Ingredientes ativos: Apripitant
EMEND 125 mg cápsulas
EMEND 80 mg cápsulas
As bulas da Emend estão disponíveis para os tamanhos de embalagem: - EMEND 125 mg cápsulas, EMEND 80 mg cápsulas
- EMEND 125 mg pó para suspensão oral
Por que o Emend é usado? Para que serve?
EMEND contém a substância ativa aprepitante e pertence a um grupo de medicamentos denominados “antagonistas dos recetores da neurocinina 1 (NK1)”. O cérebro tem uma "área específica que controla náuseas e vômitos. EMEND atua bloqueando os sinais enviados a essa área, reduzindo assim as náuseas e vômitos. EMEND cápsulas é usado em adultos e adolescentes com 12 anos ou mais, juntamente com outros. Medicamentos para prevenir náuseas. e vômitos causados por tratamentos de quimioterapia (tratamentos de câncer) que são indutores fortes e moderados de náuseas e vômitos (por exemplo, cisplatina, ciclofosfamida, doxorrubicina ou epirrubicina).
Contra-indicações Quando Emend não deve ser usado
Não tome EMEND:
- se você ou a criança são alérgicas ao aprepitant ou a qualquer outro ingrediente deste medicamento
- com medicamentos que contêm pimozida (uma substância usada para tratar doenças psiquiátricas), terfenadina e astemizol (usados para tratar a febre dos fenos e outras alergias), cisaprida (usada para tratar problemas digestivos). Informe o seu médico se você ou a criança estiverem tomando estes medicamentos, pois a terapia precisa ser alterada antes de você ou a criança começar a tomar EMEND.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Emend
Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar EMEND ou de dar este medicamento ao seu filho.
Antes do tratamento com este medicamento, informe o seu médico se você ou a criança tem doença hepática porque o fígado é importante para a decomposição do medicamento no corpo. Portanto, seu médico pode precisar verificar o estado do seu fígado ou do da criança.
Crianças e adolescentes
Não dê EMEND cápsulas de 80 mg a crianças com idade inferior a 12 anos, visto que as cápsulas de 80 mg não foram estudadas nesta população.
Interações Quais drogas ou alimentos podem modificar o efeito do Emend
EMEND pode afetar outros medicamentos durante e após o tratamento com EMEND. Existem alguns medicamentos que não devem ser tomados com EMEND (como pimozida, terfenadina, astemizol e cisaprida) ou que requerem ajuste da dose (ver também: “Não tome EMEND”).
Os efeitos de EMEND ou de outros medicamentos podem ser influenciados se você ou o seu filho tomarem EMEND com outros medicamentos, incluindo os listados abaixo. Informe o seu médico ou farmacêutico se você ou o seu filho estiverem tomando algum dos seguintes medicamentos:
- medicamentos anticoncepcionais que podem incluir pílulas anticoncepcionais, adesivos para a pele, implantes e alguns dispositivos intrauterinos de liberação de hormônio (DIU) podem não funcionar corretamente quando tomados com EMEND. Outro método anticoncepcional não hormonal ou adicional deve ser usado durante o tratamento com EMEND e até 2 meses após o uso de EMEND.
- ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus (imunossupressores)
- alfentanil, fentanil (usado para tratar a dor)
- quinidina (usada para tratar um batimento cardíaco irregular)
- irinotecano, etoposido, vinorelbina, ifosfamida (medicamentos usados para tratar o câncer)
- medicamentos contendo alcalóides derivados da cravagem, como ergotamina e diergotamina (usados para tratar a enxaqueca)
- varfarina, acenocumarol (anticoagulantes; podem ser necessários exames de sangue)
- rifampicina, claritromicina, telitromicina (antibióticos usados para tratar infecções)
- fenitoína (um medicamento usado para tratar convulsões)
- carbamazepina (usada para tratar depressão e epilepsia)
- midazolam, triazolam, fenobarbital (medicamentos usados para acalmar ou ajudá-lo a dormir)
- Erva de São João (uma preparação à base de plantas usada para tratar a depressão)
- inibidores de protease (usados para tratar infecções por HIV)
- cetoconazol, exceto xampu (usado para tratar a síndrome de Cushing, que se caracteriza pela produção de cortisol em excesso pelo corpo)
- itraconazol, voriconazol, posaconazol (antifúngicos)
- nefazodona (usada para tratar a depressão)
- corticosteroides (como dexametasona e metilprednisolona)
- medicamentos ansiolíticos (como o alprazolam)
- tolbutamida (um medicamento utilizado para tratar a diabetes) Informe o seu médico ou farmacêutico se você ou o seu filho estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
Informe o seu médico ou farmacêutico se você ou o seu filho estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Este medicamento não deve ser usado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário. Se você ou o bebê estão grávidos, pensam que podem estar grávidos ou planeiam ter um bebê ou estão a amamentar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.
Para obter informações sobre controle de natalidade, consulte "Outros medicamentos e EMEND".
Não se sabe se EMEND é excretado no leite humano; A amamentação não é recomendada durante o tratamento com este medicamento.Antes de tomar este medicamento, é importante informar o seu médico se você ou a criança estão a amamentar ou se pensam em amamentar.
Condução e utilização de máquinas
Deve ter-se em consideração que algumas pessoas sentem tonturas e sonolência após tomar EMEND. Se você ou o seu filho sentirem tonturas ou sono, evite conduzir, andar de bicicleta ou utilizar máquinas ou ferramentas após tomar este medicamento (ver “Efeitos secundários possíveis”).
EMEND contém sacarose
EMEND cápsulas contém sacarose. Se foi informado pelo seu médico que você ou a criança tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dose, método e tempo de administração Como usar a emenda: posologia
Tome este medicamento ou dê-o ao seu filho exatamente de acordo com as indicações do seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.Se tiver dúvidas, pergunte ao seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Tome sempre EMEND juntamente com outros medicamentos para prevenir náuseas e vômitos. Após o tratamento com EMEND, o seu médico pode pedir a você ou ao seu filho para continuar a tomar outros medicamentos, incluindo um corticosteroide (como dexametasona) e um "antagonista de 5-HT3" (como "ondansetrona) para prevenir náuseas e vômitos. Consulte seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se tiver dúvidas.
A dose oral recomendada de EMEND é:
- Dia 1:
- uma cápsula de 125 mg 1 hora antes de iniciar a sessão de quimioterapia
- Dias 2 e 3:
- uma cápsula de 80 mg por dia.
- Se a quimioterapia não for administrada, tome EMEND de manhã.
- Se a quimioterapia for dada, tome
EMEND 1 hora antes do início da sessão de quimioterapia. EMEND pode ser tomado com ou sem alimentos.
