Ingredientes ativos: Tenofovir disoproxil
Viread 33 mg / g grânulos
As bulas da Viread estão disponíveis para os tamanhos de embalagem:- Comprimidos revestidos por película Viread 123 mg
- Comprimidos revestidos por película Viread 163 mg
- Comprimidos revestidos por película Viread 204 mg
- Comprimidos revestidos por película Viread 245 mg
- Viread 33 mg / g grânulos
Indicações Por que o Viread é usado? Para que serve?
O Viread contém a substância ativa tenofovir disoproxil. Esta substância ativa é um medicamento antirretroviral ou antiviral utilizado para tratar a infecção pelo HIV. Tenofovir é um inibidor da transcriptase reversa de nucleotídeos, genericamente conhecido como NRTI, e age interferindo na atividade normal de uma enzima (transcriptase reversa) que é essencial para o vírus se reproduzem.Viread para o tratamento da infecção pelo HIV deve ser sempre usado em combinação com outros medicamentos.
Viread 33 mg / g granulado é um tratamento para a infecção pelo HIV (vírus da imunodeficiência humana). É indicado para:
- adultos
- crianças e adolescentes com idade entre 2 e menos de 18 anos que já foram tratados com outros medicamentos para o HIV que não são mais totalmente eficazes devido ao desenvolvimento de resistência, ou que causaram efeitos colaterais
Viread 33 mg / g granulado também é um tratamento para a hepatite B crônica, uma infecção por HBV (vírus da hepatite B). É indicado para:
- adultos
- adolescentes com idade entre 12 e menos de 18 anos
Você não deve ter infecção por HIV para ser tratado com Viread para HBV.
Este medicamento não é uma cura para a infecção pelo HIV. Você ainda pode pegar infecções ou outras doenças associadas à infecção pelo HIV enquanto toma Viread. Você também pode transmitir o HIV ou HBV para outras pessoas, por isso é importante que você tome precauções para evitar infectar outras pessoas.
Contra-indicações Quando Viread não deve ser usado
Não tome Viread
- Se tem alergia ao tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato ou a qualquer outro componente deste medicamento listado na secção 6.
Se isto se aplica a você, informe o seu médico imediatamente e não tome Viread.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Viread
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Viread.
- Tenha cuidado para não transmitir a infecção a outras pessoas. Ainda pode transmitir o VIH enquanto está a tomar este medicamento, embora o risco seja reduzido pelo efeito da terapêutica anti-retroviral. Discuta com o seu médico as precauções necessárias para evitar a transmissão deste medicamento. Infecção. para outras pessoas. Viread não reduz o risco de transmissão do VHB a outras pessoas por contato sexual ou contaminação do sangue. Você deve continuar a tomar precauções para evitar isso.
- Informe o seu médico ou farmacêutico se você teve doença renal ou se os testes mostraram problemas renais. Viread não deve ser administrado a adolescentes com problemas renais. Antes de iniciar o tratamento, o seu médico pode pedir análises ao sangue para avaliar a função renal. Viread pode afetar os rins durante o tratamento. O seu médico pode pedir análises ao sangue durante o tratamento para monitorizar o funcionamento dos seus rins. Rins. Se for adulto, o seu médico pode aconselhá-lo a tomar os comprimidos com menos frequência.Não reduza a dose prescrita a menos que o seu médico lhe diga para o fazer.
Viread não deve ser tomado com outros medicamentos que podem causar lesões renais (ver Outros medicamentos e Viread). Se isso for inevitável, o médico monitorará a função renal do bebê uma vez por semana.
- Problemas ósseos. Alguns pacientes adultos com HIV em terapia antirretroviral combinada podem desenvolver uma doença óssea chamada osteonecrose (morte do tecido ósseo causada por falta de suprimento de sangue ao osso). A duração da terapia antirretroviral combinada, o uso de corticosteroides, consumo de álcool, imunossupressão grave, índice de massa corporal elevado, entre outros, podem ser alguns dos inúmeros fatores de risco para o desenvolvimento dessa doença. Os sinais de osteonecrose são rigidez, dores e dores nas articulações (especialmente nas ancas, joelhos e ombros) e dificuldade em mover-se. Contacte o seu médico se notar algum destes sintomas.
Problemas ósseos (às vezes resultando em fraturas) também podem ocorrer devido a danos nas células tubulares dos rins (ver seção 4, Possíveis efeitos colaterais).
- Informe o seu médico se você já teve problemas de fígado, incluindo hepatite. Pacientes com problemas de fígado, incluindo hepatite B ou C crônica que são tratados com anti-retrovirais, têm um risco maior de complicações hepáticas graves e com risco de vida. Se você tem hepatite B, seu médico irá considerar cuidadosamente o melhor regime de tratamento para você. Se você já teve doença hepática ou hepatite B crônica, o médico pode solicitar exames de sangue para monitorar a função hepática.
- Esteja atento a infecções. Se você tem HIV avançado (AIDS) e tem uma "infecção, pode desenvolver sintomas de uma" infecção e inflamação ou agravamento dos sintomas de uma infecção existente quando iniciar o tratamento com Viread. Esses sintomas podem indicar que o sistema imunológico do seu corpo está lutando contra a infecção. Verifique se há sinais de inflamação ou infecção imediatamente após começar a tomar Viread. Se notar qualquer sinal de inflamação ou infecção, informe o seu médico imediatamente.
Além de infecções oportunistas, doenças autoimunes (uma condição que ocorre quando o sistema imunológico ataca tecidos saudáveis do corpo) também podem ocorrer após você começar a tomar medicamentos para tratar a infecção por HIV. As doenças autoimunes podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento. Se notar quaisquer sintomas de infecção ou outros sintomas, como fraqueza muscular, fraqueza inicial nas mãos e pés que sobem para o tronco do corpo, palpitações, tremor ou hiperatividade, informe imediatamente .o seu médico para solicitar o tratamento necessário.
- Informe o seu médico ou farmacêutico se você tem mais de 65 anos. Viread não foi estudado em doentes com idade superior a 65 anos. Se tem mais de esta idade e foi-lhe prescrito Viread, o seu médico irá monitorizá-lo de perto.
Crianças e adolescentes
Os grânulos de Viread 33 mg / g são indicados apenas para:
- Crianças e adolescentes infectados pelo HIV-1 com idade entre 2 e menos de 18 anos que já foram tratados com outros medicamentos para HIV que não são mais totalmente eficazes devido ao desenvolvimento de resistência, ou que causaram efeitos indesejados
- adolescentes com idade entre 12 e menos de 18 anos, infectados com VHB
Os grânulos de Viread 33 mg / g não são adequados para as seguintes categorias:
- não indicado em crianças infectadas com HIV com menos de 2 anos de idade
- não indicado em crianças menores de 12 anos infectadas com HBV (vírus da hepatite B)
Para mais informações sobre a posologia, consulte a secção 3, Como tomar Viread.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Viread
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
- Ao iniciar o Viread, não pare de tomar nenhum medicamento anti-HIV prescrito pelo seu médico se você tiver infecção pelo VHB e pelo HIV.
- Não deve tomar Viread se já estiver a tomar outros medicamentos contendo tenofovir disoproxil fumarato ou tenofovir alafenamida. Não tome Viread com medicamentos contendo adefovir dipivoxil (um medicamento utilizado para tratar a hepatite B crónica).
- É especialmente importante informar o seu médico se estiver a tomar quaisquer outros medicamentos que podem prejudicar os seus rins. Esses incluem:
- aminoglicosídeos, pentamidina ou vancomicina (para infecção bacteriana)
- anfotericina B (para infecção fúngica)
- foscarnet, ganciclovir ou cidofovir (para infecção viral)
- interleucina-2 (para tratar câncer)
- adefovir dipivoxil (para HBV)
- tacrolimus (para suprimir o sistema imunológico)
- medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs, usados para aliviar dores ósseas ou musculares)
- Outros medicamentos que contêm didanosina (para a infecção pelo HIV): Tomar Viread com outros medicamentos antivirais que contêm didanosina pode aumentar os níveis de didanosina no sangue e pode reduzir a contagem de células CD4. Quando os medicamentos contendo tenofovir disoproxil fumarato e didanosina são tomados juntos, houve Foram raras as notificações de inflamação do pâncreas e acidose láctica (excesso de ácido láctico no sangue), que por vezes resultou em morte. O seu médico terá de considerar cuidadosamente se o tratará com tenofovir e didanosina em combinação.
- Também é importante informar o seu médico se estiver a tomar ledipasvir / sofosbuvir para tratar uma infecção por hepatite C.
Viread com comida e bebida
Os grânulos de Viread devem ser misturados com alguns alimentos moles que não devem ser mastigados (por exemplo, iogurte, purê de maçã, comida para bebês) .Se mastigado, a mistura que contém os grânulos tem um sabor fortemente amargo.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.
- Não deve tomar Viread durante a gravidez, a menos que seja especificamente discutido com o seu médico. Embora existam dados clínicos limitados sobre o uso de Viread em mulheres grávidas, geralmente não é usado a menos que seja estritamente necessário.
- Tente evitar engravidar durante o tratamento com Viread. Você deve usar anticoncepcionais eficazes para evitar a gravidez.
- Se você sabe que está grávida ou planeja engravidar, pergunte ao seu médico sobre os benefícios e riscos potenciais da terapia antirretroviral para você e para o bebê.
- Se já tomou Viread durante a gravidez, o seu médico pode solicitar regularmente análises ao sangue e outros testes de diagnóstico para monitorizar o desenvolvimento do bebé. Em crianças cujas mães tomaram NRTIs durante a gravidez, o benefício da proteção contra o HIV superou o risco de efeitos colaterais.
- Não amamente enquanto estiver sendo tratado com Viread. A razão é que o ingrediente ativo deste medicamento é excretado no leite materno.
- Se você é uma mulher infectada pelo HIV ou VHB, é recomendável não amamentar, para evitar a transmissão do vírus ao bebê através do leite.
Condução e utilização de máquinas
Viread pode causar tonturas. Se sentir tonturas enquanto estiver a tomar Viread, não conduza, nem ande de bicicleta, nem use quaisquer ferramentas ou máquinas.
Os grânulos de Viread contêm manitol
O manitol pode ter um efeito laxante leve.
Dose, método e tempo de administração Como usar Viread: Posologia
- Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
A dose recomendada é:
- Adultos e adolescentes com 12 a menos de 18 anos, com peso mínimo de 35 kg: 245 mg, equivalente a 7,5 colheres de granulado, uma vez por dia.
- Crianças com idade entre 2 e menos de 12 anos: a dose diária em crianças depende do peso corporal. O seu médico irá determinar a dose correta de Viread granulado com base no peso do seu filho.
Os grânulos de Viread devem ser doseados com o copo medidor fornecido:
Cada colher de dosagem administra 1 g de granulado, que contém 33 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).
- Encha o copo medidor até a borda.
- Use a lâmina de uma faca limpa para alisar o excesso de granulado.
- Para ½ colher:
- Encha o copo medidor até a marca "½" na lateral.
- Despeje o número correto de colheres niveladas de granulado em uma tigela.
- Os grânulos devem ser misturados com alimentos moles que não devem ser mastigados, por exemplo, iogurte, purê de maçã, comida para bebês. Uma colher rasa de grânulos deve ser misturada com uma colher de sopa (15ml) de alimentos moles. Não misture os grânulos com substâncias líquidas.
- Os grânulos misturados com os alimentos devem ser engolidos imediatamente.
- Cada vez, toda a mistura que foi preparada deve ser tomada.
- Tome sempre a dose recomendada pelo seu médico. Isso é para garantir que os medicamentos sejam totalmente eficazes e para reduzir o risco de desenvolver resistência ao tratamento. Não altere a sua dose a menos que o seu médico lhe diga para o fazer.
- Se for adulto e tiver problemas renais, o seu médico pode prescrever-lhe para reduzir a dose diária de grânulos.
- Se você tiver VHB, seu médico pode lhe oferecer um teste de HIV para ver se você tem tanto VHB quanto HIV.
Consulte o folheto informativo dos outros antirretrovirais para obter orientação sobre como tomar estes medicamentos.
e esqueça de tomar Viread
É importante que você não perca nenhuma dose de Viread. Se você esquecer uma dose, calcule quanto tempo se passou desde que você a esqueceu.
- Se já se passaram menos de 12 horas desde que você costuma tomá-lo, tome-o o mais rápido possível e, em seguida, tome a próxima dose no horário habitual.
- Se já passaram mais de 12 horas desde a sua dose habitual, não tome a dose esquecida. Espere e tome a próxima dose regularmente. Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido esquecido.
