Ingredientes ativos: ácido zoledrônico
Solução para infusão de Aclasta 5 mg
Indicações Por que é usado o Aclasta? Para que serve?
Aclasta contém a substância ativa ácido zoledrônico. Pertence a um grupo de medicamentos chamados bifosfonatos e é utilizado no tratamento de mulheres pós-menopáusicas e homens adultos com osteoporose ou osteoporose causada pelo tratamento com corticosteróides utilizados no tratamento da inflamação e doença óssea de Paget em adultos.
Osteoporose
A osteoporose é uma doença que causa afinamento e enfraquecimento dos ossos e é comum em mulheres após a menopausa, mas também pode ocorrer em homens. Na época da menopausa, os ovários param de produzir o hormônio feminino estrogênio, que contribui para preservar o estado de saúde de os ossos. Após a menopausa, ocorre perda óssea, os ossos ficam mais fracos e quebram com mais facilidade. A osteoporose também pode ocorrer em homens e mulheres devido ao uso de esteróides a longo prazo, que pode afetar a resistência óssea. Muitos pacientes com osteoporose não apresentam sintomas, mas ainda correm o risco de fratura óssea, pois a osteoporose tornou seus ossos mais frágeis. A redução nos níveis de hormônios sexuais circulantes, principalmente estrogênio convertido de andrógenos, também desempenha um papel na perda óssea mais gradual observada em homens. Em mulheres e homens, Aclasta fortalece os ossos e torna o risco de fratura menos provável. Aclasta é também utilizado em doentes que sofreram recentemente uma fractura da anca devido a um pequeno trauma, como uma queda e, portanto, estão em risco de fracturas ósseas.
Doença óssea de Paget
É normal que o osso envelhecido seja removido e substituído por osso novo. Este processo é denominado remodelação óssea. Na doença de Paget, a remodelação óssea é muito rápida e um novo osso se forma de forma desordenada, o que o torna mais fraco do que o normal. Se a doença não for tratada, os ossos podem deformar-se e doer, podendo quebrar. Aclasta atua no sentido de normalizar o processo de remodelação óssea, garantindo a formação óssea normal, restaurando assim a resistência óssea.
Contra-indicações Quando Aclasta não deve ser usado
Siga cuidadosamente todas as instruções fornecidas pelo seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de receber Aclasta.
Aclasta não deve ser dado a você:
- se você é alérgico a ácido zoledrônico, outros bifosfonatos ou qualquer um dos outros ingredientes deste medicamento
- se você tem hipocalcemia (ou seja, se seus níveis de cálcio no sangue estão muito baixos)
- se você tem problemas renais graves
- se você está grávida.
- se você está amamentando.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Aclasta
Fale com o seu médico antes de lhe ser administrado Aclasta:
- se está a ser tratado com qualquer medicamento contendo ácido zoledrónico, que também é a substância ativa do Aclasta (o ácido zoledrónico é utilizado em doentes adultos com determinados cancros para prevenir complicações ósseas ou para reduzir a quantidade de cálcio)
- se você tem problemas renais, ou já teve algum
- se você não pode tomar um suplemento de cálcio diário
- se todas ou parte das glândulas paratireoides do pescoço foram removidas por cirurgia.
- se você teve seções de seu intestino removidas.
Um efeito indesejável denominado osteonecrose da mandíbula (lesão óssea da mandíbula) foi relatado na experiência pós-comercialização em pacientes tratados com Aclasta (ácido zoledrônico) para o tratamento de "" osteoporose. Osteonecrose da mandíbula. Também pode ocorrer após interromper o tratamento.
É importante tentar prevenir o aparecimento de osteonecrose da mandíbula, pois é uma condição dolorosa que pode ser difícil de tratar.Para reduzir o risco de desenvolver osteonecrose da mandíbula, existem alguns cuidados que você deve tomar.
Antes de receber tratamento com Aclasta, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se:
- tem algum problema com a boca ou os dentes, como problemas de saúde bucal, doença gengival ou planejou uma "extração de dente
- não recebem atendimento odontológico de rotina ou não fazem check-up dentário há muito tempo
- você é fumante (pois isso pode aumentar o risco de problemas dentários)
- foram previamente tratados com um bifosfonato (usado para tratar ou prevenir doenças ósseas);
- estão tomando medicamentos chamados corticosteroides (como prednisolona ou dexametasona)
- tem câncer.
O seu médico pode pedir-lhe para fazer um exame dentário antes de iniciar o tratamento com Aclasta.
Durante o tratamento com Aclasta, você deve manter uma boa higiene oral (que inclui escovação regular dos dentes) e fazer check-ups dentários de rotina. Se você usa dentaduras, certifique-se de que estejam devidamente presas. Se estiver a fazer tratamento dentário ou se vai ser submetido a cirurgia dentária (por exemplo, extrações dentárias), informe o seu médico e diga ao seu dentista que está a ser tratado com Aclasta. Informe imediatamente o seu médico e dentista se tiver qualquer problema com a boca ou os dentes, como afrouxamento, dor, inchaço ou feridas que não cicatrizam ou secreção, pois podem ser sinais de osteonecrose da mandíbula.
Teste de monitoramento
O seu médico deve colher uma amostra de sangue para verificar a função renal (níveis de creatinina) antes de cada perfusão de Aclasta. É importante que beba pelo menos dois copos de líquidos (por exemplo, água) algumas horas antes do tratamento com Aclasta, de acordo com as instruções do seu cuidador.
Crianças e adolescentes
Aclasta não é recomendado para menores de 18 anos. O uso de Aclasta em crianças e adolescentes não foi estudado
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito de Aclasta
Informe o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, se estiver a tomar outros medicamentos.
É importante que o seu médico conheça todos os medicamentos que está a tomar, especialmente se já está a tomar outros medicamentos potencialmente prejudiciais para os rins (por exemplo, aminoglicosidos) ou diuréticos (“medicamentos para urinar”) que podem causar desidratação.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Não lhe deve ser administrado Aclasta se estiver grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar.
Consulte o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar este medicamento.
Condução e utilização de máquinas
Se sentir tonturas enquanto estiver a tomar Aclasta, não conduza nem utilize máquinas até se sentir melhor.
Aclasta contém sódio
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por frasco de 100 ml de Aclasta, sendo, portanto, praticamente “isento de sódio”.
Dose, Método e Tempo de Administração Como usar Aclasta: Posologia
Siga cuidadosamente todas as instruções fornecidas pelo seu médico ou enfermeiro. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou enfermeiro.
Osteoporose
A dose habitual é de 5 mg, administrada pelo seu médico ou enfermeiro como uma perfusão única na veia por ano.A perfusão terá a duração de, pelo menos, 15 minutos.
No caso de uma fratura de quadril recente, recomenda-se que Aclasta seja administrado duas ou mais semanas após a cirurgia de fratura de quadril.
É importante tomar suplementos de cálcio e vitamina D (por exemplo, comprimidos) de acordo com as instruções do seu médico.