Engula a cápsula inteira com líquido.
Se você esquecer de tomar EMEND
Se você ou a criança falharem uma dose, peça conselho ao seu médico.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Emend
Não tome mais cápsulas do que as recomendadas pelo seu médico. Se você ou a criança tomaram cápsulas a mais, contacte imediatamente o seu médico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Emend
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Pare de tomar EMEND e consulte um médico imediatamente se você ou o seu filho notar algum dos seguintes efeitos colaterais, que podem ser graves e para os quais você ou o seu filho podem precisar de tratamento médico urgente:
- urticária, erupção na pele, comichão, dificuldade em respirar ou engolir (frequência desconhecida, não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis); estes são sinais de uma reação alérgica.
Outros efeitos colaterais relatados estão listados abaixo.
Os efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas) são:
- constipação, indigestão
- dor de cabeça
- cansaço
- perda de apetite
- soluço
- aumento da quantidade de enzimas hepáticas no sangue.
Os efeitos colaterais incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas) são:
- tontura, sonolência,
- acne, erupção na pele
- ansiedade,
- arroto
- náuseas, vômitos, azia, dor de estômago, boca seca, vento
- aumento da dor ou queimação ao urinar
- fraqueza, sensação geral de mal-estar
- rubor / vermelhidão do rosto ou pele
- batimentos cardíacos rápidos ou irregulares
- febre com aumento do risco de infecção, diminuição dos glóbulos vermelhos.
Os efeitos colaterais raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas) são:
- dificuldade de pensar, falta de energia, gosto alterado
- sensibilidade da pele ao sol, sudorese excessiva, pele oleosa, lesões cutâneas, erupção cutânea com comichão, síndrome de Stevens-Johnson / necrólise epidérmica tóxica (uma reação cutânea grave rara)
- euforia (sensação de extrema felicidade), desorientação
- infecção bacteriana, infecção fúngica
- constipação severa, úlcera estomacal, inflamação do intestino delgado e cólon, lesões na boca, gases intestinais
- urinar com frequência, urinar mais do que o normal, ter açúcar ou sangue na urina
- desconforto no peito, inchaço, mudança na maneira como você anda
- tosse, secreção mucosa na parte posterior da garganta, irritação na garganta, espirros, dor de garganta
- secreção ocular e coceira
- zumbindo nos ouvidos
- espasmos musculares, fraqueza muscular
- sede excessiva
- frequência cardíaca lenta, doenças cardíacas e dos vasos sanguíneos
- redução dos glóbulos brancos, redução dos níveis de sódio no sangue, perda de peso.
Relatório de efeitos colaterais
Se você ou a criança apresentarem quaisquer efeitos colaterais, fale com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação.
Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
<Outra informação
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior após EXP. A data de validade refere-se ao último dia do mês.
Armazene na embalagem original para mantê-la longe de umidade.
Não remova a cápsula do blister até a hora de tomá-la.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outro "> Outras Informações
O que EMEND contém
EMED 80 mg cápsulas:
- O ingrediente ativo é o aprepitante. Cada cápsula contém 80 mg de aprepitant.
- Os outros componentes são: sacarose, celulose microcristalina (E 460), hidroxipropilcelulose (E 463), laurilsulfato de sódio, gelatina, dióxido de titânio (E 171), goma laca, hidróxido de potássio e óxido de ferro negro (E 172).
Cápsulas de EMED 125 mg:
- O ingrediente ativo é o aprepitante. Cada cápsula de 125 mg contém 125 mg de aprepitant.
- Os outros ingredientes são: sacarose, celulose microcristalina (E 460), hidroxipropilcelulose (E 463), laurilsulfato de sódio, gelatina, dióxido de titânio (E 171), goma laca, hidróxido de potássio, óxido de ferro negro (E 172), óxido de ferro vermelho ( E 172) e óxido de ferro amarelo (E 172).
Descrição da aparência de EMEND e conteúdo da embalagem
EMED 80 mg cápsulas:
A cápsula de 80 mg é opaca com cabeça e corpo brancos com “461” e “80 mg” impressos radialmente no corpo a tinta preta.
As cápsulas de EMEND 80 mg estão disponíveis nas seguintes embalagens:
- Blister de alumínio contendo uma cápsula de 80 mg
- Embalagem de tratamento de 2 dias contendo duas cápsulas de 80 mg
- 5 blisters de alumínio, cada um contendo uma cápsula de 80 mg
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Cápsulas de EMED 125 mg:
A cápsula de 125 mg é opaca com corpo branco e cabeça rosa com “462” e “125 mg” impressos radialmente no corpo a tinta preta.
As cápsulas de EMEND 125 mg estão disponíveis nas seguintes embalagens:
- Embalagem blister de alumínio contendo uma cápsula de 125 mg
- 5 blisters de alumínio, cada um contendo uma cápsula de 125 mg
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
EMENDAR CÁPSULAS DURAS
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula de 125 mg contém 125 mg de aprepitant. Cada cápsula de 80 mg contém 80 mg de aprepitant.
Excipiente com efeito conhecido
Cada cápsula contém 125 mg de sacarose (na cápsula de 125 mg).
Excipiente com efeito conhecido
Cada cápsula contém 80 mg de sacarose (na cápsula de 80 mg).
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula dura.
As cápsulas de 125 mg são opacas com corpo branco e cabeça rosa com “462” e “125 mg” impressos radialmente no corpo a tinta preta. As cápsulas de 80 mg são opacas com corpo branco e tampa com “461” e “80 mg” impressos radialmente no corpo a tinta preta.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Prevenção de náuseas e vômitos associados à quimioterapia do câncer alta e moderadamente emetogênica em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos.
EMEND 125 mg / 80 mg é administrado como parte de uma terapêutica combinada (ver secção 4.2).
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
Adultos
EMEND é administrado por 3 dias como parte de um regime que inclui um corticosteroide e um antagonista de 5-HT3. A dose recomendada é 125 mg por via oral uma vez ao dia uma hora antes do início da quimioterapia no dia 1 e 80 mg por via oral uma vez ao dia nos dias 2 e 3 pela manhã.
Os seguintes regimes são recomendados em adultos para a prevenção de náuseas e vômitos associados à quimioterapia emetogênica do câncer:
Regime de quimioterapia altamente emetogênica
A dexametasona deve ser administrada 30 minutos antes do tratamento de quimioterapia no dia 1 e de manhã nos dias 2 a 4. A dose de dexametasona leva em consideração as interações medicamentosas.
