Ingredientes ativos: Mirabegron
Betmiga 25 mg comprimidos de liberação prolongada
Betmiga 50 mg comprimidos de liberação prolongada
Por que o Betmiga é usado? Para que serve?
O Betmiga contém a substância ativa mirabegrom. É um relaxante dos músculos da bexiga (um conhecido agonista do receptor beta 3 adrenérgico), que reduz a atividade da bexiga hiperativa e trata seus sintomas.
Betmiga é usado para tratar os sintomas da síndrome da bexiga hiperativa em adultos, tais como:
- necessidade repentina de esvaziar a bexiga (chamada de urgência)
- a necessidade de esvaziar a bexiga com mais frequência do que o normal (o chamado aumento da frequência urinária)
- incapacidade de controlar o esvaziamento da bexiga (a chamada incontinência de urgência).
Contra-indicações Quando o Betmiga não deve ser usado
Não tome Betmiga:
- se tem alergia ao mirabegrom ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6).
- se tem tensão arterial muito elevada não controlada.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar o Betmiga
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de usar o Betmiga:
- se tiver problemas para esvaziar a bexiga ou se tiver um jato de urina fraco ou se tomar outros medicamentos para a bexiga hiperativa, como medicamentos antimuscarínicos
- se tem problemas renais ou hepáticos. O seu médico pode necessitar de reduzir a sua dose ou pode dizer-lhe para não utilizar Betmiga, especialmente se estiver a tomar outros medicamentos como itraconazol, cetoconazol, ritonavir ou claritromicina. Informe o seu médico se estiver tomando outros medicamentos.
- se tem pressão arterial não controlada muito elevada.
- se você tiver uma "anormalidade no ECG" (rastreamento da atividade cardíaca) conhecida como prolongamento do intervalo QT ou se estiver tomando um medicamento conhecido por causar essa anormalidade, como: medicamentos usados para tratar distúrbios do ritmo cardíaco, como quinidina, sotalol, procainamida, ibutilida , flecainida, dofetilida e amiodarona; medicamentos usados para tratar a rinite alérgica; medicamentos antipsicóticos (medicamentos usados para tratar doenças mentais), como tioridazina, mesoridazina, haloperidol e clorpromazina; medicamentos anti-infecciosos, como pentamidina, moxifloxacina, eritromicina.
Se você tiver pressão alta, mirabegrom pode aumentar ou piorar sua pressão arterial. Recomenda-se que o seu médico verifique a sua pressão arterial enquanto estiver a tomar mirabegrom.
Crianças e adolescentes
Não dê este medicamento a crianças e adolescentes com menos de 18 anos, pois a segurança e eficácia do Betmiga neste grupo etário ainda não foram demonstradas.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Betmiga
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver usando, tiver usado recentemente ou se vier a usar outros medicamentos.
O Betmiga pode afetar o modo como alguns outros medicamentos atuam e alguns outros medicamentos podem afetar o modo como o Betmiga atua.
- Informe o seu médico se estiver a tomar tioridazina (um medicamento usado para tratar doenças mentais), propafenona ou flecainida (medicamentos usados para tratar distúrbios do ritmo cardíaco), imipramina ou desipramina (medicamentos usados para tratar a depressão). Estes medicamentos específicos podem exigir que o seu médico ajuste a sua dose.
- Informe o seu médico se estiver a tomar digoxina, um medicamento utilizado para tratar a insuficiência cardíaca ou distúrbios do ritmo cardíaco.Os níveis sanguíneos deste medicamento são medidos pelo seu médico.Se os níveis sanguíneos estiverem anormais, o seu médico pode querer ajustar a sua dose de digoxina.
- Informe o seu médico se você estiver tomando dabigatrana etexilato (um medicamento que é usado para reduzir o risco de bloqueio dos vasos sanguíneos no cérebro ou corpo causado pela formação de coágulos em pacientes adultos com ritmos cardíacos anormais (fibrilação atrial) e com outros fatores de risco) . Este medicamento pode exigir um ajuste de dose pelo seu médico.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Se está grávida, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, não deve utilizar o Betmiga.
Se estiver a amamentar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de utilizar este medicamento. É provável que este medicamento passe para o leite materno. Juntamente com o seu médico, terá de decidir se toma Betmiga ou amamenta. Não é possível fazer as duas coisas.