Para a osteoporose, Aclasta funciona durante um ano.O seu médico irá informá-lo quando voltar para a próxima dose.
doença de Paget
Para o tratamento da doença de Paget, Aclasta só deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento da doença óssea de Paget.
A dose habitual é de 5 mg, administrada pelo seu médico ou enfermeiro numa perfusão inicial numa veia. A perfusão vai durar pelo menos 15 minutos.Aclasta pode funcionar durante mais de um ano e o seu médico irá informá-lo se necessitar de outro tratamento.
O seu médico pode aconselhá-lo a tomar suplementos de cálcio e vitamina D (por exemplo, comprimidos) durante pelo menos os primeiros dez dias após tomar Aclasta. É importante que você siga este conselho cuidadosamente para que o seu nível de cálcio no sangue não fique muito baixo no período após a infusão. O seu médico irá informá-lo sobre os possíveis sintomas associados à hipocalcemia.
Aclasta com comida e bebida
Certifique-se de que bebe líquidos suficientes (pelo menos um ou dois copos) antes e depois do tratamento com Aclasta, conforme indicado pelo seu médico. Isso ajudará a prevenir a desidratação. Pode comer normalmente no dia do tratamento com Aclasta. Isso é especialmente importante em pacientes que tomam diuréticos (pílulas para urinar) e em pacientes idosos (65 anos de idade ou mais).
Se você esquecer uma dose de Aclasta
Contacte o seu médico ou hospital assim que possível para marcar uma nova consulta.
Antes de interromper o tratamento com Aclasta
Se está a considerar interromper o tratamento com Aclasta, vá à sua próxima consulta e discuta o assunto com o seu médico. O seu médico pode aconselhá-lo e decidir por quanto tempo continuar o tratamento.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Aclasta
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Os efeitos colaterais relacionados à primeira infusão são muito comuns (ocorrendo em mais de 30% dos pacientes), mas são menos comuns após infusões subsequentes. A maioria dos efeitos secundários, como febre e calafrios, dores nos músculos ou articulações e dores de cabeça ocorrem nos primeiros três dias após tomar Aclasta. Os sintomas são geralmente leves a moderados e desaparecem em três dias. Seu médico pode recomendar um analgésico leve, como ibuprofeno ou paracetamol, para reduzir esses efeitos colaterais. A chance de ter efeitos colaterais diminui com as doses subsequentes de Aclasta.
Alguns efeitos secundários podem ser graves
Comum (pode afetar até 1 em 10 pessoas)
Ritmo cardíaco irregular (fibrilação atrial) foi observado em pacientes em tratamento com Aclasta para osteoporose pós-menopausa. Atualmente não está claro se Aclasta é a causa deste ritmo cardíaco irregular, mas você deve informar o seu médico se após ter administrado Aclasta exibir esses sintomas.
Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas)
Inchaço, vermelhidão, dor e coceira nos olhos ou sensibilidade dos olhos à luz.
Muito raro (pode afetar até 1 em 10.000 pessoas)
Fale com o seu médico se tiver dor de ouvido, secreção no ouvido e / ou infecção no ouvido.Estes episódios podem ser sinais de lesão óssea no seu ouvido. Desconhecido (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) Dor na boca e / ou mandíbula, inchaço ou feridas na boca ou mandíbula que não cicatrizam, secreção, dormência ou sensação de peso na mandíbula ou dente solto ; estes podem ser sinais de degeneração óssea grave da mandíbula (osteonecrose). Informe imediatamente o seu médico e dentista se sentir estes sintomas durante o tratamento com Aclasta ou após interromper o tratamento.
Podem ocorrer distúrbios renais (por exemplo, diminuição da quantidade de urina). O seu médico terá de tirar sangue para verificar a função renal antes de cada perfusão de Aclasta. É importante que beba pelo menos um ou dois copos de líquidos (por exemplo, água) algumas horas antes do tratamento com Aclasta, conforme indicado pelo seu médico.
Se tiver algum destes efeitos secundários, informe o seu médico imediatamente.
Aclasta também pode causar outros efeitos colaterais
Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas)
Febre
Comum (pode afetar até 1 em 10 pessoas)
Dor de cabeça, tontura, mal-estar, vômito, diarreia, dores no corpo, ossos e / ou dores nas articulações, dores nas costas, braços ou pernas, sintomas semelhantes aos da gripe (por exemplo, cansaço, calafrios, dores nas articulações e musculares), calafrios, sensação de cansaço e falta de interesse, fraqueza, dor, mal-estar, inchaço e / ou dor no local da infusão.
Em pacientes com doença de Paget, foram relatados sintomas de baixo nível de cálcio no sangue, como espasmos musculares ou dormência, ou formigamento, especialmente na área ao redor da boca.
Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas)
Gripe, infecções do trato respiratório superior, diminuição da contagem de glóbulos vermelhos, perda de apetite, insônia, sonolência que pode incluir diminuição do estado de alerta e consciência, formigamento ou dormência, cansaço extremo, tremor, perda temporária de consciência, infecção ou irritação ocular ou inflamação com dor e vermelhidão, sensação de tontura, aumento da pressão arterial, rubor, tosse, falta de ar, dor de estômago, dor abdominal, constipação, boca seca, azia, erupção cutânea, suor excessivo, coceira, vermelhidão da pele, dor no pescoço, músculos, ossos e / ou rigidez das articulações, inchaço das articulações, espasmos musculares, dor no ombro, dor no peito e nos músculos do peito, inflamação das articulações, fraqueza muscular, resultados anormais de testes renais, necessidade frequente de urinar anormal, inchaço das mãos, tornozelos ou pés, sede, dor de dente, alta ração de sabor.
Raro (pode afetar até 1 em 1000 pessoas)
Raramente, especialmente em pacientes em tratamento de longo prazo para osteoporose, pode ocorrer uma fratura incomum do fêmur. Entre em contato com o seu médico se sentir dor, fraqueza ou desconforto na coxa, quadril ou virilha, pois pode ser uma "indicação precoce de um possível fratura do fêmur.
Desconhecido (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
reações alérgicas graves, incluindo tonturas e dificuldade em respirar, inchaço principalmente da face e garganta, diminuição da pressão arterial, desidratação secundária a sintomas pós-perfusão, como febre, vómitos e diarreia.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não listados neste folheto. Também pode comunicar os efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. efeitos secundários pode ajudar fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
O seu médico, farmacêutico ou enfermeiro são aconselhados sobre como conservar Aclasta de forma adequada.
- Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
- Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e frasco após EXP.
- O frasco fechado não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
- Após a abertura do frasco, o produto deve ser usado imediatamente para evitar contaminação microbiana. Se não for usado imediatamente, os tempos de armazenamento em uso e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do usuário e normalmente não seriam superiores a 24 horas a 2 ° C - 8 ° C. Aguarde que a solução retirada do refrigerador atinja a temperatura ambiente antes de usar.
