Ingredientes ativos: Sofosbuvir
Sovaldi 400 mg comprimidos revestidos por película
Por que o Sovaldi é usado? Para que serve?
O Sovaldi contém a substância ativa sofosbuvir, administrada para tratar a infecção pelo vírus da hepatite C em adultos com 18 ou mais anos de idade.
A hepatite C é uma infecção hepática causada por um vírus. Este medicamento atua diminuindo a quantidade de vírus da hepatite C no corpo e eliminando o vírus do sangue após um determinado período de tempo.
O Sovaldi deve ser sempre tomado com outros medicamentos, uma vez que sozinho não tem efeito.
Geralmente é tomado com:
- ribavirina, ou
- peginterferon alfa e ribavirina
É muito importante que leia também os folhetos informativos dos outros medicamentos que irá tomar com Sovaldi.
Se você tiver alguma dúvida sobre os seus medicamentos, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Contra-indicações Quando Sovaldi não deve ser usado
Não tome Sovaldi
- se é alérgico ao sofosbuvir ou a qualquer outro componente deste medicamento
- Se isto se aplica a você, informe o seu médico imediatamente.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Sovaldi
Sovaldi deve ser sempre tomado com outros medicamentos (ver secção 1 acima). Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento se:
- tem problemas de fígado além da hepatite C, por exemplo, se você estiver aguardando um transplante de fígado
- você tem hepatite B, pois seu médico pode querer monitorá-lo mais de perto
- tem problemas renais. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver problemas renais graves ou se estiver a fazer diálise renal, porque os efeitos de Sovaldi em doentes com problemas renais graves não foram totalmente estudados.
Análise de sangue
O seu médico irá realizar algumas análises ao sangue antes, durante e após o seu tratamento com Sovaldi. Desta forma, o médico pode:
- decida quais outros medicamentos você deve tomar com Sovaldi e por quanto tempo;
- confirme que o tratamento foi eficaz e que você não tem mais o vírus da hepatite C.
Crianças e adolescentes
Não dê este medicamento a crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade. A utilização de Sovaldi em crianças e adolescentes ainda não foi estudada.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem modificar o efeito Sovaldi
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos à base de plantas e medicamentos obtidos sem receita médica.
Em particular, não tome Sovaldi se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos:
- rifampicina (antibiótico usado para tratar infecções como a tuberculose);
- Erva de São João (Hypericum perforatum, um medicamento fitoterápico usado para tratar a depressão);
- carbamazepina e fenitoína (medicamentos usados para tratar a epilepsia e prevenir convulsões), pois estes medicamentos podem reduzir a eficácia de Sovaldi.
Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e contracepção
A gravidez deve ser evitada devido ao uso de Sovaldi juntamente com a ribavirina. A ribavirina pode ser muito prejudicial para o feto. Você e seu parceiro devem tomar precauções especiais na atividade sexual se houver qualquer possibilidade de gravidez.
- Sovaldi é normalmente usado com ribavirina. A ribavirina pode prejudicar o feto. Portanto, é muito importante que você (ou sua parceira) evite engravidar durante o tratamento.
- Você ou seu parceiro devem usar métodos anticoncepcionais eficazes durante e após o tratamento. É muito importante que leia atentamente a secção “Gravidez” do folheto informativo da ribavirina. Pergunte ao seu médico qual o método de contracepção eficaz adequado para si.
- Se você ou a sua parceira engravidar durante o tratamento com Sovaldi ou nos meses seguintes, deve contactar o seu médico imediatamente.
Hora da alimentação
Não deve amamentar durante o tratamento com Sovaldi. Não se sabe se o sofosbuvir, a substância ativa do Sovaldi, passa para o leite materno.
Condução e utilização de máquinas
Enquanto tomavam Sovaldi com outros medicamentos para tratar a infecção da hepatite C, os doentes sentiram cansaço, tonturas, visão turva e atenção reduzida. Se tiver algum destes efeitos secundários, não conduza nem utilize quaisquer ferramentas ou máquinas.
Dose, Método e Tempo de Administração Como usar Sovaldi: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Dose recomendada
A dose recomendada é de um comprimido uma vez ao dia, com alimentos. O seu médico dir-lhe-á durante quanto tempo deve tomar o Sovaldi.
Engula o comprimido inteiro, sem mastigar, partir ou esmagar, pois tem um sabor muito amargo. Informe o seu médico ou farmacêutico se tiver dificuldade em engolir os comprimidos.
O Sovaldi deve ser sempre tomado juntamente com outros medicamentos usados para tratar a hepatite C.
Se vomitar nas 2 horas após tomar Sovaldi, tome outro comprimido. Se vomitar após 2 horas de tomar, não deve tomar outro comprimido até à próxima dose na hora marcada.
Sobredosagem O que fazer se você tiver tomado muito Sovaldi
Se você tomar mais Sovaldi do que deveria
Se acidentalmente tomar uma dose mais alta do que a recomendada, consulte o seu médico ou o pronto-socorro mais próximo imediatamente. Leve o frasco que contém os comprimidos para que possa explicar facilmente o que tomou.
Se você se esqueceu de tomar Sovaldi
É importante não esquecer nenhuma dose deste medicamento.
Se você esquecer de uma dose:
- e se notar dentro de 18 horas antes da hora que costuma tomar Sovaldi, deve tomar o comprimido assim que possível. Em seguida, tome a próxima dose à hora habitual.
- e se notar 18 ou mais horas após a hora a que habitualmente toma Sovaldi, espere e tome a sua próxima dose à hora habitual.Não tome uma dose a dobrar (duas doses muito próximas uma da outra).
Não pare de tomar Sovaldi
Não pare de tomar este medicamento a menos que o seu médico lhe diga para o fazer. É muito importante completar todo o tratamento para dar aos medicamentos uma chance de combater a infecção pelo vírus da hepatite C.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Sovaldi
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham. Ao tomar Sovaldi com ribavirina ou peginterferon alfa e ribavirina, você pode sentir um ou mais dos seguintes efeitos colaterais:
Efeitos colaterais muito comuns
(pode afetar mais de 1 em 10 pessoas)
- febre, calafrios, sintomas semelhantes aos da gripe
- diarréia, náusea, vômito
- dificuldade em dormir (insônia)
- sentindo-se cansado e irritado
- dor de cabeça
- erupção cutânea, coceira
- perda de apetite
- sentindo zonzo
- dores musculares e dores, dores nas articulações
- falta de ar, tosse Os exames de sangue podem mostrar:
- uma contagem baixa de glóbulos vermelhos (anemia); os sinais podem incluir sensação de cansaço, dor de cabeça, falta de ar durante o esforço físico
- uma contagem baixa de glóbulos brancos (neutropenia); Os sinais podem incluir mais infecções com febre e calafrios ou dor de garganta ou úlceras na boca
- uma baixa contagem de plaquetas
- alterações do fígado (evidenciadas por quantidades maiores de uma substância chamada bilirrubina no sangue)
Efeitos colaterais comuns
(pode afetar até 1 em 10 pessoas)
- mudanças de humor, humor deprimido, sensação de ansiedade e agitação
- visão embaçada
- forte dor de cabeça (enxaqueca), perda de memória, perda de concentração
- perda de peso
- falta de ar durante o esforço físico
- dor de estômago, constipação, boca seca, indigestão, refluxo ácido
- queda de cabelo e queda de cabelo
- pele seca
- dores nas costas, espasmos musculares
- dor no peito, sensação de fraqueza
- resfriado (nasofaringite)
- Se algum dos efeitos colaterais se agravar, informe o seu médico.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no frasco e na embalagem exterior após {EXP}. A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
O que Sovaldi contém
- O ingrediente ativo é o sofosbuvir. Cada comprimido revestido por película contém 400 mg de sofosbuvir.
- Os outros componentes são
- Núcleo do tablet: manitol, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, sílica coloidal anidra, estearato de magnésio.
- Filme de revestimento: álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol 3350, talco, óxido de ferro amarelo.
Descrição da aparência de Sovaldi e conteúdo da embalagem
Os comprimidos revestidos por película são amarelos, em forma de cápsula, com a gravação "GSI" numa das faces e "7977" na outra.
Cada frasco contém o agente de secagem de sílica gel, que deve permanecer no frasco para proteger os comprimidos.O agente de secagem de sílica gel está contido em uma saqueta ou recipiente separado e não deve ser engolido.
Estão disponíveis as seguintes apresentações: embalagens externas contendo 1 frasco de 28 comprimidos revestidos por película e 84 (3 frascos de 28) comprimidos revestidos por película. Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
SOVALDI 400 MG COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM PELÍCULA
▼ Medicamento sujeito a monitorização adicional. Isso permitirá a rápida identificação de novas informações de segurança. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas. Consulte a seção 4.8 para obter informações sobre como notificar reações adversas.
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 400 mg de sofosbuvir.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película.
Comprimido revestido por película amarelo em forma de cápsula, com 20 mm x 9 mm de tamanho, com a gravação "GSI" numa das faces e "7977" na outra.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Sovaldi é indicado em combinação com outros medicamentos para o tratamento da hepatite C crônica (hepatite C crônica, CHC) em adultos (ver secções 4.2, 4.4 e 5.1).
Para atividade específica para o genótipo do vírus da hepatite C (HCV), ver seções 4.4 e 5.1.
