Ingredientes ativos: Ivabradina
Comprimidos revestidos por película de Procoralan 5 mg
Comprimidos revestidos por película de Procoralan 7,5 mg
Por que é usado o Procoralan? Para que serve?
Procoralan (ivabradina) é um medicamento para o coração usado para tratar:
- de angina de peito sintomática estável (uma doença que causa dor no peito) em pacientes adultos cuja freqüência cardíaca é maior ou igual a 70 batimentos por minuto. É usado em pacientes adultos que não toleram ou não podem tomar medicamentos para o coração chamados beta-bloqueadores. É também usado em combinação com betabloqueadores em pacientes adultos cuja condição não é totalmente controlada com um betabloqueador
- de insuficiência cardíaca crônica em pacientes adultos cuja freqüência cardíaca é maior ou igual a 75 batimentos por minuto. É usado em combinação com a terapia convencional, que inclui o tratamento com um betabloqueador ou quando os betabloqueadores são contra-indicados ou não tolerados.
Sobre a "angina de peito estável" (comumente chamada de "angina"):
Angina estável é uma doença cardíaca que ocorre quando o coração não recebe oxigênio suficiente. Geralmente, aparece entre as idades de 40 e 50 anos. O sintoma mais comum da angina é dor ou desconforto no peito. A angina é mais provável de ocorrer quando o coração bate rapidamente em situações como "atividade física", emoção, exposição ao frio ou após comer. Este aumento da frequência cardíaca pode causar dor no peito em pessoas que sofrem de angina.
Informações sobre insuficiência cardíaca crônica:
A insuficiência cardíaca crônica é uma doença cardíaca que ocorre quando o coração não consegue bombear sangue suficiente para o resto do corpo. Os sintomas mais comuns de insuficiência cardíaca são falta de ar, fadiga, cansaço e inchaço do corpo.
Como funciona o Procoralan?
Procoralan atua principalmente reduzindo a freqüência cardíaca em alguns batimentos por minuto. Isso reduz a necessidade de oxigênio do coração, especialmente durante as situações em que um ataque de angina é mais provável. Desta forma, o Procoralan ajuda a controlar e a diminuir o número de crises de angina.
Além disso, uma vez que uma frequência cardíaca elevada afeta adversamente a função cardíaca e a expectativa de vida de pacientes com insuficiência cardíaca crônica, a ação específica de redução da frequência cardíaca da ivabradina ajuda a melhorar a função cardíaca e a expectativa de vida nesses pacientes.
Contra-indicações Quando Procoralan não deve ser usado
Não tome Procoralan
- se você é alérgico à ivabradina ou a qualquer outro componente deste medicamento
- se sua freqüência cardíaca em repouso antes do tratamento for muito baixa (menos de 70 batimentos por minuto);
- se sofre de choque cardiogênico (uma doença cardíaca tratada no hospital);
- se sofre de um distúrbio do ritmo cardíaco;
- se você tiver um ataque cardíaco;
- se você tem pressão arterial muito baixa;
- se sofre de angina instável (uma forma grave em que a dor no peito ocorre com muita frequência e com ou sem esforço);
- se tem insuficiência cardíaca que piorou recentemente;
- se o batimento cardíaco for imposto exclusivamente pelo marcapasso;
- se tem problemas graves de fígado;
- se já está a tomar medicamentos para tratar infecções fúngicas (como cetoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (como iosamicina, claritromicina, telitromicina ou eritromicina administrados por via oral) ou medicamentos para tratar infecções por VIH (como nelfinavir, ritonavir) ou nefazodona ( medicamento para tratar a depressão) ou diltiazem, verapamil (usado para hipertensão ou angina de peito);
- se você é uma mulher que pode ter filhos e não usa "métodos anticoncepcionais apropriados";
- se você está grávida ou tentando ter um filho;
- se você está amamentando.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Procoralan
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Procoralan.
- se sofre de distúrbios do ritmo cardíaco (como batimento cardíaco irregular, palpitações, aumento da dor no peito) ou fibrilação atrial grave (uma forma de arritmia que torna o batimento cardíaco irregular), ou um distúrbio de "eletrocardiograma (ECG) chamado" síndrome dos longos QT ",
- se você se cansa facilmente, sente tonturas ou falta de ar (isso pode significar que seu coração está batendo muito devagar),
- se você sofre de sintomas de fibrilação atrial (anormalmente alto (mais de 110 batimentos por minuto) ou frequência cardíaca irregular em repouso sem motivo aparente, tornando-a difícil de medir),
- se você teve um derrame recente (ataque cerebral),
- se você tem pressão arterial baixa leve a moderada,
- se você sofre de pressão arterial não controlada, especialmente após uma mudança no tratamento anti-hipertensivo,
- se você tem insuficiência cardíaca grave ou insuficiência cardíaca com uma anormalidade no eletrocardiograma (ECG) chamada "bloqueio de ramo",
- se você sofre de doença retiniana crônica,
- se tem problemas moderados de fígado, - se tem problemas renais graves.
Se alguma das situações anteriores se aplicar a si, fale com o seu médico imediatamente antes ou durante o tratamento com Procoralan.
Crianças
Procoralan não deve ser utilizado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem modificar o efeito do Procoralan
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
Informe o seu médico se estiver tomando algum dos medicamentos a seguir, pois a dose de procoralan pode precisar ser monitorada ou ajustada:
- fluconazol (um medicamento antifúngico)
- rifampicina (um antibiótico)
- barbitúricos (para insônia ou epilepsia)
- fenitoína (para epilepsia)
- Hypericum perforatum ou erva de São João (produto à base de plantas usado para depressão)
- medicamentos que prolongam o intervalo QT para tratar distúrbios do ritmo ou outras condições, como:
- quinidina, disopiramida, ibutilida, sotalol, amiodarona (para tratar distúrbios do ritmo cardíaco)
- bepridil (para tratar angina de peito)
- certos tipos de medicamentos para tratar ansiedade, esquizofrenia ou outras psicoses (como pimozida, ziprasidona, sertindol)
- medicamentos para malária (como mefloquina ou halofantrina)
- eritromicina intravenosa (um antibiótico)
- pentamidina (um pesticida)
- cisaprida (usado para refluxo gastroesofágico)
- Alguns tipos de diuréticos que podem causar níveis baixos de potássio no sangue, como furosemida, hidroclorotiazida, indapamida (usados para tratar edema, para hipertensão)
Procoralan com comida e bebida
Evite sumo de toranja enquanto estiver a tomar Procoralan.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Não tome Procoralan se estiver grávida ou a planear engravidar (ver “Não tome Procoralan”). Se estiver grávida e tiver tomado Procoralan, fale com o seu médico.
Não tome Procoralan se puder ter filhos, a menos que esteja usando medidas anticoncepcionais apropriadas (ver “Não tome Procoralan”).
Não tome Procoralan se estiver a amamentar (ver “Não tome Procoralan”). Fale com o seu médico se estiver a amamentar ou se pretende amamentar, uma vez que a amamentação deve ser interrompida se estiver a tomar Procoralan.
Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.
Condução e utilização de máquinas
Procoralan pode causar fenômenos visuais luminosos temporários (um brilho temporário no campo visual, consulte "Possíveis efeitos colaterais"). Se isso acontecer com você, tenha muito cuidado ao dirigir ou operar máquinas, especialmente quando houver mudanças repentinas na intensidade da luz, especialmente ao dirigir à noite.
