Ingredientes ativos: Avanafil
Comprimidos de Spedra 50 mg
As bulas do Spedra estão disponíveis para os pacotes:- Comprimidos de Spedra 50 mg
- TRANSPORTE de comprimidos de 100 mg
- SPEDRA 200 mg comprimidos
Por que o Spedra é usado? Para que serve?
A substância ativa do Spedra é o avanafil e pertence a um grupo de medicamentos chamados inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5).
O Spedra é usado no tratamento de homens adultos que sofrem de disfunção erétil (também conhecida como impotência), que é a incapacidade de atingir ou manter uma ereção adequada para a atividade sexual.
O Spedra atua ajudando os vasos sanguíneos do pênis a se dilatarem; o aumento do fluxo sanguíneo para o pênis o ajuda a permanecer rígido e ereto durante a excitação sexual. O Spedra não cura sua disfunção.
É importante notar que o Spedra só funciona se você for sexualmente estimulado. Você e sua parceira ainda precisarão usar as preliminares para se preparar para a relação sexual, assim como fariam se ela não estivesse tomando nenhum medicamento. O Spedra não o ajudará se você não tiver disfunção erétil.
Spedra não é um medicamento para mulheres.
Contra-indicações Quando o Spedra não deve ser usado
Não tome Spedra:
- se tem alergia ao avanafil ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6);
- se está a tomar medicamentos à base de nitrato para as dores no peito (angina), como nitrito de amilo ou nitroglicerina. O Spedra pode potencializar os efeitos desses medicamentos e reduzir seriamente sua pressão arterial;
- se está a tomar medicamentos para o VIH ou SIDA, como ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir ou atazanavir;
- se está a tomar medicamentos para infecções fúngicas, como cetoconazol, itraconazol ou voriconazol, ou certos antibióticos para infecções bacterianas, como claritromicina ou telitromicina;
- se você tem problemas cardíacos graves;
- se você teve um derrame ou ataque cardíaco nos últimos 6 meses;
- se tem pressão arterial baixa ou pressão arterial elevada que não é controlada com medicamentos;
- se você tem dor no peito (angina) ou dor no peito durante a relação sexual
- se tem um problema hepático ou renal grave;
- se perdeu a visão num dos olhos devido a uma doença (neuropatia óptica isquémica não arterítica [NAION]) que reduz a quantidade de sangue no olho;
- se outras pessoas em sua família têm problemas oculares graves (como retinite pigmentosa);
- se você está contratando riociguat. Este medicamento é utilizado para tratar a hipertensão arterial pulmonar (ou seja, pressão alta nos pulmões) e hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (ou seja, pressão alta nos pulmões devido a coágulos sanguíneos). Os inibidores da PDE5 demonstraram aumentar os efeitos hipotensores deste medicamento. Se estiver a tomar riociguat ou não tiver a certeza, consulte o seu médico.
Não tome Spedra se alguma das situações acima se aplicar a si. Se não tiver a certeza, fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Spedra.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Spedra
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Spedra:
- se você tem problemas de coração. Pode ser arriscado para você ter relações sexuais;
- se você tem "priapismo", ou seja, uma "ereção persistente com duração de 4 horas ou mais (isso pode acontecer em homens com doenças como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia);
- se tem uma anomalia na forma do seu pénis (como angulação, doença de Peyronie ou fibrose cavernosa);
- se tem uma doença hemorrágica ou uma úlcera péptica ativa.
Se alguma das situações acima se aplicar a si, fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Spedra. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Problemas de visão ou audição
Alguns homens que tomam medicamentos como o Spedra têm problemas de visão ou audição (consulte "Efeitos colaterais graves" na seção 4 para obter mais detalhes). Não se sabe se esses problemas são diretamente causados pelo Spedra, por outras doenças concomitantes ou por um conjunto de fatores.
Crianças e adolescentes
O Spedra não deve ser tomado por crianças e adolescentes com menos de 18 anos.
Interações Quais drogas ou alimentos podem modificar o efeito do Spedra
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos, uma vez que o Spedra pode afetar o efeito de alguns deles.Alguns medicamentos também podem afetar o efeito do Spedra.
Em particular, informe o seu médico e não tome Spedra se estiver a tomar medicamentos à base de nitrato para a dor no peito (angina), como nitrito de amilo ou nitroglicerina. O Spedra potencializa os efeitos desses medicamentos e reduz seriamente a sua pressão arterial. Também não tome Spedra se estiver a tomar medicamentos para o VIH ou SIDA, como ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir ou atazanavir ou medicamentos para infecções fúngicas, como cetoconazol, itraconazol ou voriconazol ou certos antibióticos para infecções bacterianas, como claritromicina ou telitromicina (ver início da seção 2 "Não tome Spedra").
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando algum dos seguintes medicamentos:
- os chamados bloqueadores alfa, para problemas de próstata ou para baixar a pressão arterial elevada;
- medicamentos para batimento cardíaco irregular ("arritmia"), como quinidina, procainamida, amiodarona ou sotalol;
- antibióticos para infecções como eritromicina;
- fenobarbital ou primidona para epilepsia;
- carbamazepina, para epilepsia, para estabilizar o humor ou para certos tipos de dor;
- outros medicamentos que podem reduzir o metabolismo de Spedra no corpo ("inibidores moderados do CYP3A4"), incluindo amprenavir, aprepitante, diltiazem, fluconazol, fosamprenavir e verapamil;
- riociguat.
Não use Spedra com outros tratamentos para disfunção erétil, como sildenafil, tadalafil ou vardenafil.
