Ingredientes ativos: Clopidogrel, ácido acetilsalicílico
Comprimidos revestidos por película de DuoPlavin 75 mg / 75 mg
As bulas de Duoplavin estão disponíveis para os tamanhos de embalagem:- Comprimidos revestidos por película de DuoPlavin 75 mg / 75 mg
- Comprimidos revestidos por película de DuoPlavin 75 mg / 100 mg
Por que o Duoplavin é usado? Para que serve?
DuoPlavin contém clopidogrel e ácido acetilsalicílico (AAS) e pertence a um grupo de medicamentos denominados antiplaquetários. As plaquetas são elementos de tamanho microscópico do sangue que se agregam durante a coagulação do sangue. Ao prevenir este acúmulo em certos tipos de vasos sanguíneos (chamados artérias), os agentes antiplaquetários diminuem a possibilidade de coágulos sanguíneos (um fenômeno denominado aterotrombose).
DuoPlavin é administrado por adultos para prevenir a formação de coágulos sanguíneos nas artérias endurecidas que podem causar eventos aterotrombóticos (como acidente vascular cerebral, ataque cardíaco ou morte).
DuoPlavin foi-lhe prescrito em vez de dois medicamentos separados, clopidogrel e AAS, para ajudar a prevenir a formação de coágulos sanguíneos porque já sofreu de um tipo forte de dor no peito conhecida como “angina instável” ou ataque cardíaco (ataque cardíaco do miocárdio). Para tratar essa condição, seu médico pode ter colocado um stent em sua artéria bloqueada ou estreitada para restaurar o fluxo sanguíneo.
Contra-indicações Quando Duoplavin não deve ser usado
Não tome DuoPlavin
- Se você é alérgico ao clopidogrel, ácido acetilsalicílico (AAS) ou a qualquer outro componente deste medicamento
- Se é alérgico a outros medicamentos denominados anti-inflamatórios não esteróides, geralmente utilizados para tratar condições dolorosas e / ou inflamatórias dos músculos ou articulações.
- Se tiver uma condição médica que inclua uma combinação de asma, corrimento nasal (coriza) e pólipos nasais (um tipo de tumoração no nariz).
- Se você tiver sangramento ativo, como "úlcera estomacal ou sangramento em uma área do cérebro.
- Se tem doença hepática grave.
- Se tem doença renal grave.
- Se você estiver no último trimestre da gravidez
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Duoplavin
Se qualquer uma das situações mencionadas abaixo ocorrer, informe o seu médico antes de tomar DuoPlavin:
se você tem um risco de sangramento, como:
- uma condição médica que o coloca em risco de hemorragia interna (como uma "úlcera estomacal)
- um distúrbio do sangue que o torna propenso a hemorragias internas (sangramento dentro de qualquer tecido, órgão ou articulação do corpo)
- uma lesão grave recente
- cirurgia recente (incluindo cirurgia dentária)
- cirurgia programada (incluindo cirurgia dentária) nos próximos 7 dias se você teve um coágulo em uma "artéria do cérebro (acidente vascular cerebral isquêmico) que ocorreu nos últimos 7 dias
- se você tem doença renal ou hepática
- se já sofreu de asma ou teve alguma reação alérgica, incluindo uma reação a qualquer medicamento usado para tratar a sua doença
- se voce tem gota,
- se tem uma doença conhecida como deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), devido ao risco de uma forma particular de anemia (contagem baixa de glóbulos vermelhos).
Enquanto você estiver tomando DuoPlavin:
Você deve informar o seu médico
- no caso de você precisar fazer uma cirurgia (incluindo cirurgia dentária)
- se você sofre de estômago ou dor abdominal ou "sangramento no estômago ou intestinos" (fezes vermelhas ou pretas)
- Você deve informar o seu médico imediatamente se desenvolver uma condição médica conhecida como púrpura trombocitopênica trombótica ou PTT, que inclui febre e hematomas sob a pele que aparecem como pontinhos vermelhos, com ou sem fadiga extrema inexplicável, confusão, amarelecimento da pele ou olhos (icterícia )
- Se você se cortar ou se machucar, pode levar mais tempo do que o normal para que o sangramento pare. Isto deve-se ao modo como o medicamento atua, uma vez que evita a formação de coágulos sanguíneos. Para pequenos cortes e lesões, como se cortar ou fazer a barba, isso geralmente não é um problema. No entanto, se estiver preocupado com a sua hemorragia, deve contactar o seu médico imediatamente (ver secção “Possíveis efeitos secundários”).
- Seu médico pode pedir exames de sangue.
Crianças e adolescentes
O uso de DuoPlavin não é recomendado em crianças e adolescentes menores de 18 anos. Existe uma possível associação entre ácido acetilsalicílico (AAS) e síndrome de Reye quando os medicamentos contendo AAS são tomados por crianças ou adolescentes com uma infecção viral. A síndrome de Reye é uma doença muito rara que pode ser fatal.
Interações Quais drogas ou alimentos podem modificar o efeito de Duoplavin
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
Alguns medicamentos podem influenciar o uso de DuoPlavin ou vice-versa.
Deve informar especialmente o seu médico se estiver a tomar:
- anticoagulantes orais, medicamentos usados para reduzir a coagulação do sangue
- AAS ou outro medicamento anti-inflamatório não esteroidal, geralmente usado para tratar condições dolorosas e / ou inflamatórias dos músculos ou articulações
- heparina ou qualquer outro medicamento injetável usado para reduzir a coagulação do sangue
- omeprazol, esomeprazol ou cimetidina, medicamentos usados para tratar problemas de estômago metotrexato, um medicamento usado para tratar doenças articulares graves (artrite reumatóide) ou doenças de pele (psoríase)
- probenecida, benzbromarona ou sulfinpirazona, medicamentos usados para tratar a gota
- fluconazol, voriconazol, ciprofloxacina ou cloranfenicol, medicamentos usados para combater infecções bacterianas e fúngicas
- carbamazepina ou oxcarbazepina, medicamentos para tratar algumas formas de epilepsia
- ticlopidina, outros agentes antiplaquetários,
- um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (incluindo, mas não se limitando a, fluoxetina ou fluvoxamina), medicamentos normalmente usados para tratar a depressão,
- moclobemida, um medicamento usado para tratar a depressão.
Deve interromper qualquer outro tratamento com clopidogrel enquanto estiver a tomar DuoPlavin.
O uso ocasional de AAS (não excedendo 1.000 mg em 24 horas) geralmente não deve causar problemas, mas o uso prolongado de AAS em outras circunstâncias deve ser discutido com o seu médico ou farmacêutico.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Não use este medicamento durante o terceiro trimestre da gravidez.
É preferível não usar este medicamento durante o primeiro e segundo trimestres da gravidez.
Se estiver grávida ou suspeitar que está grávida, informe o seu médico ou farmacêutico antes de tomar DuoPlavin. Se você engravidar enquanto estiver tomando DuoPlavin, consulte o seu médico imediatamente, pois é recomendado não tomar DuoPlavin durante a gravidez.
Você não deve amamentar enquanto estiver usando este medicamento.
Se está a amamentar ou planeia amamentar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Condução e utilização de máquinas
É improvável que DuoPlavin afete a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
DuoPlavin contém lactose
Se foi informado pelo seu médico que tem "intolerância a alguns açúcares (por exemplo, lactose), consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.
DuoPlavin contém óleo de rícino hidrogenado
Isso pode causar problemas de estômago e diarreia.
Dose, Método e Tempo de Administração Como usar Duoplavin: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico. Se você não tiver certeza, consulte o seu médico ou farmacêutico.
A dose recomendada é de um comprimido de DuoPlavin por dia, para ser tomado por via oral com um copo de água com ou sem alimentos.
Você deve tomar o medicamento na mesma hora todos os dias.
Com base na sua condição, o seu médico determinará a duração do tratamento com DuoPlavin. Se você teve um ataque cardíaco, este medicamento deve ser prescrito por pelo menos 4 semanas. Em qualquer caso, DuoPlavin deve ser tomado durante o tempo que o médico considerar necessário.