Procoralan contém lactose
Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dose, método e tempo de administração Como usar Procoralan: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico.
Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico. O Procoralan deve ser tomado às refeições.
Se você está sendo tratado para angina de peito estável
A dose inicial não deve exceder um comprimido de Procoralan 5 mg duas vezes por dia. Se ainda tiver sintomas de angina e tolerar bem a dose diária de 5 mg duas vezes por dia, a dose pode ser aumentada. A dose de manutenção não deve exceder 7,5 mg duas vezes por dia. O seu médico irá prescrever a dose. A dose habitual é um comprimido de manhã e um comprimido à noite. Em alguns casos (por exemplo, se for idoso), o seu médico pode prescrever metade da dose, por exemplo, meio comprimido de 5 mg de Procoralan 5 mg (que corresponde a 2,5 mg de ivabradina) no de manhã e meio comprimido de 5 mg à noite.
Se você está sendo tratado para insuficiência cardíaca crônica
A dose inicial normalmente recomendada é um comprimido de Procoralan 5 mg duas vezes ao dia, a ser aumentada se necessário para um comprimido de Procoralan 7,5 mg duas vezes ao dia. O seu médico decidirá qual a dose mais adequada. A dose habitual é um comprimido de manhã e um comprimido à noite. Em alguns casos (por exemplo, se for idoso), o seu médico pode prescrever-lhe para reduzir a dose para metade, ou seja, meio comprimido de 5 mg de Procoralan 5 mg (que corresponde a 2,5 mg de ivabradina) de manhã e meio comprimido de 5 mg à noite.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Procoralan
Se você tomar mais Procoralan do que deveria
Uma dose elevada de Procoralan pode fazer com que sinta falta de ar ou cansaço, porque o seu ritmo cardíaco diminuiu muito. Se isso acontecer, entre em contato com seu médico imediatamente.
Se você esquecer de tomar Procoralan
Se se esquecer de tomar uma dose de Procoralan, tome a próxima dose à hora habitual. Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida. O calendário impresso no blister que contém os comprimidos irá ajudá-lo a lembrar-se de quando tomou o seu último comprimido. por Procoralan.
Se você parar de tomar Procoralan
Uma vez que o tratamento da angina ou da insuficiência cardíaca crónica é normalmente vitalício, deve falar com o seu médico antes de parar de tomar este medicamento. Se tiver a impressão de que o efeito do Procoralan é muito forte ou muito fraco, pergunte ao seu médico ou farmacêutico Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Procoralan
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
A frequência de possíveis reações adversas listadas abaixo é descrita usando a seguinte convenção:
muito comuns: podem afetar mais de 1 em 10 pacientes
comuns: podem afetar até 1 em 10 pessoas
incomum: pode afetar até 1 em 100 pacientes
raro: pode afetar até 1 em 1.000 pacientes
muito raro: pode afetar até 1 em 10.000 pacientes
desconhecido: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis.
As reações adversas mais comuns que ocorrem com este medicamento são dependentes da dose e estão relacionadas ao seu mecanismo de ação:
Muito comum:
Fenômenos visuais brilhantes (breves momentos de aumento de brilho, na maioria das vezes causados por mudanças repentinas na intensidade da luz). Também podem ser descritos como halo, flashes coloridos, quebra de imagem ou imagens múltiplas. Esses fenômenos geralmente se desenvolvem nos primeiros dois meses de tratamento, após os quais podem ocorrer repetidamente e desaparecer durante ou após o tratamento. Frequentes: alteração da função cardíaca (os sintomas são diminuição da frequência cardíaca). Esses fenômenos ocorrem particularmente nos primeiros 2-3 meses após o início do tratamento. Outros efeitos colaterais também foram relatados:
Comum:
Contração rápida e irregular do coração, percepção anormal dos batimentos cardíacos, pressão arterial não controlada, dor de cabeça, tontura e visão turva (visão turva).
Incomum:
Palpitações e batimento cardíaco irregular, sensação de enjoo (náuseas), prisão de ventre, diarreia, dor abdominal, tontura (tontura), dificuldade em respirar (dispneia), cãibras musculares, alterações nos parâmetros laboratoriais: níveis elevados de ácido úrico no sangue, excesso de eosinófilos (um tipo de glóbulos brancos) e creatinina elevada (produto da decomposição do músculo) no sangue, erupção cutânea, angioedema (como inchaço da face, língua ou garganta, dificuldade em respirar ou engolir), pressão arterial baixa, desmaios, sensação de cansaço, sensação de fraqueza , traçado cardíaco anormal no ECG, visão dupla, visão prejudicada.
Cru:
Urticária, coceira, vermelhidão da pele, mal-estar.
Muito raro:
Arritmia cardíaca.
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. * Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no blister após “VAL”. A data de validade refere-se ao último dia do mês.
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
O que Procoralan contém
- A substância ativa é a ivabradina (sob a forma de cloridrato). Procoralan 5 mg: Um comprimido revestido por película contém 5 mg de ivabradina (equivalente a 5,390 mg de cloridrato de ivabradina). Procoralan 7,5 mg: Um comprimido revestido por película contém 7,5 mg de ivabradina (equivalente a 8,085 mg de cloridrato de ivabradina).
- Os outros componentes do núcleo do comprimido são: lactose mono-hidratada, estearato de magnésio (E470B), amido de milho, maltodextrina, sílica coloidal anidra (E551) e no revestimento do comprimido: hipromelose (E464), dióxido de titânio (E171), macrogol 6000 , glicerol (E422), estearato de magnésio (E470B), óxido de ferro amarelo (E172), óxido de ferro vermelho (E172).
Qual a aparência de Procoralan e conteúdo da embalagem
Os comprimidos de Procoralan 5 mg são de cor salmão, oblongos, revestidos por película, ranhurados em ambos os lados e marcados com "5" numa das faces e na outra.
Os comprimidos de Procoralan 7,5 mg são comprimidos revestidos por película triangulares, de cor salmão, com a gravação “7,5” numa das faces e na outra.
Os comprimidos estão disponíveis em embalagens calendário (blisters de alumínio / PVC) contendo 14, 28, 56, 84, 98, 100 ou 112 comprimidos. Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS PROCORALAN 5 MG REVESTIDOS COM PELÍCULA
▼ Medicamento sujeito a monitorização adicional. Isso permitirá a rápida identificação de novas informações de segurança.Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas. Consulte a seção 4.8 para obter informações sobre como notificar reações adversas.
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Um comprimido revestido por película contém 5 mg de ivabradina (equivalente a 5,390 mg de ivabradina na forma de cloridrato).
Excipiente com efeito conhecido: 63,91 mg de mono-hidrato de lactose.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película.
Comprimido revestido por película oblongo, de cor salmão, ranhurado em ambos os lados e marcado com "5" num dos lados.
O comprimido pode ser dividido em metades iguais.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Tratamento sintomático da angina de peito estável crônica.