Se alguma das situações acima se aplicar a si, fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Spedra. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Spedra com bebidas e álcool
O sumo de toranja pode aumentar a exposição ao medicamento e deve ser evitado nas 24 horas após a toma de Spedra. Beber álcool junto com Spedra pode aumentar sua freqüência cardíaca e diminuir sua pressão arterial.Você pode sentir tonturas (especialmente quando em pé) e dor de cabeça ou sentir seu coração batendo no peito (palpitações). Beber álcool também pode reduzir sua capacidade de ter uma "ereção".
Avisos É importante saber que:
Fertilidade
O Spedra não afetou a motilidade ou a forma dos espermatozoides após doses orais únicas de 200 mg em voluntários saudáveis.
Atualmente não há dados sobre o desenvolvimento de espermatozoides em adultos saudáveis e adultos com disfunção erétil leve.
Condução e utilização de máquinas
O Spedra pode causar tonturas ou prejudicar a visão. Se isso acontecer, não conduza, não ande de bicicleta e não utilize quaisquer ferramentas ou máquinas.
Dose, método e tempo de administração Como usar o Spedra: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
A dose recomendada é um comprimido de 100 mg, conforme necessário. Não tome Spedra mais de uma vez por dia. Informe o seu médico se você acha que Spedra é muito forte ou muito fraco. Ele pode sugerir que você mude para uma dose diferente do medicamento. Também podem ser necessários ajustes de dose quando Spedra é usado com outros medicamentos. Se estiver a tomar um medicamento como eritromicina, amprenavir, aprepitante, diltiazem, fluconazol, fosamprenavir e verapamilo ("inibidores moderados do CYP3A"), a dose recomendada de Spedra é um comprimido de 100 mg, com um intervalo de pelo menos 2 dias entre as doses .
Tome Spedra aproximadamente 30 minutos antes da relação sexual. Lembre-se de que o Spedra só o ajudará a conseguir uma ereção se for sexualmente estimulado.
O Spedra pode ser tomado com ou sem alimentos; quando tomado com alimentos, pode levar mais tempo para fazer efeito.
Overdose O que fazer se você tiver tomado uma overdose de Spedra
Se você tomar muito Spedra, você deve informar o seu médico imediatamente. Pode ter mais efeitos colaterais do que o normal e podem ser mais graves.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização de Spedra, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Spedra
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Efeitos colaterais graves
Pare de tomar Spedra e consulte um médico imediatamente se notar algum dos seguintes efeitos colaterais graves (você pode precisar de tratamento médico urgente):
- uma "ereção que não desaparece (" priapismo "). Se você tem uma" ereção que dura mais de 4 horas, precisa tratá-la o mais rápido possível ou seu pênis pode ficar danificado por um longo período de tempo (incluindo a incapacidade de obter ereções);
- visão embaçada;
- diminuição repentina ou perda de visão em um ou ambos os olhos;
- diminuição repentina ou perda de audição (às vezes você também pode sentir tonturas ou zumbidos nos ouvidos).
Pare de tomar Spedra e consulte um médico imediatamente se notar algum dos efeitos secundários graves mencionados acima.
Outros efeitos colaterais incluem:
Comum (pode afetar até 1 em 10 pessoas)
- dor de cabeça;
- ondas de calor;
- congestão nasal.
Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas)
- tontura
- sonolência ou cansaço;
- congestão sinusal;
- dor nas costas;
- ondas de calor;
- falta de ar durante o exercício;
- batimento cardíaco alterado no eletrocardiograma (ECG);
- aumento da frequência cardíaca;
- batimento cardíaco rápido (palpitações);
- indigestão, sensação de dor no estômago;
- visão embaçada;
- aumento das enzimas hepáticas.
Raro (pode afetar até 1 em 1000 pessoas)
- influência;
- doença semelhante à gripe;
- nariz entupido ou escorrendo;
- rinite alérgica;
- congestão do nariz, seios da face ou do trato respiratório superior que leva o ar aos pulmões;
- gota;
- distúrbios do sono (insônia);
- ejaculação precoce;
- sensação de desconforto;
- incapacidade de ficar parado;
- dor no peito;
- forte dor no peito;
- batimento cardíaco acelerado;
- pressão alta;
- boca seca;
- dor de estômago ou azia;
- dor ou desconforto no abdômen inferior;
- diarréia;
- irritação na pele;
- dor na parte inferior das costas ou parte inferior do peito;
- dores musculares;
- espasmos musculares;
- necessidade frequente de urinar;
- distúrbios do pênis;
- ereção espontânea sem estimulação sexual;
- coceira na área genital;
- sensação persistente de fraqueza e fadiga;
- inchaço dos pés ou tornozelos;
- aumento da pressão arterial;
- urina rosa ou vermelha, sangue na urina;
- ruído anormal adicional do coração;
- resultados anormais em um teste de próstata chamado "PSA";
- resultados de testes anormais para bilirrubina, uma substância química produzida pela degradação normal dos glóbulos vermelhos;
- resultados de testes anormais para creatinina, uma substância química excretada na urina, que é útil para avaliar a função renal;
- ganho de peso;
- febre.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no blister e na embalagem exterior após “VAL”. A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
O que o Spedra contém
- O ingrediente ativo é avanafil. Cada comprimido contém 50 mg de avanafil.
- Os outros componentes são manitol, ácido fumárico, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilcelulose mal substituída, carbonato de cálcio, estearato de magnésio e óxido férrico amarelo (E172).