Se você se sentir enjoado dentro de 1 hora após tomar Viread, tome outro comprimido. Não deve tomar outro "comprimido se tiver vomitado mais de uma" hora após tomar Viread.
Se você parar de tomar Viread
Não pare de tomar Viread sem consultar o seu médico. A interrupção do Viread pode reduzir a eficácia da terapia prescrita pelo seu médico.
Se tiver infecção por hepatite B ou VIH e hepatite B em conjunto (coinfecção), é especialmente importante não interromper o tratamento com Viread sem primeiro contactar o seu médico. Alguns doentes registaram agravamento da sua hepatite, conforme sintomas indicados ou análises ao sangue após parar Viread: pode ser necessário repetir os exames de sangue por vários meses após a interrupção do tratamento. Em pacientes com doença hepática avançada ou cirrose, a descontinuação do tratamento não é recomendada, pois pode levar ao agravamento da hepatite em alguns pacientes.
- Fale com o seu médico antes de "parar" o Viread por qualquer motivo, especialmente se tiver experimentado um efeito secundário ou se tiver qualquer outra doença.
- Informe imediatamente o seu médico sobre quaisquer sintomas novos ou incomuns observados após interromper o tratamento, especialmente os sintomas que estão normalmente associados à infecção por hepatite B.
- Contacte o seu médico antes de reiniciar o Viread granulado.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Viread
Se tomar acidentalmente uma quantidade excessiva de Viread pode aumentar o risco de desenvolver possíveis efeitos secundários a este medicamento (ver secção 4, Possíveis efeitos secundários). Contate seu médico ou o centro de emergência mais próximo. Leve o frasco de granulado com você para que possa descrever facilmente o que você tomou.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Viread
Durante a terapêutica para o VIH, pode ocorrer um aumento do peso e dos níveis de lípidos e glucose no sangue, o que está parcialmente relacionado com a recuperação da saúde e do estilo de vida e, no caso dos lípidos do sangue, por vezes os mesmos medicamentos contra o VIH. O médico examinará a criança quanto a essas alterações.
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Possíveis efeitos colaterais graves: Informe o seu médico imediatamente
- A acidose láctica (excesso de ácido láctico no sangue) é um efeito secundário raro (pode afetar até 1 em 1.000 doentes), mas pode ser fatal. Os seguintes efeitos secundários podem ser sinais de acidose láctica:
- respiração profunda e rápida
- sonolência
- náuseas, vômitos e dores de estômago
Se você acha que seu filho tem acidose láctica, entre em contato com seu médico imediatamente.
Outros possíveis efeitos colaterais graves
Os seguintes efeitos colaterais são incomuns (afetando até 1 em cada 100 pacientes tratados):
- dor na barriga (abdômen) causada pela inflamação do pâncreas
- danos a células específicas dos rins (células tubulares)
Os seguintes efeitos colaterais são raros (afetando até 1 em cada 1.000 pacientes tratados):
- inflamação dos rins, urina pesada e sede
- alterações na urina e dores nas costas causadas por problemas renais, incluindo insuficiência renal
- amolecimento dos ossos (com dor nos ossos e às vezes fraturas), que pode ocorrer devido a danos nas células tubulares renais
- fígado gordo
Se você acha que seu filho tem algum destes efeitos colaterais graves, entre em contato com o seu médico.
Efeitos colaterais mais frequentes
Os seguintes efeitos colaterais são muito comuns (ocorrendo em pelo menos 10 em cada 100 pacientes tratados):
- diarreia, vômito, náusea, tontura, erupção na pele, sensação de fraqueza
Os testes de laboratório também mostraram:
- redução de fosfato no sangue
Outros possíveis efeitos colaterais
Os seguintes efeitos colaterais são comuns (afetando até 10 em cada 100 pacientes tratados):
- gás intestinal
Os testes de laboratório também mostraram:
- problemas de fígado
Os seguintes efeitos colaterais são incomuns (afetando até 1 em cada 100 pacientes tratados):
- colapso muscular, dor muscular ou fraqueza muscular
Os testes de laboratório também mostraram:
- redução de potássio no sangue
- aumento da creatinina no sangue
- problemas pancreáticos
Dano muscular, amolecimento dos ossos (com dor nos ossos e às vezes fraturas), dor muscular, fraqueza muscular e diminuição do potássio ou fosfato no sangue podem ocorrer devido a danos nas células dos túbulos renais.
Os seguintes efeitos colaterais são raros (afetando até 1 em cada 1.000 pacientes tratados):
- dor na barriga (abdômen) causada por inflamação do fígado
- inchaço da face, lábios, língua ou garganta
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no frasco e na embalagem exterior após {EXP}. A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
Não armazene acima de 25 ° C.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
O que Viread contém
- A substância ativa é o tenofovir. Um grama de Viread granulado contém 33 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).
- Os outros componentes são etilcelulose (E462), hidroxipropilcelulose (E463), manitol (E421) e dióxido de silício (E551). Ver secção 2 "Viread granulado contém manitol".
Qual a aparência de Viread e conteúdo da embalagem
Este medicamento consiste em grânulos revestidos de branco. Os grânulos são fornecidos em frascos de 60 g de grânulos, com copo doseador que acompanha a embalagem.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
VIREAD 33 MG / G GRANULES
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada colher fornece um grama de granulado, que contém 33 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).
Excipiente com efeitos conhecidos: um grama de granulado contém 622 mg de manitol.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Granulado.
Granulado revestido a branco, com sabor mascarado.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Infecção por HIV-1
Viread 33 mg / g granulado está indicado, em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais, para o tratamento de doentes pediátricos com 2 a
Viread 33 mg / g granulado também está indicado em combinação com outros medicamentos antirretrovirais em adultos infectados pelo HIV-1 para os quais uma forma farmacêutica sólida não é apropriada.
Em adultos, a evidência do benefício do Viread na infecção pelo HIV-1 é baseada nos resultados de um estudo em pacientes não pré-tratados, que incluiu pacientes com carga viral elevada (> 100.000 cópias / ml) e estudos nos quais o Viread foi adicionado à terapia de base otimizada (principalmente terapia tripla) em pacientes previamente tratados com medicamentos antirretrovirais que demonstraram resposta virológica inicial insuficiente (
A escolha de usar Viread para tratar pacientes infectados pelo HIV-1 com experiência anterior de tratamento anti-retroviral deve ser baseada nos resultados de testes de resistência viral individuais e / ou terapias anteriores.
Infecção por hepatite B
Viread 33 mg / g granulado é indicado para o tratamento da hepatite B crônica em adultos para os quais uma forma farmacêutica sólida não é apropriada, com:
• doença hepática compensada, com evidência de replicação viral ativa, níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT) persistentemente elevados e evidência histológica de inflamação ativa e / ou fibrose (ver seção 5.1)
• evidência de vírus da hepatite B resistente à lamivudina (ver secções 4.8 e 5.1).
• doença hepática descompensada (ver secções 4.4, 4.8 e 5.1).
Viread 33 mg / g granulado também está indicado no tratamento da hepatite B crônica em adolescentes com idade entre 12 e
• doença hepática compensada e evidência de doença imunológica ativa, ou seja, replicação viral ativa, ALT sérica persistentemente elevada e evidência histológica de inflamação ativa e / ou fibrose (ver secções 4.4, 4.8 e 5.1).
04.2 Posologia e método de administração
A terapia deve ser iniciada por um médico com experiência no manejo de campo da infecção por HIV e / ou no tratamento da hepatite B crônica.
Dosagem
HIV-1: A dose recomendada é de 6,5 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) por quilograma de peso corporal uma vez ao dia, tomado com alimentos. Consulte a Tabela 1.
Dados clínicos limitados estão disponíveis em relação à dosagem de 6,5 mg / kg de grânulos. & EGRAVE; portanto, é necessário monitorar cuidadosamente a eficácia e segurança desta dosagem.
Tabela 1: Dosagem para pacientes pediátricos de 2 a
Viread também está disponível em comprimidos revestidos por película de 123 mg, 163 mg e 204 mg para pacientes pediátricos infectados com HIV-1 com idade entre 6 e
Viread também está disponível na forma de comprimidos revestidos por película de 245 mg para o tratamento da infecção por HIV-1 e hepatite B crônica em adolescentes com 12 anos de idade e peso ≥ 35 kg.
Adultos e adolescentes com 12 anos de idade e a dose recomendada de Viread para o tratamento da infecção pelo VIH ou para o tratamento da hepatite B crónica é de 245 mg, equivalente a 7,5 colheres de granulado, uma vez ao dia, administrado por via oral com alimentos.
Viread também está disponível na forma de comprimidos revestidos por película de 245 mg para o tratamento da infecção por HIV-1 e hepatite B crônica em adultos.
Hepatite B crônica: a duração ideal do tratamento é desconhecida. A descontinuação do tratamento pode ser considerada nos seguintes casos:
• Em pacientes HBeAg positivos sem cirrose, o tratamento deve ser administrado por pelo menos 6-12 meses após a confirmação da soroconversão HBe (perda de HBeAg e HBV DNA com anti-HBe) ou até a soroconversão HBs ou em caso de perda de eficácia (ver parágrafo 4.4). Os níveis séricos de ALT e HBV DNA devem ser monitorados regularmente após a descontinuação do tratamento para recidivas virológicas tardias.
• Em pacientes HBeAg negativos sem cirrose, o tratamento deve ser administrado pelo menos até a soroconversão de HBs ou até haver evidência de perda de eficácia. Com tratamento prolongado além de 2 anos, recomenda-se que a adequação da terapia selecionada seja reavaliada regularmente.
Dose perdida
Se o paciente falhar uma dose de Viread dentro de 12 horas do horário normal, ele deve tomar Viread o mais rápido possível, com alimentos, e continuar com o esquema posológico usual. Se o paciente falhar uma dose de Viread por mais de 12 horas e está quase na hora da sua próxima dose, você não deve tomar a dose esquecida e simplesmente continuar com seu esquema posológico normal.
Se o paciente vomitar dentro de 1 hora após tomar Viread, ele deve tomar outra dose. Se o paciente vomitar mais de 1 hora após tomar Viread, não precisará tomar outra dose.
Populações especiais
Pessoas mais velhas
Não existem dados disponíveis que sirvam de base para uma recomendação de dose para doentes com mais de 65 anos de idade (ver secção 4.4).
Insuficiência renal
O tenofovir é eliminado por excreção renal e a exposição ao tenofovir aumenta em pacientes com disfunção renal.
Adultos
Dados de segurança e eficácia para tenofovir disoproxil fumarato em pacientes adultos com insuficiência renal moderada e grave (depuração da creatinina, depuração da creatinina entre 50 e 80 ml / min). Portanto, tenofovir disoproxil fumarato só deve ser usado em pacientes adultos com problemas renais se os benefícios potenciais do tratamento forem considerados maiores do que os riscos potenciais. Ajustes de dose de tenofovir disoproxil (como fumarato) grânulos de 33 mg / g são recomendados em pacientes com depuração da creatinina
Insuficiência renal leve (depuração da creatinina entre 50 e 80 mL / min)
Poucos dados de ensaios clínicos suportam a administração de uma dose diária de 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato), equivalente a 7,5 colheres de grânulo, em pacientes com insuficiência renal leve.
Ajustes de dose diária de tenofovir disoproxil (como fumarato) grânulos de 33 mg / g são recomendados em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina entre 30 e 49 ml / min) ou grave (depuração farmacocinética da creatinina em dose única em indivíduos HIV negativos e não Indivíduos infectados por VHB com graus variados de insuficiência renal, incluindo doença renal em estágio terminal requerendo hemodiálise. Estes dados de modelagem farmacocinética não foram confirmados por estudos clínicos. Portanto, a resposta clínica ao tratamento e a função renal devem ser monitoradas de perto nesses pacientes (ver seções 4.4 e 5.2).
Insuficiência renal moderada (depuração da creatinina entre 30 e 49 ml / min)
Recomenda-se a administração de tenofovir disoproxil (como fumarato) 33 mg / g granulado de 132 mg (4 colheres) uma vez por dia.
Insuficiência renal grave (depuração da creatinina
Para pacientes com depuração da creatinina de 20-29 mL / min: a administração uma vez ao dia de 65 mg (2 colheres) de tenofovir disoproxil (como fumarato) 33 mg / g granulado é recomendada.
Para pacientes com depuração da creatinina de 10-19 mL / min: 33 mg (1 colher) tenofovir disoproxil (como fumarato) 33 mg / g granulado uma vez ao dia é recomendado.
Pacientes em hemodiálise: 16,5 mg (0,5 colheres) de tenofovir disoproxil (como fumarato) 33 mg / g granulado podem ser administrados após a conclusão de cada sessão de hemodiálise de 4 horas.