04.2 Posologia e método de administração
O tratamento com Sovaldi deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de doentes com CHC.
Dosagem
A dose recomendada é um comprimido de 400 mg por via oral uma vez ao dia para ser tomado com alimentos (ver secção 5.2).
Sovaldi deve ser usado em combinação com outros medicamentos. A monoterapia com Sovaldi não é recomendada (ver secção 5.1). Consulte também o Resumo das Características do Medicamento para os medicamentos usados em combinação com Sovaldi. O (s) medicamento (s) recomendado (s) para administração juntamente com Sovaldi e a duração do tratamento para a terapêutica combinada são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1: Medicamento (s) recomendado (s) a serem administrados em conjunto com Sovaldi e duração do tratamento para a terapia combinada
* Inclui pacientes co-infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
a Para doentes infetados com VHC com o genótipo 1 previamente tratados, não existem dados sobre a associação de Sovaldi, ribavirina e peginterferão alfa (ver secção 4.4).
b Deve-se considerar a extensão da duração da terapia além de 12 semanas e até 24 semanas, especialmente para subgrupos com um ou mais fatores historicamente associados a baixas taxas de resposta a terapias baseadas em interferon (por exemplo, fibrose / cirrose avançada, concentrações virais basais elevadas , etnia negra, genótipo não CC IL28B, ausência anterior de resposta à terapia com peginterferon alfa e ribavirina).
c Consulte Populações especiais de pacientes: Pacientes aguardando transplante de fígado.
A dose de ribavirina, usada em combinação com Sovaldi, é baseada no peso corporal (por via oral, dividida em duas doses, com alimentos.
Para administração concomitante com outros antivirais de ação direta para o VHC, ver secção 4.4.
Modificações de dose
Nenhuma redução da dose de Sovaldi é recomendada.
Se sofosbuvir for usado em combinação com peginterferon alfa e um paciente apresentar uma reação adversa grave potencialmente relacionada a este medicamento, a dose de peginterferon alfa deve ser reduzida ou a administração descontinuada. Para obter mais informações sobre a redução da dose e / ou descontinuação da administração do peginterferão alfa, consulte o Resumo das Características do Medicamento do peginterferão alfa.
Se um paciente apresentar uma reação adversa grave potencialmente relacionada à ribavirina, a dose de ribavirina deve ser alterada ou a administração interrompida, se necessário, até que a reação adversa seja resolvida ou seja menos grave. A Tabela 2 fornece conselhos sobre modificações e interrupções da dose com base na concentração de hemoglobina do paciente e na função cardíaca.
Tabela 2: Conselhos sobre modificações de dose de ribavirina quando administrada em combinação com Sovaldi
Uma vez que a ribavirina tenha sido descontinuada devido a uma anormalidade laboratorial ou manifestação clínica, pode-se tentar retomar a ribavirina com 600 mg por dia e, em seguida, aumentar a dose para 800 mg por dia. No entanto, é recomendado aumentar a dose de ribavirina para seu valor original (1.000 mg-1.200 mg por dia).
Descontinuação da administração
Se o tratamento com outros medicamentos usados em associação com Sovaldi for descontinuado definitivamente, a administração de Sovaldi também deve ser descontinuada (ver secção 4.4).
Populações de pacientes especiais
Cidadãos idosos
O ajuste da dose em pacientes idosos não é necessário (ver secção 5.2).
Insuficiência renal
Não é necessário ajuste da dose de Sovaldi em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. A segurança e a dose apropriada de Sovaldi não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular estimada [taxa de filtração glomerular estimada, eGFR] 2) ou doença renal em estágio final (doença renal em estágio final, ESRD) requerendo hemodiálise (ver secção 5.2).
Insuficiência hepática
Em doentes com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave (Child-Pugh-Turcotte [CPT] classes A, B ou C) não é necessário ajuste da dose de Sovaldi (ver secção 5.2). A segurança e eficácia de Sovaldi em pacientes com cirrose descompensada não foram estabelecidas.
Pacientes aguardando transplante de fígado
A duração da administração de Sovaldi em doentes que aguardam um transplante de fígado deve ser determinada com base na avaliação dos potenciais benefícios e riscos para o doente individual (ver secção 5.1).
Receptores de transplante de fígado
Sovaldi em combinação com ribavirina é recomendado por 24 semanas em receptores de transplante de fígado. Recomenda-se uma dose inicial de ribavirina de 400 mg administrada por via oral, dividida em duas doses, com alimentos. Se a dose inicial de ribavirina for bem tolerada, a dose pode ser aumentada gradualmente até um máximo de 1.000-1.200 mg por dia (1.000 mg para pacientes com peso inferior a 75 kg e 1.200 mg para pacientes com peso inferior a 75 kg e 1.200 mg para pacientes com peso inferior a 75 kg). a 75 kg). Se a dose inicial de ribavirina não for bem tolerada, a dose deve ser reduzida conforme clinicamente indicado com base nos níveis de hemoglobina (ver secção 5.1).
População pediátrica
A segurança e eficácia de Sovaldi em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foram ainda estabelecidas.Não existem dados disponíveis.
Método de administração
O comprimido revestido por película destina-se à via oral. Os pacientes devem ser instruídos a engolir o comprimido inteiro. O comprimido revestido por película não deve ser mastigado ou esmagado, pois o ingrediente ativo tem um sabor amargo. O comprimido deve ser tomado com alimentos (ver secção 5.2).
Os pacientes devem ser avisados que, se vomitarem em até 2 horas após a ingestão de um novo comprimido, se vomitarem mais de 2 horas após a ingestão, nenhuma dose adicional é necessária. Estas recomendações baseiam-se na cinética de absorção do sofosbuvir e GS-331007, o que sugere que a maior parte da dose é absorvida 2 horas após a administração.
Se uma dose for esquecida e isso ocorrer dentro de 18 horas antes do horário normal de ingestão, os pacientes devem ser aconselhados a tomar o comprimido o mais rápido possível; a próxima dose deve ser administrada à hora habitual.Se isto ocorrer após mais de 18 horas, os doentes devem ser aconselhados a aguardar e a tomar a próxima dose à hora habitual. Os pacientes devem ser aconselhados a não tomar uma dose dupla.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Avisos gerais
Sovaldi não é indicado como monoterapia e deve ser prescrito em combinação com outros medicamentos para o tratamento da infecção pelo vírus da hepatite C. Se o tratamento com outros medicamentos usados em combinação com Sovaldi for descontinuado definitivamente, a administração de Sovaldi também deve ser interrompida (ver seção 4.2). Consulte o Resumo das Características do Medicamento dos medicamentos prescritos conjuntamente antes de iniciar a terapia com Sovaldi.
Bradicardia grave e bloqueio cardíaco
Foram observados casos de bradicardia grave e bloqueio cardíaco quando Sovaldi é utilizado em combinação com Daklinza e amiodarona concomitantemente, com ou sem outros medicamentos que reduzem a frequência cardíaca. O mecanismo não foi estabelecido.
O uso concomitante de amiodarona foi limitado pelo desenvolvimento clínico de sofosbuvir mais antivirais de ação direta (AAD). Os casos podem ser fatais, portanto a amiodarona só deve ser usada em pacientes tratados com Sovaldi + Daklinza quando terapias antiarrítmicas alternativas não estiverem disponíveis. .
Se o uso concomitante de amiodarona for considerado necessário, recomenda-se que os pacientes sejam cuidadosamente monitorados no início da terapia com Sovaldi + Daklinza. Os pacientes identificados como de alto risco para bradiarritmia devem ser monitorados continuamente por 48 horas em um ambiente clínico apropriado.
Devido à longa meia-vida da amiodarona, a monitorização adequada também deve ser considerada para os pacientes que descontinuaram o tratamento com amiodarona nos últimos meses e devem iniciar o tratamento com Sovaldi em combinação com Daklinza.
Todos os pacientes tratados com Sovaldi + Daklinza em combinação com amiodarona, com ou sem outros medicamentos que reduzem a freqüência cardíaca, também devem ser avisados sobre os sintomas de bradicardia e bloqueio cardíaco e aconselhados a procurar atendimento médico urgente caso apareçam.
Pacientes tratados anteriormente com infecção por HCV pelos genótipos 1, 4, 5 e 6
Sovaldi não foi estudado num estudo de fase 3 em doentes previamente tratados com infeção pelo VHC dos genótipos 1, 4, 5 e 6. Por conseguinte, não foi estabelecida a duração ideal do tratamento nesta população (ver também secções 4.2 e 5.1).
Deve-se considerar o tratamento desses pacientes e o prolongamento da duração da terapia com sofosbuvir, peginterferon alfa e ribavirina além de 12 semanas e até 24 semanas, especialmente para subgrupos com um ou mais fatores historicamente associados a baixas taxas de resposta a terapias baseadas em interferon (fibrose / cirrose avançada, concentrações virais basais elevadas, etnia negra, genótipo IL28B não CC).
Tratamento de pacientes com infecção por HCV genótipo 5 ou 6
Os dados clínicos que suportam a utilização de Sovaldi em doentes com infeção por VHC dos genótipos 5 e 6 são muito limitados (ver secção 5.1).