Descrição da aparência do Spedra e conteúdo da embalagem
Spedra é um comprimido oval amarelo claro, com a gravação "50" em um dos lados. Os comprimidos são fornecidos em blisters contendo 4, 8 ou 12 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados em seu país.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
ENVIAR COMPRIMIDOS DE 50 MG
▼ Medicamento sujeito a monitorização adicional. Isso permitirá a rápida identificação de novas informações de segurança. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas. Consulte a seção 4.8 para obter informações sobre como notificar reações adversas.
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém 50 mg de avanafil.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Tábua.
Comprimidos ovais amarelo pálido, com a gravação “50” num dos lados.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Tratamento da disfunção erétil em homens adultos.
Para que o Spedra seja eficaz, é necessária estimulação sexual.
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
Use em homens adultos
A dose recomendada é de 100 mg, administrada conforme necessário, aproximadamente 15 a 30 minutos antes da atividade sexual (ver secção 5.1). Com base na eficácia e tolerabilidade individuais, a dose pode ser aumentada para um máximo de 200 mg ou reduzida para 50 mg. A frequência de dosagem máxima recomendada é uma vez ao dia. Para que ocorra uma resposta ao tratamento, é necessária estimulação sexual.
Populações especiais
Homens idosos (idade ≥ 65 anos)
Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos. Dados limitados estão disponíveis em pacientes idosos com mais de 70 anos de idade.
Insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (depuração da creatinina ≥ 30 ml / min). Spedra está contra-indicado em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina, função renal normal.
Insuficiência hepática
Spedra está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C) (ver secções 4.3 e 5.2). Os doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (Child-Pugh classe A ou B) devem iniciar o tratamento com a dose eficaz mais baixa e ajustar a posologia com base na tolerabilidade.
Uso em homens diabéticos
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes diabéticos.
População pediátrica
Não há indicação de uso de Spedra no tratamento da disfunção erétil na população pediátrica.
Uso em pacientes que usam outros medicamentos
Uso concomitante de inibidores de CYP3A4
A co-administração de avanafil com inibidores potentes do CYP3A4 (incluindo cetoconazol, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefadozona, nelfinavir, saquinavir e telitromicina) está contra-indicada (ver secções 4.3, 4.4 e 4.5).
Em pacientes em tratamento concomitante com inibidores moderados do CYP3A4 (incluindo eritromicina, amprenavir, aprepitante, diltiazem, fluconazol, fosamprenavir e verapamil), a dose máxima recomendada de avanafil não deve exceder 100 mg, com um intervalo de pelo menos 48 horas entre as doses. ( consulte a seção 4.5).
Método de administração
Uso oral. Se o Spedra for tomado com alimentos, o início da eficácia pode ser atrasado em comparação com a administração em jejum (ver secção 5.2).
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1. Pacientes que usam doadores de óxido nítrico (como nitrito de amila) ou nitratos orgânicos em qualquer forma (ver seção 4.5).
O uso concomitante de inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), incluindo avanafil, com estimuladores da guanilato ciclase, como o riociguat, é contra-indicado, pois pode potencialmente levar a hipotensão sintomática (ver seção 4.5).
Antes de prescrever Spedra, os médicos devem considerar o risco cardíaco potencial relacionado à atividade sexual em pacientes com doença cardiovascular preexistente.
O uso de avanafil é contra-indicado em:
- pacientes que sofreram de enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou arritmia com risco de vida nos 6 meses anteriores à utilização;
- pacientes com hipotensão (hipertensão da pressão arterial (pressão arterial> 170/100 mmHg) em repouso;
- Pacientes com angina instável, angina de relações sexuais ou insuficiência cardíaca congestiva classe 2 ou superior, de acordo com a New York Heart Association.
Pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C).
Pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina
Doentes que perderam a visão de um dos olhos devido a neuropatia óptica isquémica anterior não arterítica (NAION) independentemente de este episódio estar ou não relacionado com exposição anterior a um inibidor PDE5 (ver secção 4.4).
Pacientes com doenças degenerativas hereditárias da retina.
Doentes a utilizar inibidores potentes do CYP3A4 (incluindo cetoconazol, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, saquinavir e telitromicina) (ver secções 4.2, 4.4 e 4.5).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Antes de considerar o tratamento com medicamentos, uma história e um exame clínico devem ser feitos para diagnosticar a disfunção erétil e determinar as possíveis causas subjacentes.
Condição cardiovascular
Antes de iniciar qualquer tratamento para a disfunção erétil, o médico deve analisar a condição cardiovascular dos pacientes, uma vez que algum grau de risco cardíaco está associado à atividade sexual (ver seção 4.3). Avanafil tem propriedades vasodilatadoras, resultando em pequenas reduções e pressão arterial transitória (ver secção 4.5) potenciando assim o efeito hipotensor dos nitratos (ver secção 4.3). Pacientes com obstrução do fluxo ventricular esquerdo (por exemplo, estenose aórtica ou estenose subaórtica hipertrófica idiopática) podem ser sensíveis à ação de vasodilatadores, incluindo inibidores de PDE5.
Priapismo
Pacientes que apresentarem ereções com duração de 4 horas ou mais (priapismo) devem procurar atendimento médico imediato. Se o priapismo não for tratado imediatamente, podem ocorrer danos ao tecido peniano e perda permanente da potência sexual. Avanafil deve ser usado com cuidado em pacientes com deformações anatômicas do pênis (como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie) ou em pacientes com condições que podem predispor ao priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).