Regime de quimioterapia moderadamente emetogênica
A dexametasona deve ser administrada 30 minutos antes do tratamento de quimioterapia no dia 1. A dose de dexametasona leva em consideração as interações medicamentosas.
População pediátrica
Adolescentes (12 a 17 anos)
EMEND é administrado por 3 dias como parte de um regime que inclui um antagonista de 5-HT3. A dose recomendada para cápsulas de EMEND é 125 mg por via oral no dia 1 e 80 mg por via oral nos dias 2 e 3. EMEND é administrado por via oral 1 hora antes da quimioterapia nos dias 1, 2 e 3. Se a quimioterapia não for administrada nos dias 2 e 3 , EMEND deve ser administrado de manhã. Consulte o Resumo das Características do Medicamento (RCM) do antagonista de 5-HT3 selecionado para obter informações sobre a dosagem apropriada. Se um corticosteroide, como a dexametasona, for coadministrado com EMEND, a dose de corticosteroide deve ser administrada a 50% do usual. dose (ver seções 4.5 e 5.1).
A segurança e eficácia da cápsula de 80 mg e cápsula de 125 mg não foram demonstradas em crianças com idade inferior a 12 anos. maior de idade, consulte o resumo das características do medicamento para o pó para suspensão oral.
Em geral
Os dados de eficácia da combinação com outros corticosteróides e antagonistas 5-HT3 são limitados. Para mais informações sobre a coadministração com corticosteróides, ver secção 4.5. Consulte o Resumo das Características do Medicamento dos antagonistas 5-HT3 administrados.
Populações especiais
Idoso (≥ 65 anos)
Não é necessário ajuste de dose em idosos (ver secção 5.2).
Sexo
Não é necessário ajuste da dose com base no sexo (ver secção 5.2).
Função renal prejudicada
Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal ou em doentes com doença renal terminal em hemodiálise (ver secção 5.2).
Função hepática prejudicada
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve. Existem dados limitados em doentes com compromisso hepático moderado e não existem dados em doentes com compromisso hepático grave. Apripitant deve ser usado com precaução nestes doentes (ver secções 4.4 e 5.2).
Método de administração
As cápsulas devem ser engolidas inteiras.
EMEND pode ser tomado com ou sem alimentos.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
Coadministração com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida (ver secção 4.5).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Pacientes com insuficiência hepática moderada a grave
Existem dados limitados em doentes com compromisso hepático moderado e não existem dados em doentes com compromisso hepático grave. EMEND deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secção 5.2).
Interações com CYP3A4
EMEND deve ser usado com cautela em pacientes em terapia oral concomitante com substâncias ativas metabolizadas principalmente pelo CYP3A4 e com um intervalo terapêutico estreito, como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, alcalóides derivados do ergot, fentanil e quinidina (ver seção 4.5 Além disso, a administração concomitante com irinotecano deve ser abordada com grande cautela, pois a combinação pode resultar em aumento da toxicidade.
Administração concomitante com varfarina (um substrato do CYP2C9)
Em doentes em terapêutica crónica com varfarina, a Razão Normalizada Internacional (INR) deve ser cuidadosamente monitorizada durante o tratamento com EMEND e durante 14 dias após cada ciclo de 3 dias de EMEND (ver secção 4.5).
Administração concomitante com contraceptivos hormonais
A eficácia dos contraceptivos hormonais pode ser reduzida durante e 28 dias após a administração de EMEND Durante o tratamento com EMEND e durante 2 meses após a administração da última dose de EMEND, devem ser utilizados métodos contracetivos de substituição não hormonais alternativos (ver parágrafo 4.5 )
Excipientes
EMEND cápsulas contém sacarose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
L "aprepitante (125 mg / 80 mg) é um substrato, inibidor moderado e indutor do CYP3A4. L" aprepitante também é um indutor do CYP2C9. Há inibição do CYP3A4 durante o tratamento com EMEND. Ao terminar o tratamento, EMEND causa uma indução ligeira transitória do CYP2C9, CYP3A4 e glucuronidação. O aperpitant não parece interagir com a glicoproteína-P de transporte, como sugerido pela falta de interação entre o aprepitante e a digoxina.
Efeito do aprepitant na farmacocinética de outras substâncias ativas
Inibição de CYP3A4
Como um inibidor moderado do CYP3A4, o aprepitant (125 mg / 80 mg) pode aumentar as concentrações plasmáticas das substâncias ativas metabolizadas pelo CYP3A4 administradas concomitantemente.A exposição total dos substratos do CYP3A4 administrados concomitantemente pode aumentar para aproximadamente 3 vezes durante o tratamento de 3 dias com EMEND; espera-se que o efeito esperado do aprepitant nas concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4 administrados por via intravenosa seja inferior. EMEND não deve ser usado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida (ver secção 4.3). A inibição do CYP3A4 pelo aprepitant pode resultar em concentrações plasmáticas elevadas destas substâncias ativas, podendo causar reações graves e potencialmente fatais. Aconselha-se precaução durante a administração concomitante de EMEND e substâncias ativas administradas por via oral metabolizadas principalmente pelo CYP3A4 e com um intervalo terapêutico estreito, tais como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamina, ergotamina, fentanil e quinidina (ver secção 4.4).
Corticosteróides
Dexametasona: A dose oral usual de dexametasona deve ser reduzida em aproximadamente 50% quando coadministrada com um regime terapêutico com EMEND 125 mg / 80 mg. A dose de dexametasona em estudos clínicos de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia foi escolhida levando em consideração as interações medicamentosas (ver secção 4.2). EMEND, administrado como um regime de 125 mg com 20 mg de dexametasona em combinação por via oral no dia 1, e EMEND administrado em uma dose de 80 mg / dia com 8 mg de dexametasona em combinação por via oral nos dias 2 a 5, aumentou a AUC da dexametasona, um substrato CYP3A4, 2,2 vezes nos dias 1 e 5.
Metilprednisolona: A dose usual de metilprednisolona intravenosa deve ser reduzida em aproximadamente 25% e a dose oral usual de metilprednisolona deve ser reduzida em aproximadamente 50% quando coadministrada com um regime terapêutico com EMEND 125 mg / 80 mg. Quando administrado como parte de um regime de 125 mg no dia 1 e 80 mg / dia nos dias 2 e 3, EMEND aumentou a AUC da metilprednisolona, um substrato do CYP3A4, em 1,3 vezes no dia 1 e 2,5 vezes no dia 3, quando a metilprednisolona foi administrado concomitantemente por via intravenosa em doses de 125 mg no dia 1 e por via oral em doses de 40 mg nos dias 2 e 3.