Sobredosagem O que fazer se você tiver tomado Duoplavin em demasia
Se você tomar mais DuoPlavin do que deveria
Contacte o seu médico ou o serviço de urgência do hospital mais próximo para um aumento do risco de hemorragia.
Se você se esqueceu de tomar DuoPlavin
Caso se tenha esquecido de tomar uma dose, mas lembre-se que nas 12 horas anteriores à hora habitual, tome um comprimido imediatamente e tome o seguinte à hora habitual.
Se já se passaram mais de 12 horas, simplesmente tome a próxima dose no horário habitual.Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido esquecido.
Para embalagens de 14, 28 e 84 comprimidos, pode verificar o dia em que o último comprimido de DuoPlavin foi tomado, verificando o calendário impresso no blister.
Se você parar de tomar DuoPlavin
Não interrompa o tratamento a menos que o seu médico lhe peça. Antes de interromper ou reiniciar o tratamento, entre em contato com o seu médico.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Duoplavin
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Contate seu médico imediatamente se:
- febre, sinais de infecção ou fraqueza grave. Esses efeitos podem ser causados por uma rara diminuição em algumas células sanguíneas
- sinais de problemas hepáticos, como amarelecimento da pele e / ou olhos (icterícia), com ou sem sangramento que aparece sob a pele como pontos vermelhos e / ou confusão (ver seção "Advertências e precauções")
- inchaço da boca ou doenças da pele, como erupção na pele, comichão, bolhas. Estes podem ser sinais de uma reação alérgica
O efeito colateral mais comum relatado com DuoPlavin é sangramento. A hemorragia pode manifestar-se como hemorragia no estômago ou intestinos, nódoas negras, nódoas negras (hemorragia invulgar ou nódoa negra), hemorragias nasais, sangue na urina. Em alguns casos, também foram notificadas hemorragias oculares intracranianas. (Especialmente nos idosos), nos pulmões e nas articulações.
Se você tiver sangramento prolongado enquanto estiver tomando DuoPlavin
Se você se cortar ou se machucar, pode levar mais tempo do que o normal para que o sangramento pare. Isto deve-se ao modo como o medicamento atua, uma vez que evita a formação de coágulos sanguíneos. Para pequenos cortes e ferimentos, como se cortar ou fazer a barba, isso geralmente não é um problema. No entanto, se estiver preocupado com a sua hemorragia, deve contactar o seu médico imediatamente (ver secção 2 'Advertências e precauções').
Outros efeitos colaterais incluem:
Efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pacientes):
Diarréia, dor abdominal, indigestão e azia.
Efeitos colaterais incomuns (podem afetar até 1 em 100 pacientes):
Dor de cabeça, úlcera de estômago, vômitos, náuseas, prisão de ventre, excesso de gases no estômago ou intestinos, erupção na pele, coceira, tontura, sensação de formigamento e dormência.
Efeitos colaterais raros (podem afetar até 1 em 1000 pacientes):
Vertigem
Efeitos colaterais muito raros (podem afetar até 1 em 10.000 pacientes):
Icterícia (amarelecimento da pele e / ou olhos); azia e / ou esôfago (garganta), dor abdominal intensa com ou sem dor nas costas; febre, falta de ar às vezes associada a tosse; reações alérgicas generalizadas (por exemplo; sensação generalizada de calor com mal-estar geral repentino até desmaio); inchaço em a boca; bolhas na pele; alergia na pele; queimação na boca (estomatite); diminuição da pressão arterial; confusão; alucinações; dor nas articulações; dor muscular; alterações no paladar, inflamação dos pequenos vasos arteriais.
Efeitos indesejáveis com frequência desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis):
Úlcera perfurada, zumbido nos ouvidos, perda de audição, reações alérgicas súbitas com risco de vida, doença renal, hipoglicemia, gota (uma condição caracterizada por dor nas articulações e inchaço causado por cristais de ácido úrico), agravamento de alergias alimentares e uma forma particular de anemia (baixo número de glóbulos vermelhos) (ver secção “Advertências e precauções”.
Além disso, seu médico pode identificar alterações em seus exames de sangue ou urina.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no blister após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia desse mês.
Armazenar abaixo de 25 ° C.
Não use este medicamento se notar quaisquer sinais visíveis de deterioração.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
O que DuoPlavin contém
Os ingredientes ativos são clopidogrel e ácido acetilsalicílico (ASA). Cada comprimido contém 75 mg de clopidogrel (como hidrogenossulfato) e 75 mg de ácido acetilsalicílico. Os outros ingredientes são:
- núcleo do comprimido: manitol (E421), macrogol 6000, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, amido de milho, óleo de rícino hidrogenado, (consulte a seção "DuoPlavin contém óleo de rícino hidrogenado"), ácido esteárico e sílica coloidal anidra
- revestimento do comprimido: lactose mono-hidratada (ver seção "DuoPlavin contém lactose"), hipromelose (E464), dióxido de titânio (E171), triacetina (E1518), óxido de ferro amarelo (E172)
- agente de polimento: cera de carnaúba
Qual a aparência de DuoPlavin e conteúdo da embalagem
Os comprimidos de DuoPlavin 75 mg / 75 mg são ovais, ligeiramente biconvexos, amarelos, revestidos por película, com a gravação "C75" numa das faces e "A75" na outra face. DuoPlavin é fornecido em embalagens contendo:
- 14, 28, 30 e 84 comprimidos em blisters de alumínio / alumínio
- Comprimidos 30x1, 50x1, 90x1 e 100x1 em blisters de alumínio / alumínio perfurados de dose única.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
DUOPLAVIN 75 MG / 75 MG COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM PELÍCULA
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 75 mg de clopidogrel (como hidrogenossulfato) e 75 mg de ácido acetilsalicílico (AAS).
Excipientes com efeitos conhecidos:
Cada comprimido revestido por película contém 7 mg de lactose e 3,3 mg de óleo de rícino hidrogenado.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película (comprimido).
Amarelo, oval, ligeiramente biconvexo, com gravação "C75" numa das faces e "A75" na outra.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
DuoPlavin é indicado na prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes adultos já em tratamento com clopidogrel e ácido acetilsalicílico (AAS).
DuoPlavin é um medicamento composto por uma combinação de dose fixa indicada para a continuação da terapia em:
• síndrome coronariana aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou infarto do miocárdio sem ondas Q), incluindo pacientes submetidos à colocação de stent após intervenção coronária percutânea
• síndrome coronariana aguda com elevação do segmento ST em pacientes em terapia medicamentosa que são candidatos à terapia trombolítica.
Para obter mais informações, consulte a seção 5.1.
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
Adultos e idosos
DuoPlavin é administrado em dose única diária de 75 mg / 75 mg.
O DuoPlavin é administrado após o início do tratamento com clopidogrel e AAS administrados separadamente.
- Em pacientes com síndrome coronariana aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou enfarte do miocárdio sem ondas Q): a duração ideal do tratamento não foi formalmente estabelecida. Os dados dos ensaios clínicos suportam a utilização até 12 meses e o benefício máximo foi observado aos 3 meses (ver secção 5.1) .Se DuoPlavin for descontinuado, os doentes podem beneficiar de um tratamento único continuado.
- Em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST: A terapia deve ser iniciada o mais rápido possível após o início dos sintomas e continuada por pelo menos 4 semanas. O benefício da combinação de clopidogrel com AAS para além de quatro semanas não foi estudado neste contexto (ver secção 5.1) .Se DuoPlavin for descontinuado, os doentes podem beneficiar da continuação do tratamento com um único agente antiplaquetário.
Se você esquecer de uma dose:
• dentro de 12 horas do horário regular programado: os pacientes devem tomar a dose imediatamente e tomar a próxima no horário regular programado.
• além de 12 horas: os pacientes devem tomar a dose no horário regular programado e não tomar duas doses ao mesmo tempo.