A ivabradina é indicada para o tratamento sintomático da angina de peito estável crônica em adultos com doença arterial coronariana e ritmo sinusal normal e frequência cardíaca ≥ 70 bpm. Ivabradina é indicada:
- em adultos que são incapazes de tolerar ou que têm uma contra-indicação ao uso de bloqueadores beta
- ou em combinação com betabloqueadores em pacientes inadequadamente controlados com uma dose ideal de betabloqueador
Tratamento da insuficiência cardíaca crônica
A ivabradina é indicada na insuficiência cardíaca crônica NYHA classe II a IV com disfunção sistólica, em pacientes com ritmo sinusal e cuja frequência cardíaca é ≥ 75 bpm, em combinação com a terapia convencional, incluindo tratamento com um betabloqueador ou se a terapia com um betabloqueador é contra-indicado ou não tolerado (ver secção 5.1).
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
Para as diferentes dosagens, estão disponíveis comprimidos revestidos por película contendo 5 mg e 7,5 mg de ivabradina.
Tratamento sintomático da angina de peito estável crônica
Recomenda-se que a decisão de iniciar ou titular o tratamento seja feita após medições repetidas da freqüência cardíaca, um ECG ou monitoramento ambulatorial de 24 horas.
A dose inicial de ivabradina não deve exceder 5 mg duas vezes ao dia em pacientes com menos de 75 anos de idade. Após 3-4 semanas de tratamento, se o paciente ainda estiver sintomático, se a dose inicial for bem tolerada e se a frequência cardíaca em repouso permanecer acima de 60 bpm, a dose pode ser aumentada para a próxima dose mais alta em pacientes recebendo 2,5 mg duas vezes ao dia ou 5 mg duas vezes ao dia. A dose de manutenção não deve exceder 7,5 mg duas vezes ao dia.
Se não houver melhora dos sintomas de angina dentro de 3 meses do início da terapia, o tratamento com ivabradina deve ser interrompido.
Além disso, se houver apenas uma resposta sintomática limitada e quando não houver redução clinicamente relevante na freqüência cardíaca em repouso em três meses, a interrupção do tratamento deve ser considerada.
Se, durante o tratamento, a frequência cardíaca em repouso cair abaixo de 50 batimentos por minuto (bpm) ou se o paciente relatar sintomas relacionados a bradicardia como tontura, fadiga ou hipotensão, a posologia deve ser titulada, considerando também a menor dose de 2,5 mg duas vezes por dia (meio comprimido de 5 mg duas vezes por dia). Após a redução da dose, a frequência cardíaca deve ser monitorizada (ver secção 4.4). O tratamento deve ser interrompido se a frequência cardíaca permanecer abaixo de 50 bpm ou se os sintomas de bradicardia persistirem apesar da redução da dose.
Tratamento da insuficiência cardíaca crônica
O tratamento só deve ser iniciado em pacientes com insuficiência cardíaca estável. Recomenda-se que o médico assistente tenha experiência no tratamento da insuficiência cardíaca crônica.
A dose inicial usual recomendada de ivabradina é de 5 mg duas vezes ao dia. Após duas semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para 7,5 mg duas vezes ao dia, se a freqüência cardíaca em repouso estiver continuamente acima de 60 bpm, ou diminuída para 2,5 mg duas vezes ao dia (meio comprimido). 5 mg duas vezes ao dia) se o a freqüência cardíaca em repouso permanece continuamente abaixo de 50 bpm ou se você tiver sintomas relacionados a bradicardia, como tonturas, fadiga ou hipotensão. Se a freqüência cardíaca estiver entre 50 e 60 bpm, a dose de 5 mg duas vezes ao dia deve ser mantida.
Se a frequência cardíaca em repouso diminuir persistentemente abaixo de 50 batimentos por minuto (bpm) durante o tratamento ou se o paciente relatar sintomas relacionados a bradicardia, a dosagem deve ser reduzida para a próxima dose mais baixa em pacientes recebendo 7, 5 mg duas vezes ao dia ou 5 mg duas vezes ao dia . Se a frequência cardíaca aumentar continuamente acima de 60 batimentos por minuto em repouso, a dose pode ser titulada para a próxima dose mais alta em pacientes que tomam 2,5 mg duas vezes ao dia ou 5 mg duas vezes ao dia.
O tratamento deve ser interrompido se a frequência cardíaca permanecer abaixo de 50 bpm ou se os sintomas de bradicardia persistirem (ver secção 4.4).
Populações especiais
Pacientes idosos
Em pacientes com 75 anos de idade ou mais, uma dose inicial mais baixa (2,5 mg duas vezes ao dia, ou seja, meio comprimido de 5 mg duas vezes ao dia) deve ser considerada antes de um aumento da dose, se necessário.
Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal e depuração da creatinina superior a 15 ml / min (ver secção 5.2).
Não há dados disponíveis em pacientes com depuração da creatinina abaixo de 15 ml / min. A ivabradina deve, portanto, ser usada com cautela neste grupo de pacientes.
Pacientes com insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve. Recomenda-se precaução ao prescrever ivabradina a doentes com compromisso hepático moderado.A ivabradina é contra-indicada em doentes com compromisso hepático grave, uma vez que não foi estudada neste grupo de doentes e é esperado um grande aumento da concentração sistémica (ver secções 4.3 e 4.5).
População pediátrica
A segurança e eficácia da ivabradina no tratamento da insuficiência cardíaca crónica em crianças com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.
Os dados disponíveis são descritos nas seções 5.1 e 5.2, mas nenhuma recomendação posológica pode ser feita.
Método de administração
Os comprimidos devem ser tomados por via oral duas vezes ao dia, ou seja, uma de manhã e outra à noite, durante as refeições (ver secção 5.2).
04.3 Contra-indicações
- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1
- Freqüência cardíaca de repouso abaixo de 70 batimentos por minuto, antes do tratamento
- Choque cardiogênico
- Infarto agudo do miocárdio
- Hipotensão severa (
- Insuficiência hepática grave
- Síndrome do nó sinusal
- Bloqueio sinoatrial
- Insuficiência cardíaca aguda ou instável
- Pessoas com marcapassos (frequência cardíaca definida exclusivamente pelo marcapasso)
- angina instável
- Bloqueio AV de terceiro grau
- Em combinação com inibidores potentes do citocromo P450 3A4, como antifúngicos azólicos (cetoconazol, itraconazol), antibióticos macrolídeos (claritromicina, eritromicina por os, iosamicina, telitromicina), inibidores da protease do HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodona (ver seções 4.5 e 5.2)
- Em combinação com verapamil ou diltiazem, que são inibidores moderados do CYP3A4 com propriedades redutoras da frequência cardíaca (ver seção 4.5)
- Gravidez, aleitamento e mulheres com potencial para engravidar que não utilizam medidas contraceptivas adequadas (ver secção 4.6)
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Avisos especiais
Falta de benefício nos resultados clínicos em pacientes com angina de peito estável crônica sintomática
A ivabradina está indicada apenas para o tratamento sintomático da angina de peito crónica estável, uma vez que a ivabradina não demonstrou benefícios nos resultados cardiovasculares (p. Ex. Enfarte do miocárdio ou morte cardiovascular) (ver secção 5.1).
Medição de freqüência cardíaca
Uma vez que a frequência cardíaca pode flutuar consideravelmente ao longo do tempo, ao determinar a frequência cardíaca antes de iniciar o tratamento com ivabradina e ao considerar a titulação da dose em pacientes recebendo ivabradina, devem ser consideradas medições repetidas da frequência cardíaca, um ECG ou monitoramento ambulatorial de 24 horas. O anterior também se aplica a doentes com frequência cardíaca baixa, particularmente quando a frequência cardíaca diminui para menos de 50 bpm ou após uma redução da dose (ver secção 4.2).