Terapia livre de interferon para infecção por HCV genótipo 1, 4, 5 e 6
Os regimes de Sovaldi sem interferão para doentes infetados com VHC dos genótipos 1, 4, 5 e 6 não foram avaliados em estudos de fase 3 (ver secção 5.1). O regime ideal e a duração do tratamento não foram estabelecidos. Esses regimes devem ser usados apenas para pacientes intolerantes ou inelegíveis para a terapia com interferon e que precisam ser tratados com urgência.
Administração em combinação com outros antivirais com ação direta contra o HCV
Sovaldi deve ser administrado em combinação com outros medicamentos antivirais de ação direta apenas se os benefícios superarem os riscos com base nos dados disponíveis. Não existem dados que apoiem a administração de Sovaldi em combinação com telaprevir ou boceprevir. Essa administração concomitante não é recomendada (ver também secção 4.5).
Gravidez e uso concomitante de ribavirina
Quando Sovaldi é utilizado em combinação com ribavirina ou peginterferão alfa / ribavirina, as mulheres com potencial para engravidar ou os seus parceiros masculinos devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e para o período pós-tratamento recomendado no Resumo das Características do Medicamento da ribavirina. Consulte o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina para obter mais informações.
Use com indutores P-gp poderosos
Medicamentos que são indutores potentes da glicoproteína-P (gp-P) no intestino (por exemplo, rifampicina, erva de São João [Hypericum perforatum], carbamazepina e fenitoína) podem reduzir significativamente a concentração plasmática de sofosbuvir, resultando numa redução do efeito terapêutico de Sovaldi. Estes medicamentos não devem ser usados com Sovaldi (ver secção 4.5).
Insuficiência renal
A segurança de Sovaldi não foi estabelecida em indivíduos com insuficiência renal grave (eGFR 2) ou ESRD necessitando de hemodiálise. A dose apropriada também não foi estabelecida. Quando Sovaldi é usado em combinação com ribavirina ou peginterferão alfa / ribavirina, consulte também o Resumo das características do medicamento da ribavirina para pacientes com depuração da creatinina (CrCl)
Coinfecção HCV / HBV (vírus da hepatite B)
Não existem dados sobre a utilização de Sovaldi em doentes co-infectados com VHC / VHB.
População pediátrica
Sovaldi não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos porque a segurança e eficácia não foram estabelecidas nesta população.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
O sofosbuvir é um pró-fármaco de nucleotídeos. Após a administração oral de Sovaldi, o sofosbuvir é rapidamente absorvido e sofre extenso metabolismo hepático de primeira passagem e extenso metabolismo intestinal. A clivagem hidrolítica intracelular do pró-fármaco catalisada por enzimas como a carboxilesterase 1 e as etapas sequenciais de fosforilação catalisada por nucleotídeo quinases resultam na formação do análogo trifosfato do nucleosídeo uridina, que é farmacologicamente ativo. O principal metabólito circulante inativo, GS- 331007, responsável por mais de 90% da exposição sistêmica ao fármaco, é formada por vias sequenciais e paralelas à formação do metabólito ativo. A molécula original sofosbuvir é responsável por aproximadamente 4% da exposição sistémica ao medicamento (ver secção 5.2) .Em estudos de farmacologia clínica, sofosbuvir e GS-331007 foram monitorizados para análise farmacocinética.
O sofosbuvir é um substrato do transportador de drogas P-gp e da proteína de resistência ao câncer de mama (proteína de resistência ao câncer de mama, BCRP), em oposição a GS-331007. Os medicamentos que são indutores potentes da gp-P no intestino (por exemplo, rifampicina, hipericão, carbamazepina e fenitoína) podem reduzir a concentração plasmática de sofosbuvir, resultando numa redução do efeito terapêutico de Sovaldi e, portanto, não devem ser usados com Sovaldi (ver secção 4.4).A administração de Sovaldi em combinação com medicamentos que inibem a P-gp e / ou BCRP pode aumentar a concentração plasmática de sofosbuvir sem aumentar a concentração plasmática de GS-331007; Sovaldi pode, portanto, ser administrado em combinação com inibidores de P-gp e / ou BCRP. Sofosbuvir e GS-331007 não são inibidores de P-gp e BCRP e, portanto, não é esperado um aumento na exposição a medicamentos que são substratos desses transportadores.
A ativação metabólica intracelular do sofosbuvir é mediada pelas vias da hidrolase e da fosforilação de nucleotídeos, que geralmente têm baixa afinidade e alta capacidade, para as quais a influência de medicamentos coadministrados é improvável (ver secção 5.2).
Outras interações
As interações medicamentosas de Sovaldi com medicamentos que podem ser coadministrados estão resumidas na Tabela 3 (onde o intervalo de confiança (intervalo de confiança, CI) a 90% da razão da média geométrica dos mínimos quadrados (média de mínimos quadrados geométricos, GLSM) permaneceu dentro de "↔" ou estava acima de "↑" ou abaixo de "↓" dos limites de equivalência estabelecidos). A tabela não é exaustiva.
Tabela 3: Interações entre Sovaldi e outros medicamentos
NA = não disponível / não relevante
a Proporção média (IC 90%) da farmacocinética do medicamento administrado com / sem sofosbuvir e proporção média de sofosbuvir e GS-331007 com / sem um medicamento coadministrado. Sem efeito = 1,00
b Todos os estudos de interação foram realizados em voluntários saudáveis
c Comparação baseada em controle histórico
d Administrado como Atripla
e Limite de bioequivalência 80% -125%
f Limite de equivalência 70% -143%
Os medicamentos que são indutores potentes da gp-P no intestino (rifampicina, hipericão, carbamazepina e fenitoína) podem reduzir significativamente a concentração plasmática de sofosbuvir, resultando numa redução do efeito terapêutico. Por este motivo, o sofosbuvir não deve ser co -administrado com indutores conhecidos da P-gp.
04.6 Gravidez e lactação
Mulheres em idade fértil / contracepção em homens e mulheres
Quando Sovaldi é utilizado em combinação com ribavirina ou peginterferão alfa / ribavirina, deve ter-se extremo cuidado para evitar a gravidez em doentes do sexo feminino e nos parceiros dos doentes do sexo masculino. Foram demonstrados efeitos teratogénicos e / ou embriocidas significativos em todas as espécies animais expostas à ribavirina (ver secção 4.4). Mulheres com potencial para engravidar ou seus parceiros do sexo masculino devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e no período pós-tratamento, conforme recomendado no Resumo das Características do Medicamento da ribavirina. Consulte o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina para obter mais informações.
Gravidez
Não existem dados sobre a utilização de sofosbuvir em mulheres grávidas ou são limitados (menos de 300 gravidezes expostas).
Os estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos no que diz respeito à toxicidade reprodutiva. Nenhum efeito sobre o desenvolvimento fetal foi observado em ratos e coelhos nas doses mais altas testadas. No entanto, não foi possível estimar com precisão as margens de exposição alcançadas com sofosbuvir no rato em relação à exposição em humanos na dose clínica recomendada (ver secção 5.3).
Por precaução, é preferível evitar o uso de Sovaldi durante a gravidez.
No entanto, quando se usa ribavirina em combinação com sofosbuvir, aplicam-se as contra-indicações relacionadas ao uso de ribavirina durante a gravidez (ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina).
Hora da alimentação
Não se sabe se sofosbuvir e seus metabólitos são excretados no leite humano.
Os dados farmacocinéticos disponíveis em animais mostraram excreção dos metabolitos no leite (para detalhes ver secção 5.3).
Um risco para os recém-nascidos / bebês não pode ser excluído. Portanto, Sovaldi não deve ser usado durante a amamentação.
Fertilidade
Não existem dados sobre o efeito de Sovaldi na fertilidade em humanos Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos na fertilidade.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Sovaldi afeta moderadamente a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Os doentes devem ser informados de que foram notificados fadiga, perturbações da atenção, tonturas e visão turva durante o tratamento com sofosbuvir em associação com peginterferão alfa e ribavirina (ver secção 4.8).
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
Durante o tratamento com sofosbuvir em combinação com ribavirina ou com peginterferão alfa e ribavirina, as reações adversas medicamentosas mais frequentemente notificadas foram consistentes com o perfil de segurança esperado para o tratamento com ribavirina e peginterferão alfa, sem a frequência ou gravidade das reações as reações adversas medicamentosas aumentaram .
A avaliação das reações adversas é baseada em dados agrupados de cinco ensaios clínicos de fase 3 (controlados e não controlados).
A percentagem de indivíduos que interromperam definitivamente o tratamento devido a reações adversas foi de 1,4% para indivíduos que receberam um placebo, 0,5% para indivíduos que receberam sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas, 0% para indivíduos que receberam sofosbuvir + ribavirina durante 16 semanas, 11,1% para indivíduos que receberam peginterferão alfa + ribavirina durante 24 semanas e 2,4% para indivíduos que receberam sofosbuvir + peginterferão alfa + ribavirina durante 12 semanas.
Tabela de reações adversas
Sovaldi foi estudado principalmente em associação com ribavirina, com ou sem peginterferão alfa.Não foram encontradas reações adversas medicamentosas específicas ao sofosbuvir neste contexto. As reações adversas medicamentosas mais frequentemente notificadas em indivíduos a receber sofosbuvir e ribavirina ou sofosbuvir, ribavirina e peginterferão alfa são fadiga, cefaleia, náuseas e insónia.