Outra informação
O que Aclasta contém
A substância ativa é o ácido zoledrônico.Cada frasco de 100 ml de solução contém 5 mg de ácido zoledrônico (como monohidratado) .Um ml de solução contém 0,05 mg de ácido zoledrônico (como monohidratado).
Os outros componentes são manitol, citrato de sódio e água para preparações injetáveis.
Qual o aspecto de Aclasta e conteúdo da embalagem
Aclasta é uma solução límpida e incolor. É apresentado em frascos de plástico de 100 ml como uma solução pronta para infusão É fornecido em embalagens contendo um frasco para embalagem única ou em embalagens multidose contendo cinco embalagens, um frasco cada. Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
SOLUÇÃO PARA INFUSÃO ACLASTA 5 MG
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco com 100 ml de solução contém 5 mg de ácido zoledrônico (na forma monohidratada).
Cada ml da solução contém 0,05 mg de ácido zoledrônico (na forma monohidratada).
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Solução para infusão
Solução límpida e incolor.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Tratamento da osteoporose
• em mulheres pós-menopáusicas
• em homens adultos
com risco aumentado de fraturas, incluindo aqueles com uma fratura de quadril recente por trauma leve.
Tratamento da osteoporose associada à terapia sistêmica de longo prazo com glicocorticoides
• em mulheres pós-menopáusicas
• em homens adultos
com risco aumentado de fratura.
Tratamento da doença óssea de Paget em adultos.
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
Os pacientes devem ser adequadamente hidratados antes da administração de Aclasta. Isso é particularmente importante para os idosos (≥65 anos) e para pacientes em terapia diurética.
Recomenda-se combinar a administração de Aclasta com um suplemento adequado de cálcio e vitamina D.
Osteoporose
Para o tratamento da osteoporose pós-menopausa, osteoporose em humanos e para o tratamento da osteoporose associada à terapia de longo prazo com glicocorticóides sistêmicos, a dose recomendada é uma infusão intravenosa única de Aclasta 5 mg administrada uma vez ao dia. A duração ideal do tratamento com bifosfonato para a osteoporose tem não foi estabelecido. A necessidade de tratamento contínuo deve ser reavaliada em cada paciente individualmente com base nos benefícios e riscos potenciais de Aclasta, particularmente após 5 ou mais anos de uso. Em pacientes com fratura de quadril por trauma leve recente, recomenda-se a administração por infusão de Aclasta pelo menos duas semanas após a cicatrização da fratura de quadril (ver seção 5.1). Em pacientes com fratura de quadril por trauma leve recente, é recomendada uma dose de carga de 50.000 a 125.000 UI. Vitamina D, administrada por via oral ou intramuscular, antes da primeira infusão de Aclasta.
doença de Paget
Para o tratamento da doença de Paget, Aclasta só deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento da doença óssea de Paget. A dose recomendada é uma perfusão intravenosa única de Aclasta 5 mg. Os doentes com doença de Paget são fortemente aconselhados a assegurar um suplemento de cálcio adequado correspondente a pelo menos 500 mg de cálcio elementar duas vezes por dia durante pelo menos 10 dias após a administração de Aclasta (ver secção 4.4).
Retratamento da doença de Paget: Na doença de Paget, foi observado um período de remissão prolongado em pacientes que responderam ao tratamento após o tratamento inicial com Aclasta. O retratamento em doentes com recidiva consiste numa “perfusão intravenosa adicional de Aclasta 5 mg após um intervalo de um ano ou mais desde o tratamento inicial. Estão disponíveis dados limitados sobre o retratamento da doença de Paget (ver secção 5.1).
Populações especiais
Pacientes com insuficiência renal
Aclasta é contra-indicado em pacientes com depuração da creatinina
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com depuração da creatinina ≥35 ml / min.
Pacientes com insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose (ver seção 5.2).
Idoso (≥65 anos de idade)
Uma vez que a biodisponibilidade, distribuição e eliminação foram semelhantes em indivíduos idosos e jovens, não é necessário ajuste da dose.
População pediátrica
A segurança e eficácia de Aclasta em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foram estabelecidas.Não existem dados disponíveis.
Método de administração
Uso intravenoso.
Aclasta é administrado através de uma linha de infusão com uma membrana de ventilação e é administrado lentamente a uma taxa de infusão constante. O tempo de infusão não deve ser inferior a 15 minutos. Para obter informações sobre como Aclasta é administrado, consulte a secção 6.6.
Os doentes tratados com Aclasta devem receber o folheto informativo e o cartão de memória para o doente.
04.3 Contra-indicações
- Hipersensibilidade à substância ativa, a qualquer bifosfonato ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
- Doentes com hipocalcemia (ver secção 4.4).
- Insuficiência renal grave com depuração de creatinina
- Gravidez e aleitamento (ver secção 4.6).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Função renal
A utilização de Aclasta em doentes com compromisso renal grave (insuficiência renal na depuração da creatinina nesta população.
Foi observada disfunção renal após a administração de Aclasta (ver seção 4.8), particularmente em pacientes com disfunção renal pré-existente ou com outros fatores de risco, incluindo idade avançada, uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante (ver seção 4.5)., Ou desidratação após a administração de Aclasta. Compromisso renal foi observado em pacientes após administração única. A insuficiência renal envolvendo a necessidade de diálise ou com um resultado fatal ocorreu raramente em pacientes com insuficiência renal subjacente ou com qualquer um dos fatores de risco descritos acima. Para minimizar o risco de reações adversas renais, as seguintes precauções devem ser consideradas:
• Antes de cada infusão de Aclasta, a depuração da creatinina do peso corporal deve ser calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
• O aumento transitório da creatinina sérica pode ser mais acentuado em pacientes com insuficiência renal subjacente.
• O monitoramento periódico da creatinina sérica deve ser considerado em pacientes de risco.
• Aclasta deve ser usado com precaução quando administrado concomitantemente com outros medicamentos que podem ter impacto na função renal (ver secção 4.5).
• Os pacientes, particularmente pacientes idosos e aqueles que fazem uso de diuréticos, devem ser adequadamente hidratados antes da administração de Aclasta.
• Uma perfusão única de Aclasta não deve exceder 5 mg e a duração da perfusão deve ser de pelo menos 15 minutos (ver secção 4.2).
Hipocalcemia
A hipocalcemia preexistente deve ser tratada com administração adequada de cálcio e vitamina D antes do início do tratamento com Aclasta (ver secção 4.3). Outras alterações no metabolismo mineral também devem ser tratadas adequadamente (por exemplo, reserva de paratireoide reduzida, má absorção intestinal de cálcio). Para esses pacientes, os médicos devem avaliar a possibilidade de monitoramento clínico.
A alta renovação óssea é uma característica da doença óssea de Paget. Devido ao rápido início do efeito do ácido zoledrónico na renovação óssea, pode desenvolver-se hipocalcemia transitória, por vezes sintomática, atingindo níveis máximos geralmente nos 10 dias após a perfusão de Aclasta (ver secção 4.8).