Estes ajustes de dose não foram confirmados em estudos clínicos. Portanto, a resposta clínica ao tratamento e a função renal devem ser monitoradas de perto (ver seções 4.4 e 5.2).
Nenhuma recomendação de dosagem pode ser feita para pacientes sem hemodiálise com depuração de creatinina
Pacientes pediátricos
A utilização de tenofovir disoproxil fumarato não é recomendada em doentes pediátricos com compromisso renal (ver secção 4.4).
Insuficiência hepática
Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático (ver secções 4.4 e 5.2).
Se a terapêutica com Viread for descontinuada em doentes com hepatite B crónica, com ou sem coinfecção com VIH, esses doentes devem ser monitorizados de perto quanto a exacerbações de hepatite (ver secção 4.4).
População pediátrica
A segurança e eficácia de tenofovir disoproxil fumarato em crianças infectadas pelo HIV-1 com menos de 2 anos de idade não foram estabelecidas.
A segurança e eficácia de tenofovir disoproxil fumarato em crianças com hepatite B crônica de 2 a
Método de administração
Viread granulado deve ser doseado com o copo medidor fornecido. Uma medida rasa fornece 1 g de granulado, que contém 33 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato). Os grânulos de Viread devem ser misturados em um recipiente com alimentos moles que não precisem ser mastigados, por exemplo, iogurte, purê de maçã, comida para bebê. Uma colher rasa de grânulos deve ser misturada com uma colher de sopa (15ml) de alimentos moles. A mistura deve ser engolida imediatamente e na sua totalidade. Os grânulos de Viread não devem ser misturados com substâncias líquidas.
Viread deve ser tomado uma vez ao dia, por via oral, com alimentos.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Em geral
O teste de anticorpos do HIV deve ser oferecido a todos os pacientes infectados pelo VHB antes do início da terapia com tenofovir disoproxil fumarato (ver seção abaixo Coinfecção com HIV-1 e hepatite B).
HIV-1
Embora a supressão viral eficaz com terapia antirretroviral tenha demonstrado reduzir significativamente o risco de transmissão sexual, um risco residual não pode ser excluído. Devem ser tomadas precauções para evitar a transmissão de acordo com as diretrizes nacionais.
Hepatite B crônica
Os doentes devem ser informados de que o tenofovir disoproxil fumarato não demonstrou prevenir o risco de transmissão do VHB a terceiros através do contacto sexual ou contaminação com sangue. Você deve continuar a tomar as precauções adequadas.
Coadministração com outros medicamentos
• Viread não deve ser coadministrado com outros medicamentos contendo tenofovir disoproxil fumarato.
• Viread não deve ser coadministrado com adefovir dipivoxil.
• A coadministração de tenofovir disoproxil fumarato e didanosina não é recomendada. A coadministração de tenofovir disoproxil fumarato e didanosina resultou em um aumento de 40-60% na exposição sistêmica à didanosina, que pode aumentar o risco de reações adversas relacionadas à didanosina (ver seção 4.5). Pancreatite e acidose foram relatadas raramente. Láctica, às vezes fatal. A coadministração de tenofovir disoproxil fumarato e didanosina numa dose diária de 400 mg foi associada a uma diminuição significativa na contagem de células CD4, possivelmente devido a uma “interação intracelular que aumenta os níveis de didanosina fosforilada (ativa). A redução da dose de didanosina coadministrada com tenofovir disoproxil fumarato para 250 mg foi associada a uma "alta taxa de falhas virológicas" em muitas combinações testadas para o tratamento da infecção por HIV-1.
Terapia tripla com nucleosídeos / nucleotídeos
Quando tenofovir disoproxil fumarato foi administrado a pacientes com HIV em combinação com lamivudina e abacavir, bem como lamivudina e didanosina em regimes de uma vez ao dia, uma “taxa elevada de falhas virológicas e início precoce de resistência foram observados.
Efeitos renais e ósseos na população adulta
Efeitos no rim
O tenofovir é eliminado principalmente pelo rim. Foram notificados casos de insuficiência renal, compromisso renal, creatinina elevada, hipofosfatemia e tubulopatia proximal (incluindo síndrome de Fanconi) com a utilização de tenofovir disoproxil fumarato na prática clínica (ver secção 4.8).
Monitoramento da função renal
A medição da depuração da creatinina é recomendada em todos os pacientes antes do início da terapia com tenofovir disoproxil fumarato, enquanto a função renal (depuração da creatinina e fosfato sérico) deve ser monitorada após duas a quatro semanas de tratamento, após três meses de tratamento. seis meses depois, em pacientes sem fatores de risco renais A monitoração mais frequente da função renal é necessária em pacientes com risco de insuficiência renal.
Gestão da função renal
No caso de concentrações séricas de glicose e fosfato de potássio no sangue e glicose na urina (ver secção 4.8, tubulopatia proximal). A descontinuação da terapia com tenofovir disoproxil fumarato em pacientes adultos com diminuição da depuração da creatinina também deve ser considerada.
Coadministração e risco de toxicidade renal
O uso de tenofovir disoproxil fumarato deve ser evitado se o paciente estiver sendo tratado ou tiver tomado recentemente medicamentos nefrotóxicos (por exemplo, aminoglicosídeos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir ou interleucina-2). fumarato e agentes nefrotóxicos não podem ser evitados.A função renal deve ser monitorada semanalmente.
Após o início de medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) de dose múltipla ou alta, foram relatados casos de insuficiência renal aguda em pacientes tratados com tenofovir disoproxil fumarato com fatores de risco para disfunção renal. Se tenofovir disoproxil fumarato for coadministrado .a um AINE, a função renal deve ser monitorizada de forma adequada.
Foi relatado um maior risco de insuficiência renal em pacientes recebendo tenofovir disoproxil fumarato em combinação com ritonavir ou inibidor da protease potencializado com cobicistate. Nestes doentes, é necessária uma monitorização cuidadosa da função renal (ver secção 4.5). Em pacientes com fatores de risco renais, a coadministração de tenofovir disoproxil fumarato com um inibidor da protease potenciado deve ser cuidadosamente considerada.
A avaliação clínica do tenofovir disoproxil fumarato não foi realizada em pacientes tratados com medicamentos secretados pela mesma via renal, incluindo o transporte de proteínas através do transportador de ânions orgânicos humanos 1 e 3 (transportador de ânion orgânico humano -hOAT) ou MRP 4 (por exemplo, cidofovir, um medicamento com propriedades nefrotóxicas conhecidas). Esses transportadores de proteínas renais podem ser responsáveis pela secreção tubular e, em parte, pela eliminação renal de tenofovir e cidofovir. Consequentemente, a farmacocinética desses medicamentos que são secretados pela mesma via renal, incluindo o transportador de proteína hOAT 1 e 3 ou MRP 4 podem ser modificados no caso de serem administrados em combinação.Exceto quando estritamente necessário, o uso concomitante destes medicamentos secretados pela mesma via renal não é recomendado, mas se tal uso for inevitável, a função renal deve ser monitorada semanalmente (ver secção 4.5).
Insuficiência renal
A segurança renal com dumarato de tenofovir disoproxil só foi estudada de forma muito limitada em pacientes adultos com função renal comprometida (depuração da creatinina
Pacientes adultos com depuração de creatinina
Existem dados limitados de segurança e eficácia para tenofovir disoproxil fumarato em pacientes com insuficiência renal. Portanto, tenofovir disoproxil fumarato só deve ser usado se os benefícios potenciais do tratamento superarem os riscos potenciais. Em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave (depuração da creatinina
Efeitos no nível ósseo
Num estudo clínico controlado conduzido durante 144 semanas, em doentes infectados com VIH onde tenofovir disoproxil fumarato foi comparado com estavudina em combinação com lamivudina e efavirenz em doentes adultos não pré-tratados com anti-retrovirais, foram observadas ligeiras diminuições na densidade mineral óssea. (densidade mineral óssea, DMO) no quadril e na coluna em ambos os grupos. Diminuições na DMO na coluna e alterações da linha de base nos biomarcadores ósseos foram significativamente maiores no grupo do fumarato de tenofovir disoproxil na semana 144. As DMO no quadril foram significativamente maiores neste grupo até a semana 96. No entanto, não aumenta o risco de fraturas ou evidência de anormalidades ósseas significativas após 144 semanas de tratamento.
As anomalias ósseas (raramente conduzindo a fracturas) podem estar associadas a tubulopatia renal proximal (ver secção 4.8).
Se houver suspeita ou detecção de anormalidades ósseas, deve-se procurar uma consulta apropriada.
Efeitos renais e ósseos na população pediátrica
Os efeitos a longo prazo da toxicidade óssea e renal não são conhecidos com certeza. Além disso, não é possível determinar totalmente a reversibilidade da toxicidade renal. Uma abordagem multidisciplinar é, portanto, recomendada para avaliar adequadamente a relação benefício / risco do tratamento caso a caso, para decidir sobre o monitoramento apropriado durante o tratamento (incluindo a decisão de descontinuar o tratamento) e para considerar a necessidade de adições.
Efeitos no rim
Reações adversas renais consistentes com tubulopatia renal proximal foram relatadas no estudo clínico GS-US-104-0352 em pacientes pediátricos infectados com HIV-1 com idade entre 2 e
Monitoramento da função renal
A função renal (depuração da creatinina e fosfato sérico) deve ser determinada antes do tratamento e monitorada durante o tratamento, como em adultos (ver acima).
Gestão da função renal
No caso de concentrações confirmadas de fosfato sérico na urina (ver secção 4.8, tubulopatia proximal). Se houver suspeita ou detecção de anormalidades renais, uma consulta nefrológica deve ser realizada para avaliar a possível descontinuação do tratamento com tenofovir disoproxil fumarato. A descontinuação de tenofovir disoproxil fumarato também deve ser considerada no caso de declínio progressivo da função renal, se nenhuma outra causa tiver sido identificada.
Coadministração e risco de toxicidade renal
As mesmas recomendações se aplicam aos adultos (veja acima).
Insuficiência renal
A utilização de tenofovir disoproxil fumarato não é recomendada em doentes pediátricos com compromisso renal (ver secção 4.2). Tenofovir disoproxil fumarato não deve ser iniciado em doentes pediátricos com compromisso renal e deve ser interrompido em doentes pediátricos que desenvolvam compromisso renal durante o tratamento com tenofovir disoproxil fumarato.
Efeitos no nível ósseo
Viread pode causar diminuição da DMO. Os efeitos das alterações associadas ao tenofovir disoproxil fumarato na DMO na condição óssea a longo prazo e no futuro risco de fractura não são ainda conhecidos (ver secção 5.1).
Se anomalias ósseas forem detectadas ou suspeitas em pacientes pediátricos, uma consulta com um endocrinologista e / ou nefrologista deve ser procurada.
Doença hepática
Os dados de segurança e eficácia são limitados em pacientes com transplante de fígado.
Os dados de segurança e eficácia do tenofovir disoproxil fumarato são limitados em pacientes infectados por VHB com doença hepática descompensada e pontuação de Child-Pugh-Turcotte (CPT)> 9. Esses pacientes podem apresentar risco aumentado de reações adversas hepáticas ou renais. Portanto, nesta população de pacientes, os parâmetros hepatobiliares e renais devem ser monitorados de perto.
Exacerbações de hepatite
Surto durante o tratamento: As exacerbações espontâneas da hepatite B crónica são relativamente comuns e são caracterizadas por elevações transitórias da ALT sérica Após o início da terapêutica antiviral, a ALT sérica pode aumentar em alguns doentes (ver secção 4.8).
Em pacientes com doença hepática compensada, essas elevações na ALT sérica geralmente não são acompanhadas por concentrações elevadas de bilirrubina sérica ou descompensação hepática. Pacientes com cirrose podem apresentar maior risco de descompensação hepática após exacerbação da hepatite e, portanto, devem ser monitorados de perto durante a terapia.
Exacerbação após a descontinuação do tratamento: Exacerbações agudas de hepatite também foram relatadas em pacientes que descontinuaram a terapia para hepatite B. As exacerbações pós-tratamento geralmente estão associadas a elevações no DNA do VHB e a maioria parece ser autolimitada. No entanto, foram relatadas exacerbações graves, incluindo casos fatais A função hepática deve ser monitorada em intervalos repetidos com acompanhamento clínica e laboratorial por pelo menos 6 meses após a descontinuação da terapia para hepatite B. Se apropriado, o reinício da terapia é justificável. Em pacientes com doença hepática avançada ou cirrose, a descontinuação do tratamento não é recomendada como "Exacerbação pós-tratamento da hepatite pode levar à descompensação hepática.