As seguintes reações adversas medicamentosas foram notificadas com sofosbuvir em combinação com ribavirina ou em combinação com peginterferão alfa e ribavirina (Tabela 4). As reações adversas estão listadas abaixo por sistema de órgão e por frequência. As frequências são definidas como segue: muito comuns (≥1 / 10), comuns (≥1 / 100,
Tabela 4: Reações adversas medicamentosas observadas com sofosbuvir em combinação com ribavirina ou com peginterferão alfa e ribavirina.
a SOF = sofosbuvir;
b RBV = ribavirina;
c PEG = peginterferon alfa
Outra (s) população (ões) particular (es)
Coinfecção HIV / HCV
O perfil de segurança de sofosbuvir e ribavirina em indivíduos coinfetados com VHC / HIV foi semelhante ao observado em indivíduos mono-infectados com VHC tratados com sofosbuvir e ribavirina em estudos clínicos de fase 3 (ver secção 5.1).
Pacientes aguardando transplante de fígado
O perfil de segurança de sofosbuvir e ribavirina em indivíduos infectados com VHC antes do transplante de fígado foi semelhante ao observado em indivíduos tratados com sofosbuvir e ribavirina em estudos clínicos de Fase 3 (ver secção 5.1).
Receptores de transplante de fígado
O perfil de segurança de sofosbuvir e ribavirina em receptores de transplante de fígado com hepatite C crônica foi semelhante ao observado em indivíduos tratados com sofosbuvir e ribavirina em estudos clínicos de fase 3 (ver seção 5.1). No estudo 0126, a redução da hemoglobina durante o tratamento foi muito comum, com 32,5% dos indivíduos (13/40) apresentando diminuição da hemoglobina para epoetina e / ou um produto sanguíneo. Em 5 indivíduos (12,5%), os medicamentos do estudo foram suspensos, alterados ou descontinuados devido a eventos adversos.
Descrição das reações adversas selecionadas
Arritmia cardíaca
Foram observados casos de bradicardia grave e bloqueio cardíaco quando Sovaldi é utilizado em associação com Daklinza e concomitantemente com amiodarona e / ou outros medicamentos que reduzem a frequência cardíaca (ver secções 4.4 e 4.5).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação:
Agência Italiana de Medicamentos site: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Overdose
A dose mais alta documentada de sofosbuvir foi uma dose única supraterapêutica de 1.200 mg administrada a 59 indivíduos saudáveis. Não foram observados efeitos adversos com este nível de dose neste estudo e as reações adversas foram semelhantes em frequência e gravidade às notificadas nos grupos de tratamento com placebo e sofosbuvir 400 mg. Os efeitos de doses mais altas não são conhecidos.
Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com Sovaldi. Em caso de sobredosagem, o paciente deve ser monitorado quanto a sinais de toxicidade. O tratamento da sobredosagem com Sovaldi consiste em medidas gerais de suporte, incluindo monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do doente. O principal metabolito circulante GS-331007 pode ser removido com sucesso (taxa de extração de 53%) por hemodiálise. Remoção de hemodiálise de 4 horas 18 % da dose administrada.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antivirais de ação direta.
Código ATC: J05AX15.
Mecanismo de ação
O sofosbuvir é um inibidor pan-genotípico da RNA polimerase dependente de RNA do HCV NS5B, que é essencial para a replicação viral. Sofosbuvir é um pró-fármaco de nucleotídeo sujeito ao metabolismo intracelular, dando origem ao análogo trifosfato de uridina farmacologicamente ativo (GS-461203), que pode ser incorporado ao RNA do HCV pela polimerase NS5B e atuar como um terminador de cadeia. Em um teste bioquímico, GS-461203 inibiu a atividade da polimerase de NS5B recombinante dos genótipos 1b, 2a, 3a e 4a do HCV com um valor de concentração inibitória de 50% (concentração inibitória, IC50) entre 0,7 e 2,6 mcM. GS-461203 (o metabólito ativo do sofosbuvir) não é um inibidor da polimerase de DNA e RNA humano, nem um inibidor da polimerase de RNA mitocondrial.
Atividade antiviral
Em testes realizados com replicons de HCV, os valores de concentração efetiva (concentração efetiva, EC50) de sofosbuvir contra replicons inteiros dos genótipos 1a, 1b, 2a, 3a e 4a foram respectivamente 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 e 0,04 mcM e os valores de EC50 de sofosbuvir contra replicons quiméricos 1b que codificam os genótipos NS5B 2b, 5a ou 6a variaram de 0,014 a 0,015 mcM. Sofosbuvir média ± SD EC50 contra replicons quiméricos que codificam sequências NS5B de isolados clínicos foi de 0,068 ± 0,024 mcM para o genótipo 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 mcM para o genótipo 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 mcM para o genótipo 2 (n = 15) e 0,085 ± 0,034 mcM para o genótipo 3a (n = 106). Nestes testes, a atividade antiviral em vitro de sofosbuvir contra os genótipos menos comuns 4, 5 e 6 foi semelhante ao observado para os genótipos 1, 2 e 3.
A presença de 40% de soro humano não teve efeito sobre a atividade anti-HCV do sofosbuvir.
Resistência
Em culturas de células
Os replicões do HCV com sensibilidade reduzida ao sofosbuvir foram selecionados em culturas de células para vários genótipos, incluindo 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. A susceptibilidade reduzida ao sofosbuvir foi associada à substituição NS5B primária S282T em todos os genótipos de replicão testados. A mutagénese específica do local da substituição S282T em replicões de 8 genótipos conferiu uma susceptibilidade 2-18 vezes reduzida ao sofosbuvir e resultou numa susceptibilidade 2-18 vezes reduzida a sofosbuvir. reduziu a capacidade de replicação viral em 89-99% em comparação com tipo selvagem correspondente. Em análises bioquímicas, a polimerase NS5B recombinante dos genótipos 1b, 2a, 3a e 4a expressando a substituição S282T mostrou suscetibilidade reduzida a GS-461203 em comparação com tipo selvagem correspondentes.
Em ensaios clínicos
Em uma análise conjunta de 991 indivíduos que receberam sofosbuvir em estudos de fase 3, 226 indivíduos foram elegíveis para análise de resistência devido a falha virológica ou descontinuação precoce do medicamento experimental e porque tinham níveis de HCV. RNA> 1.000 UI / mL. Pós-linha de base As sequências NS5B estavam disponíveis para 225 dos 226 indivíduos, e dados de sequenciamento maciço foram obtidos para 221 desses indivíduos (sequenciamento profundo) (valor de corte de teste de 1%). A substituição de S282T associada à resistência a sofosbuvir não foi detectada em nenhum desses indivíduos por sequenciamento massivo ou sequenciamento populacional. A substituição de NS5B S282T foi detectada em apenas um indivíduo recebendo Sovaldi como monoterapia em um estudo de fase 2 . Este sujeito tinha menos de 1% de HCV S282T na linha de base e desenvolveu substituição de S282T (> 99%) 4 semanas após o tratamento, resultando em uma alteração de 13,5 vezes do valor EC50 de sofosbuvir e redução da capacidade de replicação viral. A substituição S282T está de volta ao tipo selvagem nas 8 semanas seguintes e não foi mais detectável por sequenciamento maciço 12 semanas após o tratamento.
Em estudos clínicos de Fase 3, duas substituições de NS5B, L159F e V321A, foram detectadas em amostras de vários indivíduos infectados com o genótipo 3 pelo HCV, com recidiva após o tratamento. Não houve alteração na suscetibilidade fenotípica ao sofosbuvir ou ribavirina dos isolados com essas substituições. As substituições de S282R e L320F também foram detectadas durante o tratamento por sequenciamento maciço em um receptor de transplante com uma resposta parcial ao tratamento. O significado clínico destes resultados é desconhecido.
Efeito dos polimorfismos de HCV basais no resultado do tratamento
Em 1.292 indivíduos incluídos nos estudos de fase 3, as sequências NS5B foram obtidas na linha de base por sequenciamento da população e a substituição S282T não foi encontrada em nenhum indivíduo na sequência de linha de base disponível. Em uma análise para determinar o efeito dos polimorfismos da linha de base no resultado do tratamento, nenhuma associação estatisticamente significativa foi observada entre a presença de qualquer variante do NS5B do HCV e o resultado do tratamento.
Resistência cruzada
Os replicões do HCV que expressam a substituição S282T associada à resistência ao sofosbuvir foram totalmente susceptíveis a outras classes de medicamentos anti-HCV. O sofosbuvir permaneceu ativo contra as substituições L159F e L320F do NS5B associadas à resistência a outros inibidores de nucleosídeos. O sofosbuvir foi totalmente ativo contra substituições associadas à resistência a outros antivirais de ação direta com diferentes mecanismos de ação, como inibidores não nucleosídeos NS5B, inibidores da protease NS3 e inibidores NS5A.