Recomenda-se combinar a administração de Aclasta com um suplemento adequado de cálcio e vitamina D. Além disso, os pacientes que sofrem de doença de Paget são fortemente aconselhados a garantir um suplemento de cálcio adequado correspondente a pelo menos 500 mg de cálcio duas vezes ao dia, pelo menos em 10 dias após a administração de Aclasta (ver secção 4.2). Os doentes devem ser informados dos possíveis sintomas causados pela hipocalcemia e monitorizados de forma adequada do ponto de vista clínico durante o período de risco.Em doentes com doença de Paget, recomenda-se que o cálcio sérico seja medido antes da perfusão de Aclasta. Foi notificada com pouca frequência dor óssea grave e ocasionalmente incapacitante, dor nas articulações e / ou musculares em doentes a receber bifosfonatos, incluindo ácido zoledrónico (ver secção 4.8).
Osteonecrose da mandíbula / maxila
Osteonecrose da mandíbula foi relatada na experiência pós-comercialização em pacientes tratados com Aclasta (ácido zoledrônico) para osteoporose (ver secção 4.8). O início do tratamento ou um novo curso de tratamento deve ser adiado em pacientes com lesões abertas não cicatrizadas dos tecidos moles da cavidade oral. Antes de iniciar o tratamento com Aclasta em pacientes com fatores de risco concomitantes, um exame odontológico é recomendado com o procedimentos odontológicos preventivos e uma avaliação individual de benefício-risco Ao avaliar o risco para um paciente de desenvolver osteonecrose da mandíbula, o seguinte deve ser considerado:
- A potência para inibir a reabsorção óssea do fármaco (maior risco para moléculas muito potentes), via de administração (maior risco para administração parenteral) e dose cumulativa.
- Câncer, comorbidades (por exemplo: anemia, coagulopatias, infecção), tabagismo.
- Terapias concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inibidores da angiogênese, radioterapia de cabeça e pescoço.
- Má higiene bucal, doença periodontal, dentaduras mal fixadas, história de doença dentária, procedimentos odontológicos invasivos, por exemplo: extrações dentárias.
Todos os pacientes devem ser incentivados a manter uma boa higiene oral, fazer check-ups dentários de rotina e relatar imediatamente quaisquer sintomas orais, como mobilidade dentária, dor, inchaço ou feridas que não cicatrizam, ou secreção durante o tratamento com ácido zoledrônico. Durante o tratamento, procedimentos odontológicos invasivos devem ser realizados com cuidado e evitados nas proximidades do tratamento com ácido zoledrônico.
O programa de tratamento para pacientes que desenvolvem osteonecrose da mandíbula deve ser estabelecido em estreita colaboração entre o médico assistente e um dentista ou cirurgião oral competente em osteonecrose da mandíbula. A interrupção temporária do tratamento com ácido zoledrônico deve ser considerada até que a condição remova e os fatores de risco concomitantes sejam mitigados sempre que possível.
Osteonecrose do meato acústico externo
A osteonecrose do canal auditivo externo foi relatada em conjunto com o uso de bifosfonatos, predominantemente em associação com terapias de longo prazo. Os possíveis fatores de risco para osteonecrose do canal auditivo externo incluem o uso de esteróides e quimioterapia e / ou fatores de risco locais, como como infecção ou trauma. A osteonecrose do meato acústico externo deve ser considerada em pacientes tratados com bifosfonatos que apresentam sintomas de ouvido, incluindo infecções de ouvido crônicas.
Fraturas atípicas do fêmur
Foram relatadas fraturas subtrocantéricas e diáfise atípicas do fêmur, principalmente em pacientes em terapia de longo prazo com bifosfonatos para osteoporose. Essas fraturas transversais ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer parte do fêmur, logo abaixo do trocanter menor até acima da linha supracondiliana. Essas fraturas ocorrem espontaneamente ou após trauma mínimo e alguns pacientes apresentam dor na coxa ou na virilha, frequentemente associada a evidências de imagem de fratura por estresse, semanas ou meses antes da ocorrência de uma fratura de quadril. As fraturas costumam ser bilaterais; portanto, em pacientes tratados com bisfosfonatos que sofreram uma fratura da diáfise do fêmur, o fêmur contralateral deve ser examinado. Também foi relatada cura limitada dessas fraturas.Em pacientes com suspeita de fratura femoral atípica, a descontinuação da terapia com bifosfonatos deve ser considerada enquanto se aguarda uma avaliação do paciente com base no benefício-risco individual.
Durante o tratamento com bifosfonatos, os pacientes devem ser aconselhados a relatar qualquer dor na coxa, quadril ou virilha e qualquer paciente que apresente tais sintomas deve ser avaliado quanto à presença de uma fratura incompleta do fêmur.
Em geral
A incidência de sintomas pós-perfusão que ocorrem nos primeiros três dias após a administração de Aclasta pode ser reduzida pela administração de paracetamol ou ibuprofeno imediatamente após a administração de Aclasta.
Estão disponíveis outros medicamentos contendo ácido zoledrônico como substância ativa para indicações oncológicas.Os doentes tratados com Aclasta não devem ser tratados concomitantemente com estes medicamentos ou qualquer outro bifosfonato, uma vez que os efeitos combinados destas substâncias são desconhecidos. Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por frasco de 100 ml de Aclasta, sendo, portanto, praticamente “isento de sódio”.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Não foram realizados estudos de interação com outros medicamentos. O ácido zoledrônico não é metabolizado sistemicamente e não afeta em vitro a atividade das enzimas do citocromo P450 humano (ver secção 5.2) .O ácido zoledrónico não se liga extensivamente às proteínas plasmáticas (cerca de 43-55% do fármaco se liga) e, portanto, interações resultantes da substituição de medicamentos com elevada ligação às proteínas.
O ácido zoledrônico é eliminado por excreção renal.Tenha cuidado se o ácido zoledrônico for administrado em combinação com medicamentos que podem ter um impacto significativo na função renal (por exemplo, aminoglicosídeos ou diuréticos que podem causar desidratação) (ver seção 4.4).
Em doentes com compromisso renal, a exposição sistémica a medicamentos administrados concomitantemente e excretados principalmente por via renal pode estar aumentada.
04.6 Gravidez e lactação
Mulheres com potencial para engravidar
Aclasta não é recomendado em mulheres em idade fértil.
Gravidez
Aclasta está contra-indicado durante a gravidez (ver secção 4.3). Não existem dados adequados sobre a utilização de ácido zoledrónico em mulheres grávidas. Os estudos em animais com ácido zoledrónico demonstraram toxicidade reprodutiva incluindo malformações (ver secção 5.3). O risco potencial para o ser humano é desconhecido.
Hora da alimentação
Aclasta está contra-indicado durante o aleitamento (ver secção 4.3) Não se sabe se o ácido zoledrónico é excretado no leite humano.