População pediátrica
A segurança e eficácia de DuoPlavin em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas.O DuoPlavin não é recomendado nesta população.
Falência renal
DuoPlavin não deve ser utilizado em doentes com compromisso renal grave (ver secção 4.3).
A experiência terapêutica em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado é limitada (ver secção 4.4), pelo que se recomenda precaução na utilização de DuoPlavin nestes doentes.
Insuficiência Hepática
DuoPlavin não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.3).
A experiência terapêutica em doentes com disfunção hepática moderada que podem ter diátese hemorrágica é limitada (ver secção 4.4), pelo que se recomenda precaução na utilização de DuoPlavin nestes doentes.
Método de administração
Para uso oral.
Pode ser administrado com ou sem refeições.
04.3 Contra-indicações
Devido à presença de ambos os componentes no medicamento, DuoPlavin é contra-indicado em caso de:
• Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a um dos excipientes listados na secção 6.1.
• Insuficiência hepática grave.
• Sangramento patológico em andamento, como, por exemplo. na presença de úlcera péptica ou hemorragia
intracraniana.
Além disso, devido à presença de AAS, seu uso também é contra-indicado em caso de:
• Hipersensibilidade a anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e síndrome asmática, rinite e pólipos nasais. Doentes com mastocitose pré-existente, nos quais a utilização de ácido acetilsalicílico pode induzir reacções de hipersensibilidade graves (incluindo choque circulatório com rubor, hipotensão, taquicardia e vómitos).
• Insuficiência renal grave (depuração da creatinina
• Terceiro trimestre da gravidez (ver seção 4.6).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Sangramento e distúrbios hematológicos
Devido ao risco de hemorragia e reações adversas hematológicas, um hemograma completo e / ou outros testes apropriados devem ser considerados sempre que ocorrerem sintomas clínicos sugestivos de sangramento durante o tratamento (ver seção 4.8). Como uma combinação de dois antiplaquetários plaquetários, DuoPlavin deve ser usado com cautela em pacientes que podem estar em risco de aumento de sangramento após trauma, cirurgia ou outras condições patológicas e em pacientes em tratamento com outros AINEs, incluindo inibidores da COX-2. heparina, inibidores da glicoproteína IIb / IIIa, inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs ), ou trombolíticos. Os pacientes devem ser acompanhados de perto quanto a quaisquer sinais de sangramento, incluindo sangramento oculto, particularmente durante as primeiras semanas de tratamento e / ou após procedimentos cardíacos invasivos ou cirurgia. A co-administração de DuoPlavin e anticoagulantes orais não é recomendada, pois pode resultar no aumento da intensidade da hemorragia (ver secção 4.5).
Antes de se submeter a qualquer cirurgia e antes de tomar um novo medicamento, os pacientes devem dizer ao seu médico e dentista que estão sendo tratados com DuoPlavin. Se um paciente for ser submetido a cirurgia eletiva, a necessidade de terapia com dois agentes antiplaquetários deve ser revista e a possibilidade de usar apenas um agente antiplaquetário deve ser considerada. Se os pacientes precisarem descontinuar temporariamente a terapia antiplaquetária, a administração de DuoPlavin deve ser interrompida 7 dias antes da cirurgia.
DuoPlavin prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela em pacientes com lesões propensas a sangramento (particularmente gastrointestinal e intraocular).
Os pacientes também devem ser avisados de que o uso de DuoPlavin pode prolongar qualquer sangramento e que eles devem informar o seu médico no caso de sangramento anormal (por localização ou duração).
Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT)
A púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) foi relatada muito raramente após o uso de clopidogrel, às vezes após curta exposição.Isso é caracterizado por trombocitopenia e anemia hemolítica microangiopática associada com ou com problemas neurológicos, disfunção renal ou febre.
A PTT é uma condição potencialmente fatal que requer tratamento imediato, incluindo plasmaférese.
Hemofilia adquirida
Hemofilia adquirida foi relatada após o uso de clopidogrel. Em caso de prolongamento isolado do Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPa) com ou sem sangramento contínuo, hemofilia adquirida deve ser considerada. Pacientes com diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida devem ser tratados e tratados por especialistas médicos. O tratamento com clopidogrel deve ser interrompido.
Ataque isquêmico transitório recente ou acidente vascular cerebral
A combinação de AAS com clopidogrel demonstrou aumento de sangramento maior em pacientes com ataque isquêmico transitório recente ou acidente vascular cerebral que apresentam alto risco de recorrência de eventos isquêmicos.Esta combinação deve, portanto, ser administrada com cautela fora de situações clínicas em que a associação mostrou benefícios.
Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenética: Quando o clopidogrel é administrado na dose recomendada em pacientes metabolizadores fracos do CYP2C19, a formação do metabólito ativo do clopidogrel é reduzida e o efeito na função plaquetária é mínimo. Estão disponíveis testes para identificar o genótipo CYP2C19 de um paciente.
Uma vez que o clopidogrel é convertido no seu metabolito ativo em parte pelo CYP2C19, o uso de fármacos que inibem a atividade desta enzima deve conduzir a uma redução dos níveis farmacológicos do metabolito ativo do clopidogrel. A relevância clínica desta interação é incerta. Como precaução, o uso concomitante de inibidores fortes ou moderados do CYP2C19 deve ser desencorajado (ver seção 4.5 para uma lista de inibidores do CYP2C19; ver também seção 5.2).
Reações cruzadas entre tienopiridinas
Os doentes devem ser avaliados quanto à história clínica de hipersensibilidade às tienopiridinas (tais como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) uma vez que foi notificada reactividade cruzada entre as tienopiridinas (ver secção 4.8). As tienopiridinas podem causar reações alérgicas moderadas a graves, como erupção cutânea, angioedema ou reações hematológicas cruzadas, como trombocitopenia e neutropenia. Pacientes que tiveram uma reação alérgica e / ou hematológica anterior a uma tienopiridina podem ter um risco aumentado de desenvolver a mesma ou uma "outra reação a" outra tienopiridina. Aconselha-se o monitoramento de sinais de hipersensibilidade em pacientes com alergia conhecida a tienopiridinas.
Recomenda-se cautela devido à presença de ASA
• em pacientes com histórico de asma ou distúrbios alérgicos, devido ao risco aumentado de reações de hipersensibilidade
• em pacientes com gota, pois baixas doses de AAS aumentam as concentrações de urato
• em crianças e jovens com menos de 18 anos, pois existe uma possível associação entre ASA e síndrome de Reye. A síndrome de Reye é uma doença muito rara que pode ser fatal.
• Este medicamento deve ser administrado sob estreita supervisão médica em doentes com deficiência de glucose 6 fosfato desidrogenase (G6PD), devido ao risco de hemólise (ver secção 4.8).
Sistema gastrointestinal (GI)
DuoPlavin deve ser usado com cuidado em pacientes com história de úlcera péptica ou hemorragia gastroduodenal ou com distúrbios gastrointestinais superiores menores, pois podem ser causados por úlceras gástricas que podem levar a sangramento gástrico. Foram relatados efeitos colaterais gastrointestinais (GI), incluindo dor de estômago, queimação, náuseas, vômitos e sangramento gastrointestinal. Distúrbios menores do trato gastrointestinal, como dispepsia, são comuns e podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia. Monitorar sinais de ulceração gastrointestinal. e hemorragia, mesmo na ausência de perturbações gastrointestinais anteriores. Os doentes devem ser informados dos sinais e sintomas dos efeitos secundários gastrointestinais e das medidas a tomar se ocorrerem (ver secção 4.8).
Excipientes
DuoPlavin contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar o medicamento. Este medicamento contém óleo de rícino hidrogenado que pode causar dores de estômago e diarreia.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Anticoagulantes orais
A co-administração de DuoPlavin e anticoagulantes orais não é recomendada, pois pode resultar no aumento da intensidade da hemorragia (ver secção 4.4). No entanto, a administração de clopidogrel 75 mg / dia não alterou a farmacocinética da S-varfarina ou a Razão Normalizada Internacional (INR) em pacientes em tratamento de longo prazo com varfarina, a co-administração de clopidogrel e varfarina aumenta o risco de sangramento devido aos efeitos independente da hemostasia.