Durante o tratamento continuado com metilprednisolona, a AUC da metilprednisolona pode diminuir tardiamente 2 semanas após o início da dose de EMEND, devido ao efeito indutor do aprepitant no CYP3A4.Este efeito deverá ser mais pronunciado com a administração de metilprednisolona oral.
Remédios quimioterápicos
Nos estudos farmacocinéticos, EMEND, quando administrado com um regime de 125 mg / dia no dia 1 e 80 mg / dia nos dias 2 e 3, não alterou a farmacocinética do docetaxel administrado por via intravenosa no dia 1 ou da vinorelbina administrada por via intravenosa no dia 1 ou dia 8. Como o efeito de EMEND na farmacocinética dos substratos do CYP3A4 administrados por via oral é superior ao efeito de EMEND na farmacocinética dos substratos do CYP3A4 por via intravenosa, uma interação com medicamentos quimioterápicos administrados por via oral metabolizados principalmente ou parcialmente pelo CYP3A4 (por exemplo, etoposídeo , vinorelbina) não pode ser excluída. Recomenda-se precaução e monitorização adicional é apropriada em doentes a receber medicamentos metabolizados principalmente ou parcialmente pelo CYP3A4 (ver secção 4.4). Foram notificados acontecimentos pós-comercialização de neurotoxicidade, uma potencial reação adversa da ifosfamida dop ou administração concomitante de aprepitant e ifosfamida.
Imunossupressores
Durante o regime de 3 dias para o tratamento de CINV, é esperado um aumento transitório moderado seguido por uma ligeira diminuição na exposição de imunossupressores metabolizados pelo CYP3A4 (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus, everolimus e sirolimus). Duração do regime de 3 dias e tempo limitado. -dependentes de alterações na exposição, nenhuma redução da dose de imunossupressores é recomendada durante a coadministração de 3 dias com EMEND.
Midazolam
Os efeitos potenciais do aumento das concentrações de midazolam ou outras benzodiazepinas metabolizadas via CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devem ser considerados quando estes medicamentos são coadministrados com EMEND (125 mg / 80 mg).
EMEND aumentou a AUC do midazolam, um substrato sensível do CYP3A4, 2,3 vezes no dia 1 e 3,3 vezes no dia 5 quando uma dose única de 2 mg de midazolam foi administrada no dia 1 e no dia 5 de um curso de terapia com EMEND 125 mg no dia 1 e 80 mg / dia nos dias 2 a 5.
Em outro estudo com administração intravenosa de midazolam, EMEND foi administrado em uma dose de 125 mg no dia 1 e 80 mg / dia nos dias 2 e 3, e 2 mg de midazolam foram administrados por via intravenosa antes da administração do ciclo terapêutico de 3 dias com EMEND e nos dias 4, 8 e 15. EMEND aumentou a AUC do midazolam em 25% no dia 4 e diminuiu a AUC do midazolam em 19% no dia 8 e 4% no dia 15. Estes efeitos não foram considerados clinicamente importantes.
Em um terceiro estudo com a administração intravenosa e oral de midazolam, EMEND foi administrado em uma dose de 125 mg no dia 1 e 80 mg / dia nos dias 2 e 3 junto com ondansetron 32 mg no dia 1, dexametasona 12 mg nos dias 1 e 8 mg nos dias 2-4. Esta combinação (EMEND, ondansetron e dexametasona) diminuiu a AUC do midazolam oral em 16% no dia 6, 9% no dia 8, 7% no dia 15 e 17% no dia 22. Esses efeitos não foram considerados clinicamente importantes.
Um outro estudo foi concluído com a administração intravenosa de midazolam e EMEND.
2 mg de midazolam por via intravenosa foram administrados 1 hora após a administração oral de uma dose única de EMEND 125 mg. A AUC plasmática do midazolam aumentou 1,5 vezes. Este efeito não foi considerado clinicamente importante.
Indução
Como um indutor moderado do CYP2C9, CYP3A4 e glucuronidação, o aprepitant pode diminuir as concentrações plasmáticas dos substratos eliminados por estas vias metabólicas no prazo de duas semanas após o início do tratamento. Este efeito só pode ser evidente após o final do tratamento de 3 dias com EMEND. Para os substratos do CYP2C9 e CYP3A4, a indução é transitória com efeito máximo 3-5 dias após o tratamento de 3 dias com EMEND ter terminado. O efeito é mantido por alguns dias, então diminui lentamente e é clinicamente insignificante. Após duas semanas após a interrupção do tratamento com EMEND. Uma leve indução de glucuronidação também é observada com 80 mg de aprepitante por via oral administrado por 7 dias. Não existem dados sobre os efeitos no CYP2C8 e no CYP2C19. Aconselha-se precaução ao administrar varfarina, acenocumarol, tolbutamida, fenitoína ou outras substâncias ativas sabidamente metabolizadas pelo CYP2C9 neste intervalo de tempo.
Varfarina
Em doentes em terapêutica crónica com varfarina, o tempo de protrombina (INR) deve ser cuidadosamente monitorizado durante o tratamento com EMEND e durante 2 semanas após cada ciclo de 3 dias de EMEND para náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia (ver secção 4.4). Quando uma dose única de 125 mg de EMEND foi administrada no dia 1 e uma dose de 80 mg / dia nos dias 2 e 3 em pessoas saudáveis estabilizadas com terapia crônica com varfarina, não houve efeito de EMEND na AUC plasmática de R (+ ) ou "(S-) varfarina determinada no dia 3; c" foi, no entanto, uma diminuição de 34% na concentração mínima de S (-) varfarina (um substrato do CYP2C9), acompanhada por uma redução de 14% no INR 5 dias após a interrupção do tratamento com EMEND.
Tolbutamida
Quando administrado em uma dose de 125 mg no dia 1 e 80 mg / dia nos dias 2 e 3, EMEND diminuiu a AUC da tolbutamida (um substrato do CYP2C9) em 23% no dia 4, em 28% no dia 8 e 15% no dia 15, quando uma dose única de 500 mg de tolbutamida foi administrada por via oral antes da administração do curso de 3 dias de EMEND e nos dias 4, 8 e 15.
Contraceptivos hormonais
A eficácia dos contracetivos hormonais pode ser reduzida durante e até 28 dias após a administração de EMEND. Devem ser utilizados métodos contracetivos de substituição não hormonais alternativos durante o tratamento com EMEND e 2 meses após a administração da última dose de EMEND.
Em um estudo clínico, doses únicas de um contraceptivo oral contendo etinilestradiol e noretindrona foram administradas no dia 1 ao dia 21 com EMEND, em um regime de 125 mg no dia 8 e 80 mg / dia nos dias 9 e 10 com ondansetrona 32. intravenosa mg no dia 8 e dexametasona oral administrada em doses de 12 mg no dia 8 e 8 mg / dia nos dias 9, 10 e 11. Durante os dias 9 a 21 neste estudo, houve uma diminuição de até 64% das concentrações mínimas de etinilestradiol e diminuição de até 60% das concentrações mínimas de noretindrona.
