formas de distrofia muscular).
- Presença de tecido fibro-adiposo, ao invés de músculo (sinal de pseudo-hipertrofia).
- As fibras musculares degeneram.
Eletromiografia
A eletromiografia é um procedimento diagnóstico que visa avaliar a saúde dos músculos e nervos periféricos que controlam sua atividade.
Com base no uso de eletrodos, eletrodos de agulha e um instrumento denominado eletromiógrafo, esse teste nos permite analisar a atividade muscular em resposta a estímulos nervosos.
Em pessoas com distrofia muscular de Duchenne, a eletromiografia mostra que os músculos não respondem aos impulsos nervosos como em condições normais.
A eletromiografia ajuda a diagnosticar a DMD porque distingue patologias devido a disfunções musculares (como distrofias musculares) de doenças de origem nervosa que têm repercussões no músculo (por exemplo, doenças do neurônio motor).
Teste Genético
A análise genética do perfil cromossômico de um indivíduo permite identificar quaisquer mutações genéticas que afetem os cromossomos.
O teste genético do perfil cromossômico costuma ser a investigação diagnóstica que confirma a presença ou ausência de distrofia muscular de Duchenne.
A avaliação genética pode ser realizada não apenas na fase pós-natal (após o nascimento), mas também antes do nascimento (pré-natal).
Para um teste pós-natal, uma amostra de sangue e subsequente análise da amostra de sangue são suficientes; Já para o teste pré-natal, há duas possibilidades: o DNA fetal (que tem pequena margem de erro) e a análise de uma amostra de líquido amniótico retirada por amniocentese ou CVS (pequeno risco de aborto).
Fisioterapia, Atividade Motora e Auxiliares Ortopédicos
Fisioterapia e atividade motora regular são essenciais para desacelerar a atrofia e o enfraquecimento dos músculos.
Incentivar o paciente a se mover, obviamente, o mais longe possível, serve para tonificar os músculos e prevenir (ou pelo menos adiar) algumas complicações; o exercício físico, de fato, se opõe à osteoporose, constipação e escoliose.
A fisioterapia constante, a educação postural e o uso de aparelhos ortopédicos preservam, ao menos em parte, a mobilidade articular, tendinosa e muscular.
Lembre-se disso ...
Quando a função dos músculos dos membros inferiores está completamente comprometida, o paciente com DMD é confinado a uma cadeira de rodas.
Na presença de DMD, o uso de corticosteroides pode ajudar a manter a massa e a força muscular do paciente.
Os corticosteroides comumente usados em pacientes com distrofia muscular de Duchenne incluem prednisolona e deflazacort.
Tratamento e prevenção de complicações
Quando a DMD complica a saúde do coração e dos músculos respiratórios, o paciente precisa de medicamentos para controlar a cardiomiopatia dilatada, um dispositivo respiratório portátil para ventilação mecânica e, às vezes, um marca-passo.
Além disso, sempre que a doença atinge esse estágio, os médicos recomendam a obtenção das vacinas contra gripe e pneumocócica, a fim de prevenir as infecções respiratórias mais comuns em pacientes com DMD.
Na presença de escoliose grave, a cirurgia é necessária; o mesmo se aplica quando a função mastigatória está completamente prejudicada (gastrostomia).
Vacinas:
- Anti-gripe
- Antipneumocócica
Verificações periódicas:
- Teste de função pulmonar
- Nível de oxigênio no sangue.
Medicamentos para o tratamento da cardiomiopatia:
- Bloqueadores beta;
- Diuréticos;
- Inibidores da ECA.
Verificações periódicas:
- Eletrocardiograma;
- Ecocardiograma;
- Ultra-som.
Remédios:
- Laxantes contra a constipação.
Cirurgia:
- Gastrostomia, para pacientes com dificuldades de mastigação e deglutição.
Para tornar seus ossos "mais fortes":
- Administração de vitamina D e cálcio;
- Exposição à luz solar.
Cirurgia:
- Tenotomia dos flexores do quadril;
- Alongamento dos tendões, em particular. aquele achilleo
Medicamentos aprovados para distrofia muscular de Duchenne
- Em 2014, a EMA (Agência Europeia de Medicamentos) aprovou o Ataluren, um medicamento que demonstrou melhorar os sintomas de pacientes com fibrose cística e distrofia muscular de Duchenne.
Deve-se notar que os efeitos do Ataluren no paciente com DMD são perceptíveis apenas quando o sujeito ainda é capaz de andar.
O atalureno não é exatamente um medicamento aprovado para a distrofia muscular de Duchenne. - Em 2016, nos Estados Unidos, o FDA (Administração de Alimentos e Medicamentos) aprovaram o primeiro medicamento específico contra a distrofia muscular de Duchenne: é o Exondys 51, também conhecido como eteplirsen.
Este medicamento parece ser capaz de promover a produção de distrofina, contrariando o curso da doença.
O Exondys 51 está indicado apenas para uso em pacientes com uma forma de DMD caracterizada por uma "alteração" do exon 51 do gene da distrofina, que afeta 13% do total de casos de distrofia muscular de Duchenne. - Em 2019 e 2020, respectivamente, o FDA aprovou o Vyondys 53 (golodirsen) e o Viltepso (viltolarsen), dois medicamentos específicos para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne.
Essas drogas são indicadas apenas para uso em pacientes com uma forma de DMD caracterizada por uma "alteração" do exon 53 do gene da distrofina, que atinge 8% do total de casos de distrofia muscular de Duchenne.