Inibidores da glicoproteína IIb / IIIa
DuoPlavin deve ser utilizado com precaução em doentes a tomar concomitantes inibidores da glicoproteína IIb / IIIa (ver secção 4.4).
Heparina
Num estudo clínico conduzido em indivíduos saudáveis, após a administração de clopidogrel, não foi necessária qualquer modificação da dose de heparina nem o efeito da heparina na coagulação foi alterado. A co-administração de heparina não teve efeito na inibição da agregação plaquetária induzida pelo clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre DuoPlavin e heparina, com um risco aumentado de hemorragia, pelo que a administração concomitante deve ser feita com precaução (ver secção 4.4).
Trombolíticos
A segurança da administração concomitante de clopidogrel, fibrina ou fármacos trombolíticos específicos não fibrina e heparinas foi estudada em doentes com enfarte agudo do miocárdio. A incidência de hemorragia clinicamente significativa foi semelhante à observada quando fármacos trombolíticos e heparina foram administrados juntamente com AAS (ver secção 4.8). A segurança da administração concomitante de DuoPlavin e outros fármacos trombolíticos não foi formalmente estabelecida e deve ser realizada com precaução ( consulte a seção 4.4).
AINEs
Num estudo clínico conduzido em voluntários saudáveis, a administração concomitante de clopidogrel e naproxeno resultou no aumento da hemorragia gastrointestinal oculta. Consequentemente, a utilização concomitante de AINEs incluindo inibidores da COX-2 não é recomendada (ver secção 4.4).
Os dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito da aspirina em dose baixa na agregação plaquetária quando administrado concomitantemente. No entanto, as limitações desses dados e as incertezas em torno da extrapolação de dados ex vivo da situação clínica implicam que não se podem tirar conclusões firmes sobre a utilização regular de ibuprofeno e que não são considerados prováveis efeitos clinicamente relevantes da utilização ocasional de ibuprofeno (ver secção 5.1).
Metamizol
O metamizol pode reduzir o efeito do AAS na agregação plaquetária quando tomado concomitantemente. Portanto, esta combinação deve ser usada com cautela em pacientes que tomam baixas doses de AAS para cardioproteção.
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs)
Uma vez que os SSRIs afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, a coadministração de SSRIs com clopidogrel deve ser feita com cautela.
Outra terapia concomitante com clopidogrel
Uma vez que o clopidogrel é convertido no seu metabolito ativo em parte pelo CYP2C19, espera-se que a utilização de medicamentos que inibem a atividade desta enzima conduza a uma redução dos níveis farmacológicos do metabolito ativo do clopidogrel. A relevância clínica desta interação é não tenho certeza. Como precaução, o uso concomitante de inibidores fortes ou moderados do CYP2C19 deve ser desencorajado (ver secções 4.4 e 5.2).
Os medicamentos que inibem o CYP2C19 incluem omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina e cloranfenicol.
Inibidores da bomba de prótons (PPIs):
A administração de omeprazol, dose única de 80 mg / dia, e de clopidogrel, ambos concomitantemente e com 12 horas de intervalo, diminuiu a exposição ao metabólito ativo em 45% (dose de carga) e em 40% (dose de manutenção). redução da inibição da agregação plaquetária em 39% (dose de carga) e 21% (dose de manutenção) interação semelhante. Dados contraditórios sobre as implicações clínicas desta interação farmacocinética (PK) / farmacodinâmica (PD) em termos de eventos cardiovasculares maiores foram relatados em estudos clínicos e observacionais. Como precaução, o uso concomitante de omeprazol ou esomeprazol deve ser desencorajado (ver secção 4.4).
Reduções menos marcadas na exposição aos metabólitos foram observadas com pantoprazol e lansoprazol.
As concentrações plasmáticas do metabólito ativo foram reduzidas em 20% (dose de carga) e 14% (dose de manutenção) durante o tratamento concomitante com pantoprazol 80 mg uma vez ao dia. Isso foi associado a uma redução na inibição média da agregação plaquetária de 15% e 11%, respectivamente. Estes resultados indicam que o clopidogrel pode ser administrado com pantoprazol.
Não há evidência de que outros medicamentos redutores do ácido gástrico, como os bloqueadores H2 (exceto a cimetidina, que é um inibidor do CYP2C19) ou antiácidos, interfiram na atividade antiplaquetária do clopidogrel.
Outros Medicamentos
Muitos outros estudos clínicos foram conduzidos com clopidogrel e outras terapias concomitantes para investigar potenciais interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas. Não foram observadas interações farmacodinâmicas relevantes quando o clopidogrel foi administrado com atenolol ou nifedipina isoladamente ou em combinação. Além disso, a atividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente afetada pela administração concomitante de fenobarbital ou estrogênio.
A farmacocinética da digoxina e da teofilina não foi afetada pela coadministração com clopidogrel. Os antiácidos não alteraram a absorção do clopidogrel.
Os dados do estudo CAPRIE indicam que a fenitoína e a tolbutamida, que são metabolizadas pelo CYP2C9, podem ser administradas com segurança concomitantemente com o clopidogrel.
Outras terapias concomitantes com ASA
Foram relatadas interações com os seguintes medicamentos com AAS:
Uricosúricos (benzbromarona, probenecida, sulfinpirazona)
Recomenda-se cautela, pois o AAS pode inibir o efeito dos medicamentos uricosúricos por meio da eliminação competitiva do ácido úrico.
Metotrexato
Devido à presença de AAS, o metotrexato usado em doses acima de 20 mg / semana deve ser administrado com cautela concomitantemente com DuoPlavin, pois este pode inibir a eliminação renal do metotrexato, o que pode levar à toxicidade da medula óssea.
Outras interações com ASA
Também foram relatadas interações entre os seguintes medicamentos e doses mais elevadas (antiinflamatórias) de AAS: inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA), acetazolamida, antiepilépticos (fenitoína e ácido valpróico), bloqueadores beta, diuréticos e agentes hipoglicemiantes orais.
Outras interações com clopidogrel e ASA
Mais de 30.000 pacientes foram incluídos em estudos clínicos com clopidogrel + AAS em doses de manutenção menores ou iguais a 325 mg e receberam vários medicamentos concomitantes, incluindo diuréticos, beta bloqueadores, inibidores da ECA, bloqueadores dos canais de cálcio, agentes redutores do colesterol, vasodilatadores coronários, agentes antidiabéticos (incluindo insulina), antiepilépticos e antagonistas da glicoproteína IIb / IIIa sem evidência de interações negativas clinicamente significativas.
Além da informação descrita acima sobre interações com medicamentos específicos, não foram realizados estudos de interação com DuoPlavin e alguns medicamentos comumente administrados a pacientes com doença aterotrombótica.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Não existem dados clínicos disponíveis sobre a exposição ao DuoPlavin durante a gravidez DuoPlavin não deve ser utilizado durante os primeiros dois trimestres da gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com clopidogrel / AAS.
Devido à presença de AAS, DuoPlavin está contra-indicado durante o terceiro trimestre da gravidez.
Clopidogrel:
Uma vez que não existem dados clínicos disponíveis sobre a exposição ao clopidogrel durante a gravidez, é preferível evitar o uso de diclopidogrel durante a gravidez como medida de precaução.
Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos na gravidez, desenvolvimento embrionário / fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3).
COMO UM:
Doses baixas (até 100 mg / dia):
Estudos clínicos indicam que doses de até 100 mg / dia limitadas ao uso obstétrico, exigindo monitoramento especializado, parecem seguras.
Doses de 100-500 mg / dia:
Não há experiência clínica suficiente sobre o uso de doses acima de 100 mg / dia e até 500 mg / dia.
Portanto, as recomendações abaixo para doses de 500 mg / dia e acima também são válidas para este intervalo de dose.