Eficácia clínica e segurança
A eficácia do sofosbuvir foi determinada em cinco estudos de Fase 3 em um total de 1.568 indivíduos com hepatite C crônica do genótipo 1 a 6. Um estudo foi conduzido em indivíduos virgens de tratamento com hepatite C crônica do genótipo 1, 4, 5 ou 6 em combinação com peginterferão alfa 2a e ribavirina e os outros quatro estudos foram conduzidos em indivíduos com hepatite C crónica do genótipo 2 ou 3 em combinação com ribavirina, dos quais um em indivíduos virgens de tratamento, um em indivíduos intolerantes, inelegíveis ou não consentindo em tratamento com interferão , um em indivíduos previamente tratados com um regime à base de interferão e um em todos os indivíduos, independentemente do seu tratamento anterior ou da sua capacidade de receber tratamento à base de interferão. os doentes incluídos nestes estudos tinham doença hepática compensada, incluindo cirrose. Sofosbuvir foi administrado em uma dose de 400 mg uma vez ao dia. A dose de ribavirina a foi de 1.000-1.200 mg por dia com base no peso corporal, administrado em duas doses divididas, e a dose de peginterferão alfa 2a, quando aplicável, foi de 180 mcg por semana. Em cada estudo, a duração do tratamento foi predeterminada e não dependente dos níveis de RNA do HCV dos indivíduos (nenhum algoritmo dependente de resposta).
Os valores plasmáticos de RNA de HCV foram medidos em estudos clínicos com o teste COBAS TaqMan HCV (versão 2.0), usado com o High Pure System. O teste teve um limite inferior de quantificação (limite inferior de quantificação, LLOQ) de 25 IU / mL. Em todos os estudos, a resposta virológica sustentada (resposta virológica sustentada, SVR) foi o desfecho primário para determinar a taxa de cura do HCV e foi definido como níveis de RNA do HCV abaixo do LLOQ 12 semanas após o final do tratamento (SVR12).
Estudos clínicos em indivíduos com hepatite C crônica do genótipo 1, 4, 5 e 6
Sujeitos virgens de tratamento - NEUTRINA (estudo 110)
NEUTRINO foi um estudo aberto, de braço único, que avaliou um tratamento de 12 semanas com sofosbuvir em combinação com peginterferon alfa 2a e ribavirina em indivíduos virgens de tratamento com infecção por HCV genótipo 1, 4, 5 ou 6.
Os indivíduos tratados (n = 327) tinham uma idade mediana de 54 anos (variação: 19 a 70); 64% dos indivíduos eram do sexo masculino; 79% eram brancos, 17% negros; 14% eram descendentes de hispânicos ou latino-americanos; corpo médio o índice de massa foi de 29 kg / m2 (variação: 18 a 56 kg / m2); 78% tinham níveis basais de RNA do VHC superiores a 6 log10 UI / mL; 17% tinham cirrose; 89% tinham genótipo 1 HCV e 11% tinham genótipo 4, 5 ou 6. A Tabela 5 relata as taxas de resposta para o grupo de tratamento sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirina.
Tabela 5: Taxas de resposta no estudo NEUTRINO
a O denominador para recaída é o número de indivíduos com RNA do HCV
b "Outro" inclui indivíduos que não alcançaram SVR12 e não atenderam aos critérios de falha virológica (por exemplo, perda de acompanhamento).
As taxas de resposta para subgrupos selecionados são mostradas na Tabela 6.
Tabela 6: Percentuais de SVR12 para subgrupos selecionados em NEUTRINO
As taxas de SVR12 foram igualmente elevadas em indivíduos com alelo IL28B C / C [94/95 (99%)] e alelo não C / C (C / T ou T / T) [202/232 (87%)] no início do estudo.
27/28 pacientes com infecção por HCV genótipo 4 alcançaram SVR12. Apenas um indivíduo infectado com o genótipo 5 HCV e todos os 6 indivíduos infectados com o genótipo 6 HCV neste estudo alcançaram SVR12.
Estudos clínicos em indivíduos com hepatite C crônica do genótipo 2 e 3
Adultos sem tratamento prévio - FISSÃO (estudo 1231)
FISSION foi um estudo randomizado, aberto e controlado com atividade que avaliou um tratamento de 12 semanas com sofosbuvir e ribavirina em comparação com um tratamento de 24 semanas com peginterferon alfa 2a e ribavirina em indivíduos virgens de tratamento com genótipo 2 ou 3. do HCV. de ribavirina utilizada nos braços do sofosbuvir + ribavirina e peginterferão alfa 2a + ribavirina foram 1.000-1.200 mg / dia com base no peso corporal e 800 mg / dia independentemente do peso corporal, respetivamente. Os indivíduos foram randomizados 1: 1 e estratificados por cirrose (presença contra ausência), para o genótipo HCV (2 contra 3) e nível basal de RNA do HCV (versus ≥6 log10 IU / mL). Os indivíduos com genótipo 2 ou 3 HCV foram inscritos em uma proporção de aproximadamente 1: 3.
Os indivíduos tratados (n = 499) tinham uma idade mediana de 50 anos (variação: 19 a 77); 66% dos indivíduos eram do sexo masculino; 87% eram brancos, 3% negros; 14% eram descendentes de hispânicos ou latino-americanos; o índice de massa corporal médio foi de 28 kg / m2 (intervalo: 17 a 52 kg / m2); 57% tinham níveis basais de RNA do HCV maiores que 6 log10 UI / mL; 20% tinham cirrose; 72% tinham HCV do genótipo 3. Tabela 7 relatórios taxas de resposta para os grupos de tratamento com sofosbuvir + ribavirina e peginterferon alfa + ribavirina.
Tabela 7: Taxas de resposta no estudo FISSION
a A análise de eficácia inclui 3 indivíduos com infecção por HCV de genótipo 2/1 recombinante.
b O denominador para recaída é o número de indivíduos com RNA do HCV
c "Outro" inclui indivíduos que não alcançaram SVR12 e não atenderam aos critérios de falha virológica (por exemplo, perda de acompanhamento).
A diferença nas percentagens globais de SVR12 entre os grupos de tratamento com sofosbuvir + ribavirina e peginterferão alfa + ribavirina foi de 0,3% (intervalo de confiança de 95%: -7,5% a 8,0%) e o estudo cumpriu o critério de não inferioridade predefinido.
As taxas de resposta para indivíduos com cirrose na linha de base são mostradas na Tabela 8 por genótipo de HCV.
Tabela 8: Taxas de SVR12 por cirrose e genótipo no estudo FISSION
Genótipo 3para. A análise de eficácia inclui 3 indivíduos com infecção por HCV de genótipo 2/1 recombinante.
Adultos intolerantes, inelegíveis ou não dispostos ao tratamento com interferon - POSITRON (estudo 107)
POSITRON foi um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo que avaliou 12 semanas de tratamento com sofosbuvir e ribavirina (n = 207) em comparação com placebo (n = 71) em intolerantes, inelegíveis ou que não consentiram em tratamento com interferon. Os indivíduos foram randomizados com uma proporção de 3: 1 e estratificados por cirrose (presença contra ausência).
Os indivíduos tratados (n = 278) tinham uma idade mediana de 54 anos (variação: 21 a 75); 54% dos indivíduos eram do sexo masculino; 91% eram brancos, 5% negros; 11% eram descendentes de hispânicos ou latino-americanos; o índice de massa corporal médio foi de 28 kg / m2 (intervalo: 18 a 53 kg / m2); 70% tinham níveis basais de RNA do HCV maiores que 6 log10 UI / mL; 16% tinham cirrose; 49% tinham HCV do genótipo 3. A porcentagem de indivíduos intolerantes, inelegíveis ou que não consentiram com o tratamento com interferon foi de 9%, 44% e 47%, respectivamente. A maioria dos indivíduos nunca havia sido tratada para "HCV (81,3%). A Tabela 9 relata as taxas de resposta para os grupos de tratamento com sofosbuvir + ribavirina e placebo.
Tabela 9: Taxas de resposta no estudo POSITRON
a O denominador para recaída é o número de indivíduos com RNA do HCV
b "Outro" inclui indivíduos que não alcançaram SVR12 e não atenderam aos critérios de falha virológica (por exemplo, perda de acompanhamento).
A porcentagem de SVR12 no grupo sofosbuvir + ribavirina foi estatisticamente significativa em comparação com o placebo (p
A Tabela 10 relata a análise de subgrupo por genótipo com base na cirrose e tratamento com interferon em indivíduos inelegíveis, intolerantes e sem consentimento.
Tabela 10: Percentuais de SVR12 por subgrupos selecionados de genótipo no estudo POSITRON
Adultos tratados anteriormente - FUSION (estudo 108)
O FUSION foi um estudo duplo-cego randomizado que avaliou 12 ou 16 semanas de tratamento com sofosbuvir e ribavirina em indivíduos que não atingiram RVS com tratamento prévio à base de interferon (recidiva ou sem resposta). Os indivíduos foram randomizados com uma proporção de 1: 1 e estratificados por cirrose (presença contra ausência) e o genótipo HCV (2 contra 3).
Os indivíduos tratados (n = 201) tinham uma idade mediana de 56 anos (faixa: 24 a 70); 70% dos indivíduos eram do sexo masculino; 87% eram brancos, 3% negros; 9% eram descendentes de hispânicos ou latino-americanos; índice de massa corporal médio foi de 29 kg / m2 (intervalo: 19 a 44 kg / m2); 73% tinham níveis basais de RNA do HCV maiores que 6 log10 UI / mL; 34% tinham cirrose; 63% tinham genótipo de HCV 3; 75% tinham já recidivante. A Tabela 11 relata as taxas de resposta para os grupos de tratamento com sofosbuvir + ribavirina por 12 semanas e 16 semanas.