Arritmia cardíaca
A ivabradina não é eficaz no tratamento ou prevenção de arritmias cardíacas e é provável que perca sua eficácia quando ocorre uma taquiarritmia (ou seja, taquicardia ventricular ou supraventricular). A ivabradina não é, portanto, recomendada em pacientes com fibrilação atrial ou outras arritmias cardíacas que interferem na função do nó sinoatrial.
Em doentes tratados com ivabradina, o risco de desenvolver fibrilhação auricular aumenta (ver secção 4.8). A fibrilação atrial foi relatada mais comumente em pacientes que tomam amiodarona concomitante ou antiarrítmicos potentes de classe I. Recomenda-se que os pacientes tratados com ivabradina sejam verificados regularmente para fibrilação atrial (prolongada ou paroxística). Eles também devem incluir monitoramento de ECG, se clinicamente indicado (para exemplo, no caso de angina agravada, palpitações, pulso irregular).
Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de fibrilação atrial e devem ser aconselhados a entrar em contato com seu médico se esses sinais e sintomas ocorrerem.
Se a fibrilação atrial se desenvolver durante o tratamento, o equilíbrio entre os benefícios e os riscos da continuação do tratamento com ivabradina deve ser cuidadosamente reconsiderado.
Pacientes com insuficiência cardíaca crônica com defeitos de condução intraventricular (bloqueio do feixe esquerdo, bloqueio do feixe direito) e dissincronia ventricular devem ser monitorados de perto.
Uso em pacientes com bloqueio AV de segundo grau
A ivabradina não é recomendada em pacientes com bloqueio AV de segundo grau.
Uso em pacientes com frequência cardíaca reduzida
A ivabradina não deve ser administrada a doentes com uma frequência cardíaca em repouso antes do tratamento inferior a 70 batimentos por minuto (ver secção 4.3).
Se, durante o tratamento, a frequência cardíaca em repouso diminuir persistentemente abaixo de 50 bpm ou se o paciente relatar sintomas relacionados a bradicardia, como tonturas, fadiga ou hipotensão, a dose deve ser reduzida ou o tratamento deve ser interrompido. Se a frequência cardíaca permanecer abaixo 50 bpm ou se os sintomas devido a bradicardia persistirem (ver secção 4.2).
Combinação com bloqueadores dos canais de cálcio
O uso combinado de ivabradina com bloqueadores dos canais de cálcio que reduzem a frequência cardíaca, como verapamil ou diltiazem, está contra-indicado (ver seções 4.3 e 4.5). Não houve preocupação de segurança com a combinação de ivabradina com nitratos e bloqueadores dos canais de cálcio do tipo di-hidropiridina, como a amlodipina. Não foi demonstrada “eficácia adicional” da ivabradina em combinação com bloqueadores dos canais de cálcio do tipo di-hidropiridina (ver secção 5.1).
Falha crônica do coração
A insuficiência cardíaca deve ser estável antes de se considerar o tratamento com ivabradina.A ivabradina deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência cardíaca classe funcional IV da NYHA, uma vez que os dados disponíveis nesta população são limitados.
Golpe
O uso de ivabradina não é recomendado imediatamente após um acidente vascular cerebral, pois não há dados disponíveis.
Função visual
A ivabradina afeta a função retiniana (ver secção 5.1) .Até à data, não há evidência de um efeito tóxico da ivabradina na retina, no entanto, os efeitos na função retiniana do tratamento a longo prazo são atualmente desconhecidos. Até um ano. A descontinuação do tratamento deve ser considerada em caso de agravamento inesperado da função visual. Deve-se ter cuidado em pacientes com retinite pigmentosa.
Precauções para uso
Pacientes com hipotensão
Dados limitados estão disponíveis em pacientes com hipotensão leve a moderada e, portanto, ivabradina deve ser usada com cautela nesses pacientes. A ivabradina é contra-indicada em pacientes com hipotensão grave (pressão arterial
Fibrilação atrial - arritmias cardíacas
Não há evidência de risco de bradicardia (excessiva) no retorno ao ritmo sinusal quando a cardioversão farmacológica é realizada em pacientes recebendo ivabradina. No entanto, na ausência de dados abrangentes, a cardioversão elétrica (CD) não urgente deve ser considerada 24 horas após a última ingestão de ivabradina.
Utilização em doentes com síndrome congénita do QT longo ou tratados com medicamentos que prolongam o QT
A utilização de ivabradina em doentes com síndrome congénita do QT longo ou tratados com medicamentos que prolongam o QT deve ser evitada (ver secção 4.5). Se a combinação for necessária, um monitoramento cardíaco cuidadoso deve ser realizado.
A redução da frequência cardíaca, como a causada pela ivabradina, pode exacerbar o prolongamento do intervalo QT, o que pode resultar em arritmias graves e, em particular Torce o dedo do pé.
Pacientes hipertensos que requerem mudanças no tratamento anti-hipertensivo
No estudo SHIFT, mais pacientes relataram episódios de aumento da pressão arterial durante o uso de ivabradina (7,1%) do que pacientes com placebo (6,1%). Estes episódios ocorreram com maior frequência logo após a mudança do tratamento anti-hipertensivo, foram transitórios e não afetaram o efeito do tratamento com ivabradina.
Quando são feitas modificações no tratamento em doentes com insuficiência cardíaca crónica a receber ivabradina, a tensão arterial deve ser monitorizada após um intervalo de tempo apropriado (ver secção 4.8).
Excipientes
Uma vez que os comprimidos contêm lactose, os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Interações farmacodinâmicas
Combinações não recomendadas
Medicamentos que prolongam o QT
- Drogas cardiovasculares que prolongam o QT (por exemplo, quinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona)
- Medicamentos não cardiovasculares que prolongam o QT (por exemplo, pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina intravenosa)
O uso concomitante de medicamentos cardiovasculares e não cardiovasculares que prolongam o QT com ivabradina deve ser evitado, pois o prolongamento do intervalo QT pode ser exacerbado pela redução da freqüência cardíaca. .
Uso concomitante com precauções
Diuréticos que causam perda de potássio (diuréticos tiazídicos e diuréticos de alça): a hipocalemia pode aumentar o risco de arritmias. Uma vez que a ivabradina pode causar bradicardia, o resultado da combinação de hipocalemia e bradicardia é um fator predisponente para arritmias graves, especialmente em pacientes com síndrome do QT longo congênita e induzida por medicamentos.
Interações farmacocinéticas
Citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
A ivabradina é metabolizada apenas pelo CYP3A4 e é um inibidor muito fraco deste citocromo.A ivabradina demonstrou não afetar o metabolismo e as concentrações plasmáticas de outros substratos do CYP3A4 (inibidores fracos, moderados e potentes). Os inibidores e indutores do CYP3A4 podem interagir com a ivabradina e afetar o seu metabolismo e farmacocinética a um nível clinicamente significativo.Estudos de interação medicamentosa estabeleceram que os inibidores do CYP3A4 aumentam as concentrações plasmáticas da ivabradina, enquanto os indutores dos medicamentos diminuem. Um aumento na concentração plasmática de ivabradina pode estar associado a um risco de bradicardia excessiva (ver secção 4.4).