Os surtos hepáticos são particularmente graves e às vezes fatais em pacientes com doença hepática descompensada.
Coinfecção com hepatite C ou D: Não existem dados sobre a eficácia do tenofovir em doentes co-infectados com o vírus da hepatite C ou D.
Coinfecção por HIV-1 e hepatite B: Em pacientes coinfetados por HIV / VHB, devido ao risco de desenvolver resistência ao HIV, tenofovir disoproxil fumarato deve ser usado apenas como parte de um esquema anti-retroviral de combinação apropriado. Pacientes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crônica ativa, durante a combinação de antirretrovirais terapia (terapia anti-retroviral combinada, CART) mostram um aumento na frequência de anormalidades da função hepática e devem ser monitorados de acordo com a prática clínica comum. Se ocorrer agravamento da doença hepática em tais pacientes, a interrupção ou descontinuação do tratamento deve ser considerada. No entanto, deve-se notar que a elevação da ALT pode fazer parte da depuração do VHB durante a terapia com tenofovir (ver acima Exacerbações de hepatite).
Lipodistrofia
O CART foi associado à redistribuição da gordura corporal (lipodistrofia) em pacientes com HIV. As consequências de longo prazo desses eventos são atualmente desconhecidas. O conhecimento do mecanismo está incompleto. Foi levantada a hipótese de uma associação entre lipomatose visceral e inibidores da protease e lipoatrofia e inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeos. Um risco aumentado de lipodistrofia foi associado à presença de fatores individuais, como idade avançada, e fatores relacionados ao medicamento, como maior duração de tratamento anti-retroviral e distúrbios metabólicos associados. O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais físicos de redistribuição de gordura. Devem ser consideradas as medições dos lípidos séricos e da glicose em jejum. Os distúrbios do metabolismo dos lípidos devem ser tratados como clinicamente apropriado (ver secção 4.8).
Como o tenofovir está estruturalmente relacionado a análogos de nucleosídeos, o risco de lipodistrofia não pode ser excluído. No entanto, os dados clínicos de 144 semanas de tratamento em doentes adultos infectados pelo VIH não pré-tratados com anti-retrovirais indicam que o risco de lipodistrofia foi menor com tenofovir disoproxil fumarato em comparação com estavudina quando administrado com lamivudina e efavirenz.
Disfunção mitocondrial
Está provado, também na Vivo naquela em vitro, que nucleosídeos e análogos de nucleotídeos causam vários níveis de dano mitocondrial. Houve relatos de disfunção mitocondrial em bebês HIV negativos expostos, no utero e / ou após o nascimento, a análogos de nucleosídeos. Os principais eventos adversos relatados são distúrbios hematológicos (anemia, neutropenia), distúrbios metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipassemia). Esses eventos costumam ser transitórios. Alguns distúrbios neurológicos (hipertonia, convulsões, comportamento anormal) foram relatados como episódios tardios. Não se sabe atualmente se os distúrbios neurológicos são transitórios ou permanentes. Para qualquer criança exposta no utero para nucleosídeo ou análogos de nucleotídeo, mesmo se HIV negativo, um acompanhamento clínico e laboratorial e no caso de sinais ou sintomas relevantes um exame completo para detectar possíveis disfunções mitocondriais. Esses achados não alteram as recomendações nacionais atuais para o uso de terapia anti-retroviral em mulheres grávidas para prevenir a transmissão vertical do HIV.
Síndrome de Reativação Imune
Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento da instituição da TARC, uma reação inflamatória a patógenos oportunistas assintomáticos ou residuais pode surgir e causar condições clínicas graves ou agravamento dos sintomas. Normalmente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses após o início da TARC. Exemplos relevantes disso são retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas e / ou focais e Pneumocystis jirovecii. Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento instituído, se necessário.
A ocorrência de doenças autoimunes (como a doença de Graves) também foi relatada no contexto de reativação imunológica; no entanto, o tempo registrado para o início é mais variável e esses eventos podem ocorrer mesmo muitos meses após o início do tratamento.
Osteonecrose
Embora a etiologia seja considerada multifatorial (incluindo uso de corticosteroides, consumo de álcool, imunossupressão grave, índice de massa corporal mais alto), casos de osteonecrose foram relatados principalmente em pacientes com doença avançada por HIV. E / ou exposição de longo prazo a pacientes com TARC devem aconselha-se a procurar atendimento médico em caso de desconforto nas articulações, dor e rigidez ou dificuldade de movimento.
Pessoas mais velhas
Tenofovir disoproxil fumarato não foi estudado em pacientes com idade superior a 65 anos. Em idosos, a redução da função renal é mais provável, portanto, o tratamento com tenofovir disoproxil fumarato em idosos deve ser realizado com cautela.
Os grânulos de Viread contêm manitol, que pode ter um efeito laxante suave.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.
Com base nos resultados obtidos com experimentos em vitro e dados conhecidos sobre a via de eliminação do tenofovir, o potencial para interações mediadas pelo CYP450 entre o tenofovir e outros medicamentos é baixo.
Terapias concomitantes não recomendadas
Viread não deve ser coadministrado com outros medicamentos contendo tenofovir disoproxil fumarato.
Viread não deve ser coadministrado com adefovir dipivoxil.
Didanosina
A coadministração de tenofovir disoproxil fumarato e didanosina não é recomendada (ver secção 4.4 e Tabela 2).
Medicamentos excretados pelos rins
Uma vez que o tenofovir é eliminado principalmente pelos rins, a co-administração de tenofovir disoproxil fumarato com medicamentos que reduzem a função renal ou competem pela secreção tubular ativa através do transportador de proteína hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (por exemplo, cidofovir) pode aumentar as concentrações séricas de tenofovir e / ou outros medicamentos administrados concomitantemente.
O uso de tenofovir disoproxil fumarato deve ser evitado com o uso concomitante ou recente de medicamentos nefrotóxicos. Alguns exemplos incluem, mas não estão limitados a: aminoglicosídeos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir ou interleucina-2 (ver seção 4.4).
Uma vez que o tacrolímus pode afetar a função renal, recomenda-se uma monitorização cuidadosa quando administrado com tenofovir disoproxil fumarato.
Outras interações
As interações entre tenofovir disoproxil fumarato e inibidores da protease e antirretrovirais que não os inibidores da protease são mostradas na Tabela 2 abaixo ("aumento é indicado como" ↑ ", diminuição como"? ", Sem alteração como" ↔ ", duas vezes por dia como" bid " , uma vez por dia como "qd").
Tabela 2: Interações entre tenofovir disoproxil fumarato e outros medicamentos
Estudos realizados com outros medicamentos
Não ocorreram interações farmacocinéticas clinicamente significativas quando tenofovir disoproxil fumarato foi coadministrado com emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potencializado com ritonavir), metadona, ribavirina, rifestampicina, hormônio tacrolimus ou tacrolimus.
Tenofovir disoproxil fumarato deve ser tomado com alimentos, visto que os alimentos aumentam a biodisponibilidade do tenofovir (ver secção 5.2).
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Uma quantidade moderada de dados em mulheres grávidas (entre 300 e 1.000 gravidezes expostas) indica que não há malformações ou toxicidade fetal / neonatal associada ao tenofovir disoproxil fumarato. Os estudos em animais não revelam toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O uso de tenofovir disoproxil fumarato durante a gravidez pode ser considerado, se necessário.
Hora da alimentação
O tenofovir demonstrou ser excretado no leite humano. Não há informações suficientes sobre os efeitos do tenofovir em recém-nascidos / lactentes. Portanto, Viread não deve ser usado durante a amamentação.
Como regra geral, é recomendado que mulheres infectadas com HIV e HBV não amamentem seus bebês para evitar a transmissão do HIV e HBV para o recém-nascido.
Fertilidade
Os dados clínicos sobre o efeito do tenofovir disoproxil fumarato na fertilidade são limitados.Os estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais do tenofovir disoproxil na fertilidade.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, no entanto, os doentes devem ser avisados de que foram observadas tonturas durante o tratamento com tenofovir disoproxil fumarato.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
HIV-1 e hepatite B: Em doentes a tomar tenofovir disoproxil fumarato, foram notificados acontecimentos raros, insuficiência renal, insuficiência renal e tubulopatia renal proximal (incluindo síndrome de Fanconi), que por vezes conduzem a alterações ósseas (e raramente fracturas). A monitorização da função renal é recomendada em doentes a tomar Viread (ver secção 4.4).
HIV-1: Pode-se esperar que aproximadamente um terço dos pacientes apresentem reações adversas após o tratamento com tenofovir disoproxil fumarato em combinação com outros medicamentos antirretrovirais. Estas reações geralmente consistem em episódios gastrointestinais leves ou moderados. Aproximadamente aproximadamente 1% dos pacientes adultos tratados com tenofovir disoproxil fumarato descontinuaram devido a efeitos gastrointestinais.
A lipodistrofia está associada ao tenofovir disoproxil fumarato (ver seções 4.4 e 4.8 Descrição das reações adversas selecionadas).
A coadministração de Viread e didanosina não é recomendada porque pode aumentar o risco de reações adversas (ver secção 4.5). Raramente, foram notificadas pancreatite e acidose láctica, por vezes fatal (ver secção 4.4).
Hepatite B: Aproximadamente um quarto dos pacientes que tomam tenofovir disoproxil fumarato podem apresentar reações adversas, a maioria das quais são leves. Em ensaios clínicos com doentes infectados com VHB, a reação adversa mais frequente foi náusea (5,4%).
Foram notificadas exacerbações agudas de hepatite tanto em doentes em tratamento como em doentes que descontinuaram a terapêutica para a hepatite B (ver secção 4.4).
Tabela de resumo de reações adversas
A avaliação das reações adversas para tenofovir disoproxil fumarato é baseada em dados de segurança de estudos clínicos e experiência pós-comercialização.Todas as reações adversas são apresentadas na Tabela 3.
Estudos clínicos em HIV-1: A avaliação das reações adversas de ensaios clínicos de HIV-1 é baseada na experiência de dois estudos nos quais 653 pacientes adultos com experiência anterior de tratamento foram tratados com tenofovir disoproxil fumarato (n = 443) ou placebo (n = 210) em combinação com outros medicamentos antirretrovirais por 24 semanas, bem como um estudo comparativo duplo-cego controlado em que 600 pacientes adultos não pré-tratados foram tratados com tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) (n = 299) ou estavudina (n = 301) em associação com lamivudina e efavirenz por 144 semanas.
Estudos clínicos em hepatite B: A avaliação das reações adversas de dados de ensaios clínicos baseia-se principalmente na experiência de dois estudos comparativos controlados e duplo-cegos em 641 doentes adultos com hepatite B crónica e doença hepática compensada tratados com tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) por dia (n = 426) ou adefovir dipivoxil 10 mg por dia (n = 215) por 48 semanas. As reações adversas observadas durante o tratamento prolongado de 384 semanas foram consistentes com o perfil de segurança de tenofovir disoproxil fumarato. Após um declínio inicial de aproximadamente - 4,9 mL / min ( usando a equação de Cockcroft-Gault) ou -3,9 mL / min / 1,73 m2 (usando a equação de modificação da dieta na doença renal [modificação da dieta na doença renal, MDRD]) após as primeiras 4 semanas de tratamento, a taxa de declínio anual pós-basal da função renal relatada em pacientes tratados com tenofovir disoproxil fumarato foi de -1,41 mL / min por ano (usando a equação de Cockcroft - Gault) e -0,74 mL / min / 1,73 m2 por ano (usando a equação MDRD).
Pacientes com doença hepática descompensada: O perfil de segurança de tenofovir disoproxil fumarato em pacientes com doença hepática descompensada foi avaliado em um estudo duplo-cego controlado (GS-US-174-0108) no qual pacientes adultos foram tratados por 48 semanas com tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) ou emtricitabina mais tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) ou entecavir (n = 22).
No braço de tratamento com tenofovir disoproxil fumarato, 7% dos pacientes descontinuaram devido a um evento adverso; 9% dos pacientes tiveram um aumento confirmado na creatinina sérica ≥ 0,5 mg / dL ou um valor confirmado de fosfato sérico ≥ 0,5 mg / dL ou um valor confirmado de fosfato sérico
Na semana 168, nesta população de pacientes com doença hepática descompensada, a taxa de mortalidade foi de 13% (6/45) no grupo de fumarato de tenofovir disoproxil, 11% (5/45) no grupo de emtricitabina mais fumarato de tenofovir disoproxil e 14% (3 / 22) no grupo do entecavir. A taxa de carcinoma hepatocelular foi de 18% (8/45) no grupo do tenofovir disoproxil fumarato, 7% (3/45) no grupo da emtricitabina mais tenofovir disoproxil fumarato e 9% (2 / 22) no grupo do entecavir.