Fertilidade
O ácido zoledrônico foi avaliado em ratos quanto a potenciais efeitos adversos na fertilidade dos pais e na geração F1. Isso resultou em efeitos farmacológicos acentuados considerados relacionados à inibição da mobilização do cálcio esquelético pelo composto, resultando em hipocalcemia durante o periparto, um efeito da classe dos bifosfonatos , distocia e término antecipado do estudo. Portanto, esses resultados não permitem determinar um efeito definitivo de Aclasta na fertilidade em humanos.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
As reações adversas, como tonturas, podem afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
A porcentagem geral de pacientes que apresentaram reações adversas foi de 44,7%, 16,7% e 10,2% após a primeira, segunda e terceira infusões, respectivamente. A incidência de reações adversas individuais após a primeira perfusão foi: pirexia (17,1%), mialgia (7,8%), doença semelhante à gripe (6,7%), artralgia (4,8%) e cefaleia (5,1%). A incidência destas reações diminuiu marcadamente com sucessivas doses anuais de Aclasta. A maioria destas reações ocorreu nos primeiros três dias após a administração de Aclasta. A maioria dessas reações foi leve a moderada e resolvida dentro de três dias após a ocorrência do evento. Em um estudo menor em que a profilaxia de reações adversas foi realizada conforme descrito abaixo, a porcentagem de pacientes que apresentaram reações adversas foi menor (19,5%, 10,4 %, 10,7% após a primeira, segunda e terceira infusões, respectivamente).
Tabela de reações adversas
As reações adversas na Tabela 1 estão listadas por classe de sistema de órgãos MedDRA e categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas usando a seguinte convenção: muito comum (≥1 / 10); comum (≥1 / 100,
tabela 1
# Observado em pacientes que tomam glicocorticóides concomitantes.
* Comum apenas na doença de Paget.
** Com base em relatórios pós-marketing. A frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis.
† Identificado durante a experiência pós-marketing.
Descrição das reações adversas selecionadas
Fibrilação atrial
No HORIZON - Pivotal Fracture Trial [PFT] (ver secção 5.1), a incidência global de fibrilhação auricular foi 2,5% (96 em 3.862) e 1,9% (75 em 3.852) em doentes tratados, respetivamente. Com Aclasta e placebo A taxa de eventos adversos graves de fibrilação atrial aumentou em pacientes que tomaram Aclasta (1,3%) (51 em 3.862) em comparação com pacientes que receberam placebo (0,6%) (22 em 3.852). O mecanismo por trás do aumento da incidência de fibrilação atrial é desconhecido. Nos estudos de osteoporose (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]), a incidência combinada de fibrilação atrial foi comparável entre o Aclasta (2,6%) e o placebo (2,1%). Para eventos adversos graves de fibrilação atrial, a incidência combinada foi de 1,3% para Aclasta e 0,8% para placebo.
Efeitos de classe:
Insuficiência renal
O ácido zoledrônico foi associado a insuficiência renal evidenciada por deterioração da função renal (ou seja, aumento da creatinina sérica) e, em casos raros, por insuficiência renal aguda. Após a administração de ácido zoledrônico, principalmente em pacientes com disfunção renal preexistente ou com fatores de risco adicionais ( por exemplo, idade avançada, pacientes com câncer em quimioterapia, uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante, desidratação grave) insuficiência renal foi observada. Na maioria dos casos, esses pacientes estavam sendo tratados com uma dose de 4 mg a cada 3-4 semanas, mas a alteração também foi detectada após uma única administração.
Em ensaios clínicos na osteoporose, as alterações na depuração da creatinina (medida anualmente antes da administração) e a incidência de insuficiência renal e compromisso foram comparáveis em ambos os grupos de tratamento Aclasta e placebo ao longo de três anos. Houve um aumento transitório da creatinina sérica observada nos primeiros 10 dias em 1,8% dos pacientes tratados com Aclasta em comparação com 0,8% dos pacientes tratados com placebo.
Hipocalcemia
Em ensaios clínicos de osteoporose, aproximadamente 0,2% dos doentes mostraram uma diminuição considerável dos níveis de cálcio sérico (menos de 1,87 mmol / l) após a administração de Aclasta.Não foram observados casos sintomáticos de hipocalcemia.
Em estudos da doença de Paget, hipocalcemia sintomática foi observada em aproximadamente 1% dos pacientes, com retrocesso em todos os casos.
Com base em valores laboratoriais, níveis de cálcio transitório assintomáticos abaixo do intervalo de referência normal (menos de 2,10 mmol / L) ocorreram em 2,3% dos pacientes tratados com Aclasta em um grande ensaio clínico em comparação a 21% dos pacientes tratados com Aclasta em estudos da doença de Paget. a frequência da hipocalcemia foi muito mais baixa após infusões subsequentes.
A suplementação adequada de vitamina D e cálcio foi administrada a todas as pacientes inscritas no estudo de osteoporose pós-menopausa, no estudo clínico de prevenção de fratura após fratura de quadril e nos estudos da doença de Paget (ver também seção 4.2). No estudo clínico de prevenção de fratura após uma fratura de quadril recente, os níveis de vitamina D não foram medidos por rotina, mas a maioria dos pacientes recebeu uma dose de ataque de vitamina D antes da administração de Aclasta (ver parágrafo 4.2).
Reações locais
Num grande estudo clínico, foram notificadas reações locais no local da perfusão (0,7%), como vermelhidão, inchaço e / ou dor, após a administração de ácido zoledrónico.
Osteonecrose da mandíbula / maxila
Foram notificados casos de osteonecrose (da mandíbula) principalmente em doentes com cancro tratados com produtos que inibem a reabsorção óssea, incluindo ácido zoledrónico (ver secção 4.4). Num grande estudo clínico em 7.736 doentes, foi notificada osteonecrose da mandíbula em um doente tratado com Aclasta e um tratado com placebo Foram notificados casos de osteonecrose da mandíbula na experiência pós-comercialização de Aclasta.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação.
04.9 Overdose
A experiência clínica com sobredosagem aguda é limitada. Os doentes que foram tratados com doses superiores às recomendadas devem ser monitorizados com especial cuidado. Um suplemento oral de cálcio e / ou gluconato de cálcio intravenoso.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para o tratamento de doenças ósseas, bifosfonatos, código ATC: M05BA08
Mecanismo de ação
O ácido zoledrônico pertence à classe dos bifosfonatos contendo nitrogênio e atua principalmente no tecido ósseo, sendo um inibidor do processo de reabsorção óssea mediado por osteoclastos.
Efeitos farmacodinâmicos
A ação seletiva dos bifosfonatos no osso deve-se à sua elevada afinidade para o osso mineralizado.O principal alvo molecular do ácido zoledrónico é a enzima farnesil pirofosfato sintetase nos osteoclastos. A longa duração da ação do ácido zoledrônico é atribuída à sua alta afinidade de ligação para o sítio ativo da farnesil pirofosfato (FPP) sintetase e sua forte afinidade para o osso mineralizado.