Doses de 500 mg / dia e superiores:
A inibição da síntese de prostaglandinas pode afetar adversamente a gravidez e / ou o desenvolvimento embriofetal. Os dados de estudos epidemiológicos indicam que existe um risco aumentado de abortos espontâneos, malformações cardíacas e gastrosquise após o uso de um inibidor da síntese. Prostaglandinas no início da gravidez. O risco absoluto de malformação cardíaca aumenta de menos de 1% para aproximadamente 1,5%. Acredita-se que o risco aumenta com a dose e a duração da terapia.
Em animais, a administração de inibidores da síntese de prostaglandinas demonstrou causar toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Até a 24ª semana de amenorreia (5º mês de gravidez), o ácido acetilsalicílico não deve ser administrado, a menos que seja estritamente necessário. Em caso de administração de ácido acetilsalicílico a uma mulher que está a tentar engravidar ou até à 24ª semana de amenorreia (5º mês de gravidez ), a dose deve ser a mais baixa possível e a duração do tratamento a mais curta possível.
A partir do início do sexto mês de gravidez, todos os inibidores da síntese de prostaglandinas podem expor o feto a:
• toxicidade cardiopulmonar (com fechamento prematuro do ducto arterial e hipertensão pulmonar);
• disfunção renal, que pode evoluir para insuficiência renal com oligo-hidroâmnio;
a mãe e o recém-nascido, no final da gravidez, para:
• possível prolongamento do tempo de sangramento, um efeito antiplaquetário que pode ocorrer mesmo em doses muito baixas;
• inibição das contrações uterinas com conseqüente atraso ou prolongamento do trabalho de parto.
Gravidez
Não se sabe se o clopidogrel é excretado no leite humano. Os estudos em animais demonstraram que o clopidogrel é excretado no leite. Sabe-se que o ASA é excretado em quantidades limitadas no leite humano.
A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com DuoPlavin.
Fertilidade
Não existem dados de fertilidade conhecidos com DuoPlavin. O clopidogrel não demonstrou alterar a fertilidade em estudos com animais. Não se sabe se a dose de AAS no DuoPlavin altera a fertilidade.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
DuoPlavin não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
O clopidogrel foi avaliado quanto à segurança em mais de 42.000 pacientes que participaram de estudos clínicos, incluindo mais de 30.000 pacientes tratados com clopidogrel + AAS e mais de 9.000 pacientes tratados por 1 ano ou mais. As reações adversas clinicamente relevantes observadas em quatro estudos principais, o estudo CAPRIE (estudo de comparação entre clopidogrel e ASA) e os estudos CURE, CLARITY e COMMIT (estudos comparando clopidogrel em combinação com ASA vs ASA sozinho) são discutidas abaixo. No estudo CAPRIE, o clopidogrel 75 mg / dia foi, em geral, comparável ao AAS 325 mg / dia, independentemente da idade, sexo e raça dos pacientes. Além da experiência em ensaios clínicos, outras reações adversas foram notificadas espontaneamente.
O sangramento é a reação mais comumente relatada em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização, onde foi relatada principalmente durante o primeiro mês de tratamento. No estudo CAPRIE em pacientes tratados com clopidogrel e AAS, a "incidência geral de qualquer tipo de o sangramento foi de 9,3%. A incidência de casos graves foi semelhante para clopidogrel e AAS.
No estudo CURE, não houve sangramento maior em excesso com clopidogrel + AAS nos 7 dias após a cirurgia de revascularização do miocárdio em pacientes que interromperam a terapia mais de 5 dias antes da cirurgia. Dias antes da cirurgia de revascularização, a incidência foi de 9,6% para clopidogrel + ASA e 6,3% para ASA sozinho.
No estudo CLARITY, houve um aumento geral no sangramento no grupo clopidogrel + AAS em comparação com o grupo AAS sozinho. A incidência de sangramento maior foi semelhante entre os grupos. Esse achado foi consistente em todos os subgrupos de pacientes definidos pelas características basais e pelo tipo de terapia fibrinolítica ou com heparina. No estudo COMMIT, a taxa geral de sangramento maior não cerebral ou não cerebral do cérebro o sangramento foi baixo e semelhante nos dois grupos.
Tabela de reações adversas
A tabela abaixo lista as reações adversas clinicamente relevantes observadas em ensaios clínicos ou que foram relatadas espontaneamente com clopidogrel sozinho, com AAS sozinho ou com clopidogrel em combinação com AAS. Sua frequência é definida usando as seguintes convenções: comum (≥1 / 100,
* Informações relatadas na literatura para ASA com frequência "desconhecida".
** Informações relacionadas ao clopipdogrel com frequência "desconhecida".
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas que ocorrem após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação.
04.9 Overdose
Clopidogrel
A sobredosagem com clopidogrel pode levar a um tempo de hemorragia prolongado e consequentes complicações hemorrágicas. Se for observado sangramento, a terapia apropriada deve ser considerada.
Não há antídoto conhecido para a atividade farmacológica do clopidogrel.Se for necessária uma correção rápida do tempo de sangramento prolongado, uma transfusão de plaquetas pode reverter os efeitos do clopidogrel.
COMO UM
Os seguintes sintomas estão associados à intoxicação moderada: tontura, dor de cabeça, zumbido, confusão e sintomas gastrointestinais (náuseas, vômitos e dor de estômago).
Em caso de intoxicação grave, ocorrem graves perturbações do equilíbrio ácido-básico. Uma hiperventilação inicial causa alcalose respiratória. Ocorre então acidose respiratória devido ao efeito depressor no centro respiratório. A acidose metabólica também é causada pela presença de salicilatos. Como as crianças e os bebês costumam ser vistos apenas em um estágio avançado de intoxicação, geralmente já atingiram o estágio de acidose.
Os seguintes sintomas também podem ocorrer: hipertermia e sudorese, levando à desidratação, inquietação, convulsões, alucinações e hipoglicemia. A depressão do sistema nervoso pode levar ao coma, colapso cardiovascular e parada respiratória. A dose letal de ácido acetilsalicílico é de 25-30 g. As concentrações de salicilatos no plasma acima de 300 mg / l (1,67 mmol / l) indicam intoxicação.
A sobredosagem da combinação de dose fixa de clopidogrel / AAS pode estar associada a um aumento da hemorragia e consequentes complicações hemorrágicas devido à actividade farmacológica do clopidogrel e do AAS.
Pode ocorrer edema pulmonar não cardiogênico na sobredosagem aguda e crónica de ácido acetilsalicílico (ver secção 4.8).
Se uma dose tóxica foi ingerida, a hospitalização é necessária. Em caso de intoxicação moderada, pode-se tentar induzir o vômito; em caso de falha, a lavagem gástrica é indicada. Carvão ativado (adsorvente) e sulfato de sódio (laxante) são então administrados. A alcalinização da urina (250 mmol de bicarbonato de sódio por 3 horas) com monitoramento do pH da urina é indicada. Em caso de intoxicação grave, o tratamento com hemodiálise é preferido. Outros sinais de intoxicação devem ser tratados com base nos sintomas.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antitrombóticos, agentes antiplaquetários excluindo heparina, código ATC: B01AC30.
Mecanismo de ação
O clopidogrel é um pró-fármaco, um dos seus metabolitos é um inibidor da agregação plaquetária.O clopidogrel deve ser metabolizado pelas enzimas do CYP450 para produzir o metabolito ativo que inibe a agregação plaquetária. O metabólito ativo do clopidogrel inibe seletivamente a ligação do difosfato de adenosina (ADP) ao seu receptor plaquetário P2Y12 e, consequentemente, inibe a ativação mediada pelo ADP do complexo glicoproteico GPIIb-IIIa e, portanto, a agregação plaquetária é inibida. Devido à ligação irreversível, as plaquetas expostas ao clopidogrel são afetadas para o resto da vida (aproximadamente 7 a 10 dias) e a recuperação da função plaquetária normal ocorre com um curso dependente da renovação plaquetária. A agregação plaquetária induzida por agonistas diferentes do ADP também é inibida pelo bloqueio da amplificação da ativação plaquetária devido ao ADP liberado.