Contra-indicações para uso em combinação
O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A4, como antifúngicos azólicos (cetoconazol, itraconazol), antibióticos macrolídeos (claritromicina, eritromicina por os, iosamicina, telitromicina), inibidores da protease do VIH (nelfinavir, ritonavir) e nefazodona estão contra-indicados (ver secção 4.3). Os inibidores potentes do CYP3A4 cetoconazol (200 mg uma vez ao dia) e iosamicina (1 g uma vez ao dia) aumentam a concentração plasmática média de ivabradina em 7-8 vezes.
Inibidores moderados do CYP3A4: estudos específicos de interação em voluntários saudáveis e pacientes demonstraram que a combinação de ivabradina com medicamentos redutores da frequência cardíaca, como diltiazem ou verapamil, leva a um aumento na concentração de ivabradina (aumento da área sob a curva). (AUC) de 2-3 vezes) e uma diminuição adicional da frequência cardíaca de 5 bpm. O uso concomitante de ivabradina com estes medicamentos está contra-indicado (ver secção 4.3).
Uso combinado não recomendado
Suco de toranja: a concentração de ivabradina é dobrada após a coadministração com suco de toranja. Portanto, a ingestão de suco de toranja deve ser evitada.
Precaução para uso em combinação
- Inibidores moderados do CYP3A4: O uso de ivabradina em combinação com outros inibidores moderados do CYP3A4 (por exemplo, fluconazol) pode ser considerado na dose inicial de 2,5 mg duas vezes ao dia e se a frequência cardíaca em repouso for superior a 70 bpm, verificando a frequência cardíaca.
- Indutores de CYP3A4: indutores de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, barbitúricos, fenitoína, Hypericum perforatum [Erva de São João]) pode diminuir a concentração e a atividade da ivabradina. O uso concomitante de medicamentos indutores do CYP3A4 pode requerer ajuste da dose de ivabradina. O uso combinado de ivabradina 10 mg duas vezes ao dia com erva de São João demonstrou resultar em uma redução de 50% na AUC da ivabradina. A ingestão de erva de São João deve ser limitada durante o tratamento com ivabradina.
Outros usos em associação
Estudos específicos de interação medicamentosa não demonstraram efeitos clinicamente significativos na farmacocinética e farmacodinâmica da ivabradina para os seguintes medicamentos: inibidores da bomba de prótons (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inibidores da redutase HMG CoA (sinvastatina), dihidropiridina bloqueadores dos canais de cálcio (amlopidina, lacopidina ), digoxina e varfarina Além disso, não houve efeitos clinicamente significativos da ivabradina na farmacocinética da sinvastatina, amlodipina, lacidipina, na farmacocinética e farmacodinâmica da digoxina, varfarina e na farmacodinâmica da aspirina.
Durante os ensaios clínicos fundamental Fase III, os seguintes medicamentos foram rotineiramente combinados com ivabradina sem qualquer evidência de segurança: inibidores da enzima de conversão da angiotensina, antagonistas da angiotensina II, beta-bloqueadores, diuréticos, agentes anti-aldosterona, nitratos de curta e longa duração, inibidores da HMG CoA redutase, fibratos, inibidores da bomba de prótons, agentes antidiabéticos orais, aspirina e outros medicamentos antiplaquetários.
População pediátrica
Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.
04.6 Gravidez e lactação
Mulheres em idade fértil
As mulheres com potencial para engravidar devem usar medidas contraceptivas adequadas durante o tratamento (ver secção 4.3).
Gravidez
Não existem dados sobre a utilização de ivabradina em mulheres grávidas ou estão limitados em número. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva. Estes estudos revelaram efeitos embriotóxicos e teratogénicos (ver secção 5.3). O risco potencial para os humanos é desconhecido, portanto, para os humanos ivabradina está contra-indicada durante a gravidez (ver secção 4.3).
Hora da alimentação
Os estudos em animais indicam que a ivabradina é excretada no leite, pelo que a ivabradina está contra-indicada durante o aleitamento (ver secção 4.3).
As mulheres que necessitam de tratamento com ivabradina devem interromper a amamentação e escolher um método alternativo de alimentação para o bebê.
Fertilidade
Os estudos em ratos não mostraram efeito na fertilidade masculina e feminina (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Foi realizado um estudo específico em voluntários saudáveis para avaliar a possível influência da ivabradina no desempenho de condução e não foi encontrada qualquer alteração no desempenho de condução.No entanto, na experiência pós-comercialização, foram notificados casos de diminuição da capacidade de condução devido a sintomas visuais. A ivabradina pode causar fenômenos luminosos transitórios consistindo principalmente de fosfenos (ver secção 4.8). A possível ocorrência destes fenômenos luminosos deve ser levada em consideração ao dirigir ou operar máquinas em situações em que podem ocorrer mudanças repentinas na intensidade da luz, especialmente ao dirigir à noite.
A ivabradina não afeta a capacidade de usar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
A ivabradina foi estudada em ensaios clínicos envolvendo cerca de 45.000 pacientes. As reações adversas mais comuns observadas com ivabradina, fenômenos luminosos (fosfenos) e bradicardia, são dose-dependentes e estão correlacionadas com o efeito farmacológico do medicamento.
Tabela de reações adversas
As seguintes reações adversas foram observadas durante os ensaios clínicos e são listadas com a seguinte frequência: muito frequentes (≥1 / 10); comum (≥1 / 100,
* Frequência calculada a partir de ensaios clínicos para eventos adversos relatados a partir de relatórios espontâneos
Descrição das reações adversas selecionadas
Fenômenos luminosos (fosfenos) foram relatados por 14,5% dos pacientes, descritos como um "brilho aumentado transitório em uma" área limitada do campo visual. Geralmente são desencadeados por mudanças repentinas na intensidade da luz. Os Fosfenos também podem ser descritos como halo, decomposição da imagem (efeitos estroboscópicos ou caleidoscópicos), luzes coloridas intensas ou imagens múltiplas (persistência retiniana). O aparecimento de fosfenos ocorre geralmente nos primeiros dois meses de terapia, após o que podem ocorrer repetidamente.
Os Fosfenos são geralmente relatados como sendo de intensidade leve ou moderada. Todos os fosfenos foram resolvidos durante ou após o tratamento e a maioria (77,5%) resolveu durante o tratamento. Menos de 1% dos pacientes mudaram seus hábitos diários ou tiveram que interromper o tratamento devido aos fosfenos.
Bradicardia foi relatada por 3,3% dos pacientes, principalmente durante os primeiros 2-3 meses após o início do tratamento. 0,5% dos pacientes tiveram bradicardia grave com frequência cardíaca menor ou igual a 40 bpm.
No estudo SIGNIFY, a fibrilhação auricular foi observada em 5,3% dos doentes a tomar ivabradina em comparação com 3,8% dos doentes no grupo do placebo. Em um análise conjunta de todos os ensaios clínicos duplo-cegos controlados de Fase II / III de pelo menos três meses de duração, que incluíram mais de 40.000 pacientes, a incidência de fibrilação atrial foi de 4,86% em pacientes tratados com ivabradina, em comparação com 4,08% do grupo de controle, que corresponde a uma razão de risco de 1,26, IC de 95% [1,15 - 1,39].