O tratamento com Aclasta reduziu rapidamente a taxa de renovação óssea dos níveis elevados da pós-menopausa com o nadir dos marcadores de reabsorção observados no dia 7 e os marcadores de formação na semana 12. Posteriormente, os marcadores ósseos estabilizaram nos intervalos da pré-menopausa. Não houve redução progressiva nos marcadores de remodelação óssea com a dosagem anual repetida.
Eficácia clínica no tratamento da osteoporose pós-menopausa (PFT)
A eficácia e segurança de Aclasta 5 mg uma vez por ano durante 3 anos consecutivos foi demonstrada em mulheres pós-menopáusicas (7.736 mulheres com idades entre 65-89 anos) com: Densidade Mineral Óssea (DMO) T-score colo femoral ≤ -1,5 e pelo menos dois pré - fraturas vertebrais leves ou moderadas existentes; ou escore T de BMD do colo do fêmur ≤ -2,5 com ou sem evidência de fraturas vertebrais pré-existentes. 85% dos pacientes estavam no primeiro tratamento com bifosfonatos. As mulheres avaliadas quanto à incidência de fraturas vertebrais não receberam terapia concomitante para osteoporose, que foi administrada a mulheres avaliadas para fraturas de quadril e todas as fraturas. Clínicas. A terapia concomitante para a osteoporose incluiu: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de reposição hormonal, tibolona; mas excluiu outros bifosfonatos. Todas as mulheres receberam 1.000 a 1.500 mg de cálcio elementar e 400 a 1.200 suplemento IU diariamente. De vitamina D.
Efeito nas fraturas vertebrais morfométricas
Aclasta reduziu significativamente a incidência de uma ou mais novas fracturas vertebrais ao longo de três anos e logo no primeiro ano de inquérito (ver Tabela 2).
Tabela 2 Resumo da eficácia em fraturas vertebrais em 12, 24 e 36 meses
Pacientes com 75 anos ou mais tratados com Aclasta mostraram uma redução de 60% no risco de fraturas vertebrais em comparação com pacientes tratados com placebo (p
Efeito nas fraturas de quadril
Aclasta demonstrou um efeito consistente ao longo de 3 anos, resultando em uma redução de 41% no risco de fraturas de quadril (IC de 95%, 17% a 58%). A taxa de episódios de fratura de quadril foi de 1,44% no grupo Aclasta, em comparação com 2,49% no grupo o grupo do placebo. A redução do risco foi de 51% em pacientes no primeiro tratamento com bifosfonatos e 42% em pacientes que receberam terapia concomitante para osteoporose.
Efeito em todas as fraturas clínicas
Todas as fraturas clínicas foram examinadas com base em evidências radiográficas e / ou clínicas. Um resumo dos resultados é apresentado na Tabela 3.
Tabela 3 Comparação dos tratamentos na incidência das principais variáveis clínicas da fratura ao longo de 3 anos
Efeito na densidade mineral óssea (DMO)
Aclasta aumentou significativamente a DMO da coluna lombar, da anca e do rádio distal em relação ao tratamento com placebo em todos os pontos temporais (6, 12, 24 e 36 meses). O tratamento com Aclasta mostrou um aumento de 6,7% na DMO da coluna lombar, 6,0% da anca total, 5,1% do colo do fémur e 3,2% do rádio distal em comparação com o placebo nos 3 anos de tratamento.
Histologia óssea
Em 152 pacientes pós-menopáusicas com osteoporose tratadas com Aclasta (N = 82) e placebo (N = 70), as biópsias ósseas foram obtidas da crista ilíaca 1 ano após a terceira dose anual. A análise histomorfométrica mostrou uma redução de 63% no turnover ósseo. Osteomalacia, fibrose cística e formação de osso tecido. Com exceção de um caso, o marcador de tetraciclina foi encontrado em todas as 82 biópsias realizadas em pacientes tratados com Aclasta. A tomografia microcomputerizada (µCT) demonstrou um aumento no volume do osso trabecular e manutenção da arquitetura do osso trabecular. tratados com Aclasta em comparação com o grupo placebo.
Marcador de rotatividade óssea
Avaliações de fosfatase alcalina específica do osso (BALP), propeptídeo de colágeno N-terminal tipo I (P1NP) e telopeptídeos beta-C séricos (b-CTx) em subgrupos de 517 a 1.246 pacientes em intervalos periódicos ao longo do estudo. O tratamento com uma dose anual de 5 mg de Aclasta reduziu significativamente o BALP em 30% da linha de base em 12 meses, que foi mantida em 28% abaixo da linha de base em 36 meses. O P1NP diminuiu significativamente 61% abaixo do nível da linha de base de 12 meses e permaneceu 52% abaixo do nível da linha de base de 36 meses. B-CTx foi significativamente reduzido em 61% da linha de base em 12 meses e permaneceu 55% abaixo dos níveis de linha de base em 36 meses. Ao longo do período de tempo observado, os marcadores de renovação óssea permaneceram dentro da faixa pré-menopausa no final de cada ano. A dosagem repetida não resultou em mais reduções nos marcadores de renovação óssea.
Efeito na altura
No estudo de osteoporose de três anos, a altura em pé foi medida anualmente com o auxílio de um estadiômetro. O grupo tratado com Aclasta apresentou redução de estatura aproximadamente 2,5 mm menor do que o grupo placebo (IC 95%: 1,6 mm, 3,5 mm) [p = 0,0001].
Dias de deficiência
Em comparação com o placebo, o Aclasta reduziu significativamente a média de dias de atividade reduzida e dias de repouso no leito devido à dor lombar em 17,9 dias e 11,3 dias, respectivamente, enquanto também reduziu a média de dias de atividade reduzida e dias de repouso no leito devido a fraturas de 2,9 dias e 0,5 dias, respectivamente, em comparação com o placebo (p = 0,01).
Eficácia clínica no tratamento da osteoporose em pacientes com risco aumentado de fraturas após uma fratura de quadril recente (RFT)
A incidência de fraturas clínicas, vertebrais, não vertebrais e fraturas de quadril incluídas foi avaliada em 2.127 homens e mulheres com idade entre 50-95 anos (idade média de 74,5 anos) com uma fratura de quadril recente (dentro de 90 dias) devido a trauma leve que havia ocorrido seguido com o tratamento do estudo (Aclasta) por uma média de 2 anos. Em aproximadamente 42% dos pacientes, o escore T do colo femoral foi menor que -2,5 e em aproximadamente 45% dos pacientes tinha um escore T do colo femoral maior que -2,5. Aclasta foi administrado anualmente até que as fracturas clínicas fossem confirmadas em pelo menos 211 doentes da população em estudo. Os níveis de vitamina D não foram medidos rotineiramente, mas uma dose de ataque de vitamina D (50.000 a 125.000 UI por via oral ou intramuscular) foi administrada à maioria dos pacientes 2 semanas antes da infusão. Todos os participantes tomaram 1.000 a 1.500 mg de cálcio elementar mais 800 a 1.200 UI de suplemento de vitamina D diariamente. 95% dos pacientes receberam a infusão duas ou mais semanas após o reparo da fratura de quadril e o tempo médio para A infusão foi de aproximadamente seis semanas após o reparo de fratura de quadril. A variável de eficácia primária foi a incidência de fraturas clínicas ao longo do estude.