Como o metabólito ativo é produzido pela atividade das enzimas CYP450, algumas das quais são polimórficas ou sujeitas à inibição por outros medicamentos, nem todos os pacientes terão inibição plaquetária adequada.
Propriedades farmacodinâmicas
Doses repetidas de 75 mg por dia de clopidogrel produziram inibição marcada da agregação plaquetária induzida por ADP desde o dia um; a inibição aumentou progressivamente para estabilizar entre os dias três e sétimo. Nesta condição estável, o nível de inibição médio observado com uma dose de 75 mg por dia variou de 40 a 60%. A agregação plaquetária e o tempo de sangramento retornaram gradualmente aos valores basais, geralmente 5 dias após a interrupção do tratamento.
O ácido acetilsalicílico inibe a agregação plaquetária por bloqueio irreversível da prostaglandina ciclooxigenase e, portanto, inibe a síntese do tromboxano A2, um indutor da agregação plaquetária e vasoconstrição. Este efeito dura todo o ciclo de vida das plaquetas.
Os dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito da aspirina em dose baixa na agregação plaquetária quando administrado concomitantemente. Um estudo descobriu que quando uma dose única de 400 mg de ibuprofeno foi administrada nas 8 horas anteriores ou 30 minutos após a aspirina de liberação imediata (81 mg), houve uma redução no efeito do AAS na formação de tromboxano ou agregação plaquetária. limitações desses dados e as incertezas quanto à extrapolação dos dados ex vivo para a situação clínica implica que nenhuma conclusão firme pode ser tirada sobre o uso regular de ibuprofeno e que nenhum efeito de relevância clínica é considerado provável para o uso ocasional de ibuprofeno.
Eficácia clínica e segurança
A segurança e eficácia de clopidogrel + ASA foram avaliadas em três estudos duplo-cegos envolvendo mais de 61.900 pacientes: o estudo CURE, CLARITY e COMMIT, comparando clopidogrel + ASA vs ASA sozinho, ambos administrados em combinação com outras terapias padrão. O estudo foi conduzido em 12.562 pacientes com síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST (angina instável ou infarto do miocárdio sem onda Q), que apresentaram o início de seu episódio mais recente de dor torácica ou sintomas consistentes com isquemia nas 24 horas anteriores. Os pacientes deveriam apresentar alterações de ECG consistentes com nova isquemia ou elevação das enzimas cardíacas ou troponina I ou T pelo menos 2 vezes o limite superior do normal. Os pacientes foram randomizados para clopidogrel (dose de ataque de 300 mg seguida de 75 mg / dia, N = 6.259) + ASA (75-325 mg uma vez ao dia) ou ASA sozinho (N = 6.303) (75- 325 mg uma vez ao dia) e outros terapias padrão.Os pacientes foram tratados por até um ano. No estudo CURE, 823 pacientes (6,6%) receberam terapia concomitante com antagonistas do receptor GPIIb / IIIa. A heparina foi administrada a mais de 90% dos pacientes e a taxa de sangramento relativa para clopidogrel + AAS e AAS isoladamente não foi significativamente afetada pela terapia concomitante com heparina.
O número de pacientes que experimentaram o desfecho primário [morte cardiovascular, infarto do miocárdio (MI) ou acidente vascular cerebral] foi 582 (9,3%) no grupo clopidogrel + AAS e 719 (11,4%) no grupo tratado apenas com AAS, com um 20 % de redução do risco relativo (RRR) (95% CI 10% a 28%; p = 0,00009) para o grupo clopidogrel + AAS (17% de redução do risco relativo quando os pacientes foram tratados conservadoramente, 29% quando submetidos a angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA) com ou sem stent e 10% quando submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM). Novos eventos foram evitados. cardiovasculares (desfecho primário) com uma redução do risco relativo de 22% (IC: 8,6 a 33,4), 32% (IC: 12,8 a 46,4), 4% (IC: -26, 9 a 26,7), 6% (IC: -33,5 a 34,3) e 14% (IC: -31,6 a 44,2), durante os intervalos de estudo 0-1, 1-3, 3 -6, 6-9 e 9-12 meses, respectivamente. Portanto, além de 3 meses de tratamento, o benefício observado no grupo clopidogrel + AAS não aumentou mais enquanto o risco de hemorragia persistiu (ver secção 4.4).
O uso de clopidogrel no CURE foi associado a uma diminuição na necessidade de tratamento trombolítico (RRR = 43,3%; IC: 24,3% a 57,5%) e inibidores de GPIIb / IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%, 28,3 %).
O número de pacientes que experimentaram o desfecho co-primário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou isquemia refratária) foi 1.035 (16,5%) no grupo clopidogrel + AAS e 1.187 (18,8%)) no grupo tratado apenas com AAS, com uma redução do risco relativo de 14% (IC 95% 6% a 21%, p = 0,0005) para o grupo tratado com clopidogrel + AAS. Este benefício foi determinado principalmente por uma redução estatisticamente significativa na incidência de enfarte do miocárdio [287 (4,6 %) no grupo tratado com clopidogrel + AAS e 363 (5,8%) no grupo tratado apenas com AAS]. Nenhum efeito foi observado na taxa de re-hospitalização por angina instável.
Os resultados obtidos em populações com características diferentes (por exemplo, angina instável ou infarto do miocárdio sem ondas Q, níveis de risco baixo ou alto, diabetes, necessidade de revascularização, idade, sexo, etc.) foram considerados consistentes com os resultados do "Primário Em particular, em uma análise post-hoc de 2.172 pacientes (17% da população total do estudo CURE) que foram submetidos à colocação de stent (Stent-CURE), os dados mostraram um RRR significativo de 26,2% a favor do clopidogrel para o desfecho co-primário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral) e um RRR significativo de 23,9% para o segundo desfecho co-primário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou isquemia refratária). Além disso, o perfil de segurança do clopidogrel em este subgrupo de pacientes não revelou nenhum problema particular, portanto os resultados obtidos por este subgrupo estão de acordo com os resultados globais do estudo.
Em pacientes com IAM com elevação aguda do segmento ST, a segurança e eficácia do clopidogrel foram avaliadas em 2 estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, CLARITY e COMMIT.
O estudo CLARITY envolveu 3.491 pacientes que apresentaram dentro de 12 horas do início de um IAM com elevação do segmento ST e eram candidatos à terapia trombolítica. Os pacientes receberam clopidogrel (dose de ataque de 300 mg, seguido de 75 mg / dia)., N = 1.752) + ASA ou ASA sozinho (n = 1.739) (dose de ataque de 150 a 325 mg, seguido de 75-162 mg / dia), um fármaco fibrinolítico e, quando necessário, heparina. Observado por 30 dias. O desfecho primário foi a ocorrência de um dos seguintes eventos: oclusão da artéria relacionada ao infarto, encontrada na angiografia pré-alta, ou morte, ou recorrência de IM antes da angiografia coronária. para pacientes que não realizaram angiografia coronária, o desfecho primário foi morte ou recorrência de IM no dia 8 ou por alta hospitalar. A população de pacientes incluiu 19,7% mulheres e 29,2% dos pacientes com idade ≥ 65 anos . No geral, 99,7% dos pacientes receberam fibrinolíticos (fibrina específica: 68,7%, fibrina não específica: 31,1%), 89,5% de heparina, 78,7% de betabloqueadores, 54,7% de inibidores da ECA e 63% de estatinas. A incidência do desfecho primário foi de 15,0% em pacientes no grupo clopidogrel + ASA e 21,7% em pacientes no grupo ASA sozinho, com uma redução absoluta de 6,7% e 36% de redução do risco em favor do clopidogrel (IC 95%: 24, 47%; parterias relacionadas ao ataque cardíaco. o benefício foi consistente em todos os subgrupos pré-especificados, incluindo subgrupos relacionados à idade e gênero, localização do ataque cardíaco e tipo de fibrinolítico ou heparina usado.