Antagonistas 5-HT3
Em estudos de interação clínica, o aprepitant não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética do ondansetrom, granissetrom ou hidrodolasetrom (o metabolito ativo do dolasetrom).
Efeitos de outros medicamentos na farmacocinética do aprepitant
A administração concomitante de EMEND com substâncias ativas que inibem a atividade do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona e inibidores da protease) deve ser considerada com cautela, pois a combinação tem resultados esperados em um aumento de várias vezes em as concentrações plasmáticas de aprepitant (ver secção 4.4).
A administração concomitante de EMEND com substâncias ativas indutores fortes da atividade do CYP3A4 (p.ex. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) deve ser evitada, uma vez que a combinação resulta em reduções nas concentrações plasmáticas de aprepitant que podem resultar na diminuição da eficácia de EMEND. EMEND com preparações de ervas contendo erva de São João (Hypericum perforatum) não é recomendado.
Cetoconazol
Quando administrado como uma dose única de 125 mg de aprepitant no dia 5 de um curso de 10 dias de terapia com cetoconazol, um forte inibidor do CYP3A4, a uma dose de 400 mg / dia, a AUC do aprepitant aumentou em aproximadamente 5. e a média a meia-vida terminal do aprepitant aumentou aproximadamente 3 vezes.
Rifampicina
Ao administrar uma dose única de 375 mg de aprepitant no dia 9 de um curso de 14 dias de terapia com 600 mg / dia de rifampicina, um forte indutor do CYP3A4, a "AUC do aprepitant diminuiu 91% e" a meia-vida terminal média diminuiu em 68%.
População pediátrica
Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.
04.6 Gravidez e lactação
Contracepção em homens e mulheres
A eficácia dos contraceptivos hormonais pode ser reduzida durante e por 28 dias após a administração de EMEND. Durante o tratamento com EMEND e por 2 meses após a administração da última dose de EMEND, devem ser usados métodos contraceptivos de reposição não hormonal alternativos (ver seções 4.4 e 4.5).
Gravidez
Não existem dados clínicos disponíveis sobre a utilização de aprepitant durante a gravidez.O potencial de toxicidade reprodutiva do aprepitant não foi totalmente caracterizado, uma vez que os níveis de exposição acima da exposição terapêutica com a dose de 125 mg não puderam ser atingidos em estudos em animais. / 80 mg em humanos. Estes estudos não indicaram efeitos nefastos diretos ou indiretos no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embriofetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Os efeitos potenciais sobre a reprodução de alterações na regulação das neuroquinas são desconhecidos. EMEND não deve ser usado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário.
Hora da alimentação
O aperpitant é excretado no leite de ratos durante a lactação.Não se sabe se o aprepitant é excretado no leite humano; a amamentação não é, portanto, recomendada durante a terapia com EMEND.
Fertilidade
O potencial dos efeitos do aprepitant na fertilidade não foi totalmente caracterizado como sendo mais elevados do que os níveis de exposição terapêutica em humanos, não puderam ser alcançados em estudos animais.Estes estudos de fertilidade não indicaram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos em relação ao desempenho de acasalamento, fertilidade, embrião / desenvolvimento fetal ou contagem e motilidade de esperma (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
EMEND pode afetar ligeiramente a capacidade de conduzir, andar de bicicleta ou utilizar máquinas. Podem ocorrer tonturas e fadiga após a administração de EMEND (ver secção 4.8).
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
O perfil de segurança do aprepitant foi avaliado em aproximadamente 6.500 adultos em mais de 50 estudos e 184 crianças e adolescentes em 2 estudos clínicos pediátricos piloto.
As reações adversas mais comuns relatadas com maior incidência em adultos tratados com aprepitant do que com terapia padrão em pacientes recebendo quimioterapia altamente emetogênica (HEC) foram: soluços (4,6% versus 2,9%), aumento da alanina amino transferase (ALT) (2,8% versus 1,1%), dispepsia (2,6% versus 2,0%), constipação (2,4% versus 2,0%), dor de cabeça (2,0% versus 1,8%) e diminuição do apetite (2,0% versus 0,5%). A reação adversa mais comum relatada com alta A incidência em pacientes tratados com aprepitant do que com terapia padrão em pacientes recebendo quimioterapia moderadamente emetogênica (MEC) foi fadiga (1,4% versus 0,9%).
As reações adversas mais comuns relatadas com maior incidência em pacientes pediátricos tratados com aprepitant do que no regime de controle simultaneamente com a administração de quimioterapia emetogênica do câncer foram soluços (3,3% vs. 0,0%) e rubor (1,1%). Vs. 0,0% )
Tabela com lista de reações adversas
As seguintes reações adversas foram observadas numa análise de estudos HEC e MEC com uma incidência mais elevada com aprepitant do que a notificada com a terapêutica padrão em adultos ou doentes pediátricos ou em utilização pós-comercialização. As categorias de frequência apresentadas na tabela baseiam-se em estudos realizados em adultos; as frequências observadas em estudos pediátricos foram semelhantes ou inferiores, a menos que indicado na tabela. Algumas RAMs menos comuns na população adulta não foram observadas em estudos pediátricos.
As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10); comum (≥ 1/100,
† Náusea e vômito foram parâmetros de eficácia nos primeiros 5 dias após o tratamento de quimioterapia e só foram relatados como eventos adversos depois disso.
Descrição das reações adversas selecionadas
O perfil de reações adversas em adultos na extensão de múltiplos ciclos de estudos com HEC e MEC até 6 ciclos adicionais de quimioterapia foi geralmente semelhante ao observado no ciclo 1.
Num estudo clínico controlado com ativo adicional em 1169 doentes adultos a receber aprepitant e HEC, o perfil de reacções adversas foi geralmente semelhante ao observado em outros estudos HEC com aprepitant.
Reações adversas adicionais foram observadas em pacientes adultos tratados com aprepitant para náuseas e vômitos pós-operatórios (NVPO) em uma incidência maior do que a relatada com ondansetron: dor abdominal alta, anormalidade auscultatória abdominal, constipação *, disartria, dispneia, hipoestesia, insônia, miose, náuseas, distúrbios sensoriais, desconforto gástrico, suboclusão *, diminuição da acuidade visual, respiração ofegante.