Tabela 11: Taxas de resposta no estudo FUSION
a A análise de eficácia inclui 6 indivíduos com infecção por HCV de genótipo 2/1 recombinante.
b O denominador para recaída é o número de indivíduos com RNA do HCV
c "Outro" inclui indivíduos que não alcançaram SVR12 e não atenderam aos critérios de falha virológica (por exemplo, perda de acompanhamento).
A Tabela 12 relata a análise de subgrupo por genótipo em termos de cirrose e resposta ao tratamento anti-HCV anterior.
Tabela 12: Percentuais de SVR12 por subgrupos selecionados de genótipo no estudo FUSION
Adultos sem tratamento prévio e previamente tratados - VALENCE (estudo 133)
VALENCE foi um estudo de Fase 3 que avaliou sofosbuvir em combinação com ribavirina com base no peso para o tratamento de infecção por HCV genótipo 2 ou 3 em indivíduos virgens de tratamento ou em indivíduos que não alcançaram uma RVS com tratamento prévio à base de interferon, incluindo indivíduos com cirrose. O estudo envolveu uma comparação direta de sofosbuvir e ribavirina versus placebo por 12 semanas. Com base nos dados emergentes, no entanto, o estudo não foi mais realizado de forma cega. Todos os indivíduos com genótipo 2 do HCV continuaram a receber sofosbuvir e ribavirina durante 12 semanas, enquanto o tratamento de indivíduos com genótipo VHC 3 foi estendido para 24 semanas. Onze indivíduos com genótipo VHC 3 já haviam completado o tratamento com sofosbuvir e ribavirina em 12 semanas no momento da mudança.
Os indivíduos tratados (n = 419) tinham uma idade mediana de 51 anos (intervalo: 19 a 74); 60% dos indivíduos eram do sexo masculino; índice de massa corporal médio foi de 25 kg / m2 (intervalo: de 17 a 44 kg / m2); o nível de referência médio do RNA do HCV foi de 6,4 log10 IU / mL; 21% tinham cirrose; 78% tinham genótipo 3 HCV; 65% já relataram uma recaída. A Tabela 13 relata as taxas de resposta para os grupos de tratamento com sofosbuvir + ribavirina por 12 semanas e 24 semanas.
Os indivíduos que receberam placebo não foram incluídos nas tabelas, pois nenhum deles atingiu RVS12.
Tabela 13: Taxas de resposta no estudo VALENCE
a O denominador para recaída é o número de indivíduos com RNA do HCV
b "Outro" inclui indivíduos que não alcançaram SVR12 e não atenderam aos critérios de falha virológica (por exemplo, perda de acompanhamento).
A Tabela 14 relata a análise de subgrupo por genótipo em termos de cirrose e exposição a tratamento anti-HCV anterior.
Tabela 14: Percentuais de SVR12 por subgrupos selecionados de genótipo no estudo VALENCE
Concordância SVR12-SVR24
A concordância entre SVR12 e SVR24 (SVR 24 semanas após o final do tratamento) após a terapia com sofosbuvir em combinação com ribavirina ou ribavirina e interferon peguilado mostra um valor preditivo positivo de 99% e um valor preditivo negativo de 99%.
Eficácia clínica e segurança em populações especiais
Pacientes com coinfecção HCV / HIV - PHOTON-1 (estudo 123)
O sofosbuvir foi avaliado em um estudo clínico aberto para determinar a eficácia clínica e segurança de 12 ou 24 semanas de tratamento com sofosbuvir e ribavirina em indivíduos com genótipo 1, 2 ou 3 hepatite C crônica e co-infectados com HIV-1. com genótipo 2 e 3 eram virgens de tratamento ou previamente tratados, enquanto os indivíduos com genótipo 1 eram virgens de tratamento antes. A duração do tratamento foi de 12 semanas em indivíduos virgens de tratamento infectados com HIV-1. Genótipo de HCV 2 ou 3 e 24 semanas em indivíduos tratados anteriormente, infectados com o genótipo 3 do HCV, bem como em indivíduos com infecção do genótipo 1. Os indivíduos receberam 400 mg de sofosbuvir e ribavirina diariamente com base no peso corporal (1.000 mg para indivíduos com peso inferior a 75 kg ou 1.200 mg para indivíduos com 75 kg ou mais). Os indivíduos não estavam em terapia anti-retroviral e tinham contagens de células e CD4 + maior que 500 células / mm3, ou com supressão virológica de HIV-1 e contagem de células CD4 + maior que 200 células / mm3. Noventa e cinco por cento dos pacientes estavam recebendo terapia antirretroviral no início do estudo. Dados SVR12 preliminares estão disponíveis para 210 indivíduos.
A Tabela 15 apresenta as taxas de resposta por genótipo e exposição ao tratamento anti-HCV anterior.
Tabela 15: Taxas de resposta no estudo PHOTON-1
a O denominador para recaída é o número de indivíduos com RNA do HCV
b "Outro" inclui indivíduos que não alcançaram SVR12 e não atenderam aos critérios de falha virológica (por exemplo, perda de acompanhamento).
A Tabela 16 relata a análise de subgrupo por genótipo em termos de cirrose.
Tabela 16: Percentuais de SVR12 por subgrupos selecionados de genótipo no estudo PHOTON-1
NT = tratamento ingênuo; PT = tratado anteriormente.
Pacientes aguardando transplante de fígado - Estudo 2025
O sofosbuvir foi estudado em indivíduos infectados pelo VHC que aguardavam o transplante de fígado em um estudo clínico aberto para determinar a segurança e eficácia do sofosbuvir e da ribavirina administrados antes do transplante para prevenir a reinfecção pelo VHC pós-transplante. O objetivo primário do estudo foi após resposta virológica do transplante (resposta virológica pós-transplante, pTVR, RNA de HCV Tabela 17: Resposta virológica pós-transplante em indivíduos com RNA de HCV a Os sujeitos que podem ser avaliados são, por definição, aqueles que atingiram o intervalo de observação especificado no momento da análise preliminar. b pTVR: resposta virológica pós-transplante (RNA de HCV
Em pacientes que descontinuaram a terapia após 24 semanas, de acordo com o protocolo, a taxa de recaída foi de 11/15. Receptores de transplante de fígado - Estudo 0126 Sofosbuvir foi estudado em um estudo clínico aberto para determinar a segurança e eficácia de 24 semanas de tratamento com sofosbuvir e ribavirina em receptores de transplante de fígado com hepatite C crônica. Os indivíduos elegíveis tinham 18 anos de idade ou mais e haviam sido submetidos a transplante de fígado 6 a 150 meses antes da triagem. Os indivíduos tinham RNA do VHC ≥104 UI / mL na triagem e evidência documentada de infecção VHC crônica antes do transplante. A dose inicial de ribavirina foi de 400 mg, dividida em duas doses diárias. Se os indivíduos mantiveram níveis de hemoglobina ≥12 g / dL, a dose de ribavirina foi aumentada nas semanas 2, 4 e até os intervalos de 4 semanas até que a dose apropriada com base no peso corporal fosse atingida (1.000 mg por dia para indivíduos com peso inferior a 75 kg, 1.200 mg por dia para indivíduos com peso 75 kg ou mais). A dose mediana de ribavirina foi de 600 mg-800 mg por dia por septo. mane 4-24. Quarenta indivíduos foram inscritos (33 com infecção por HCV do genótipo 1, 6 com infecção por HCV do genótipo 3 e 1 com infecção por HCV do genótipo 4), em 35 dos quais a terapia anterior à base de interferon falhou enquanto 16 deles estavam sofrendo de cirrose. Vinte e oito de 40 indivíduos (70%) alcançaram SVR12: 22/33 (73%) com infecção por HCV do genótipo 1, 6/6 (100%) com infecção por HCV genótipo 3 e 0/1 infecção por HCV (0%) infectada com genótipo de HCV 4. Todos os indivíduos que alcançaram SVR12 alcançaram SVR24 e SVR48. Visão geral dos resultados por regime de tratamento e duração do tratamento, comparação entre estudos As tabelas a seguir (Tabela 18 a Tabela 21) apresentam dados de dosagem dos estudos de Fase 2 e Fase 3 para ajudar os médicos a determinar o melhor regime para pacientes individuais. Tabela 18: Resultados por regime terapêutico e duração do tratamento, comparação entre estudos na infecção por HCV genótipo 1 n = número de indivíduos com resposta SVR12; N = número total de sujeitos por grupo. a Para pacientes previamente tratados com infecção do genótipo 1 do VHC, não existem dados sobre a combinação de sofosbuvir, peginterferon alfa e ribavirina. Deve-se considerar o tratamento desses pacientes e o prolongamento da duração da terapia com sofosbuvir. peginterferon alfa e ribavirina para além de 12 semanas e até 24 semanas, especialmente para subgrupos com um ou mais fatores historicamente associados a baixas taxas de resposta a terapias baseadas em interferon (ausência anterior de resposta à terapia de peginterferon alfa e ribavirina, fibrose / cirrose avançada, concentrações virais basais elevadas, etnia negra, genótipo não CC IL28B). b Estudos exploratórios ou de fase 2. Os resultados devem ser interpretados com cautela, pois o número de participantes é pequeno e as taxas de RVS podem ser influenciadas pela escolha do paciente. c Dados resumidos de ambos os estudos. Tabela 19: Resultados por regime terapêutico e duração