O estudo COMMIT com desenho fatorial 2x2 envolveu 45.852 pacientes que apresentaram dentro de 24 horas do início dos sintomas suspeitos de IM, com suporte para anormalidades de ECG (por exemplo, elevação do segmento ST, redução do segmento ST ou bloqueio). Ramo esquerdo). Os pacientes receberam clopidogrel (75 mg / dia, n = 22.961) em combinação com AAS (162 mg / dia) ou somente AAS (162 mg / dia) (n = 22.891) por 28 dias ou até a alta hospitalar. endpoints primários foram morte por qualquer causa e primeira ocorrência de reinfarto, acidente vascular cerebral ou morte. A população incluiu 27,8% mulheres, 58,4% pacientes ≥ 60 anos de idade (26% ≥ 70 anos) e 54,5% dos pacientes receberam fibrinolíticos.
Clopidogrel + ASA reduziu significativamente o risco relativo de morte por qualquer causa em 7% (p = 0,029), e o risco relativo da combinação de reinfarto, acidente vascular cerebral ou morte em 9% (p = 0,002), com uma redução absoluta de 0,5% e 0,9%, respectivamente. Este benefício foi consistente com a idade, sexo e uso ou não de fibrinolíticos e foi observado logo nas primeiras 24 horas.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com DuoPlavin em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento da aterosclerose coronária (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Clopidogrel:
Absorção
Após doses orais únicas e repetidas de 75 mg / dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido. Os níveis plasmáticos médios máximos de clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2-2,5 ng / ml após uma dose oral única de 75 mg) ocorrem aproximadamente 45 minutos após a administração. A absorção é de pelo menos 50% com base na excreção urinária dos metabólitos do clopidogrel.
Distribuição:
In Vitrou o clopidogrel e o seu metabolito principal (inativo) ligam-se reversivelmente às proteínas plasmáticas humanas (98% e 94%, respetivamente). O vínculo não é saturável em vitro em uma ampla gama de concentrações.
Biotransformação
O clopidogrel é metabolizado principalmente pelo fígado. Em vitro E na Vivo, o clopidogrel é metabolizado por duas vias metabólicas principais: uma esterase mediada levando à hidrólise em seu derivado de ácido carboxílico inativo (85% dos metabólitos circulantes) e uma mediada por múltiplos citocromos P450. O clopidogrel é primeiro metabolizado no metabólito intermediário 2- oxo -clopidogrel A transformação subsequente do metabólito intermediário 2-oxo-clopidogrel leva à formação do metabólito ativo, um derivado tiol do clopidogrel. Em vitro esta via metabólica é mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. O metabólito tiol ativo que foi isolado em vitrou, liga-se rápida e irreversivelmente aos receptores plaquetários, com conseqüente inibição da agregação plaquetária.
Após a administração de uma dose de carga única de 300 mg de clopidogrel, a Cmax do metabolito ativo foi duas vezes mais elevada do que após a administração da dose de manutenção de 75 mg durante 4 dias. Cmax é observada aproximadamente 30 a 60 minutos após a administração.
Eliminação
Em humanos, após uma dose oral de clopidogrel marcado com 14C, aproximadamente 50% é excretado na urina e aproximadamente 46% nas fezes em 120 horas após a administração. Após uma dose única de 75 mg, o clopidogrel tem meia-vida de aproximadamente 6 A meia-vida de eliminação do principal metabólito circulante (inativo) é de 8 horas após a administração de dose única e de dose repetida.
Farmacogenética
O CYP2C19 está envolvido na formação do metabólito ativo e do metabólito intermediário 2-oxo-clopidogrel. Farmacocinética do metabólito ativo do clopidogrel e efeitos antiplaquetários, conforme medido por métodos de agregação plaquetária ex vivo, variam de acordo com o genótipo CYP2C19.
O alelo CYP2C19 * 1 é responsável pelo metabolismo totalmente funcional, enquanto os alelos CYP2C19 * 2 e CYP2C19 * 3 correspondem ao metabolismo não funcional. Os alelos CYP2C19 * 2 e CYP2C19 * 3 constituem a maioria dos alelos comprometidos em metabolisadores caucasianos (85%) e asiáticos (99%). Outros alelos associados com metabolismo ausente ou reduzido são menos frequentes e incluem CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 e * 8. Um metabolizador fraco possuirá dois alelos não funcionais conforme observado acima. As frequências publicadas para genótipos CYP2C19 pertencentes a metabolizadores fracos são de aproximadamente 2% para caucasianos, 4% para negros e 14% para chineses. Testes estão disponíveis para identificar o genótipo CYP2C19 de um paciente.
Um estudo cruzado de 40 indivíduos saudáveis, 10 indivíduos para cada um dos 4 grupos de metabolização do CYP2C19 (ultrarrápido, extenso, intermediário e lento), avaliou a resposta farmacocinética e antiplaquetária usando clopidogrel 300 mg seguido por 75 mg / dia e 600 mg seguido de 150 mg / dia por um período de 5 dias (estado estacionário) para cada grupo. Não houve diferença substancial na exposição ao metabólito ativo e na inibição média da agregação plaquetária (HAP) entre metabolizadores ultrarrápidos, extensos e intermediários. Em metabolizadores fracos, a exposição ao metabólito ativo diminuiu 63%, 71% em comparação com metabolizadores extensos. A resposta antiplaquetária após um regime de dosagem de 300 mg / 75 mg de clopidogrel foi diminuída em metabolizadores fracos com PAH médio (ADP 5 mcM) em 24% (24 horas) e 37% (dia 5) em comparação com "PAH encontrado em metabolizadores extensos em 39% (24 horas) e 58% (dia 5) e o observado em metabolizadores intermediários em 37% (24 horas) e 60% (dia 5). Na dose de 600 mg / 150mg, a exposição ao metabólito ativo foi maior do que a exposição encontrado no grupo de clopidogrel 300 mg / 75 mg. Além disso, a HAP foi de 32% (24 horas) e 61% (dia 5), valor superior ao observado no grupo de metabolizadores fracos tratados com o regime de dose de 300 mg / 75 mg e foi semelhante ao dos outros metabolizadores do CYP2C19 tratados com o regime de dosagem de 300 mg / 75 mg. Os resultados dos ensaios clínicos não estabeleceram uma dosagem apropriada para esta população de pacientes.
Consistente com os resultados acima, uma meta-análise incluindo 6 estudos com um total de 335 indivíduos tratados com clopidogrel no estado estacionário, mostrou uma diminuição na exposição ao metabólito ativo de 28% para metabolizadores intermediários e 72% para metabolizadores intermediários. enquanto a inibição da agregação plaquetária (5 μM ADP) diminuiu com diferenças na HAP de 5,9% e 21,4%, respectivamente, em comparação com metabolizadores extensivos.
A influência do genótipo CYP2C19 nos desfechos clínicos em pacientes tratados com clopidogrel não foi avaliada em ensaios clínicos prospectivos, randomizados e controlados. No entanto, existem várias análises retrospectivas para avaliar esse efeito em pacientes tratados com clopidogrel para os quais existem resultados de genótipo : CURE (n = 2721), CARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) e ACTIVE-A (n = 601), e uma série de coortes publicadas estudos.
No estudo TRITON-TIMI 38 e em 3 estudos de coorte (Collet, Sibbing, Giusti), o grupo combinado de pacientes com metabolizadores intermediários e lentos relatou uma maior incidência de eventos cardiovasculares (morte, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral) ou trombose de stent. a metabolizadores extensivos.
No estudo CHARISMA e num estudo de coorte (Simon), foi observado um aumento da incidência de eventos apenas em metabolizadores fracos em comparação com metabolizadores extensos.
Nos estudos CURE, CLARITY, ACTIVE-A e em um dos estudos de coorte (Trenk), nenhum aumento na incidência de eventos foi observado com base no estado do metabolizador.
Nenhuma dessas análises foi dimensionada adequadamente para detectar diferenças nos resultados em metabolizadores fracos.