Os indivíduos com uma pontuação inicial elevada de CPT apresentaram risco aumentado de desenvolver eventos adversos graves (ver seção 4.4).
Pacientes com hepatite B crônica resistente à lamivudina: Em um estudo duplo-cego randomizado (GS-US-174-0121), no qual 280 pacientes resistentes à lamivudina foram tratados com tenofovir disoproxil fumarato (n = 141) ou emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato (n = 139) a 96 semanas, não foram identificadas novas reações adversas ao tenofovir disoproxil fumarato.
As reações adversas que têm uma correlação suspeita (ou pelo menos possível) com o tratamento estão listadas abaixo, divididas por classe de sistema de órgãos e frequência. Em cada classe de frequência, as reações adversas são listadas por ordem decrescente de gravidade. As frequências são definidas como muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100,
Tabela 3: Tabela resumida das reações adversas associadas ao tenofovir disoproxil fumarato com base em estudos clínicos e experiência pós-comercialização
1 Esta reação adversa pode ocorrer como consequência de tubulopatia renal proximal. Na ausência dessa condição, não é considerado relacionado ao tenofovir disoproxil fumarato.
2 Esta reação adversa foi identificada através da vigilância pós-comercialização, mas não foi observada em ensaios clínicos randomizados controlados ou programas de acesso expandido com tenofovir disoproxil fumarato. A frequência foi avaliada por cálculo estatístico com base no número total de pacientes expostos ao tenofovir disoproxil fumarato em ensaios clínicos randomizados e programas de acesso estendido (n = 7319).
Descrição das reações adversas selecionadas
HIV-1 e hepatite B:
Insuficiência renal
Como Viread pode causar lesão renal, é recomendada a monitorização da função renal (ver secções 4.4 e 4.8 Resumo do perfil de segurança) A tubulopatia renal proximal geralmente desapareceu ou melhorou após a interrupção do tenofovir disoproxil fumarato. Em alguns pacientes, no entanto, a diminuição da depuração da creatinina não se resolveu completamente, apesar da interrupção do tenofovir disoproxil fumarato. é mais provável que a função seja incompleta apesar da descontinuação de tenofovir disoproxil fumarato (ver secção 4.4).
HIV-1:
Interações com didanosina
A coadministração de tenofovir disoproxil fumarato e didanosina não é recomendada, uma vez que resulta num aumento de 40-60% na exposição sistémica à didanosina e pode resultar num aumento do risco de reações adversas relacionadas com a didanosina (ver secção 4.5). Raramente, foram notificadas pancreatite e acidose láctica, por vezes fatais.
Lipídios, lipodistrofia e alterações metabólicas
CART foi associado a anomalias metabólicas como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia (ver secção 4.4).
CARt foi associado à redistribuição da gordura corporal (lipodistrofia) em pacientes infectados com HIV, incluindo perda de gordura subcutânea periférica e facial, aumento da gordura abdominal e visceral, "hipertrofia mamária e" acúmulo de gordura dorsocervical (corcunda de búfalo) (ver seção 4.4).
Em um estudo controlado de 144 semanas realizado em pacientes adultos não pré-tratados com antirretrovirais que comparou tenofovir disoproxil fumarato com estavudina em combinação com lamivudina e efavirenz, pacientes tratados com tenofovir disoproxil fumarato tiveram uma incidência significativamente menor de lipodistrofia em comparação com pacientes que foram tratados com estavudina. O braço de tenofovir disoproxil fumarato também demonstrou um aumento médio significativamente mais baixo de triglicerídeos e colesterol total em jejum em relação ao braço comparador.
Síndrome de Reativação Imune
Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento do início da TARC, pode surgir uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais. Doenças autoimunes (como a doença de Graves) também foram relatadas; no entanto, o tempo de início foi registrado é mais variável e estes eventos podem ocorrer mesmo muitos meses após o início do tratamento (ver secção 4.4).
Osteonecrose
Foram notificados casos de osteonecrose principalmente em doentes com factores de risco geralmente conhecidos, com doença VIH avançada e / ou exposição prolongada a TARC. A frequência de tais casos é desconhecida (ver secção 4.4).
Hepatite B:
Exacerbações de hepatite durante o tratamento
Em estudos com pacientes pré-tratados sem nucleosídeos, elevações de ALT> 10 vezes o LSN, LSN e> 2 vezes o valor basal ocorreram durante o tratamento em 2,6% dos pacientes tratados com tenofovir disoproxil fumarato. A elevação da ALT durou em média 8 semanas, resolvida com a continuação da terapia e, na maioria dos casos, foi associada a uma diminuição ≥ 2 log 10 cópias / mL na carga viral que precedeu ou coincidiu com o aumento da ALT. Recomenda-se a monitorização periódica da função hepática durante o tratamento (ver secção 4.4).
Exacerbações de hepatite após a descontinuação do tratamento
Evidência clínica e laboratorial de exacerbações da hepatite apareceu em pacientes com infecção por HBV após a descontinuação da terapia para HBV (ver seção 4.4).
População pediátrica
HIV-1
A avaliação das reações adversas é baseada em dois estudos randomizados (estudos GS-US-104-0321 e GS-US-104-0352) conduzidos em 184 pacientes pediátricos (2 anos de idade e Tabela Resumo das Reações Adversas e 5.1).
Reduções na DMO foram relatadas em pacientes pediátricos. Em adolescentes infectados pelo HIV-1, os escores Z de BMD observados em indivíduos que tomaram tenofovir disoproxil fumarato foram menores do que aqueles observados em indivíduos que receberam placebo. Em crianças infectadas pelo HIV-1, os escores Z de BMD observados em indivíduos que mudaram para tenofovir disoproxil fumarato foram menores do que aqueles observados em indivíduos que permaneceram em terapia com estavudina ou zidovudina (ver seções 4.4 e 5.1).
De 89 pacientes (com idade entre 2 a
Hepatite B crônica
A avaliação das reações adversas é baseada em um estudo randomizado (estudo GS-US-174-0115) conduzido em 106 pacientes adolescentes (com 12 anos e Tabela Resumo das Reações Adversas e 5.1).
Reduções na DMO foram observadas em adolescentes infectados pelo VHB. As pontuações Z de BMD observadas em indivíduos a tomar tenofovir disoproxil fumarato foram mais baixas do que as observadas em indivíduos a tomar placebo (ver secções 4.4 e 5.1).
Outras populações especiais
Pessoas mais velhas
Tenofovir disoproxil fumarato não foi estudado em pacientes com mais de 65 anos de idade. Os doentes idosos têm maior probabilidade de ter função renal reduzida, pelo que tenofovir disoproxil fumarato deve ser utilizado com precaução no tratamento destes doentes (ver secção 4.4).
Pacientes com insuficiência renal
Uma vez que tenofovir disoproxil fumarato pode causar toxicidade renal, é recomendada a monitorização cuidadosa da função renal em doentes adultos com compromisso renal tratados com Viread (ver secções 4.2, 4.4 e 5.2). A utilização de tenofovir disoproxil fumarato não é recomendada em doentes pediátricos com compromisso renal (ver secções 4.2 e 4.4).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação:
Agência Italiana de Medicamentos
Site: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Overdose
Sintomas
Em caso de sobredosagem, o doente deve ser monitorizado quanto a sinais de toxicidade (ver secções 4.8 e 5.3) e, se necessário, aplicar os cuidados de suporte habituais.
Gestão
Tenofovir pode ser removido por hemodiálise; a depuração média para hemodiálise é de 134 ml / min. Não se sabe se o tenofovir pode ser eliminado por diálise peritoneal.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antivirais para uso sistêmico; nucleosídeos e nucleotídeos inibidores da transcriptase reversa, código ATC: J05AF07
Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos
Tenofovir disoproxil fumarato é o sal fumarato do pró-fármaco tenofovir disoproxil. O tenofovir disoproxil é absorvido e convertido na substância ativa tenofovir, que é um análogo de nucleosídeo monofosfato (nucleotídeo). O tenofovir é então convertido no metabólito ativo tenofovir difosfato, um terminador obrigatório da cadeia, por enzimas celulares expressas constitutivamente. O difosfato de tenofovir tem meia-vida intracelular de 10 horas nas células mononucleares do sangue periférico ativadas (PBMCs) e 50 horas nas células em repouso. O difosfato de tenofovir inibe a transcriptase reversa do HIV-1 e as polimerases do VHB virais ao se ligar em competição direta com o desoxirribonucleotídeo substrato natural e através da cadeia final do DNA após incorporação no próprio DNA. O difosfato de tenofovir é um inibidor fraco das polimerases celulares?,? E ?. Tenofovir não demonstrou qualquer efeito na síntese de DNA mitocondrial ou produção de ácido láctico em testes em vitro, em concentrações de até 300 mcmol / l.
Dados relativos ao HIV
Atividade in vitro de antivirais para HIV: A concentração de tenofovir necessária para a inibição de 50% (EC50) de tipo selvagem O HIV-1IIIB de laboratório é 1-6 μmol / l em linhas de células linfóides e 1,1 μmol / l contra isolados primários de HIV-1 subtipo B em PBMCs. O tenofovir também é ativo contra os subtipos A, C, D, E, F, G e O do HIV-1 e contra o HIVBaL em células primárias de monócitos / macrófagos. Tenofovir é ativo em vitro contra o HIV-2, com um EC50 de 4,9 μmol / l em células MT-4.
Resistência: Eles foram selecionados em vitro e em alguns pacientes (consulte Eficácia e segurança clínicas) cepas de HIV-1 com menor suscetibilidade ao tenofovir e uma mutação K65R na transcriptase reversa. O tenofovir disoproxil fumarato deve ser evitado em doentes previamente tratados com antirretrovíricos com a mutação K65R (ver secção 4.4). Além disso, uma substituição K70E na transcriptase reversa do HIV-1 foi selecionada com tenofovir, resultando em suscetibilidade ligeiramente reduzida ao tenofovir.
Estudos clínicos em pacientes previamente tratados estimaram a atividade anti-HIV de tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) contra cepas de HIV-1 resistentes a inibidores de nucleosídeo.Os resultados indicam que os pacientes com HIV que tinham 3 ou mais mutações associadas ao análogo da timidina (TAMs) que incluíam a mutação da transcriptase reversa M41L ou L210W mostraram suscetibilidade reduzida à terapia com 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).
Eficácia clínica e segurança
A demonstração da atividade do tenofovir disoproxil fumarato em pacientes infectados pelo HIV-1 com experiência anterior de tratamento e em pacientes não pré-tratados foi demonstrada em ensaios clínicos com duração de 48 semanas e 144 semanas, respectivamente.
No estudo GS-99-907, 550 pacientes adultos com experiência anterior de tratamento receberam placebo ou tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) por 24 semanas. A contagem de CD4 média da linha de base foi de 427 células / mm3, a média do RNA do HIV-1 no plasma da linha de base foi de 3,4 log10 cópias / ml (78% dos pacientes tinham uma carga viral de
Na semana 24, a alteração média ponderada no tempo desde a linha de base nos níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 de log10 (DAVG24) foi de -0,03 log10 cópias / ml e -0,61 log10 cópias / ml para indivíduos que receberam placebo e tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato ) (p
A fase controlada, duplo-cega e controlada de 144 semanas do estudo GS-99-903 avaliou a eficácia e segurança do tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) contra estavudina, quando usada em combinação com lamivudina e efavirenz em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 não previamente tratados com terapia antirretroviral. A contagem média de células CD4 basal foi de 279 células / mm3, o RNA de HIV-1 plasmático médio de 4,91 log10 cópias / ml, 19% dos pacientes tinham infecção por HIV sintomática e 18% tinham AIDS. Os pacientes foram estratificados por RNA de HIV-1 e CD4 basal contagem. 43% dos pacientes tinham uma carga viral basal> 100.000 cópias / mL e 39% tinham contagens de células CD4
A partir da análise de "intenção de tratar" (dados ausentes e trocas na terapia antirretroviral (ART) foram considerados como falhas), a proporção de pacientes com RNA de HIV-1 abaixo de 400 cópias / ml e 50 cópias / ml em 48 semanas de tratamento, era de 80% e 76% no braço do tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato), respectivamente, em comparação com 84% e 80% no braço da estavudina. Na semana 144, a porcentagem de pacientes com RNA do HIV-1 abaixo de 400 cópias / mL e 50 cópias / mL foi de 71% e 68% no braço do tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) versus 64% e 63% no braço da estavudina, respectivamente.