Problemas de visão
Foram notificados defeitos visuais e casos de neuropatia óptica isquémica anterior não arterítica (NAION) em ligação com a ingestão de outros inibidores da PDE5.Spedra e procure assistência médica imediatamente (ver secção 4.3).
Efeitos no sangramento
Estudos de plaquetas humanas em vitro indicam que os inibidores de PDE5 não têm efeito per se na agregação plaquetária, mas, em doses supraterapêuticas, potencializam o efeito antiplaquetário do doador de óxido nítrico nitroprussiato de sódio. Em humanos, os inibidores de PDE5 não parecem afetar o tempo de sangramento sozinhos ou em combinação com ácido acetilsalicílico.
Não há informações sobre a segurança da administração de avanafil a pacientes com distúrbios hemorrágicos ou úlcera péptica ativa. Portanto, o Avanafil só deve ser administrado a esses pacientes após uma "avaliação cuidadosa do risco-benefício".
Diminuição repentina ou perda de audição
Os pacientes devem ser aconselhados a parar de tomar inibidores da PDE5, incluindo avanafil, e procurar atendimento médico imediato em caso de diminuição repentina ou perda de audição. Esses eventos, que podem ser acompanhados de zumbido e tontura, foram relatados em associação temporal com a ingestão de inibidores de PDE5.Não é possível determinar se esses eventos estão diretamente relacionados ao uso de inibidores de PDE5 ou a outros fatores.
Uso concomitante de alfa-bloqueadores
O uso concomitante de bloqueadores alfa e avanafil pode causar hipotensão sintomática em alguns pacientes devido a efeitos vasodilatadores aditivos (ver seção 4.5). Deve-se prestar atenção ao seguinte:
• Pacientes tomando bloqueadores alfa devem ser estabilizados antes de iniciar o Spedra. Pacientes que apresentam instabilidade hemodinâmica durante a terapia com bloqueadores alfa apresentam um risco aumentado de hipotensão sintomática com o uso concomitante de avanafil;
• nos pacientes que estão tomando bloqueadores alfa e estão estabilizados, o avanafil deve ser iniciado com a dose mais baixa (50 mg);
• nos pacientes que já estão tomando uma dose otimizada de Spedra, a terapia com bloqueadores alfa deve ser iniciada com a dose mais baixa. Um aumento gradual na dose do bloqueador alfa pode estar associado a uma redução adicional da pressão arterial durante o uso de avanafil;
• a segurança do uso combinado de avanafil e bloqueadores alfa pode ser comprometida por outras variáveis, incluindo a depleção do volume intravascular e o uso de outros medicamentos anti-hipertensivos.
Uso concomitante de inibidores de CYP3A4
A administração concomitante de avanafil e inibidores potentes do CYP3A4, como o cetoconazol ou ritonavir, está contra-indicada (ver secções 4.2, 4.3 e 4.5).
Uso concomitante de outros tratamentos para disfunção erétil
A segurança e eficácia do tratamento concomitante de Spedra com outros inibidores da PDE5 ou outros tratamentos para a disfunção erétil não foram estudadas.Os pacientes devem ser advertidos de que não devem tomar Spedra nessas associações.
Uso concomitante de álcool
O consumo de álcool em combinação com avanafil pode aumentar o risco de hipotensão sintomática (ver secção 4.5). Os pacientes devem ser informados de que o uso concomitante de avanafil e álcool pode aumentar as chances de hipotensão, tontura ou síncope.Os médicos também devem aconselhar os pacientes sobre o que fazer em caso de sintomas de hipotensão postural.
Populações não estudadas
Avanafil não foi estudado em pacientes com disfunção erétil devido a lesão da medula espinhal ou outras doenças neurológicas e em indivíduos com insuficiência renal ou hepática grave.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Possíveis interações farmacodinâmicas com avanafil
Nitratos
Avanafil demonstrou potenciar os efeitos hipotensores dos nitratos em comparação com o placebo em indivíduos saudáveis. Acredita-se que isso resulte dos efeitos combinados de nitratos e avanafil na via do óxido nítrico / cGMP. A administração de avanafil a pacientes que usam nitratos orgânicos em qualquer forma ou doadores de óxido nítrico (como nitrito de amila) é contra-indicada. Em um paciente que está tomando avanafil por menos de 12 horas e que é considerado clinicamente necessário em uma situação de risco de vida, a probabilidade de uma redução significativa e potencialmente fatal no aumento da pressão arterial., os nitratos só devem ser administrados sob supervisão médica rigorosa, com monitorização hemodinâmica adequada (ver secção 4.3).
Medicamentos que reduzem a pressão arterial sistêmica
Por ser um vasodilatador, o avanafil pode reduzir a pressão arterial sistêmica. Se o Spedra for usado em combinação com outro medicamento que reduz a pressão arterial sistêmica, os efeitos aditivos podem causar hipotensão sintomática (por exemplo, tontura, desmaio, síncope ou quase síncope). Em estudos clínicos de Fase 3, não foram observados eventos de "hipotensão", mas episódios ocasionais de "tonturas" foram observados (ver secção 4.8). Nos ensaios clínicos de Fase 3, foi observado um episódio de 'síncope' durante o tratamento com placebo e um episódio durante o tratamento com avanafil 100 mg.
Pacientes com obstrução do fluxo ventricular esquerdo (por exemplo, estenose aórtica, estenose subaórtica hipertrófica idiopática) e aqueles com controle da pressão arterial do sistema nervoso autônomo gravemente comprometido podem ser particularmente sensíveis à ação de vasodilatadores, incluindo avanafil.