* Relatado em pacientes que tomam uma dose mais alta de aprepitant.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas que ocorram após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através da Agência Italiana de Medicamentos. , site: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdose
Em caso de sobredosagem, o tratamento com EMEND deve ser interrompido, o doente monitorizado e devem ser tomadas medidas gerais de suporte. Devido aos efeitos antieméticos do aprepitant, a emese induzida por medicamentos pode não ser eficaz.
O apripitante não pode ser removido por hemodiálise.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antieméticos e antinauseantes, código ATC: A04AD12
Aperpitant é um antagonista seletivo da substância P humana com alta afinidade para os receptores da neurocinina 1 (NK1).
Tratamento de 3 dias com aprepitant em adultos
Em 2 estudos randomizados e duplo-cegos envolvendo um total de 1.094 pacientes adultos tratados com quimioterapia incluindo cisplatina ≥ 70 mg / m2, aprepitante em combinação com ondansetron / dexametasona (ver seção 4.2) foi comparado ao padrão (placebo mais ondansetrona 32 mg por via intravenosa administrado no dia 1 mais dexametasona 20 mg por via oral no dia 1 e 8 mg duas vezes ao dia nos dias 2 e 4). Embora uma dose intravenosa de 32 mg de ondansetron tenha sido usada em ensaios clínicos, esta não é mais a dose recomendada. Consulte as informações do produto para o antagonista de 5-HT3 selecionado para obter informações sobre a dosagem apropriada.
A eficácia foi baseada na avaliação da seguinte medida composta: resposta completa (definida como nenhum episódio de vômito e nenhum uso de terapia de resgate) principalmente durante o ciclo 1.Os resultados foram avaliados para cada estudo individual e para os 2 estudos agrupados.
Um resumo dos resultados do estudo principal com base na análise combinada é mostrado na Tabela 1.
tabela 1
Porcentagem de pacientes adultos recebendo tratamento de quimioterapia altamente emetogênica
e quem respondeu ao tratamento por grupo de tratamento e fase - Ciclo 1
* Os intervalos de confiança foram calculados sem ajustes para sexo e quimioterapia concomitante previamente incluídos na análise primária de odds ratio e modelos logísticos.
† Um paciente no grupo de tratamento com Apripitant tinha dados apenas na fase aguda e foi excluído das análises geral e de fase tardia; um paciente no grupo de tratamento padrão tinha dados apenas na fase tardia e foi excluído. Da análise global e da a análise de fase aguda.
Diferenças estatisticamente significativas na eficácia também foram observadas em cada um dos 2 estudos individuais.
Nos mesmos 2 estudos clínicos, 851 pacientes adultos continuaram na extensão de múltiplos ciclos por até 5 ciclos adicionais de quimioterapia.A eficácia da terapia com aprepitant foi aparentemente mantida ao longo de todos os ciclos.
Em um estudo duplo-cego randomizado de um total de 866 pacientes adultos (864 mulheres e 2 homens) recebendo tratamento quimioterápico com ciclofosfamida 750-1.500 mg / m2, ou ciclofosfamida 500-1.500 mg / m2 e doxorrubicina (≤ 60 mg / m2 ) ou epirrubicina (≤ 100 mg / m2), aprepitant em combinação com ondansetron / dexametasona (ver seção 4.2) foi comparado com a terapia padrão [placebo mais ondansetron 8 mg por via oral (duas vezes no dia 1 e a cada 12 horas nos dias 2 e 3) mais dexametasona 20 mg por via oral no dia 1].
A eficácia foi avaliada com base em uma medida composta: resposta completa (definida como nenhum episódio de vômito e nenhum uso de terapia de resgate) principalmente durante o ciclo 1.
Um resumo dos principais resultados do estudo é mostrado na Tabela 2.
mesa 2
Porcentagem de pacientes adultos recebendo tratamento de quimioterapia moderadamente emetogênica e respondendo ao tratamento por grupo de tratamento e fase - Ciclo 1
* Os intervalos de confiança foram calculados sem ajustes de categoria de idade (
† Um paciente no grupo de tratamento com Apripitant tinha apenas dados de fase aguda e foi excluído das análises de fase geral e tardia.
No mesmo estudo clínico, 744 pacientes adultos continuaram a extensão de ciclo múltiplo por até 3 ciclos adicionais de quimioterapia.A eficácia da terapia com aprepitant foi aparentemente mantida ao longo de todos os ciclos.
Em um segundo ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupo paralelo, o tratamento com aprepitant foi comparado com a terapia padrão em 848 pacientes adultos (652 mulheres, 196 homens) recebendo tratamento quimioterápico com qualquer dose intravenosa de oxaliplatina., Carboplatina, epirrubicina , idarrubicina, ifosfamida, irinotecano, daunorrubicina, doxorrubicina; ciclofosfamida intravenosa; ou citarabina intravenosa (> 1 g / m2). Os pacientes tratados com aprepitant receberam quimioterapia para vários tipos de câncer, compreendendo 52% dos pacientes com câncer de mama, 21% com vários tipos de câncer gastrointestinal, incluindo câncer colorretal, 13% com câncer de pulmão e 6%. Com vários tipos de câncer ginecológico. Aperpitant em combinação com ondansetron / dexametasona (ver secção 4.2) foi comparado com a terapia padrão [placebo com ondansetron 8 mg oral (duas vezes no dia 1 e a cada 12 horas nos dias 2 e 3) mais dexametasona 20 mg por via oral no dia 1].
A eficácia foi baseada na avaliação dos seguintes endpoints primários e secundários: ausência de vômito no período total (0 a 120 horas pós-quimioterapia), avaliação da segurança e tolerabilidade do tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (CINV) com aprepitante, e resposta completa (definida como ausência de vômito e terapia de resgate) no período total (0 a 120 horas pós-quimioterapia). Além disso, a ausência de náuseas significativas no período total (0 a 120 horas pós-quimioterapia) foi avaliada como um desfecho exploratório, tanto na fase aguda quanto na fase tardia como uma análise post-hoc.
Um resumo dos principais resultados do estudo é mostrado na Tabela 3.
Tabela 3
Porcentagem de pacientes adultos que respondem por grupo de tratamento e fase do estudo 2 - Quimioterapia moderadamente emetogênica do ciclo 1
* Os intervalos de confiança foram calculados sem ajustes por sexo e região, os quais foram incluídos na análise primária por meio de modelos logísticos.
O benefício da terapia combinada com aprepitant em toda a população do estudo foi impulsionado principalmente pelos resultados observados em pacientes com mau controle com terapia padrão, bem como em mulheres, embora os resultados fossem numericamente superiores, independentemente da idade, tipo de tumor ou sexo. A resposta completa ao aprepitant e ao tratamento com terapia padrão foi alcançada em 209 de 324 (65%) e 161 de 320 (50%) mulheres e 83 de 101 (82%) e 68 de 87 (78%), respectivamente. Homens.