Populações especiais
A farmacocinética do metabolito ativo do clopidogrel é desconhecida nestas populações especiais.
Falência renal
Após doses diárias repetidas de 75 mg / dia de clopidogrel em indivíduos com disfunção renal grave (depuração da creatinina 5 a 15 ml / min), a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP foi menor (25%) do que a observada em indivíduos saudáveis, no entanto, o prolongamento do tempo de sangramento foi semelhante ao observado em indivíduos saudáveis que receberam 75 mg / dia de clopidogrel. Além disso, a tolerabilidade clínica foi boa em todos os pacientes.
Insuficiência Hepática
Após doses repetidas de clopidogrel 75 mg / dia por 10 dias em pacientes com insuficiência hepática grave, a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP foi semelhante à observada em indivíduos saudáveis.
O prolongamento médio do tempo de sangramento também foi semelhante entre os dois grupos.
Raça
A prevalência dos alelos CYP2C19 que levam à atividade metabólica reduzida e intermediária do CYP2C19 varia de acordo com a raça / etnia (ver Farmacogenética). Na literatura, existem dados limitados disponíveis em populações asiáticas para avaliar a implicação clínica da genotipagem deste CYP em eventos clínicos.
Ácido acetilsalicílico (ASA):
Absorção
Após a absorção, o AAS contido no DuoPlavin é hidrolisado em ácido salicílico com um pico plasmático de ácido salicílico que ocorre dentro de 1 hora após a administração; esses níveis plasmáticos de AAS não são mais detectáveis 1,5-3 horas após a administração.
Distribuição:
A ligação do AAS às proteínas plasmáticas é baixa e seu volume aparente de distribuição é baixo (10 l). Seu metabólito, o ácido salicílico, é altamente ligado às proteínas plasmáticas, mas sua ligação é dependente da concentração (não linear). Em baixas concentrações (albumina. O ácido salicílico é amplamente distribuído em todos os tecidos e fluidos do corpo. Organismo, incluindo o sistema nervoso central, leite humano e tecidos fetais.
Biotransformação e eliminação
O AAS contido no DuoPlavin é rapidamente hidrolisado no plasma em ácido salicílico, com meia-vida de 0,3-0,4 horas em doses de AAS entre 75 e 100 mg. O ácido salicílico é conjugado principalmente no fígado para formar ácido salicilúrico, um glicuronídeo fenólico, um acilglucuronídeo e outros metabólitos menores. O ácido salicílico contido em DuoPlavin tem uma meia-vida plasmática de aproximadamente 2 horas. O metabolismo dos salicilatos é saturável e total a depuração corporal diminui em concentrações séricas mais altas devido à capacidade limitada do fígado de formar ácido salicilúrico e glucuronídeo fenólico. Após doses tóxicas (10-20 g), a meia-vida plasmática pode aumentar além de 20 horas. Em altas doses de AAS, a eliminação do ácido salicílico segue uma cinética de ordem zero (ou seja, a taxa de eliminação é constante em relação à concentração plasmática) , com meia-vida aparente de 6 horas ou mais. A excreção renal da substância ativa inalterada depende do pH urinário. Quando o pH urinário aumenta acima de 6,5, a depuração renal do salicilato livre aumenta em 80%. Após a administração de doses terapêuticas, aproximadamente 10% é eliminado na urina como salicílico ácido, 75% como ácido salicilúrico, 10% como glicuronídeo fenólico e 5% como acil glicuronídeo de ácido salicílico. Com base nas características farmacocinéticas e metabólicas de ambos os compostos, é improvável que ocorram interações farmacocinéticas clinicamente relevantes.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Clopidogrel
Em estudos não clínicos em ratos e babuínos, a modificação dos parâmetros hepáticos foi o efeito mais frequentemente observado. Isso ocorreu para doses pelo menos 25 vezes superiores à dose clínica correspondente de 75 mg / dia administrada a humanos e resultou de um efeito em enzimas metabólicas hepáticas. Nenhum efeito do clopidogrel nas enzimas metabólicas hepáticas foi observado em humanos em doses terapêuticas.
Em doses muito altas, foi relatada baixa tolerabilidade gástrica (gastrite, erosões gástricas e / ou vômitos) em ratos e babuínos.
Nenhum efeito carcinogênico foi observado após a administração de clopidogrel em camundongos por 78 semanas e em ratos por 104 semanas até uma dose de 77 mg / kg / dia (representando pelo menos 25 vezes a exposição que ocorre na dose clínica de 75 mg / dia em humanos).O clopidogrel testado em uma série de estudos de genotoxicidade em vitro e em vivou não mostrou nenhuma atividade genotóxica.
O clopidogrel não mostrou qualquer efeito na fertilidade em ratos machos e fêmeas e não mostrou quaisquer efeitos teratogénicos no rato ou no coelho. Quando administrado a ratos lactantes, o clopidogrel causou um ligeiro atraso no desenvolvimento da descendência. Estudos farmacocinéticos específicos conduzidos com clopidogrel marcado demonstraram que o composto principal e os seus metabolitos são excretados no leite. Consequentemente, um efeito direto (toxicidade moderada) ou indireto (baixa palatabilidade) não pode ser excluído.
Ácido acetilsalicílico
Estudos de dose única demonstraram que a toxicidade oral do AAS é baixa. Estudos de toxicidade de dose repetida demonstraram que doses de até 200 mg / kg / dia são bem toleradas no rato; o cão parece ser mais sensível, provavelmente devido à alta sensibilidade dos caninos aos efeitos ulcerogênicos dos AINEs. Nenhuma questão significativa foi destacada sobre a genotoxicidade ou clastogenicidade do AAS. Embora estudos formais de carcinogenicidade com AAS não tenham sido realizados, não se demonstrou que seja um promotor de câncer.
Os dados de toxicidade reprodutiva mostraram que o ASA é teratogênico em vários animais de laboratório.
Em animais, a administração de um inibidor da síntese de prostaglandinas demonstrou aumentar a perda pré e pós-implantação e a letalidade embriofetal. Além disso, um aumento da incidência de várias malformações, incluindo as cardiovasculares, também foi encontrado em animais aos quais foi administrado um inibidor da síntese de prostaglandinas durante o período organogenético.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Núcleo
Manitol (E421)
Macrogol 6000
Celulose microcristalina
Hidroxipropilcelulose de baixa substituição
Amido de milho
Óleo de rícino hidrogenado
Ácido esteárico
Sílica coloidal anidra
Revestimento
Lactose monohidratada
Hipromelose (E464)
Dióxido de titânio (E171)
Triacetina (E1518)
Óxido de ferro amarelo (E172)
Agente de polimento
Cera de Carnauba
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
2 anos
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Armazenar abaixo de 25 ° C.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Blisters de alumínio em embalagens de papelão contendo 14, 28, 30 e 84 comprimidos revestidos por película.
Blisters de alumínio perfurado para dose única em caixa de cartão contendo 30x1, 50x1, 90x1 e 100x1 comprimidos revestidos por película.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
França
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/10/619/001 - Embalagem de 14 comprimidos revestidos por película em blisters de alumínio
EU / 1/10/619/002 - Embalagem de 28 comprimidos revestidos por película em blisters de alumínio
EU / 1/10/619/003 - Embalagem de 30x1 comprimidos revestidos por película em blisters de alumínio
EU / 1/10/619/004 - Embalagem de 50x1 comprimidos revestidos por película em blisters de alumínio
EU / 1/10/619/005 - Embalagem de 84 comprimidos revestidos por película em blisters de alumínio
EU / 1/10/619/006 - Embalagem de 90x1 comprimidos revestidos por película em blisters de alumínio
EU / 1/10/619/007 - Embalagem de 100x1 comprimidos revestidos por película em blisters de alumínio
EU / 1/10/619/015 - Embalagem de 30 comprimidos revestidos por película em blisters de alumínio
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 15 de março de 2010
Data da última renovação:
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
D.CCE novembro de 2014