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas que ocorrem após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do site: www. agenziafarmaco .gov.it / it / gerentes da Agência Italiana de Medicamentos.
04.9 Overdose
Sintomas
A sobredosagem pode causar bradicardia grave e prolongada (ver secção 4.8).
Gestão
A bradicardia grave deve ser tratada sintomaticamente em um ambiente especializado. No caso de bradicardia com baixa tolerância hemodinâmica, pode ser considerado o tratamento sintomático, incluindo o uso intravenoso de medicamentos beta-agonistas, como a isoprenalina. Se necessário, pode-se instituir uma eletroestimulação cardíaca temporária.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: terapia cardíaca.
Código ATC: C01EB17.
Mecanismo de ação
A ivabradina é uma droga que reduz seletivamente a frequência cardíaca, agindo por meio da inibição seletiva e específica da corrente do marcapasso cardíaco A f, que controla a despolarização diastólica espontânea no nó sinusal e regula a frequência cardíaca. Os efeitos cardíacos são específicos para o nó sinusal, sem efeito nos tempos de condução intra-atrial, atrioventricular ou intraventricular, nem na contratilidade miocárdica ou repolarização ventricular.
A ivabradina também pode interagir com a corrente A h presente na retina e que possui características muito próximas às da corrente cardíaca A f. Essa corrente intervém no processo de resolução temporal do sistema visual, reduzindo a resposta retiniana a estímulos luminosos intensos. Em algumas circunstâncias desencadeantes (por exemplo, mudanças rápidas no brilho), uma inibição parcial de A h na parte da ivabradina está subjacente aos fenómenos luminosos que podem ocasionalmente ser notificados pelos doentes. Os fenómenos luminosos (fosfenos) são descritos como um "aumento do brilho transitório numa" área limitada do campo visual (ver secção 4.8).
Efeitos farmacodinâmicos
A principal propriedade farmacodinâmica da ivabradina em humanos é uma redução específica da frequência cardíaca dependente da dose. A análise da redução da frequência cardíaca com doses até 20 mg duas vezes ao dia indica que existe uma tendência para atingir um patamar, o que é consistente com o risco reduzido de bradicardias graves com uma frequência inferior a 40 bpm (ver secção 4.8).
Nas doses normalmente recomendadas, a redução da freqüência cardíaca é de aproximadamente 10 bpm em repouso e durante o exercício. Isso leva a uma redução da carga de trabalho cardíaca e do consumo de oxigênio pelo miocárdio. A ivabradina não afeta a condução intracardíaca, a contratilidade (ausência de efeito inotrópico negativo) ou a repolarização ventricular:
- em estudos clínicos eletrofisiológicos, a ivabradina não teve efeito nos tempos de condução atrioventricular ou intraventricular ou no intervalo QT corrigido;
- em pacientes com disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) entre 30 e 45%), a ivabradina não teve efeito adverso na fração de ejeção.
Eficácia clínica e segurança
A eficácia antianginal e anti-isquêmica da ivabradina foi avaliada em cinco ensaios clínicos randomizados e duplo-cegos (três versus placebo e os outros contra atenolol e amlodipina, respectivamente). Esses estudos incluíram um total de 4.111 pacientes com angina de peito. , dos quais 2.617 tratados com ivabradina.
A ivabradina 5 mg duas vezes ao dia mostrou-se eficaz nos parâmetros do teste de esforço dentro de 3-4 semanas de tratamento A eficácia foi confirmada com 7,5 mg duas vezes ao dia. Em particular, o benefício adicional em relação à dose de 5 mg duas vezes ao dia foi estabelecido em um estudo controlado em comparação com o atenolol: a duração total do exercício avaliada no valor mínimo de eficácia foi aumentada em aproximadamente 1 minuto após um mês de tratamento com 5 mg duas vezes diariamente e melhorou em quase 25 segundos após um período subsequente de 3 meses de titulação forçada para 7,5 mg duas vezes ao dia.Neste estudo, os benefícios antianginosos e anti-isquêmicos da ivabradina foram confirmados em pacientes ≥ 65 anos de idade. A eficácia de 5 e 7,5 mg duas vezes ao dia nos parâmetros do teste ergométrico foi considerada consistente em todos os estudos (duração total do exercício, tempo para a descontinuação do teste de estresse da dor anginal, tempo para o início da dor anginosa e tempo para o início do 1 mm deslocamento do segmento ST) e foi associada a uma diminuição de aproximadamente 70% na frequência de ataques de angina. O regime de duas vezes ao dia deu "eficácia uniforme em" intervalo de 24 horas.
Em um estudo randomizado controlado com placebo em 889 pacientes, a ivabradina administrada em adição ao atenolol 50 mg uma vez ao dia demonstrou eficácia aditiva em todos os parâmetros do teste de esforço (TET) no vale da atividade do medicamento (12 horas após a ingestão oral).
Em um estudo randomizado controlado com placebo em 725 pacientes, a ivabradina não mostrou eficácia aditiva em cima de amlodipina 10 mg uma vez ao dia no vale da atividade do medicamento (12 horas após a ingestão oral). Enquanto uma eficácia aditiva foi demonstrada no pico (3- 4 horas após a ingestão oral).
Em um estudo randomizado controlado com placebo em 1.277 pacientes, a ivabradina demonstrou eficácia aditiva estatisticamente significativa na resposta ao tratamento (definida como redução de pelo menos 3 ataques de angina por semana e / ou prolongamento de pelo menos 60 segundos no tempo até o subnível). De 1 mm do segmento ST durante o teste de estresse al esteira) além de amlodipina 5 mg uma vez ao dia ou nifedipina GITS 30 mg uma vez ao dia, no mínimo de atividade do medicamento (12 horas após a ingestão de ivabradina oral) por um período de tratamento de 6 semanas (OR = 1, 3, IC de 95% [1,0 -1,7]; p = 0,012). A ivabradina não mostrou eficácia aditiva em outros parâmetros do teste de exercício (desfechos secundários) na atividade mínima do fármaco, ao passo que foi demonstrada eficácia aditiva no pico de atividade (3-4 horas após a ingestão de ivabradina oral).
A eficácia da ivabradina foi totalmente mantida durante os períodos de tratamento de 3 ou 4 meses nos estudos de eficácia clínica. Não houve evidência de desenvolvimento de tolerância ao medicamento (perda de eficácia) durante o tratamento, nem de qualquer fenômeno rebote após interrupção abrupta do tratamento. Os efeitos antianginosos e anti-isquêmicos da ivabradina foram associados à redução dose-dependente da frequência cardíaca e a uma redução significativa do produto frequência-pressão (frequência cardíaca x pressão arterial sistólica) em repouso e durante o exercício. Os efeitos sobre a pressão arterial e a resistência vascular periférica foram menores e clinicamente insignificantes.
Uma redução sustentada da freqüência cardíaca foi demonstrada em pacientes tratados com ivabradina por pelo menos um ano (n = 713). Nenhuma influência no metabolismo de lipídios ou carboidratos foi observada.
A eficácia antianginal e anti-isquêmica da ivabradina também é mantida em pacientes diabéticos (n = 457) com um perfil de segurança semelhante ao observado na população em geral.