Bloqueadores alfa
As interações hemodinâmicas com doxazosina e tansulosina foram estudadas em indivíduos saudáveis em um estudo cruzado de duas vias. Em pacientes recebendo tratamento estável com doxazosina, a média das reduções máximas, subtraídas do placebo, na pressão arterial sistólica em pé e supina após a administração de avanafil foi de 2,5 mmHg e 6,0, respectivamente. MmHg Um total de 7 dos 24 pacientes teve valores de pressão arterial Ou diminuições desde o valor basal do potencial significado clínico após administração de avanafil (ver secção 4.4).
Em pacientes recebendo tratamento estável com tansulosina, a média das reduções máximas, subtraídas do efeito placebo, na pressão arterial sistólica em pé e supina após a administração de avanafil foi de 3,6 mmHg e 3,1 mmHg, respectivamente. MmHg e 5 dos 24 pacientes tiveram pressão arterial ou reduções desde o valor basal do potencial significado clínico após administração de avanafil (ver secção 4.4) .Nenhum caso de síncope ou outros acontecimentos adversos graves associados à diminuição da pressão arterial em qualquer coorte de indivíduos.
Anti-hipertensivos que não sejam bloqueadores alfa
Foi realizado um estudo clínico para avaliar o efeito do avanafil na potenciação dos efeitos de redução da pressão arterial de alguns medicamentos anti-hipertensivos (amlodipina e enalapril). Os resultados mostraram uma redução máxima média da pressão arterial em decúbito dorsal de 2/3 mmHg versus placebo com enalapril e 1 / -1 mmHg com amlodipina quando avanafil foi administrado concomitantemente. Houve uma diferença estatisticamente significativa na redução máxima da pressão arterial diastólica supina com enalapril e avanafil isoladamente, valor que retornou aos valores basais 4 horas após a dose de avanafil. coortes, um sujeito experimentou uma redução da pressão arterial sem sintomas de hipotensão, que se resolveu em 1 hora após o início. Avanafil não tem efeito sobre a farmacocinética da amlodipina, mas a amlodipina aumentou a exposição máxima e total ao avanafil em 28% e 60%, respectivamente.
Álcool
O consumo de álcool em combinação com avanafil pode aumentar a possibilidade de hipotensão sintomática. Em um estudo cruzado de dose única de três vias em indivíduos saudáveis, a redução máxima média na pressão arterial diastólica foi significativamente maior após a administração de avanafil com álcool, em comparação com avanafil sozinho (3,2 mmHg) ou álcool sozinho (5,0 mmHg) ( consulte a seção 4.4).
Outros tratamentos para disfunção erétil
A segurança e eficácia da combinação de avanafil e outros inibidores da PDE5 ou outros tratamentos para a disfunção erétil não foram estudadas (ver secção 4.4).
Efeitos de outras substâncias no avanafil
O avanafil é um substrato do CYP3A4 e é metabolizado principalmente por este citocromo. Os estudos demonstraram que os medicamentos que inibem o CYP3A4 podem aumentar a exposição ao avanafil (ver secção 4.2).
Inibidores de CYP3A4
O cetoconazol (400 mg por dia), um inibidor seletivo e muito potente do CYP3A4, aumentou a Cmax e a exposição (AUC) de uma dose única de 50 mg de avanafil em 3 e 14 vezes, respetivamente, e prolongou a semivida. de avanafil cerca de 9 horas. Ritonavir (600 mg por dia), um inibidor muito potente do CYP3A4, que também inibe o CYP2C9, aumentou a Cmax e a AUC de uma dose única de 50 mg de avanafil em 2 e 13 vezes, respectivamente, e prolongou a meia-vida do avanafil cerca de 9 horas. Espera-se que outros inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, voriconazol, claritromicina, nefazodona, saquinavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir e telitromicina) tenham efeitos semelhantes. Consequentemente, a administração concomitante de avanafil e inibidores potentes do CYP3A4 está contra-indicada (ver secções 4.2, 4.3 e 4.4).
A eritromicina (500 mg por dia), um inibidor moderado do CYP3A4, aumentou a Cmax e a AUC de uma dose única de 200 mg de avanafil em aproximadamente 2 e 3 vezes, respectivamente, e prolongou a meia-vida do avanafil para aproximadamente 8 horas . Espera-se que outros inibidores moderados do CYP3A4 (por exemplo, amprenavir, aprepitante, diltiazem, fluconazol, fosamprenavir e verapamil) tenham efeitos semelhantes. Consequentemente, a dose máxima recomendada de avanafil é de 100 mg, não devendo ser excedida uma vez a cada 48 horas em doentes a tomar inibidores moderados do CYP3A4 concomitantes (ver secção 4.2).
Embora interações específicas não tenham sido estudadas, outros inibidores do CYP3A4, incluindo suco de toranja, podem aumentar a exposição ao avanafil.Os pacientes devem ser aconselhados a evitar beber suco de toranja nas 24 horas antes de tomar avanafil.
Substratos CYP3A4
A amlodipina (5 mg por dia) aumentou a Cmax e a AUC de uma dose única de 200 mg de avanafil em aproximadamente 28% e 60%, respetivamente.Estas alterações na exposição não são consideradas clinicamente significativas. Uma dose única de avanafil não teve efeito nos níveis plasmáticos de amlodipina.
Embora não tenham sido estudadas interações específicas do avanafil com o rivaroxabano e o apixabano (ambos substratos do CYP3A4), tais interações não são esperadas.