A alteração média da linha de base para o RNA do HIV-1 e contagem de CD4 na semana 48 de tratamento foi semelhante em ambos os grupos (-3,09 e -3,09 log10 cópias / ml; +169 e 167 células / mm3, respectivamente. Grupo tratado com tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) e no grupo tratado com estavudina). Às 144 semanas de tratamento, a alteração mediana da linha de base permaneceu semelhante em ambos os grupos (-3,07 e -3,03 log10 cópias / ml; +263 e +283 células / mm3, respectivamente, nos grupos de tenofovir disoproxil (como fumarato) e estavudina ) Foi observada uma resposta consistente ao tratamento com tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato), independentemente das contagens basais de ARN do VIH-1 e CD4.
A mutação K65R ocorreu em uma proporção ligeiramente maior de pacientes no grupo do fumarato de tenofovir disoproxil do que no grupo de controle ativo (2,7% versus 0,7%). Em todos os casos, a resistência ao efavirenz ou lamivudina precedeu ou coincidiu com o desenvolvimento de K65R. Oito pacientes apresentaram HIV com K65R no braço de tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato); em 7 destes ocorreu durante as primeiras 48 semanas de tratamento e na última às 96 semanas. Nenhum desenvolvimento adicional de K65R foi observado até 144 semanas. Um paciente no braço do tenofovir disoproxil (como fumarato) desenvolveu a substituição. K70E em vírus Nem a análise genotípica nem fenotípica revelou evidência de outra resistência ao tenofovir.
Dados relativos ao "HBV
Atividade antiviral do VHB in vitro: A atividade antiviral em vitro de tenofovir versus HBV foi avaliado na linha celular HepG2 2.2.15. Os valores de EC50 para tenofovir estavam na faixa de 0,14 a 1,5 μmol / l, com valores de CC50 (concentração citotóxica de 50%)> 100 mcmol / l .
Resistência: Nenhuma mutação VHB associada à resistência ao tenofovir disoproxil fumarato foi identificada (ver Eficácia clínica e segurança). Em ensaios celulares, as cepas de HBV que expressam as mutações rtV173L, rtL180M e rtM & SUP2; 04I / V associadas à resistência à lamivudina e telbivudina mostraram suscetibilidade ao tenofovir na faixa de 0,7 a 3,4 vezes a do vírus do tipo selvagem.
Eficácia clínica e segurança
As cepas de HBV que expressam as mutações rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM & SUP2; 04V e rtM & SUP2; 50V associadas à resistência ao entecavir mostraram suscetibilidade ao tenofovir na faixa de 0,6 a 6,9 vezes do vírus do tipo selvagem. As mutações rtA181V e rtN236T associadas à resistência ao adefovir dipivoxil mostraram suscetibilidade ao tenofovir na faixa de 2,9 a 10 vezes em comparação com o vírus do tipo selvagem. Os vírus que contêm a mutação rtA181T permanecem sensíveis ao tenofovir com valores de EC
A demonstração dos benefícios do tenofovir disoproxil fumarato na doença compensada e descompensada é baseada em respostas virológicas, bioquímicas e sorológicas no tratamento de adultos com hepatite B crônica HBeAg positivo e HBeAg negativo Os pacientes tratados incluíram pacientes não pré-tratados, pacientes com experiência anterior de tratamento com lamivudina, pacientes com experiência anterior de tratamento com adefovir dipivoxil e pacientes com mutações de resistência à lamivudina e / ou adefovir dipivoxil no início do estudo. Os benefícios também foram demonstrados com base nas respostas histológicas em pacientes compensados.
Experiência em pacientes com doença hepática compensada na semana 48 (estudos GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103)
Os resultados de 48 semanas de dois ensaios clínicos duplo-cegos randomizados de fase III comparando tenofovir disoproxil e adefovir dipivoxil em pacientes adultos com doença hepática compensada são apresentados na Tabela 4 abaixo. O estudo GS-US-174-0103 foi conduzido em 266 pacientes HBeAg positivos (randomizados e tratados), enquanto o estudo GS-US-174-0102 foi realizado em 375 pacientes (randomizados e tratados) negativos para HBeAg e positivos para HBeAb.
Em ambos os estudos, o tenofovir disoproxil fumarato foi considerado significativamente superior ao adefovir dipivoxil no que diz respeito ao objetivo primário de eficácia de resposta completa (definido como níveis de DNA do VHB.
No estudo GS-US-174-0103, uma proporção significativamente maior de pacientes tomando tenofovir disoproxil fumarato em comparação com o grupo de adefovir dipivoxil alcançou normalização de ALT e perda de HBsAg na semana 48 (ver Tabela 4 abaixo) 0,50 1,5 vezes maior que a do tipo selvagem vírus.
Tabela 4: Parâmetros de eficácia em 48 semanas em pacientes compensados HBeAg negativo e HBeAg positivo
* Valor P contra adefovir dipivoxil
uma resposta completa definida como níveis de DNA de HBV
b Melhoria do índice necroinflamatório de Knodell em pelo menos 2 pontos sem piora da fibrose de Knodell.
c A alteração média da linha de base no DNA do VHB meramente reflete a diferença entre o "DNA do VHB na linha de base e o limite de identificação" (Limite de detecção, LOD) do teste.
d A população usada para análises de normalização de ALT incluiu apenas pacientes com ALT acima do normal (ULN) no início do estudo.
n / a = não aplicável.
Tenofovir disoproxil fumarato foi associado a uma proporção significativamente maior de pacientes com DNA de HBV indetectável (
Quando os estudos GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103 foram combinados, a resposta ao tratamento com tenofovir disoproxil fumarato foi comparável em pacientes pré-tratados com nucleosídeo (n = 51), em pacientes pré-tratados sem nucleosídeo (n = 375) e em pacientes com ALT normal (n = 21) e não normal (n = 405) no início do estudo. Quarenta e nove dos 51 pacientes pré-tratados com nucleosídeos haviam sido tratados anteriormente com lamivudina. Setenta e três por cento dos pacientes pré-tratados com nucleosídeos e 69% dos pacientes não pré-tratados obtiveram resposta completa ao tratamento; 90% dos pacientes pré-tratados com nucleosídeos e 88% dos pacientes não pré-tratados alcançaram a supressão do DNA do VHB
Experiência além de 48 semanas nos estudos GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103
Nos estudos GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103, após receber tratamento duplo-cego por 48 semanas (tanto tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) e adefovir dipivoxil 10 mg), os pacientes foram trocados, sem interrupção de tratamento, à terapia de rótulo aberto com tenofovir disoproxil fumarato. 77% e 61% dos pacientes que participam dos estudos GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103, respectivamente, continuaram o estudo por 384 semanas. Nas semanas 96, 144, 192, 240, 288 e 384, virológico a supressão, as respostas bioquímicas e serológicas foram mantidas com o tratamento prolongado com tenofovir disoproxil fumarato (ver Tabelas 5 e 6 abaixo).
Tabela 5: Parâmetros de eficácia em 96, 144, 192, 240, 288 e 384 semanas de tratamento aberto em pacientes compensados HBeAg negativos
Estudo 174-0102 (HBeAg negativo)
Com base no algoritmo Avaliação de Longo Prazo (Análise LTE) - Pacientes que descontinuaram a terapia antes da semana 384 devido a uma meta de protocolo definida, bem como aqueles que completaram a terapia até a semana 384, são incluídos no denominador.
b 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato duplo-cego seguido por 48 semanas aberto.
c 48 semanas de adefovir dipivoxil duplo-cego seguido por 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato em aberto.
d A população usada para análises de normalização de ALT incluiu apenas pacientes com ALT acima dos níveis basais normais.
e 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato duplo-cego seguido por 96 semanas de rótulo aberto.
f 48 semanas de adefovir dipivoxil duplo-cego seguido por 96 semanas de tenofovir disoproxil fumarato em aberto.
g 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato duplo-cego seguido por 144 semanas aberto.
h 48 semanas de adefovir dipivoxil duplo-cego seguido por 144 semanas de tenofovir disoproxil fumarato em aberto.
48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato duplo-cego seguido por 192 semanas de rótulo aberto.
48 semanas de adefovir dipivoxil duplo-cego seguido por 192 semanas de tenofovir disoproxil fumarato em aberto.
k Um paciente neste grupo tornou-se HBsAg negativo na consulta da semana 240 e ainda estava participando do estudo no momento do corte de dados. A perda de HBsAg do sujeito, entretanto, foi definitivamente confirmada na próxima visita.
l 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato duplo-cego seguido por 240 semanas aberto.
m 48 semanas de adefovir dipivoxil duplo-cego seguido por 240 semanas de tenofovir disoproxil fumarato em aberto.
n Os números apresentados referem-se a percentagens cumulativas com base na análise de Kaplan Meier, excluindo os dados recolhidos após a adição de emtricitabina ao tenofovir disoproxil fumarato de rótulo aberto (KM-TDF).
ou 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato duplo-cego seguido por 336 semanas aberto.
p 48 semanas de adefovir dipivoxil duplo-cego seguido por 336 semanas de tenofovir disoproxil fumarato em aberto.
n / a = não aplicável.
Tabela 6: Parâmetros de eficácia em 96, 144, 192, 240, 288 e 384 semanas de tratamento aberto em pacientes compensados com HBeAg positivo
Estudo 174-0103 (HBeAg positivo)
Com base no algoritmo Avaliação de Longo Prazo (Análise LTE) - Pacientes que descontinuaram a terapia antes da semana 384 devido a uma meta de protocolo definida, bem como aqueles que completaram a terapia até a semana 384, são incluídos no denominador.
b 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato duplo-cego seguido por 48 semanas aberto.
c 48 semanas de adefovir dipivoxil duplo-cego seguido por 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato em aberto.
d A população usada para análises de normalização de ALT incluiu apenas pacientes com ALT acima dos níveis basais normais.
e 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato duplo-cego seguido por 96 semanas de rótulo aberto.
f 48 semanas de adefovir dipivoxil duplo-cego seguido por 96 semanas de tenofovir disoproxil fumarato em aberto.
g Os números apresentados referem-se a percentagens cumulativas com base na análise de Kaplan Meier, incluindo dados recolhidos após a adição de emtricitabina ao tenofovir disoproxil fumarato de rótulo aberto (KM-ITT).
h 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato duplo-cego seguido por 144 semanas aberto.
48 semanas de adefovir dipivoxil duplo-cego seguido por 144 semanas de tenofovir disoproxil fumarato em aberto.
48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato duplo-cego seguido por 192 semanas de rótulo aberto.
k 48 semanas de adefovir dipivoxil duplo-cego seguido por 192 semanas de tenofovir disoproxil fumarato em aberto.
l Os números apresentados referem-se a percentagens cumulativas com base na análise de Kaplan Meier, excluindo os dados recolhidos após a adição de emtricitabina ao tenofovir disoproxil fumarato de rótulo aberto (KM-TDF).
m 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato duplo-cego seguido por 240 semanas aberto.
n 48 semanas de adefovir dipivoxil duplo-cego seguido por 240 semanas de tenofovir disoproxil fumarato em aberto.
ou 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato duplo-cego seguido por 336 semanas aberto.
p 48 semanas de adefovir dipivoxil duplo-cego seguido por 336 semanas de tenofovir disoproxil fumarato em aberto.
Dados de biópsia hepática pareados e da semana 240 estavam disponíveis para 331/489 pacientes que continuaram os estudos GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103 em 240 semanas (ver Tabela 7 abaixo). Noventa e cinco por cento (225/237) dos pacientes sem cirrose no início do estudo e 99% (93/94) dos pacientes com cirrose no início do estudo não apresentaram alteração ou melhora na fibrose (pontuação de fibrose de Ishak). Dos 94 pacientes com cirrose no início do estudo (pontuação de fibrose de Ishak: 5-6), 26% não tiveram alteração na pontuação de fibrose de Ishak e 72% tiveram regressão da cirrose na semana 240 com uma redução da pontuação de fibrose de Ishak em pelo menos 2 pontos.
Tabela 7: Resposta histológica (%) na semana 240 da linha de base em pacientes compensados com HBeAg negativo e HBeAg positivo
a A população usada para a análise histológica incluiu apenas pacientes para os quais os dados de biópsia do fígado estavam disponíveis (ausentes = excluídos) na semana 240. A resposta após a adição de emtricitabina foi excluída (total de 17 indivíduos em ambos os estudos).
b Melhoria do índice necroinflamatório de Knodell em pelo menos 2 pontos sem piora do índice de fibrose de Knodell.
c 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato duplo-cego seguido por até 192 semanas aberto.
d 48 semanas de adefovir dipivoxil duplo-cego seguido por até 192 semanas de tenofovir disoproxil fumarato em aberto.