Um grande estudo de desfecho, BEAUTIFUL, foi conduzido em 10917 pacientes com doença arterial coronariana e disfunção ventricular esquerda (infarto agudo do miocárdio FEVE ou hospitalização por novo início ou agravamento da insuficiência cardíaca. O estudo não mostrou diferença na taxa de desfecho primário composto. Na ivabradina grupo versus o grupo placebo (risco relativo de ivabradina: placebo 1,00, p = 0,945).
Na análise post-hoc de um subgrupo de pacientes com angina sintomática na randomização (n = 1507), não houve relatórios de segurança de morte cardiovascular, hospitalização por infarto agudo do miocárdio ou insuficiência cardíaca (ivabradina 12, 0% versus placebo 15,5%, p = 0,05).
Um grande estudo de desfecho clínico, SIGNIFY, foi realizado em 19.102 pacientes com doença arterial coronariana e sem insuficiência cardíaca clinicamente evidente (FEVE> 40%), além da terapia de base ideal. Foi utilizado um regime mais elevado do que a posologia aprovada (dose inicial 7,5 mg duas vezes ao dia (5 mg duas vezes ao dia, se a idade ≥ 75 anos) e titulada até 10 mg duas vezes ao dia.). O principal critério de eficácia foi o composto de morte cardiovascular ou infarto do miocárdio não fatal. O estudo não mostrou diferença na frequência do endpoint primário composto (PCE) no grupo da ivabradina versus o grupo do placebo (risco relativo ivabradina / placebo 1,08, p = 0,197). Bradicardia foi relatada em 17,9% dos pacientes no grupo da ivabradina ( 2,1% no grupo de placebo) 7,1% dos pacientes receberam verapamil, diltiazem ou inibidores potentes do CYP3A4 durante o estudo.
Um pequeno aumento estatisticamente significativo no PCE foi observado em um subgrupo pré-especificado de pacientes com angina no início do estudo, CCS classe II ou superior (n = 12.049) (taxas anuais de 3,4% vs 2,9%, risco relativo ivabradina / placebo 1,18, p = 0,018) , mas não no subgrupo da população total de pacientes anginosos em CCS ≥ classe I (n = 14.286) (risco relativo ivabradina / placebo 1,11, p = 0,110).
A dose utilizada no estudo, superior à aprovada, não explica totalmente os resultados obtidos.
O estudo SHIFT é um grande estudo multicêntrico, internacional, randomizado, controlado, duplo-cego e controlado por placebo em 6.505 pacientes adultos com insuficiência cardíaca crônica (de ≥4 semanas), classe II a IV da NYHA, com fração de ejeção ventricular esquerda reduzida (FEVE ≤ 35%) e uma freqüência cardíaca em repouso ≥ 70 bpm.
Os pacientes receberam terapia convencional que incluía betabloqueadores (89%), inibidores da ECA e / ou antagonistas da angiotensina II (91%), diuréticos (83%) e agentes anti-aldosterona (60%). No grupo tratado com ivabradina, 67 % dos pacientes foram tratados com 7,5 mg duas vezes ao dia. O acompanhamento médio foi de 22,9 meses. O tratamento com ivabradina foi associado a uma redução média da frequência cardíaca de 15 bpm em comparação com a linha de base de 80 bpm. e o placebo foi de 10,8 bpm aos 28 dias, 9,1 bpm aos 12 meses e 8,3 bpm aos 24 meses.
O estudo demonstrou uma redução do risco relativo de 18% clínica e estatisticamente significativa na frequência do desfecho composto primário de mortalidade cardiovascular e hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca (razão de risco: 0,82, IC 95% [0,75; 0,90] - p
Efeito do tratamento no endpoint composto primário, seus componentes e endpoints secundários
A redução observada no desfecho primário foi mantida independentemente do sexo, classificação da NYHA, etiologia isquêmica ou não isquêmica de insuficiência cardíaca e história prévia de diabetes ou hipertensão.
No subgrupo de pacientes com FC ≥ 75 bpm (n = 4.150), foi observada uma redução maior no endpoint composto primário de 24% (razão de risco: 0,76, IC de 95% [0,68, 0,85] -p
Neste subgrupo de pacientes, o perfil de segurança da ivabradina é consistente com o da população total.
Um efeito significativo no endpoint composto primário foi observado no grupo total de pacientes recebendo terapia com betabloqueador (taxa de risco: 0,85, IC de 95% [0,76; 0,94]).
No subgrupo de pacientes com FC ≥ 75 bpm e na dose recomendada ideal de beta-bloqueador, nenhum benefício estatisticamente significativo foi observado no desfecho composto primário (razão de risco: 0,97, IC de 95% [0,74; 1,28]) e outros desfechos secundários, incluindo hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca (razão de risco: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) ou morte por insuficiência cardíaca (razão de risco: 0,69, 95% Cl [0,31; 1,53]).
Uma melhora significativa na classe NYHA foi relatada na última pesquisa: melhorou em 887 pacientes (28%) tratados com ivabradina em comparação com 776 pacientes (24%) tratados com placebo (p = 0,001).
População pediátrica
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo foi realizado em 116 pacientes pediátricos (17 de 6 a 12 meses, 36 de 1 a 3 anos e 63 de 3 a 18 anos) com insuficiência cardíaca crônica e cardiomiopatia dilatada (DCM) além do tratamento básico ideal. 74 pacientes receberam ivabradina (com uma proporção de 2: 1). A dose inicial foi de 0,02 mg / kg duas vezes ao dia no grupo de 6 a 12 meses, 0,05 mg / kg duas vezes ao dia no grupo de 1 a 3 anos e no grupo de 1 a 3 anos. 3 e 18 anos com peso corporal peso corporal ≥ 40 kg. A dose foi ajustada com base na resposta terapêutica com uma dose máxima de 0,2 mg / kg duas vezes ao dia, 0,3 mg / kg duas vezes ao dia e 15 mg / kg duas vezes ao dia, respetivamente. Neste estudo, a ivabradina foi administrada como uma formulação líquida oral ou como um comprimido duas vezes ao dia. A ausência de diferenças farmacocinéticas entre as 2 formulações foi demonstrada em um estudo aberto, randomizado, cruzado de dois períodos conduzido em 24 voluntários adultos saudáveis.
Uma redução de 20% na freqüência cardíaca, sem bradicardia, foi alcançada em 69,9% dos pacientes no grupo da ivabradina versus 12,2% no grupo do placebo durante o período de titulação de 2 a 8 semanas (odds ratio: E = 17,24, IC de 95% [ 5,91; 50,30]).
A dose média de ivabradina que resultou em uma redução de 20% na frequência cardíaca foi de 0,13 ± 0,04 mg / kg duas vezes ao dia, 0,10 ± 0,04 mg / kg duas vezes ao dia, respectivamente. Dia e 4,1 ± 2,2 mg duas vezes ao dia nos subgrupos de idade de 1 a 3 anos , 3 a 18 anos e peso corporal
Após 12 meses de tratamento, a fração de ejeção ventricular esquerda média aumentou de 31,8% para 45,3% no grupo da ivabradina em comparação com um aumento de 35,4% para 42,3% no grupo do placebo. C "foi uma melhora na classe NYHA em 37,7% dos pacientes tratados com ivabradina em comparação com 25,0% dos pacientes no grupo de placebo. Essas melhorias não foram estatisticamente significativas.
O perfil de segurança ao longo de um ano foi semelhante ao descrito em pacientes adultos com insuficiência cardíaca crônica.