Indutores do citocromo P450
O efeito potencial dos indutores do CYP, especialmente dos indutores do CYP3A4 (por exemplo, bosentano, carbamazepina, efavirenz, fenobarbital e rifampicina) na farmacocinética e eficácia do avanafil não foi avaliado. O uso concomitante de avanafil e um indutor do CYP não é recomendado, pois pode reduzir a eficácia do avanafil.
Efeitos do avanafil em outros medicamentos
Inibição do citocromo P450
Nos estudos em vitro em microssomas hepáticos humanos, o avanafil mostrou potencial insignificante para interações medicamentosas com CYP1A1 / 2, 2A6, 2B6 e 2E1. Além disso, os metabólitos de avanafil (M4, M16 e M & SUP2; 7) também demonstraram inibição mínima de CYPs 1A1 / 2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. Com base nesses dados, avanafil não se espera que tenha um efeito significativo sobre outros medicamentos metabolizados por estas enzimas.
Os dados em vitro identificaram potenciais interações de avanafil com CYPs 2C19, 2C8 / 9, 2D6 e 3A4, enquanto outros estudos clínicos usando omeprazol, rosiglitazona e desipramina não revelaram interações clinicamente relevantes com CYPs 2C19, 2C8 / 9 e 2D6.
Indução de citocromo P450
A potencial indução de CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 por avanafil avaliada em hepatócitos humanos primários em vitro não revelou potenciais interações em concentrações clinicamente relevantes.
Transportadores
Os resultados em vitro mostrou capacidade modesta para avanafil para atuar como um substrato para P-gp e como um inibidor de P-gp com digoxina como substrato, em concentrações de avanafil abaixo da concentração intestinal calculada. O potencial do avanafil de interferir no transporte de outros medicamentos mediados pela gp-P é desconhecido.
Com base em dados de estudos in vitro, avanafil pode atuar como um inibidor de BCRP em concentrações clinicamente relevantes.
Em concentrações clinicamente relevantes, o avanafil não atua como um inibidor de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 e BSEP.
O efeito do avanafil em outros transportadores é desconhecido.
Riociguat
Os estudos pré-clínicos demonstraram um efeito adicional de redução da pressão arterial sistémica quando os inibidores da PDE5 são administrados em associação com o riociguat. Em estudos clínicos, o riociguat demonstrou aumentar os efeitos hipotensores dos inibidores da PDE5. Na população estudada não houve evidência de um efeito clínico favorável após o uso da combinação.O uso concomitante de riociguat com inibidores da PDE5, incluindo avanafil, está contra-indicado (ver secção 4.3).
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Spedra não é indicado para uso em mulheres.
Não existem dados sobre a utilização de avanafil em mulheres grávidas Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário / fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3).
Hora da alimentação
Não existem dados sobre a utilização de avanafil durante o aleitamento.
Fertilidade
Não houve efeito na motilidade ou morfologia dos espermatozoides após administrações orais únicas de 200 mg de avanafil em voluntários saudáveis.
Atualmente, não há dados sobre a espermatogênese em homens adultos saudáveis e homens adultos com disfunção erétil leve.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
O Spedra tem efeitos menores na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Uma vez que foram notificados tonturas e distúrbios visuais em ensaios clínicos com avanafil, os doentes devem estar cientes da sua reação ao Spedra antes de conduzirem ou utilizarem máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
O perfil de segurança de Spedra é baseado em 2.436 indivíduos expostos ao avanafil durante o programa de desenvolvimento clínico. As reações adversas mais comuns notificadas em ensaios clínicos foram cefaleia, rubor, congestão nasal e dos seios da face e dor nas costas. Eventos adversos gerais e reações adversas para indivíduos tratados com avanafil foram mais frequentes em indivíduos com índice de massa corporal (IMC) normal
No estudo clínico de longo prazo, a proporção de pacientes que apresentaram reações adversas diminuiu com o aumento da duração do tratamento.
Tabela de resumo de reações adversas
A tabela abaixo lista as reações adversas observadas em ensaios clínicos controlados com placebo de acordo com a convenção de frequência MedDRA: muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 1/100,
Descrição de reações adversas selecionadas observadas com outros inibidores PDE5
Neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION) e perda auditiva súbita foram relatadas com outros inibidores de PDE5 em um pequeno número de casos em ensaios clínicos e experiência pós-comercialização. Não foram notificados casos durante os ensaios clínicos com avanafil (ver secção 4.4).
Um pequeno número de casos de priapismo foi notificado com outros inibidores da PDE5 na experiência pós-comercialização e em ensaios clínicos.Nenhum caso foi relatado durante os ensaios clínicos de avanafil.
Um pequeno número de casos de hematúria, hematospermia e hemorragia peniana foi notificado com outros inibidores da PDE5 na experiência pós-comercialização e em ensaios clínicos.
Foi notificada hipotensão na experiência pós-comercialização com outros inibidores da PDE5 e tonturas, um sintoma normalmente causado por tensão arterial baixa, foram notificadas em ensaios clínicos com avanafil (ver secção 4.5).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. No Anexo V.
04.9 Overdose
Doses únicas de até 800 mg de avanafil foram administradas a indivíduos saudáveis e doses diárias múltiplas de até 300 mg foram administradas aos pacientes. As reações adversas foram semelhantes às observadas em doses mais baixas, mas as taxas de incidência e gravidade foram mais altas.
Em caso de sobredosagem, devem ser utilizadas medidas de suporte padrão, quando necessário. Não se espera que a diálise renal acelere a depuração, uma vez que o avanafil se liga fortemente às proteínas plasmáticas e não é eliminado na urina.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: medicamentos usados na disfunção erétil.
Código ATC: G04BE10.