Efeito em todas as fraturas clínicas
As taxas de incidência das principais variáveis clínicas da fratura são apresentadas na Tabela 4.
Tabela 4 Comparação entre os tratamentos na incidência das principais variáveis clínicas da fratura
O estudo não foi desenhado para medir diferenças significativas na fratura de quadril, mas foi observada uma tendência a favor da redução de novas fraturas de quadril. No grupo de tratamento com Aclasta, a mortalidade por todas as causas foi de 10% (101 pacientes) em comparação com 13% (141 pacientes) no grupo de placebo. Isso corresponde a uma redução do risco de mortalidade por todas as causas de 28% (p = 0,01).
A incidência de cicatrização retardada da fractura da anca foi comparável entre o Aclasta (34 [3,2%]) e o placebo (29 [2,7%]).
Efeito na densidade mineral óssea (DMO)
No estudo HORIZON-RFT, o tratamento com Aclasta aumentou significativamente a DMO total da anca e do colo do fémur em relação ao tratamento com placebo em todos os pontos temporais. O tratamento com Aclasta mostrou um aumento de 5,4%. DMO total da anca e 4,3% da DMO do colo femoral ao longo de 24 meses de tratamento em comparação com o placebo .
Eficácia clínica em humanos
No estudo HORIZON-RFT, 508 homens foram randomizados e 185 pacientes foram avaliados para DMO no mês 24. Um aumento significativo semelhante de 3,6% na DMO total do quadril comparável foi observado no mês 24 em pacientes tratados com Aclasta. Os efeitos observados em mulheres pós-menopáusicas no estudo HORIZON-PFT. O estudo não foi dimensionado para demonstrar uma redução nas fraturas clínicas em humanos; a incidência de fraturas clínicas foi de 7,5% em homens tratados com Aclasta em comparação com 8,7% com placebo. "Masculino (estudo CZOL446M & SUP2; 308) a alteração percentual na coluna vertebral A DMO no 24º mês em relação à linha de base não foi menor após uma infusão anual de Aclasta em comparação com o alendronato administrado semanalmente.
Eficácia clínica na osteoporose induzida por terapia glicocorticóide sistêmica de longo prazo A eficácia e segurança de Aclasta no tratamento e prevenção da osteoporose induzida por terapia glicocorticóide sistêmica de longo prazo foram avaliadas em um estudo multicêntrico randomizado em duplo-cego, estratificado, com ativo controle em 833 homens e mulheres com idades entre 18-85 anos (idade média para homens 56,4 anos; para mulheres 53,5 anos) tratados com> 7,5 mg / dia de prednisona por via oral (ou equivalente). Os pacientes foram estratificados pela duração do tratamento com glicocorticoides antes da randomização (≤3 meses versus> 3 meses). A duração do estudo foi de um ano. Os pacientes foram randomizados para receber Aclasta 5 mg em infusão única ou risedronato oral 5 mg por dia durante um ano. Todos receberam 1.000 mg de cálcio elementar diariamente mais um suplemento de 400 a 1.000 UI de vitamina D. cia foi demonstrada com um desenho de não inferioridade ao risedronato, mostrando sequencialmente a mudança percentual na DMO da coluna no mês 12 a partir da linha de base nas subpopulações de tratamento e prevenção, respectivamente. A maioria dos pacientes continuou a tomar glicocorticoides durante o período de um ano do estudo.
Efeito na densidade mineral óssea (DMO)
Os aumentos na DMO na coluna e no colo do fémur no mês 12 foram significativamente maiores no grupo de tratamento com Aclasta em comparação com o risedronato (p
Eficácia clínica no tratamento da doença óssea de Paget O Aclasta foi estudado em doentes do sexo masculino e feminino com mais de 30 anos de idade com doença óssea principalmente ligeira a moderada de Paget (nível médio de fosfatase alcalina sérica 2, 6-3,0 vezes o superior específico da idade limite de normalidade no início do estudo) confirmado por exame radiológico.
A eficácia de uma infusão de 5 mg de ácido zoledrônico versus risedronato 30 mg por dia administrado durante 2 meses foi demonstrada em dois estudos comparadores de 6 meses de duração. Após 6 meses, Aclasta mostrou taxas de 96% (169/176) e 89% (156/176) de resposta terapêutica e normalização da fosfatase alcalina sérica (SAP) em comparação com 74% (127/171) e 58% (99 / 171) obtido com risedronato (sempre p
Com os resultados combinados, uma diminuição semelhante na gravidade da dor e pontuações de interferência da dor ao longo de 6 meses da linha de base foi observada para Aclasta e risedronato.
Os pacientes que foram classificados como respondedores ao tratamento no final do estudo de linha de base de 6 meses foram considerados elegíveis para serem incluídos no período de avaliação estendido. Dos 153 pacientes tratados com Aclasta e 115 pacientes tratados com risedronato que entraram no período de observação estendido do estudo, após um período de acompanhamento médio de 3,8 anos após a administração, a proporção de pacientes que completaram o estudo prolongou a observação devido à necessidade para retratamento (julgamento clínico) foi maior para risedronato (48 pacientes, 41,7%) do que para ácido zoledrônico (11 pacientes, 7,2%). O tempo médio até ao fim do período de observação prolongado devido à necessidade de retratamento com Paget da dose inicial foi mais longo para o ácido zoledrónico (7,7 anos) do que para o risedronato (5,1 anos).
Seis doentes que obtiveram uma resposta terapêutica 6 meses após o tratamento com Aclasta e que tiveram recidiva da doença durante o período de avaliação prolongado foram novamente tratados com Aclasta após um tempo médio de 6,5 anos entre o tratamento inicial e o reprocessamento. Cinco dos 6 pacientes tinham níveis séricos de fosfatase alcalina dentro da faixa normal no mês 6 (Last Observation Carried Forward, LOCF).
A histologia óssea foi avaliada em 7 pacientes com doença de Paget 6 meses após o tratamento com 5 mg de ácido zoledrônico.Os resultados da biópsia óssea mostraram qualidade óssea normal, sem evidência de remodelação óssea prejudicada e sem evidência de defeitos de mineralização. Esses resultados estão de acordo com o marcador bioquímico de evidências de normalização do turnover ósseo.
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Aclasta em todos os subgrupos da população pediátrica para doença óssea de Paget, osteoporose em mulheres pós-menopáusicas com risco aumentado de fractura, osteoporose em homens com risco aumentado de fractura e prevenção de fracturas clínicas após uma fractura da anca em homens e mulheres (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Infusões únicas e múltiplas de 5 e 15 minutos de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrônico em 64 pacientes mostraram os seguintes dados farmacocinéticos, independentemente da dose.
Distribuição
Após o início da infusão de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas da substância ativa aumentaram rapidamente, com pico no final do período de infusão, seguido por uma rápida diminuição.