do tratamento, comparação entre estudos na infecção por HCV genótipo 2 n = número de indivíduos com resposta SVR12; N = número total de sujeitos por grupo. a Esses dados são preliminares. b Estudos exploratórios ou de fase 2. Os resultados devem ser interpretados com cautela, pois o número de indivíduos é pequeno e as taxas de RVS podem ser influenciadas pela escolha do paciente. No estudo ELECTRON (N = 11), a duração do tratamento com peginterferão alfa em combinação com sofosbuvir + ribavirina variou de 4 a 12 semanas. c Nestes dois estudos, todos os pacientes não eram cirróticos. Tabela 20: Resultados por regime terapêutico e duração do tratamento, comparação entre estudos na infecção por HCV genótipo 3 n = número de indivíduos com resposta SVR12; N = número total de sujeitos por grupo. a Esses dados são preliminares. b Estudos exploratórios ou de fase 2. Os resultados devem ser interpretados com cautela, pois o número de participantes é pequeno e as taxas de RVS podem ser influenciadas pela escolha do paciente. No estudo ELECTRON (N = 11), a duração do tratamento com peginterferão alfa em combinação com sofosbuvir + ribavirina variou de 4 a 12 semanas. c. Nestes dois estudos, todos os pacientes não eram cirróticos. Tabela 21: Resultados por regime terapêutico e duração do tratamento, comparação de estudos no genótipo 4, 5 ou 6 infecção por HCV n = número de indivíduos com resposta SVR12; N = número total de sujeitos por grupo. População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com sofosbuvir em um ou mais subgrupos da população pediátrica para o tratamento da hepatite C crónica (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica). O sofosbuvir é um pró-fármaco nucleotídico extensamente metabolizado. O metabólito ativo é formado nos hepatócitos e não é observado no plasma. O metabólito principal (> 90%), GS-331007, é inativo e é formado por vias sequenciais e paralelas para a formação do metabólito ativo. Absorção As propriedades farmacocinéticas do sofosbuvir e do principal metabólito circulante GS-331007 foram determinadas em indivíduos adultos saudáveis e em indivíduos com hepatite C crônica. Após a administração oral, o sofosbuvir foi rapidamente absorvido e as concentrações plasmáticas máximas foram observadas 0,5-2 horas após a administração, independentemente do nível de dose. A concentração plasmática máxima de GS-331007 foi observada 2 a 4 horas após a administração. Com base na análise farmacocinética da população de indivíduos infectados com o genótipo 1 a 6 HCV (n = 986), o estado estacionário AUC0-24 de sofosbuvir e GS-331007 foi de 1.010 ng • h / mL e 7.200 ng • h / mL. Em comparação com indivíduos saudáveis (n = 284), a AUC0-24 de sofosbuvir e GS-331007 foi 57% maior e 39% menor, respectivamente, em indivíduos infectados com VHC. Efeitos da ingestão de alimentos Em comparação com o jejum, a administração de uma dose única de sofosbuvir com uma refeição padronizada com alto teor de gordura diminuiu a taxa de absorção de sofosbuvir. A extensão da absorção de sofosbuvir aumentou aproximadamente 1,8 vezes, com um efeito limitado na concentração máxima. Exposição a GS- 331007 não foi alterado na presença de uma refeição rica em gordura. Distribuição Sofosbuvir não é um substrato para transportadores de absorção hepática, o polipeptídeo de transporte de ânion orgânico (polipeptídeo transportador de ânion orgânico, OATP) 1B1 ou 1B3 e o transportador de cátions orgânicos (transportador de cátions orgânicos, OCT) 1. Embora sujeito à secreção tubular ativa, GS-331007 não é um substrato de transportadores renais, como o transportador de ânions orgânicos (transportador de ânion orgânico, OAT) 1 ou 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP ou MATE1. Sofosbuvir e GS-331007 não são inibidores dos transportadores de drogas P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. GS-331007 não é um inibidor de OAT1, OCT2 e MATE1. O sofosbuvir liga-se a aproximadamente 85% às proteínas plasmáticas humanas (dados ex vivo) e a ligação é independente da concentração da droga na faixa de 1 mcg / mL a 20 mcg / mL. A ligação às proteínas de GS-331007 no plasma humano foi mínima. Após uma dose única de 400 mg de [14C] -sofosbuvir em indivíduos saudáveis, a razão sangue / plasma da radioatividade 14C foi de aproximadamente 0,7. Biotransformação O sofosbuvir é extensivamente metabolizado no fígado para formar o trifosfato análogo de nucleosídeo farmacologicamente ativo GS-461203. A via de ativação metabólica inclui a hidrólise sequencial do resíduo do éster carboxílico, catalisada pelas enzimas humanas catepsina A (CatA) ou carboxilesterase 1 (CES1). E a clivagem do fosforamidato pela proteína HINT1 (proteína 1 de ligação de nucleotídeo da tríade de histidina) seguida de fosforilação pela via de biossíntese de nucleotídeos de pirimidina. A desfosforilação induz a formação do metabólito do nucleosídeo GS-331007, que não pode ser efetivamente refosforilado e não possui atividade anti-HCV. em vitro. Sofosbuvir e GS-331007 não são substratos ou inibidores das enzimas UGT1A1 ou CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. Após uma dose oral única de 400 mg de [14C] -sofosbuvir, sofosbuvir e GS-331007 foram responsáveis, respectivamente, por aproximadamente 4% e> 90% da exposição sistêmica relacionada ao medicamento (soma da AUC ajustada pelo peso de sofosbuvir e seus metabólitos ) Eliminação Após uma dose oral única de 400 mg de [14C] -sofosbuvir, a recuperação média da dose total foi superior a 92% e compreendeu aproximadamente 80%, 14% e 2,5%, respectivamente, por recuperação na urina, nas fezes e no ar exalado. A maior parte da dose de sofosbuvir recuperada na urina foi GS-331007 (78%), enquanto 3,5% foi recuperado como sofosbuvir. Esses dados indicam que a depuração renal é a principal via de eliminação de GS-331007 e que uma alta porcentagem é secretada ativamente. A meia-vida terminal média do sofosbuvir e GS-331007 foi de 0,4 e 27 horas, respectivamente. Linearidade / Não linearidade A linearidade da dose de sofosbuvir e seu principal metabólito, GS-331007, foi determinada em indivíduos saudáveis em jejum. A AUC de sofosbuvir e GS-331007 é aproximadamente proporcional à dose no intervalo de 200 mg a 400 mg. Propriedades farmacocinéticas em populações particulares Gênero e etnia Não foram encontradas diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes devido ao sexo ou etnia para sofosbuvir e GS-331007. Cidadãos idosos A análise farmacocinética populacional em indivíduos infectados com VHC mostrou que, no grupo etário analisado (19-75 anos), a idade não teve efeito clinicamente relevante na exposição ao sofosbuvir e GS-331007.Os estudos clínicos conduzidos com sofosbuvir incluíram 65 indivíduos com 65 anos ou mais. As taxas de resposta observadas em indivíduos com mais de 65 anos de idade foram semelhantes às de indivíduos mais jovens em todos os grupos de tratamento. Insuficiência renal A farmacocinética do sofosbuvir foi estudada em indivíduos VHC negativos com insuficiência renal leve (eTFG ≥50 e 2), moderada (eTFG ≥30 e 2) e grave (eTFG 2) e em indivíduos com ESRD e necessidade de hemodiálise após uma dose única. mg de sofosbuvir. Em comparação com indivíduos com função renal normal (eTFG> 80 mL / min / 1,73 m2), sofosbuvir AUC0-inf foi 61%, 107% e 171% maior em insuficiência renal leve, respectivamente. Moderada e grave, enquanto a AUC0-inf de GS-331007 foi 55%, 88% e 451% maior. Em indivíduos com ESRD, em comparação com indivíduos com função renal normal, a AUC0-inf de sofosbuvir foi 28% maior quando sofosbuvir foi administrado 1 hora antes da hemodiálise e 60% maior quando sofosbuvir foi administrado 1 hora após a hemodiálise. determinar de forma confiável a AUC0-inf de GS-331007 em indivíduos com ESRD. No entanto, os dados indicam uma exposição pelo menos 10 e 20 vezes maior ao GS-331007 em indivíduos com ESRD em comparação com indivíduos saudáveis quando Sovaldi foi administrado 1 hora antes ou 1 hora após a hemodiálise, respectivamente. Por hemodiálise é possível remover com sucesso (taxa de extração de 53%) o principal metabólito circulante GS-331007. Uma "hemodiálise" de 4 horas removeu aproximadamente 18% da dose administrada. Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. A segurança de Sovaldi não foi estabelecida em doentes com compromisso renal grave ou ESRD (ver secção 4.4 ) Insuficiência hepática A farmacocinética do sofosbuvir foi estudada após a administração de 400 mg de sofosbuvir durante 7 dias em pacientes com infecção por HCV e insuficiência hepática moderada ou grave (classe B e C de CPT). Em comparação com indivíduos com função hepática normal, a AUC0-24 do sofosbuvir foi 126% e 143% maior na insuficiência hepática moderada e grave, respectivamente, enquanto a AUC0-24 de GS-331007 foi superior a 18% e 9%. A análise farmacocinética da população em indivíduos infectados com VHC mostrou que a cirrose não teve efeito clinicamente relevante na exposição ao sofosbuvir e GS-331007. Não é recomendado ajuste de dose em doentes com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave (ver secção 4.2). População pediátrica A farmacocinética de sofosbuvir e GS-331007 em doentes pediátricos não foi estabelecida (ver secção 4.2). Relação farmacocinética (qual) / farmacodinâmica (qual) A eficácia, em termos de resposta virológica rápida, demonstrou estar correlacionada com a exposição ao sofosbuvir, bem como ao GS-331007. No entanto, essas entidades não mostraram ser marcadores substitutos gerais de eficácia (SVR12) na dose terapêutica de 400 mg. Em estudos de toxicologia de dose repetida em ratos e cães, altas doses de uma mistura diastereoisomérica 1: 1 causaram efeitos adversos hepáticos (cães) e cardíacos (ratos) e reações gastrointestinais (cães). A exposição ao sofosbuvir não pôde ser detectada em estudos com roedores, provavelmente devido à alta atividade da esterase; no entanto, a exposição ao metabólito principal GS-331007 na dose adversa foi 29 vezes (rato) e 123 vezes (cão) maior do que a exposição clínica a 400 mg de sofosbuvir. Não foram observados achados hepáticos e cardíacos em estudos de toxicidade crônica em exposições 9 vezes (rato) e 27 vezes (cão) maiores do que a exposição clínica. Sofosbuvir não foi genotóxico em uma série de testes em vitro ou na Vivo incluindo mutagenicidade bacteriana, aberração cromossômica com linfócitos de sangue periférico humano e teste de micronúcleo de camundongo na Vivo. Os estudos de carcinogenicidade em ratinhos e ratos indicam que não há potencial carcinogénico do sofosbuvir administrado em doses até 600 mg / kg / dia em ratinhos e 750 mg / kg / dia em ratos. A exposição ao GS-331007 nestes estudos foi até 30 vezes (camundongo) e 15 vezes (rato) maior do que a exposição clínica a 400 mg de sofosbuvir. O sofosbuvir não teve efeito na viabilidade embriofetal ou na fertilidade em ratos e não foi teratogénico em estudos de desenvolvimento em ratos e coelhos. Nenhum efeito adverso no comportamento, reprodução ou desenvolvimento da prole foi relatado no rato. Em estudos com coelhos, a exposição ao sofosbuvir foi 9 vezes a exposição clínica esperada. A exposição ao sofosbuvir não pôde ser determinada em estudos em ratos, mas as margens de exposição com base no principal metabólito humano variaram de 8 a 28 vezes a exposição clínica a 400 mg de sofosbuvir. O material derivado do sofosbuvir foi transferido através da placenta de ratas grávidas e para o leite de ratas lactantes. Núcleo do tablet Manitol (E421) Celulose microcristalina (E460 (i)) Croscarmelose de sódio Sílica coloidal anidra (E551) Estearato de magnésio (E470b) Filme de revestimento Álcool polivinílico (E1203) Dióxido de titânio (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b) Óxido de ferro amarelo (E172) Não é relevante. 3 anos. Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento. Os comprimidos de Sovaldi estão disponíveis em frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) com fecho resistente à abertura por crianças, contendo 28 comprimidos revestidos por película com agente de secagem de gel de sílica e espiral de poliéster. Estão disponíveis as seguintes apresentações: embalagens externas contendo 1 frasco de 28 comprimidos revestidos por película e embalagens externas contendo 84 (3 frascos de 28) comprimidos revestidos por película. Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados. O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais. Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT Reino Unido EU / 1/13/894/001 043196017 EU / 1/13/894/002 043196029 Data da primeira autorização: 16 de janeiro de 2014 10/2015
Semana 12 pós-transplante (pTVR) b
Resposta virológica em indivíduos avaliáveis 23/37 (62%)
População de pacientes (número / nome do estudo) Esquema / Duração Subgrupo Porcentagens de SVR12 (n / N) Tratamento Naïve (NEUTRINA) SOF + PEG + RBV 12 semanas Global 90% (262/292) Genótipo 1a 92% (206/225) Genótipo 1b 83% (55/66) Não cirrótico 93% (253/273) Cirrótico 80% (43/54) Sem tratamento prévio e co-infectado com HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 semanas Global 76% (87/114) Genótipo 1a 82% (74/90) Genótipo 1b 54% (13/24) Não cirrótico 77% (84/109) Cirrótico 60% (3/5) Tratamento naïve (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 semanas Globalec 65% (104/159) Genótipo 1ac 69% (84/121) Genótipo 1bc 53% (20/38) Não cirrótico 68% (100/148)
Cirrótico 36% (4/11)
População de pacientes (número / nome do estudo) Esquema / Duração Subgrupo Porcentagens de SVR12 (n / N) Tratamento Naïve (FISSÃO) SOF + RBV 12 semanas Global 95% (69/73) Não cirrótico 97% (59/61) Cirrótico 83% (10/12) Intolerante, inelegível ou sem vontade de tratamento com interferon (POSITRON) SOF + RBV 12 semanas Global 93% (101/109) Não cirrótico 92% (85/92) Cirrótico 94% (16/17) Tratada anteriormente (FUSION) SOF + RBV 12 semanas Global 82% (32/39) Não cirrótico 90% (26/29) Cirrótico 60% (6/10) Tratamento Naïve (VALENCE) SOF + RBV 12 semanas Global 97% (31/32) Não cirrótico 97% (29/30) Cirrótico 100% (2/2) Tratada anteriormente (VALENCE) SOF + RBV 12 semanas Global 90% (37/41) Não cirrótico 91% (30/33) Cirrótico 88% (7/8) Tratada anteriormente (FUSION) SOF + RBV 16 semanas Global 89% (31/35) Não cirrótico 92% (24/26) Cirrótico 78% (7/9) Sem tratamento prévio e co-infectado com HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 semanas Global 88% (23/26) Não cirrótico 88% (22/25) Cirrótico 100% (1/1) Tratada anteriormente e co-infectada com HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 semanas Globalea 93% (14/15) Não cirroticia 92% (12/13) Cirroticia 100% (2/2) Naïve para tratamento (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 semanas Global 96% (25/26) c Tratada anteriormente (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 semanas Global 96% (22/23) Não cirrótico 100% (9/9)
Cirrótico 93% (13/14)
População de pacientes (número / nome do estudo) Esquema / Duração Subgrupo Porcentagens de SVR12 (n / N) Tratamento Naïve (FISSÃO) SOF + RBV 12 semanas Global 56% (102/183) Não cirrótico 61% (89/145) Cirrótico 34% (13/38) Intolerante, inelegível ou sem vontade de tratamento com interferon (POSITRON) SOF + RBV 12 semanas Global 61% (60/98) Não cirrótico 68% (57/84) Cirrótico 21% (3/14) Tratada anteriormente (FUSION) SOF + RBV 12 semanas Global 30% (19/64) Não cirrótico 37% (14/38) Cirrótico 19% (5/26) Tratada anteriormente (FUSION) SOF + RBV 16 semanas Global 62% (39/63) Não cirrótico 63% (25/40) Cirrótico 61% (14/23) Tratamento Naïve (VALENCE) SOF + RBV 24 semanas Global 93% (98/105) Não cirrótico 94% (86/92) Cirrótico 92% (12/13) Tratada anteriormente (VALENCE) SOF + RBV 24 semanas Global 77% (112/145) Não cirrótico 85% (85/100) Cirrótico 60% (27/45) Sem tratamento prévio e co-infectado com HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 semanas Global 67% (28/42) Não cirrótico 67% (24/36) Cirrótico 67% (4/6) Tratada anteriormente e co-infectada com HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 semanas Globalea 92% (12/13) Não cirroticia 100% (8/8) Cirroticia 80% (4/5) Naïve para tratamento (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 semanas Globalec 97% (38/39) Tratada anteriormente (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 semanas Global 83% (20/24) Não cirrótico 83% (10/12)
Cirrótico 83% (10/12)
População de pacientes (número / nome do estudo) Esquema / Duração Subgrupo Porcentagens de SVR12 (n / N) Tratamento Naïve (NEUTRINA) SOF + PEG + RBV 12 semanas Global 97% (34/35) Não cirrótico 100% (33/33)
Cirrótico 50% (1/2)
05.2 Propriedades farmacocinéticas
05.3 Dados de segurança pré-clínica
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
06.2 Incompatibilidade
06.3 Período de validade
06.4 Precauções especiais de armazenamento
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
06.6 Instruções de uso e manuseio
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
11.0 PARA MEDICAMENTOS DE RÁDIO, PREENCHA OS DADOS NA DOSIMETRIA DE RADIAÇÃO INTERNA
12.0 PARA MEDICAMENTOS DE RÁDIO, INSTRUÇÕES DETALHADAS ADICIONAIS SOBRE PREPARAÇÃO EXEMPORÁRIA E CONTROLE DE QUALIDADE