Mecanismo de ação
Avanafil é um inibidor reversível, potente e altamente seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) específico para monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Quando a estimulação sexual causa liberação local de óxido nítrico, a inibição de PDE5 por avanafil resulta em níveis aumentados de cGMP nos corpos cavernosos do pênis. Isso resulta em relaxamento do músculo liso e fluxo sanguíneo para os tecidos penianos, resultando em uma ereção. Avanafil não tem efeito na ausência de estimulação sexual.
Efeitos farmacodinâmicos
Educação em vitro demonstraram que avanafil é altamente seletivo para PDE5. Seu efeito é mais potente em PDE5 do que em outras fosfodiesterases conhecidas (> 100 vezes em comparação com PDE6;> 1.000 vezes em comparação com PDE4, PDE8 e PDE10;> 5.000 vezes em comparação com PDE2 e PDE7;> 10.000 vezes em comparação com PDE1, PDE3 , PDE9 e PDE11). Avanafil é> 100 vezes mais potente em PDE5 do que em PDE6, que é encontrado na retina e é responsável pela fototransdução.A seletividade de aproximadamente 20.000 vezes para PDE5 sobre PDE3, uma enzima encontrada no coração e vasos sanguíneos, é importante porque PDE3 está envolvida no controle da contração cardíaca.
Em um estudo de pletismografia peniana (RigiScan), avanafil 200 mg produziu ereções consideradas suficientes para a penetração (60% de rigidez de acordo com RigiScan) em alguns homens logo 20 minutos após a administração e a resposta geral desses indivíduos ao avanafil foi estatisticamente significativa, em comparação com o placebo, no intervalo de tempo de 20-40 minutos.
Eficácia clínica e segurança
Em ensaios clínicos, foi avaliado o efeito do avanafil na capacidade dos homens com disfunção erétil (DE) de atingir e manter uma "ereção suficiente para uma atividade sexual satisfatória". O avanafil foi avaliado em 4 estudos aleatorizados, duplo-cegos., Placebo- grupo paralelo controlado, com duração de até 3 meses na população geral de DE, em pacientes com diabetes tipo 1 ou tipo 2 e DE, e em pacientes com DE após prostatectomia radical do nervo - preservação bilateral. O quarto estudo examinou o início da ação de avanafil nas duas dosagens de 100 e 200 mg, em termos de porcentagem de tentativas sexuais que resultaram na conclusão bem-sucedida da relação sexual por sujeito. Um total de 1774 pacientes receberam avanafil, conforme necessário e em doses de 50 mg (em um estudo), 100 mg e 200 mg (em quatro estudos), respectivamente. Os pacientes foram obrigados a tomar 1 dose do medicamento do estudo aproximadamente 30 minutos i antes do início da atividade sexual. No quarto estudo, os pacientes foram encorajados a tentar relações sexuais aproximadamente 15 minutos após a administração para avaliar o início do efeito erectogênico do avanafil, tomado conforme necessário, na dose de 100 ou 200 mg.
Além disso, um subconjunto de pacientes foi inscrito em um estudo de extensão aberto no qual 493 pacientes receberam avanafil por pelo menos 6 meses e 153 pacientes por pelo menos 12 meses. Os pacientes foram inicialmente designados para receber avanafil 100 mg e, a qualquer momento durante o estudo, eles poderiam solicitar o aumento da dose de avanafil para 200 mg ou para 50 mg com base em sua resposta individual ao tratamento.
Em todos os estudos, foram observadas melhorias estatisticamente significativas em todas as medidas de eficácia primária para todas as três doses de avanafil em comparação com o placebo. Essas diferenças persistiram no tratamento de longo prazo (conforme encontrado em estudos na população geral de DE, em diabéticos com DE, em homens com DE após prostatectomia radical com preservação de nervo bilateral e no estudo de extensão aberto).
Na população geral de DE, a porcentagem média de tentativas que resultaram em relações sexuais bem-sucedidas foi de aproximadamente 47%, 58% e 59% nos grupos de avanafil 50 mg, 100 mg e 200 mg, respectivamente, em comparação com cerca de 28% com placebo.
Em homens com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2, a porcentagem média de tentativas que resultaram em relações sexuais bem-sucedidas foi de aproximadamente 34% e 40% para os grupos tratados com 100 mg e 200 mg, respectivamente. Avanafil, em comparação com aproximadamente 21% em o grupo do placebo.
Em homens com disfunção erétil após prostatectomia radical bilateral com preservação de nervos, a taxa média de tentativas que resultaram em relações sexuais bem-sucedidas foi de aproximadamente 23% e 26% para os grupos de tratamento de 100 mg e 200 mg, respectivamente. Avanafil, em comparação com aproximadamente 9% no placebo grupo.
No estudo de "início de ação", avanafil demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na variável de eficácia primária (porcentagem média de respostas positivas por sujeito, começando no momento da dosagem, ao Perfil de Encontro Sexual 3 - SEP3) em comparação com o placebo, com um taxa de relações sexuais bem-sucedidas aproximadamente 15 minutos após a administração de 24,71% para a dose de 100 mg e 28,18% para a dose de 200 mg, em comparação com 13,78% para o placebo.