Experiência em pacientes co-infectados com HIV e tratamento anterior com lamivudina
Em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado de 48 semanas de tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) em pacientes adultos co-infectados com HIV-1 e hepatite B crônica com tratamento prévio com lamivudina (estudo ACTG 5127), níveis plasmáticos médios de base HBV O DNA em pacientes randomizados para o braço do tenofovir foi de 9,45 log cópias / mL (n = 27).O tratamento com tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) foi associado a uma alteração média do valor basal no DNA do VHB sérico de -5,74 log 10 cópias / ml (n = 18). Além disso, 61% dos pacientes apresentaram níveis normais de ALT em 48 semanas.
Experiência em pacientes com replicação viral persistente (estudo GS-US-174-0106)
A eficácia e segurança de tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) ou tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) mais 200 mg de emtricitabina foram avaliadas em um estudo duplo-cego randomizado (estudo GS-US-174-0106). Em HBeAg pacientes adultos positivos e HBeAg negativos com viremia persistente (HBV DNA ≥ 1.000 cópias / mL) durante o tratamento com 10 mg de adefovir dipivoxil por mais de 24 semanas. No início do estudo, 57% dos pacientes randomizados para fumarato de braço de tenofovir disoproxil versus 60% dos pacientes randomizado para o braço de emtricitabina mais tenofovir disoproxil fumarato tinha sido tratado anteriormente com lamivudina. No geral, às 24 semanas, o tratamento com tenofovir disoproxil fumarato resultou em 66% (35/53) dos pacientes HBV DNA
Experiência em pacientes com doença hepática descompensada em 48 semanas (estudo GS-US-174-0108)
O estudo GS-US-174-0108 é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado para avaliar a segurança e eficácia do tenofovir disoproxil fumarato (n = 45), emtricitabina mais tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) e entecavir (n = 22), em pacientes com doença hepática descompensada. No braço de tratamento com tenofovir disoproxil fumarato, os pacientes tiveram uma pontuação média de CPT de 7,2, níveis médios de DNA de HBV de 5,8 log de cópias / ml e níveis plasmáticos médios de ALT de 61 U / I no início . Quarenta e dois por cento (19/45) dos pacientes tinham pelo menos seis meses de tratamento anterior com lamivudina, 20% (9/45) haviam sido tratados anteriormente com adefovir dipivoxil e 9 por cento 45 pacientes (20%) tinham mutações de resistência associado à lamivudina e / ou adefovir dipivoxil no início do estudo. Os objetivos de segurança co-primários foram a descontinuação devido a um evento adverso e aumento confirmado na creatinina plasmática ≥ 0,5 mg / dl ou o valor confirmado de fosfato sérico
Em pacientes com pontuação de CPT ≤ 9, 74% (29/39) do grupo de tenofovir disoproxil fumarato e 94% (33/35) do grupo de emtricitabina mais tenofovir disoproxil fumarato atingiram os níveis de DNA de HBV
No geral, os dados deste estudo são muito limitados para tirar conclusões firmes sobre a comparação entre a emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato. contra tenofovir disoproxil fumarato (ver Tabela 8 abaixo).
Tabela 8: Parâmetros de segurança e eficácia em pacientes descompensados em 48 semanas
em valor p comparação dos braços combinados contendo tenofovir contra o braço entecavir = 0,622,
valor b p comparação dos braços combinados contendo tenofovir contra o braço entecavir = 1.000.
Experiência além de 48 semanas no estudo GS-US-174-0108
Na "análise baseada em equações" indivíduos que não completaram o tratamento / que mudaram de tratamento = falha ", 50% (21/42) dos indivíduos que receberam tenofovir disoproxil fumarato, 76% (28/37) dos indivíduos que receberam emtricitabina mais tenofovir disoproxil fumarato e 52% (11/21) dos indivíduos que receberam entecavir alcançaram valores de DNA de HBV
Experiência em 96 semanas em pacientes com VHB resistente à lamivudina (estudo GS-US-174-0121)
A eficácia e segurança de tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) foram avaliadas em um estudo duplo-cego randomizado (GS-US-174-0121) em pacientes HBeAg positivo e HBeAg negativo (n = 280) com doença hepática. Compensado, viremia (HBV DNA ≥ 1.000 UI / mL) e evidência genotípica de resistência à lamivudina (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M). Apenas cinco tinham mutações associadas à resistência ao adefovir no início do estudo. Cento e quarenta e um e 139 os indivíduos adultos foram randomizados para os braços de tratamento de tenofovir disoproxil fumarato e emtricitabina mais tenofovir disoproxil fumarato, respectivamente. Os dados demográficos basais foram semelhantes entre os dois braços de tratamento: no início do estudo, 52,5% dos indivíduos eram HBeAg negativo, 47,5% eram HBeAg positivo, a média O nível de DNA do VHB foi de 6,5 log cópias / mL, respectivamente, e o ALT médio foi de 79 U / L.
Após 96 semanas de tratamento, 126 de 141 (89%) indivíduos randomizados para tenofovir disoproxil fumarato tinham DNA do VHB
Resistência clínica
Quatrocentos e vinte e seis HBeAg negativos (GS-US-174-0102, n = 250) e HBeAg positivo (GS-US-174-0103, n = 176) pacientes, inicialmente randomizados para tratamento duplo-cego com fumarato de tenofovir disoproxil e subsequentemente transferidos para tratamento com tenofovir disoproxil fumarato de rótulo aberto, foram avaliados para alterações genotípicas na polimerase do VHB desde o início. Avaliações genotípicas realizadas em todos os pacientes com DNA do VHB> 400 cópias / mL a 48 (n = 39), 96 (n = 24 ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) e 384 (n = 2) semanas de monoterapia com tenofovir disoproxil fumarato mostraram que não desenvolveram mutações associadas com resistência ao tenofovir disoproxil fumarato.
Duzentos e quinze HBeAg negativos (GS-US-174-0102, n = 125) e HBeAg positivos (GS-US-174-0103, n = 90) pacientes inicialmente randomizados para tratamento duplo-cego com adefovir dipivoxil e posteriormente transferidos para tratamento com tenofovir disoproxil fumarato de rótulo aberto foram avaliados para alterações genotípicas na polimerase do VHB desde o início. Avaliações genotípicas realizadas em todos os pacientes com DNA do VHB> 400 cópias / mL a 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) e 384 (n = 2) semanas de monoterapia com tenofovir disoproxil fumarato mostraram que nenhuma mutação desenvolvida associada à resistência ao tenofovir disoproxil fumarato.
No estudo GS-US-174-0108, 45 pacientes (incluindo 9 pacientes com mutações resistentes à lamivudina e / ou adefovir dipivoxil no início do estudo) receberam tenofovir disoproxil fumarato por até 168 semanas. Dados genotípicos de linha de base e isolados de pares de HBV de tratamento estavam disponíveis para 6/8 pacientes com DNA de HBV> 400 cópias / mL na semana 48. Nenhuma substituição de aminoácidos associada à resistência ao tenofovir foi identificada nestes isolados. Disoproxil fumarato. Uma análise genotípica foi realizada em 5 indivíduos no braço do tenofovir disoproxil fumarato após a semana 48. Não foram encontradas substituições de aminoácidos associadas à resistência ao tenofovir disoproxil fumarato.
No estudo GS-US-174-0121, 141 pacientes com substituições associadas à resistência à lamivudina no início do estudo tomaram tenofovir disoproxil fumarato por até 96 semanas. Dados genotípicos de linha de base e tratamento de pares de HBV isolados estavam disponíveis para 6 de 9 pacientes com DNA de HBV> 400 cópias / mL no último período de tenofovir disoproxil fumarato. Nenhuma substituição de aminoácidos associada à resistência ao tenofovir disoproxil fumarato foi identificada nestes isolados.
Em um estudo pediátrico (GS-US-174-0115), 52 pacientes (incluindo 6 pacientes com mutações de resistência à lamivudina no início do estudo) receberam tenofovir disoproxil fumarato por até 72 semanas. Avaliações genotípicas foram realizadas em todos os pacientes com HBV DNA> 400 cópias / mL em 48 semanas (n = 6) e 72 semanas (n = 5). Nenhuma substituição de aminoácidos associada à resistência ao tenofovir disoproxil fumarato foi identificada nestes isolados.
População pediátrica
HIV-1: No estudo GS-US-104-0321, 87 pacientes infectados pelo HIV-1 com experiência anterior de tratamento, com idade de 12 anos e regime de base otimizado (OBR) por 48 semanas. Devido às limitações do estudo, não foi demonstrado um benefício do tenofovir disoproxil fumarato em relação ao placebo com base nos níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 na semana 24. No entanto, é esperado um benefício para a população de pacientes adolescentes com base na "extrapolação de dados de adultos e farmacocinética comparativa dados (ver seção 5.2).
Em pacientes tratados com tenofovir disoproxil fumarato ou placebo, o escore Z médio da DMO da coluna lombar foi -1,004 e -0,809, respectivamente, e o escore Z médio da DMO total foi -0,866 e -0,584, respectivamente, no valor basal. As alterações médias na semana 48 (no final da fase duplo-cega) foram -0,215 e -0,165 para o escore Z de BMD da coluna lombar e -0,254 e -0,179 para o escore Z de BMD total nos grupos de tenofovir. Disoproxil fumarato e placebo , respectivamente. A taxa média de aumento da DMO foi menor no grupo do fumarato de tenofovir disoproxil em comparação com o grupo do placebo. Na semana 48, seis adolescentes no grupo de tenofovir disoproxil fumarato e um adolescente no grupo de placebo experimentaram uma redução significativa na DMO da coluna lombar (definida como> 4% de redução). Em 28 pacientes tratados por 96 semanas com tenofovir disoproxil fumarato, os escores Z de BMD diminuíram em -0,341 para a coluna lombar e -0,458 para todo o corpo.
No estudo GS-US-104-0352, 97 pacientes pré-tratados com 2 anos de idade para zidovudina foram randomizados para substituir estavudina ou zidovudina por tenofovir disoproxil fumarato (n = 48) ou para continuar o regime original (n = 49) por 48 semanas. Na semana 48, 83% dos pacientes no grupo de tratamento com tenofovir disoproxil fumarato e 92% dos pacientes no grupo de tratamento com estavudina ou zidovudina tinham concentrações de RNA do HIV-1.
Reduções na DMO foram relatadas em pacientes pediátricos. Em pacientes tratados com tenofovir disoproxil fumarato ou com estavudina ou zidovudina, o escore Z médio da DMO da coluna lombar foi -1,034 e -0,498, respectivamente, e o escore Z médio da DMO total foi -0,471 e -0,386 no início do estudo. As alterações médias na semana 48 (no final da fase randomizada) foram 0,032 e 0,087 para o escore Z de BMD da coluna lombar e -0,184 e -0,027 para o escore Z de BMD total nos grupos de fumarato de tenofovir disoproxil, respectivamente. E estavudina ou zidovudina . A taxa média de ganho ósseo da coluna lombar na semana 48 foi semelhante no grupo do tenofovir disoproxil fumarato e no grupo da estavudina ou zidovudina. O aumento no tecido ósseo total foi menor no grupo tenofovir disoproxil fumarato em comparação com o grupo estavudina ou zidovudina. Um sujeito tratado com tenofovir disoproxil fumarato e nenhum sujeito tratado com estavudina ou zidovudina teve uma diminuição significativa (> 4%) na DMO do coluna lombar na semana 48. Nos 64 indivíduos tratados por 96 semanas com tenofovir disoproxil fumarato, os escores Z de BMD diminuíram em -0,012 para a coluna lombar e em -0,338 para todo o corpo. eles foram ajustados para peso e altura.
No estudo GS-US-104-0352, 4 de 89 pacientes pediátricos expostos ao tenofovir disoproxil fumarato descontinuaram o tratamento devido a reações adversas consistentes com tubulopatia renal proximal (exposição média ao tenofovir disoproxil fumarato: 104 semanas).