Os efeitos a longo prazo da ivabradina no crescimento, puberdade e desenvolvimento geral, bem como a eficácia a longo prazo da terapêutica com ivabradina na infância para reduzir doenças cardiovasculares / mortalidade, não foram estudados.
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Procoralan em todos os subgrupos da população pediátrica para o tratamento da angina de peito.
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Procoralan em crianças com menos de 6 meses de idade no tratamento da insuficiência cardíaca crónica.
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Em condições fisiológicas, a ivabradina é rapidamente liberada dos comprimidos e é altamente solúvel em água (> 10 mg / ml). A ivabradina é o enantiômero S e nenhuma bioconversão foi demonstrada na Vivo. O derivado N-desmetilado da ivabradina foi identificado como o principal metabólito ativo em humanos.
Absorção e biodisponibilidade
A ivabradina é rápida e quase completamente absorvida após administração oral, com um pico plasmático atingido em aproximadamente uma hora em jejum. A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos revestidos por película é de aproximadamente 40%, devido ao efeito de primeira passagem no intestino e no fígado.
O alimento retarda a absorção em cerca de uma hora e aumenta sua presença no plasma em 20 a 30%. Recomenda-se que o comprimido seja tomado às refeições para diminuir a variabilidade intra-individual da concentração (ver secção 4.2).
Distribuição
A ivabradina liga-se às proteínas plasmáticas em aproximadamente 70% e, em pacientes, o volume de distribuição no estado estacionário é próximo a 100 L. A concentração plasmática máxima após a administração crônica na dose recomendada de 5 mg duas vezes ao dia é de 22 ng / mL (CV = 29%). A concentração plasmática média em estado estacionário é de 10 ng / mL (CV = 38%).
Biotransformação
A ivabradina é extensamente metabolizada pelo fígado e intestino por oxidações catalisadas apenas pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4). O principal metabólito ativo é o derivado N-desmetil (S18982), com concentração de aproximadamente 40% daquela da molécula original. O metabolismo desse metabólito ativo também envolve o CYP3A4. A ivabradina tem uma afinidade baixa para o CYP3A4, não mostra indução ou inibição clinicamente relevante do CYP3A4 e, portanto, é improvável que altere o metabolismo ou as concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4. Em contraste, inibidores e indutores potentes podem alterar substancialmente as concentrações plasmáticas. )
Eliminação
A ivabradina é eliminada com uma semi-vida principal de 2 horas (70-75% da AUC) no plasma e uma semi-vida eficaz de 11 horas. A depuração total é de aproximadamente 400 mL / min e a depuração renal é de aproximadamente 70 mL / min. A excreção dos metabólitos ocorre em partes iguais com as fezes e urina.Aproximadamente 4% de uma dose oral é excretada inalterada na urina.
Linearidade / Não Linearidade
A cinética da ivabradina é linear no intervalo de doses orais de 0,5-24 mg.
Populações especiais
- Idosos: Não foram observadas diferenças farmacocinéticas (AUC e Cmax) entre doentes idosos (≥ 65 anos) ou muito idosos (≥ 75 anos) e a população em geral (ver secção 4.2).
- Insuficiência renal: o impacto do compromisso renal (depuração da creatinina 15 a 60 ml / min) na farmacocinética da ivabradina é mínimo, de acordo com a contribuição modesta da depuração renal (aproximadamente 20%) para a excreção total. Ivabradina e seu metabólito principal S18982 ( consulte a seção 4.2).
- Compromisso hepático: em doentes com compromisso hepático ligeiro (pontuação de Child Pugh até 7), a AUC da ivabradina livre e do seu principal metabolito ativo é aproximadamente 20% superior do que em indivíduos com função hepática normal. Os dados são insuficientes para tirar conclusões em pacientes com insuficiência hepática moderada. Não existem dados disponíveis em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.2 e 4.3).
- População pediátrica: o perfil farmacocinético da ivabradina em doentes pediátricos com insuficiência cardíaca crónica com idades entre os 6 meses e os 18 anos é semelhante ao perfil farmacocinético descrito em adultos quando se aplica um esquema de titulação baseado na idade e no peso.
Relação farmacocinética / farmacodinâmica (PK / PD)
A análise da relação PK / PD mostrou que a frequência cardíaca diminui de forma praticamente linear com o aumento das concentrações plasmáticas de ivabradina e S18982 para doses de até 15-20 mg duas vezes ao dia. Em doses mais elevadas, a diminuição da frequência cardíaca deixa de ser proporcional às concentrações plasmáticas de ivabradina e tende a atingir uma platô. As concentrações elevadas de ivabradina, que podem ocorrer quando a ivabradina é coadministrada com inibidores potentes do CYP3A4, podem resultar numa diminuição excessiva da frequência cardíaca, embora este risco seja reduzido com inibidores moderados do CYP3A4 (ver secções 4.3, 4.4 e 4.5). A relação PK / PD da ivabradina em pacientes pediátricos com insuficiência cardíaca crônica com idade entre 6 meses e 18 anos é semelhante à descrita em adultos.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de segurança farmacologia, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico. Estudos de toxicidade reprodutiva demonstraram que a ivabradina não tem efeito na fertilidade de ratos machos e fêmeas. Quando os animais grávidos foram tratados durante a organogênese com dosagens próximas às terapêuticas, foi observada uma maior incidência de fetos com defeitos em ratos e um pequeno número de fetos com ectrodactilia em coelhos.
Em cães tratados com ivabradina (doses de 2, 7 ou 24 mg / kg / dia) durante um ano, foram observadas alterações reversíveis na função retinal, mas não foram encontradas associadas a danos nas estruturas oculares. Estes dados são consistentes com os efeitos farmacológicos da ivabradina e são atribuíveis à sua interação com o atual A h ativado em hiperpolarização, presente na retina, e que compartilha ampla homologia com a corrente do marcapasso cardíaco A f.
Outros estudos de dose repetida de longo prazo e estudos de carcinogenicidade não revelaram quaisquer alterações de relevância clínica.
Avaliação de Risco Ambiental (Avaliação de Risco Ambiental, ERA)
A avaliação do risco ambiental da ivabradina foi conduzida de acordo com as diretrizes europeias da ERA.
Os resultados dessas avaliações apoiam a ausência de um risco ambiental da ivabradina e a ivabradina não representa um perigo ambiental.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Núcleo
Lactose monohidratada
Estearato de magnésio (E470B)
Amido de milho
Maltodextrina
Sílica coloidal anidra (E551)
Filme de revestimento
Hipromelose (E464)
Dióxido de titânio (E171)
Macrogol 6000
Glicerol (E422)
Estearato de magnésio (E470B)
Óxido de ferro amarelo (E172)
Óxido de ferro vermelho (E172)
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Blister de alumínio / PVC acondicionado em caixas de papelão.
Packs
Embalagens de calendário contendo 14, 28, 56, 84, 98, 100 ou 112 comprimidos revestidos por película.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Sem instruções especiais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
França
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/05/316/001 - 007
037061013
037061025
037061049
037061052
037061064
037061076
A.I.C. No. 037061037 / E: Procoralan 5 mg comprimidos revestidos por película - embalagem de 56 comprimidos
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 25/10/2005
Data da renovação mais recente: 25/10/2010
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
03/2015