Em todos os estudos principais com avanafil, a taxa de tentativas de relações sexuais bem-sucedidas foi significativamente maior para todas as doses de avanafil em comparação com o placebo para todos os intervalos pós-dose examinados.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Spedra em todos os subgrupos da população pediátrica na disfunção erétil (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Avanafil é rapidamente absorvido após administração oral, com um Tmax médio variando de 30 a 45 minutos. A sua farmacocinética é proporcional à dose em relação ao intervalo de doses recomendado. É eliminado principalmente pelo metabolismo hepático (principalmente CYP3A4). O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (p.ex. cetoconazol e ritonavir) está associado ao aumento da exposição plasmática de avanafil (ver secção 4.5). Avanafil tem uma meia-vida terminal de aproximadamente 6-17 horas.
Absorção
Avanafil é rapidamente absorvido. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas em 0,5-0,75 horas após a administração oral em jejum. Quando o avanafil é tomado com uma refeição rica em gordura, a taxa de absorção é reduzida, com um atraso médio em T de 1,25 horas e uma redução média em C de 39% (200 mg). Não há efeito na magnitude da exposição (AUC). Pequenas alterações na Cmax de avanafil são consideradas de significado clínico mínimo.
Distribuição
Avanafil liga-se aproximadamente a 99% às proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas é independente das concentrações totais da substância ativa, da idade e da função renal ou hepática.
Avanafil não se acumula no plasma quando administrado duas vezes ao dia durante 7 dias em uma dose de 200 mg. Com base nas medições de avanafil nos espermatozoides de voluntários saudáveis 45-90 minutos após a administração, menos de 0,0002% da dose administrada está presente nos espermatozoides dos pacientes.
Biotransformação
O avanafil é eliminado principalmente pelas isoenzimas microssomais hepáticas CYP3A4 (via principal) e CYP2C9 (via secundária). As concentrações plasmáticas dos principais metabólitos circulantes, M4 e M16, são, respectivamente, 23% e 29% do composto original. O metabólito M4 exibe um perfil de seletividade para a fosfodiesterase semelhante ao do avanafil e potência inibitória em vitro para PDE5 igual a 18% do avanafil. Portanto, o M4 é responsável por aproximadamente 4% da atividade farmacológica total.O metabólito M16 é inativo para a PDE5.
Eliminação
Avanafil é extensivamente metabolizado em humanos. Após a administração oral, o avanafil é excretado como metabolitos principalmente nas fezes (aproximadamente 63% da dose oral administrada) e em menor extensão na urina (aproximadamente 21% da dose oral administrada).
Outras populações especiais
Pacientes idosos
Pacientes idosos (65 anos ou mais) têm exposição comparável à observada em pacientes mais jovens (18-45 anos) .No entanto, os dados em pessoas com mais de 70 anos de idade são limitados.
Insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina ≥ 50, insuficiência renal grave ou doença renal em estágio final em hemodiálise.
Insuficiência hepática
Os indivíduos com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) têm exposição comparável a indivíduos com função hepática normal quando administrados com uma dose única de 200 mg de avanafil.
A exposição 4 horas após a administração de avanafil 200 mg é menor em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) do que em indivíduos com função hepática normal. A concentração máxima e a exposição são semelhantes às observadas após indivíduos com função hepática normal receberem um dose eficaz de 100 mg de avanafil.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade reprodutiva.
Em um estudo sobre fertilidade de ratos e desenvolvimento embrionário inicial, redução da fertilidade e mobilidade dos espermatozoides, ciclos de estro alterados e aumento da porcentagem de espermatozoides anormais ocorreram com a ingestão de 1 000 mg / kg / dia, dose que também causou toxicidade parental em machos e fêmeas tratados . Nenhum efeito sobre os parâmetros de fertilidade e espermatozoides foi observado em ratos machos com doses de até 300 mg / kg / dia (9 vezes a exposição humana com base na droga não ligada AUC na dose de 200 mg). Nenhum efeito relacionado ao tratamento nos testículos foi detectado em ratos ou camundongos tratados com doses de até 600 ou 1 000 mg / kg / dia por 2 anos, nem em cães tratados com avanafil por 9 meses em exposições 110 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD - Dose Humana Máxima Recomendada).
Em ratas grávidas, nenhuma evidência de teratogenicidade, embriotoxicidade ou fetotoxicidade foi observada em doses de até 300 mg / kg / dia (aproximadamente 15 vezes o MHRD em uma base de mg / m2 em um indivíduo de 60 kg). Na dose materna tóxica de 1 000 mg / kg / dia (aproximadamente 49 vezes o MRHD com base em mg / m2), houve uma redução no peso corporal fetal sem sinais de teratogenicidade. Em coelhas grávidas, não foi observada evidência de teratogenicidade, embriotoxicidade ou fetotoxicidade com doses até 240 mg / kg / dia (aproximadamente 23 vezes o MHRD em uma base de mg / m2). No estudo do coelho, a toxicidade materna foi observada com 240 mg / kg / dia.
Em um estudo de desenvolvimento pré-natal e pós-natal em ratos, os filhotes exibiram reduções persistentes no peso corporal com doses de 300 mg / kg / dia ou mais (aproximadamente 15 vezes o MRHD com base em mg / m2) e atraso no desenvolvimento sexual. A 600 mg / kg / dia (aproximadamente 29 vezes o MRHD com base em mg / m2).
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Manitol
Ácido fumárico
Hidroxipropilcelulose
Hidroxipropilcelulose ligeiramente substituída
Carbonato de cálcio
Estearato de magnesio
Óxido de ferro amarelo (E172)
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
5 anos.
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Blisters de PVC / PCTFE / alumínio em embalagens de 4, 8 e 12 comprimidos. Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Sem instruções especiais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburgo
Luxemburgo
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/13/841 / 001-003
042876019
042876021
042876033
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 21 de junho de 2013
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
Março de 2016
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