População pediátrica
Em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e ativo-controlado em 302 crianças e adolescentes (com idade entre 6 meses e 17 anos) tratados com quimioterapia moderada ou altamente emetogênica, o regime de aprepitant foi comparado com um regime de controle para a prevenção de CINV. A eficácia do regime de aprepitant foi avaliada em um único ciclo (ciclo 1) .Os pacientes tiveram a oportunidade de receber aprepitant aberto em ciclos subsequentes (ciclos opcionais 2-6); nestes ciclos opcionais, no entanto, a eficácia não foi avaliada. O regime de aprepitant para adolescentes com idade entre 12-17 anos (n = 47) envolveu a administração de EMEND 125 mg cápsulas por via oral no dia 1 e administração de 80 mg / dia nos dias 2 e 3 em combinação com ondansetron no dia 1. O regime de aprepitant para crianças de 6 meses a menos de 12 anos de idade (n = 105) consistiu na administração de EMEND pó para suspensão oral 3,0 mg / kg (até 125 mg) por via oral em dia 1 e 2,0 mg / kg (até 80 mg) por via oral nos dias 2 e 3 em combinação com ondansetron no dia 1. O controle do regime em adolescentes com idade entre 12-17 anos (n = 48) e crianças com idade de 6 meses a menos de 12 anos (n = 102) consistiu na administração de placebo em vez de aprepitant nos dias 1, 2 e 3 em combinação com ondansetron no dia 1. EMEND ou placebo e ondansetron foram dados 1 hora e 30 minutos, respectivamente, antes no início da quimioterapia. A administração intravenosa de dexametasona foi permitida no contexto do regime antiemético para pacientes pediátricos de ambos os grupos etários, a critério do médico. Uma redução (50%) da dose de dexametasona foi necessária para pacientes pediátricos tratados com aprepitante. Nenhuma redução de dose foi planejada para pacientes pediátricos tratados com o regime de controle. Dos pacientes pediátricos, 29% no regime de aprepitant e 28% no regime de controle usaram dexametasona como um componente do regime do ciclo 1.
A atividade antiemética de EMEND foi avaliada por um período de 5 dias (120 horas) após o início da quimioterapia no dia 1. O desfecho primário foi a resposta completa durante a fase retardada (25-120 horas após o início. Da quimioterapia) no ciclo 1 Um resumo dos principais resultados do estudo é apresentado na Tabela 4.
Tabela 4
Número (%) de pacientes pediátricos com resposta completa e sem vômito por grupo de tratamento e fase - Ciclo 1 (população com intenção de tratar)
O tempo estimado para o primeiro episódio de vômito após o início da quimioterapia foi maior com aprepitante (tempo médio estimado para o primeiro episódio de vômito de 94,5 horas) do que no grupo de controle (tempo médio estimado para o primeiro episódio de vômito de 26,0 horas).
Uma "análise de eficácia em subpopulações no ciclo 1 mostrou que, independentemente da categoria de idade, sexo, uso de dexametasona para profilaxia antiemética e" emetogenicidade da quimioterapia, o regime de aprepitant permitiu um melhor controle. Em comparação com o regime de controle para desfechos de resposta completa.
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Aperpitant exibe farmacocinética não linear. Tanto a depuração quanto a biodisponibilidade absoluta diminuem com o aumento da dose.
Absorção
A biodisponibilidade oral absoluta média do aprepitant é de 67% para a cápsula de 80 mg e 59% para a cápsula de 125 mg. A concentração plasmática máxima média (Cmax) de aprepitant ocorreu aproximadamente às 4 horas (tmax). A administração oral da cápsula com um pequeno-almoço padrão de aproximadamente 800 Kcal resultou num aumento de até 40% na AUC do aprepitant.Este aumento não é considerado clinicamente relevante.
A farmacocinética do aprepitant não é linear ao longo de todo o intervalo de doses clínicas. Em adultos jovens saudáveis, o aumento de AUC0-? entre 80 mg e 125 mg em doses únicas administradas a indivíduos alimentados foi 26% maior do que a proporcionalidade da dose.
Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de EMEND no dia 1 e 80 mg uma vez ao dia nos dias 2 e 3, a AUC0-24h (média ± DP) foi de 19,6 ± 2, 5 mcg • hr / mL e 21,2 ± 6,3 mcg • h / mL nos dias 1 e 3, respectivamente. Cmax foi 1,6 ± 0,36 mcg / mL e 1,4 ± 0,22 mcg / mL nos dias 1 e 3, respectivamente.
Distribuição
O aperpitant liga-se fortemente às proteínas, com uma média de 97%. A média geométrica do volume de distribuição em estado estacionário aparente (Vdss) é de aproximadamente 66 L em humanos.
Biotransformação
O aperpitante é extensivamente metabolizado. Em adultos jovens saudáveis, aproximadamente 19% da radioatividade presente no plasma é atribuível ao aprepitante dentro de 72 horas após a administração de uma dose de 100 mg de [14C] -fosaprepitant, um pró-fármaco do aprepitante., Indicando uma presença substancial de metabólitos no plasma. Doze metabólitos do aprepitant foram identificados no plasma humano. apenas evidências fracas de atividade em vitro com microssomas hepáticos humanos indicam que o aprepitant é metabolizado principalmente via CYP3A4 com potenciais contribuições menores de CYP1A2 e CYP2C19.
Eliminação
Aperpitant não é excretado inalterado na urina.Os metabolitos são excretados na urina e nas fezes por via biliar. Após uma dose intravenosa única de 100 mg de [14C] -fosaprepitant, um pró-fármaco do aprepitant, em pessoas saudáveis, 57% da radioatividade foi recuperada na urina e 45% nas fezes.
A depuração plasmática do aprepitant é dependente da dose, diminui com o aumento da dose e varia de aproximadamente 60 a 72 mL / min dentro da janela terapêutica.A meia-vida terminal é de aproximadamente 9 a 13 horas.
Farmacocinética em populações especiais
Cidadãos idosos: Após a administração oral de 125 mg de aprepitant em dose única no dia 1 e 80 mg uma vez ao dia nos dias 2 a 5, a AUC0-24h do aprepitant foi 21% maior no dia 1 e 36% no dia 5 em idosos (≥ 65 anos) em comparação com adultos jovens.Cmax foi 10% maior no dia 1 e 24% maior no dia 5 em idosos do que em adultos jovens Estas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.Não é necessário ajuste da dose de EMEND em pacientes idosos.