Eliminação
Após a administração intravenosa, o ácido zoledrônico é eliminado por um processo de três etapas: desaparecimento rápido com um curso bifásico da circulação sistêmica, com meia-vida de t½a 0,24 e t½b 1,87 horas, seguido por uma longa fase de eliminação com meia-vida de eliminação terminal de t½g 146 horas Não foi observada acumulação da substância ativa no plasma após doses múltiplas administradas a cada 28 dias, captação óssea e excreção renal. O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado inalterado por via renal.Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina, enquanto o restante se liga principalmente ao tecido ósseo. Esta absorção no osso é comum para todos os bifosfonatos e é presumivelmente uma consequência da analogia estrutural com o pirofosfato. Tal como acontece com outros bifosfonatos, o tempo de retenção do ácido zoledrônico nos ossos é muito longo. Do osso, o medicamento é liberado muito lentamente na circulação sistêmica e, em seguida, eliminado pelo rim. A depuração corporal total é de 5,04 ± 2,5 l / h, independentemente da dose e não é influenciada pelo sexo, idade, raça ou peso corporal A variação na depuração plasmática do ácido zoledrónico entre e dentro dos indivíduos foi de 36% e 34%, respetivamente. O aumento do tempo de infusão de 5 para 15 minutos resultou em uma diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico no final da infusão, mas não teve efeito na área sob a curva de concentração plasmática versus tempo.
Relações farmacocinéticas / farmacodinâmicas
Não foram realizados estudos de interação com outros medicamentos e ácido zoledrônico, uma vez que o ácido zoledrônico não é metabolizado em humanos e a substância demonstrou ter pouca ou nenhuma capacidade como inibidor do metabolismo de ação direta e / ou irreversível. , é improvável que o ácido zoledrônico reduza a depuração metabólica de substâncias metabolizadas via sistemas enzimáticos do citocromo P450. O ácido zoledrônico não se liga extensivamente às proteínas plasmáticas (ligação de aproximadamente 43-55%) e a ligação é independente da concentração. Portanto, as interações resultantes do deslocamento de medicamentos com alta ligação às proteínas são improváveis.
Populações especiais (ver seção 4.2)
Insuficiência renal
A depuração renal do ácido zoledrônico foi correlacionada com a depuração da creatinina, uma vez que a depuração renal é responsável por 75 ± 33% da depuração da creatinina, que foi em média 84 ± 29 ml / min nos 64 pacientes estudados (intervalo de 22 a 143 mL / min). aumentos observados na AUC (0-24 horas), entre aproximadamente 30% e 40% no comprometimento renal leve a moderado, em comparação com pacientes com função renal normal, e a ausência de acúmulo de droga após doses múltiplas, independentemente da função renal, sugerem que nenhuma dose são necessários ajustes de ácido zoledrônico em insuficiência renal leve (Clcr = 50-80 ml / min) e moderada até a depuração da creatinina de 35 ml / min. O uso de Aclasta em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda
A dose não letal máxima para administração intravenosa única foi de 10 mg / kg de peso corporal no camundongo e 0,6 mg / kg no rato. Em estudos de infusão de dose única em cães, 1,0 mg / kg (6 vezes a exposição terapêutica humana recomendada com base na AUC) administrado durante 15 minutos foi bem tolerado sem efeitos renais.
Toxicidade subcrônica e crônica
Em estudos de infusão intravenosa, a tolerabilidade renal do ácido zoledrônico foi estabelecida em ratos com administração de 0,6 mg / kg em infusões de 15 minutos em intervalos de 3 dias, para um total de seis infusões (para uma dose cumulativa correspondente a níveis de AUC de aproximadamente 6 vezes a exposição terapêutica humana) enquanto cinco infusões de 15 minutos de 0,25 mg / kg administradas em intervalos de 2-3 semanas (uma dose cumulativa correspondente a 7 vezes l "exposição terapêutica humana) foram bem toleradas em cães. Em estudos de bolus intravenosos, doses que foram bem tolerados diminuíram com o aumento da duração do estudo: doses de 0,2 e 0,02 mg / kg por dia foram bem toleradas por 4 semanas em ratos e cães, respectivamente, mas apenas doses de 0,01 mg / kg e 0,005 mg / kg foram bem toleradas em ratos e cães, respectivamente, quando administrados durante 52 semanas.
A administração repetida de longo prazo, em exposições cumulativas suficientemente superiores à exposição humana máxima esperada, produziu efeitos toxicológicos em outros órgãos, incluindo o trato gastrointestinal e o fígado, e no local da administração intravenosa. A relevância clínica destes achados é desconhecida. O achado mais frequente em estudos de dose repetida é um aumento no tecido ósseo esponjoso nas metáfises de ossos longos em animais em desenvolvimento em quase todas as doses, refletindo a atividade farmacológica antirreabsortiva do produto.
Toxidade reprodutiva
Os estudos teratológicos foram realizados em duas espécies, ambas empregando administração subcutânea. A teratogenicidade foi observada em ratos com doses ≥0,2 mg / kg e resultou em malformações externas, viscerais e esqueléticas. A distocia foi observada na dose mais baixa testada no rato (0,01 mg / kg de peso corporal). Nenhum efeito teratogênico ou embrião / fetal foi observado em coelhos, embora a toxicidade materna tenha sido marcada na dose de 0,1 mg / kg devido aos baixos níveis de cálcio sérico.
Mutagenicidade e potencial carcinogênico
O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes de mutagenicidade realizados e os testes de carcinogenicidade não forneceram evidências de potencial carcinogênico.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Manitol
Citrato de sódio
Água para injetáveis
06.2 Incompatibilidade
Este medicamento não deve entrar em contato com soluções contendo cálcio. Aclasta não deve ser misturado ou administrado por via intravenosa com outros medicamentos.
06.3 Período de validade
Frasco fechado: 3 anos
Após a abertura: 24 horas a 2 ° C - 8 ° C
Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Se não for usado imediatamente, os tempos de armazenamento em uso e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do usuário e normalmente não devem ser superiores a 24 horas a 2 ° C - 8 ° C.
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
Para informações sobre as condições de conservação do medicamento após a primeira abertura, ver secção 6.3.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
100 ml de solução em um frasco de plástico transparente (polímero de ciclo-olefina) fechado com rolha de borracha bromobutílica revestida com fluoropolímero e tampa de alumínio / polipropileno com elemento flip off.
Aclasta é fornecido em embalagens individuais contendo um frasco ou em embalagens múltiplas de cinco embalagens, cada uma contendo um frasco.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Apenas para uso único.
A solução só deve ser utilizada se estiver límpida, isenta de partículas ou descoloração.
Se armazenado na geladeira, deixe a solução atingir a temperatura ambiente antes da administração. Devem ser seguidas técnicas assépticas durante a preparação da perfusão.O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com a regulamentação local.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/05/308/001
EU / 1/05/308/002
037105018
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 15 de abril de 2005
Última data de renovação: 19 de abril de 2015