Hepatite B crônica: No estudo GS-US-174-0115, 106 pacientes HBeAg negativos e HBeAg positivos com 12 anos e interferon (> 6 meses antes da triagem) ou qualquer outra terapia de nucleosídeo / nucleotídeo oral anti-HBV que não contenha tenofovir disoproxil fumarato (> 16 semanas antes da triagem). Na semana 72, um total de 88% (46/52) dos pacientes no grupo de tenofovir disoproxil fumarato e 0% (0/54) dos pacientes no grupo de placebo tinham valores de DNA de VHB 1,5 vezes. Em comparação com "ULN) de o grupo tenofovir disoproxil fumarato e 0% (0/32) dos pacientes no grupo placebo tinham valores de DNA do VHB
Nenhum paciente atingiu o endpoint primário de segurança de uma redução de 6% na DMO da coluna lombar. Em pacientes tratados com tenofovir disoproxil fumarato ou placebo, o escore Z médio (SD) da DMO da coluna lombar foi, respectivamente, -0,43 e -0,28 e a média O escore Z de DMO total foi -0,20 e -0,26, respectivamente, no início do estudo. do início à semana 72 foi de -0,05 em pacientes tratados com tenofovir disoproxil fumarato e 0,07 em pacientes que receberam placebo. A alteração média no escore Z de DMO total foi -0,15 em pacientes tratados com tenofovir disoproxil fumarato e 0,06 em pacientes que receberam placebo. Os escores Z de DMO não foram ajustados para peso e altura. O aumento percentual médio na DMO total e na coluna lombar desde o início até a semana 72 foi de 2,84% e 4,95%, respectivamente, em pacientes tratados com tenofovir disoproxil fumarato. Este aumento percentual médio na DMO total e na coluna lombar foi 2,53% e 3,19% menor, respectivamente, em comparação com pacientes que receberam placebo .Três pacientes no grupo do fumarato de tenofovir disoproxil e 2 pacientes no grupo do placebo tiveram uma redução> 4% na DMO da coluna.
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Viread em um ou mais subgrupos da população pediátrica em VIH e hepatite B crónica (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Tenofovir disoproxil fumarato é um pró-fármaco de éster solúvel em água que é rapidamente convertido na Vivo em tenofovir e formaldeído.
Na célula, o tenofovir é convertido em tenofovir monofosfato e no componente ativo, tenofovir difosfato.
Absorção
Após a administração oral de tenofovir disoproxil fumarato a pacientes infectados pelo HIV, este composto é rapidamente absorvido e convertido em tenofovir. A administração de doses múltiplas de tenofovir disoproxil fumarato com uma refeição a pacientes infectados pelo HIV resultou em valores médios (% CV) de Cmax, AUC e Cmin de tenofovir de 326 (36,6%) ng / ml, 3.324 (41), respectivamente., 2 %) ng • h / ml e 64,4 (39,4%) ng / ml. As concentrações máximas de tenofovir no soro foram observadas no soro dentro de 1 hora de jejum e dentro de 2 horas após a ingestão com alimentos. A biodisponibilidade oral de tenofovir de tenofovir disoproxil fumarato em pacientes em jejum foi de aproximadamente 25%. De tenofovir disoproxil fumarato com uma refeição rica em gordura aumentou por via oral biodisponibilidade, resultando em um aumento na AUC do tenofovir de aproximadamente 40% e uma Cmax de aproximadamente 14%. Após a primeira administração de tenofovir disoproxil fumarato a pacientes após as refeições, a Cmax sérica média variou de 213 a 375 ng / ml. No entanto, a administração de tenofovir disoproxil fumarato com uma refeição leve não induziu efeitos significativos na farmacocinética do tenofovir.
Distribuição
Após a administração intravenosa, o volume do tenofovir no estado de equilíbrio foi estimado em aproximadamente 800 ml / kg. Após a administração oral de tenofovir disoproxil fumarato, o tenofovir é distribuído para a maioria dos tecidos, com concentrações aumentadas nos rins, fígado e conteúdo intestinal (estudos pré-clínicos). No intervalo de concentração de tenofovir de 0,01 a 25 mcg / ml, a ligação em vitro de tenofovir no plasma ou proteína sérica foi inferior a 0,7 e 7,2%, respetivamente.
Biotransformação
Estudos em vitro determinou que nem o tenofovir disoproxil fumarato nem o tenofovir são substratos das enzimas CYP450. Além disso, em concentrações consideravelmente mais altas (cerca de 300 vezes) do que as observadas na Vivo, tenofovir não inibiu em vitro metabolismo do medicamento mediado por uma das principais isoformas do CYP450 humano envolvidas na biotransformação do medicamento (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1 / 2). Em concentrações de 100 μmol / l, tenofovir disoproxil fumarato não teve efeito nas isoformas do CYP450, exceto CYP1A1 / 2, onde uma ligeira (6%), mas estatisticamente significativa, redução no metabolismo do CYP1A1 / substrato foi observada. Com base nestes dados, são improváveis as interações clinicamente significativas entre tenofovir disoproxil fumarato e medicamentos metabolizados via CYP450.
Eliminação
Tenofovir é eliminado principalmente por via renal por filtração e por um sistema de transporte tubular ativo com aproximadamente 70-80% da dose excretada inalterada na urina após a administração intravenosa. A depuração total foi estimada em cerca de 230 ml. / Hora / kg (cerca de 300 ml / min). A depuração renal foi avaliada em torno de 160 ml / hora / kg (cerca de 210 ml / min), um valor superior à taxa de filtração glomerular. que a secreção tubular ativa é um elemento importante na eliminação do tenofovir. Após administração oral , a meia-vida terminal do tenofovir é de aproximadamente 12-18 horas.
Os estudos identificaram a via de secreção tubular ativa do tenofovir que entra nas células tubulares proximais por meio dos transportadores de ânions orgânicos humanos 1 e 3 e flui para a urina por meio de proteínas 4 multirresistentes (MRP 4).
Linearidade / Não linearidade
Acima do intervalo posológico de 75 a 600 mg, as propriedades farmacocinéticas do tenofovir foram independentes da dose de tenofovir disoproxil fumarato e quaisquer doses repetidas não as afetaram.
Era
Ainda não foram realizados estudos farmacocinéticos em idosos (com mais de 65 anos de idade).
Sexo
Os dados limitados disponíveis sobre a farmacocinética do tenofovir em mulheres não indicam nenhum efeito importante no que diz respeito ao sexo.
Etnia
A farmacocinética em vários grupos étnicos não foi estudada especificamente.
População pediátrica
HIV-1: A farmacocinética de estado estacionário do tenofovir foi analisada em 8 pacientes adolescentes (com idade entre 12 e
Tabela 9: Parâmetros Farmacocinéticos Médios (± DP) do Tenofovir em Relação à Faixa Etária em Pacientes Pediátricos
Hepatite B crônica: Exposição ao tenofovir em estado estacionário alcançada em pacientes adolescentes (com idade entre 12 e
Ainda não foram realizados estudos farmacocinéticos em crianças com menos de 2 anos de idade.
Insuficiência renal
Os parâmetros farmacocinéticos do tenofovir foram determinados após a administração de uma dose única de tenofovir disoproxil 245 mg a 40 pacientes adultos não infectados por HIV e VHB com vários graus de insuficiência renal definidos pela depuração da creatinina (CrCl) em adultos (função renal normal quando CrCl> 80 mL / min; média com CrCl = 50-79 mL / min; moderada com CrCl = 30-49 mL / min e grave com CrCl = 10-29 mL / min). Em comparação com pacientes com função renal normal, a concentração média (% CV) aumentou de 2.185 (12%) ng • h / ml em indivíduos com CrCl> 80 ml / min para 3.064 (30%) ng • h / ml, 6.009 ( 42%) ng • h / ml e 15.985 (45%) ng • h / ml, respectivamente, em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave.
Modelos farmacocinéticos elaborados a partir de dados farmacocinéticos de dose única em indivíduos adultos não infectados por HIV e VHB com diferentes níveis de insuficiência renal foram usados para fazer recomendações de dose e intervalos de dosagem para indivíduos adultos com diferentes níveis de insuficiência renal (ver seção 4.2).
Para pacientes adultos com depuração de creatinina (CrCl) calculada de 30-49 mL / min, 20-29 mL / min ou 10-19 mL / min, são recomendadas doses de 132 mg, 65 mg e 33, respectivamente. Mg de tenofovir grânulos de disoproxil (como fumarato) uma vez ao dia. Embora não se espere que essas doses reflitam com precisão o perfil farmacocinético do tenofovir em pacientes com função renal normal tratados com tenofovir disoproxil (como fumarato) 245 mg comprimidos revestidos por película, supõe-se que representem a melhor relação benefício / risco para pacientes com deficiência .renal.
Em indivíduos com insuficiência renal em estágio terminal (doença renal em estágio terminal, ESRD) (CrCl
A farmacocinética do tenofovir em doentes sem hemodiálise com depuração da creatinina em diálise peritoneal ou outras formas de diálise não foi estudada.
A farmacocinética do tenofovir em pacientes pediátricos com insuficiência renal não foi estudada. Não existem dados disponíveis para fazer uma recomendação de dosagem (ver secções 4.2 e 4.4).
Uma dose única de 245 mg de tenofovir disoproxil foi administrada a pacientes adultos não infectados pelo HIV e VHB com vários graus de insuficiência hepática, conforme definido pela classificação Child-Pugh-Turcotte (CPT). A farmacocinética do tenofovir não foi substancialmente alterada em indivíduos com insuficiência hepática, sugerindo que nenhum ajuste posológico é necessário nesses indivíduos. A média (% CV) de Cmax e AUC0-? de tenofovir foi de 223 (34,8%) ng / mL e 2.050 (50,8%) ng • h / mL em indivíduos normais comparáveis, respectivamente, 289 (46,0%) ng / mL e 2.310 (43, 5%) ng • h / mL em indivíduos com insuficiência hepática moderada e 305 (24,8%) ng / mL e 2.740 (44,0%) ng • h / mL em indivíduos com insuficiência hepática grave.
Em humanos, em células mononucleares do sangue periférico não proliferantes (PBMCs), a meia-vida do difosfato de tenofovir foi de cerca de 50 horas, enquanto a meia-vida das PBMCs estimuladas por fitohemaglutinina foi de cerca de 10 horas.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Estudos não clínicos de farmacologia de segurança não revelam riscos especiais para o ser humano Os resultados dos estudos de toxicidade de dose repetida realizados em ratos, cães e macacos em níveis semelhantes ou superiores aos da exposição clínica e com possível relevância clínica incluem toxicidade renal e óssea e diminuição da concentração sérica de fosfato. A toxicidade óssea foi diagnosticada como osteomalácia (em macacos) e densidade mineral óssea reduzida (DMO) (em ratos e cães). Em ratos e cães adultos jovens, a toxicidade óssea ocorreu em exposições ≥ 5 vezes a exposição de pacientes pediátricos ou adultos; em macacos jovens infectados, a toxicidade óssea ocorreu em exposições muito altas após a administração subcutânea (≥ 40 vezes a exposição do paciente). Os resultados de estudos em ratos e macacos sugerem uma redução relacionada à substância na absorção intestinal de fosfato, com potencial redução secundária na DMO.
Os estudos de genotoxicidade deram resultados de teste positivos em vitro no linfoma de camundongo, resultados duvidosos em uma das cepas usadas no teste de Ames e resultados fracamente positivos em um teste de USD em hepatócitos primários de rato. No entanto, foi negativo na indução de mutações em um teste de micronúcleo de medula óssea em camundongos. na Vivo.
Insuficiência hepática
Farmacocinética intracelular
Estudos de carcinogenicidade oral em ratos e camundongos mostraram uma baixa incidência de tumores duodenais em uma dose extremamente alta em camundongos. É improvável que esses tumores sejam relevantes para os humanos.
Os estudos de toxicidade reprodutiva realizados em ratos e coelhos não revelaram efeitos no acasalamento, fertilidade, gravidez ou parâmetros fetais. No entanto, em estudos de toxicidade peri e pós-natal, tenofovir disoproxil fumarato reduziu a viabilidade e o peso dos filhotes em doses tóxicas maternas.
A substância ativa tenofovir disoproxil fumarato e os seus principais produtos de transformação persistem no ambiente.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Etilcelulose (E462)
Hidroxipropilcelulose (E463)
Manitol (E421)
Dióxido de silício (E551)
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Não armazene acima de 25 ° C.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Frasco de polietileno de alta densidade (HDPE), com fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças, contendo 60 g de grânulos e um copo medidor.
06.6 Instruções de uso e manuseio
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/01/200/003
035565035
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 5 de fevereiro de 2002
Data da renovação mais recente: 14 de dezembro de 2011
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
05/2015
11.0 PARA MEDICAMENTOS DE RÁDIO, PREENCHA OS DADOS NA DOSIMETRIA DE RADIAÇÃO INTERNA
12.0 PARA MEDICAMENTOS DE RÁDIO, INSTRUÇÕES MAIS DETALHADAS SOBRE PREPARAÇÃO EXEMPORÁRIA E CONTROLE DE QUALIDADE