Sexo: Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de aprepitant, a Cmáx do aprepitant foi 16% maior em mulheres do que em homens. A meia-vida do aprepitant é 25% menor nas mulheres do que nos homens e seu tmax é atingido aproximadamente ao mesmo tempo. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas. Não é necessário ajuste da dose de EMEND com base no sexo.
Insuficiência hepática: Compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh classe A) não afeta a farmacocinética do aprepitant numa extensão clinicamente relevante. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve. Com base nos dados atualmente disponíveis, não é possível concluir sobre o efeito da insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classe B) na farmacocinética do aprepitant. Não existem dados clínicos ou farmacocinéticos em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) ).).
Insuficiência renal: Uma dose única de 240 mg de aprepitant foi administrada a pacientes com insuficiência renal grave (CrCl
Em doentes com compromisso renal grave, a AUC do aprepitant total (não ligado e ligado às proteínas) diminuiu 21% e a Cmax diminuiu 32% em comparação com pessoas saudáveis. Em doentes com ESRD a fazer hemodiálise, a AUC0-? Do aprepitant total diminuiu 42% e a Cmax diminuiu 32%. Devido a diminuições modestas na ligação do aprepitant às proteínas em pacientes com doença renal, a AUC do fármaco farmacologicamente ativo não ligado não foi significativamente alterada em pacientes com insuficiência renal em comparação com pessoas saudáveis. O tratamento de hemodiálise conduzido 4 ou 48 horas após a administração não teve efeito significativo na farmacocinética do aprepitant, menos de 0,2% da dose foi recuperada no dialisado.
Não é necessário ajuste da dose de EMEND para pacientes com insuficiência renal ou para pacientes com ESRD em hemodiálise.
População pediátrica: No contexto de um curso de 3 dias, a administração de cápsulas de aprepitant (125/80/80-mg) a pacientes adolescentes (com idades entre 12-17 anos) resultou em uma AUC0-24 h superior a 17 mcg • h / mL em dia 1 com concentrações (Cmin) no final dos dias 2 e 3 acima de 0,4 mcg / mL na maioria dos pacientes. A concentração plasmática máxima média (Cmax) foi de aproximadamente 1,3 mcg / mL no dia 1 e foi atingida após aproximadamente 4 horas. No contexto de um curso de 3 dias, a administração de aprepitant pó para suspensão oral (3/2/2-mg / kg) em pacientes de 6 meses a menos de 12 anos de idade resultou em uma AUC0-24 h mais alta a 17 mcg • h / mL no dia 1 com concentrações (Cmin) no final dos dias 2 e 3 acima de 0,1 mcg / mL na maioria dos pacientes. A concentração plasmática máxima média (Cmax) foi de aproximadamente 1,2 mcg / mL no dia 1 e foi alcançada entre 5 e 7 horas.
Uma análise farmacocinética populacional da administração de aprepitant a doentes pediátricos (com idades entre os 6 meses e os 17 anos) sugere que o sexo e a raça não têm efeito clinicamente significativo na farmacocinética do aprepitant.
Relação entre concentração e efeito
Estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) em homens jovens saudáveis usando traçadores altamente específicos para receptores NK1 mostraram que o aprepitante penetra no cérebro e ocupa os receptores NK1 em uma extensão plasmática dependente da dose e concentração. Calcula que as concentrações plasmáticas de aprepitante alcançadas com o curso terapêutico de 3 dias com EMEND em adultos resulta em uma ocupação dos receptores NK1 cerebrais superior a 95%.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados não clínicos não revelam riscos para os seres humanos, com base em estudos convencionais de toxicidade de dose única e repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico, toxicidade reprodutiva e toxicidade do desenvolvimento. Deve-se notar, no entanto, que a exposição sistêmica em roedores é semelhante ou até inferior a exposição terapêutica em humanos na dose de 125 mg / 80 mg. Em particular, embora nenhum efeito adverso nos níveis de exposição humana tenha sido observado em estudos reprodutivos, as exposições de animais não são suficientes para fazer uma avaliação de risco humana adequada.
Num estudo de toxicidade juvenil em ratos tratados do dia 10 pós-natal ao dia 63, o aprepitant induziu "abertura vaginal precoce em fêmeas a partir de 250 mg / kg bid e separação tardia do prepúcio em animais fêmeas. Sexo masculino a partir de 10 mg / kg bid. sem margem de exposição clinicamente relevante Não houve evidência de efeitos relacionados com o tratamento no acasalamento, fertilidade ou sobrevivência embriofetal, nem houve quaisquer alterações patológicas nos órgãos reprodutivos. Em um estudo de toxicidade juvenil em cães tratados do dia 14 ao dia 42 pós-natal, uma redução no peso testicular e no tamanho das células de Leydig foi observada em machos com uma dose de 6 mg / kg / dia e ganho de peso do útero, hipertrofia do útero e colo do útero e edema dos tecidos vaginais foram observados em espécimes femininos a partir de 4 mg / kg / dia. Não houve "margem para" exposição clinicamente relevante de aprepitant. Para o tratamento de curto prazo de acordo com o regime posológico recomendado, estes dados são considerados improváveis de serem de relevância clínica.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Conteúdo da cápsula
Sacarose
Celulose microcristalina (E 460)
Hidroxipropilcelulose (E 463)
Lauril sulfato de sódio
Invólucro da cápsula (125 mg)
Geléia
Dióxido de titânio (E 171)
Óxido de ferro vermelho (E 172)
Óxido de ferro amarelo (E 172)
Invólucro da cápsula (80 mg)
Geléia
Dióxido de titânio (E 171)
Tinta de impressão
Goma laca
Hidróxido de potássio
Óxido de ferro preto (E 172)
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
4 anos.
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Conservar na embalagem original para proteger da umidade.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Diferentes tipos de embalagens estão disponíveis, incluindo diferentes formulações.
Blister de alumínio com uma cápsula de 80 mg.
Blister de alumínio com duas cápsulas de 80 mg.
5 blisters de alumínio, cada um com uma cápsula de 80 mg.
Blister de alumínio com uma cápsula de 125 mg.
5 blisters de alumínio, cada um com uma cápsula de 125 mg.
Blister de alumínio com uma cápsula de 125 mg e duas cápsulas de 80 mg.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Nenhuma instrução especial para descarte.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/03/262/001
EU / 1/03/262/002
EU / 1/03/262/003
EU / 1/03/262/004
EU / 1/03/262/005
EU / 1/03/262/006
036167043
036167068
036167017
036167029
036167056
036167031
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 11 de novembro de 2003
Data da renovação mais recente: 22 de setembro de 2008
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
23 de março de 2016