Condução e utilização de máquinas
Não existem dados disponíveis que indiquem que este medicamento prejudique a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
Dose, Método e Horário de Administração Como Usar o Betmiga: Posologia
Use este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
A dose recomendada é um comprimido de 50 mg por via oral uma vez ao dia. Se tiver problemas renais ou hepáticos, o seu médico pode necessitar de reduzir a sua dose para um comprimido de 25 mg por via oral uma vez ao dia. Tome este medicamento com um líquido e engula o comprimido inteiro. Não parta nem mastigue o comprimido. O Betmiga pode ser tomado antes, durante ou após as refeições.
Overdose O que fazer se você tomou muito Betmiga
Se você tomar mais Betmiga do que deveria
Se tomou mais comprimidos do que os prescritos, ou se outra pessoa acidentalmente tomou os seus comprimidos, contacte imediatamente o seu médico, farmacêutico ou hospital.
Os sintomas de sobredosagem podem incluir batimento cardíaco acelerado, aumento do pulso ou aumento da pressão arterial.
Se você se esqueceu de tomar o Betmiga
Se você se esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar, a menos que faltem 6 horas ou menos até a próxima dose. Em seguida, continue a tomar o medicamento na hora habitual.
Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida. Caso se esqueça de tomar mais doses, contacte o seu médico e siga os seus conselhos.
Se você parar de tomar Betmiga
Não pare de tomar Betmiga prematuramente se não observar um efeito imediato. A sua bexiga pode precisar de algum tempo para se ajustar. Continue a tomar os comprimidos.
Não interrompa o tratamento quando a condição da bexiga melhorar. A interrupção do tratamento pode causar o reaparecimento dos sintomas da síndrome da bexiga hiperativa. Não pare de tomar Betmiga sem primeiro falar com o seu médico, uma vez que os sintomas da síndrome da bexiga hiperativa podem reaparecer.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Betmiga
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Os efeitos colaterais mais graves podem incluir batimento cardíaco irregular (fibrilação atrial). Este é um efeito secundário pouco frequente (pode afetar até 1 em 100 pessoas), mas se ocorrer este efeito secundário, pare de tomar o medicamento e consulte um médico imediatamente.
Outros efeitos colaterais incluem:
Efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas)
- Frequência cardíaca mais rápida (taquicardia)
- Infecção dos canais que transportam a urina (infecções do trato urinário) - Náusea
Efeitos colaterais incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)
- Infecção da bexiga (cistite)
- Consciência de batimentos cardíacos (palpitações)
- Infecção vaginal
- Indigestão (dispepsia)
- Infecção do estômago (gastrite)
- Inchaço das articulações
- Comichão na vulva ou vagina (coceira vulvovaginal)
- Aumento da pressão arterial
- Aumento das enzimas hepáticas (GGT, AST e ALT)
- Comichão, erupção cutânea ou erupção na pele (urticária, erupção cutânea, erupção macular, erupção cutânea papular, prurido)
Efeitos colaterais raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas)
- Inchaço da pálpebra (edema palpebral)
- Inchaço dos lábios (edema labial)
- Inchaço das camadas mais profundas da pele, causado por um aumento de fluidos, que pode afetar qualquer parte do corpo, incluindo o rosto, língua ou garganta e pode causar dificuldade em respirar.
- Pequena erupção cutânea arroxeada (púrpura)
- Inflamação de pequenos vasos sanguíneos principalmente na pele (vasculite leucocitoclástica)
- Incapacidade de esvaziar completamente a bexiga (retenção urinária)
Desconhecido (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
- Insônia
A Betmiga pode dificultar o esvaziamento da bexiga se tiver obstrução da bexiga ou se estiver a tomar outros medicamentos para o tratamento da bexiga hiperativa. Ligue para o seu médico imediatamente se não conseguir esvaziar a bexiga.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem, blister ou frasco após EXP. O prazo de validade corresponde ao último dia desse mês.
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
Após a primeira abertura do frasco, os comprimidos devem ser usados dentro de 6 meses.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Composição e forma farmacêutica
O que Betmiga contém
- O ingrediente ativo é mirabegron. Cada comprimido contém 25 mg ou 50 mg de mirabegrom.
- Os outros componentes são: Núcleo do comprimido: Macrogol, hidroxipropilcelulose, butilhidroxitolueno, estearato de magnésio. Revestimento: hipromelose, macrogol, óxido de ferro amarelo (E172), óxido de ferro vermelho (E172) (apenas comprimidos de 25 mg).
Descrição da aparência do Betmiga e conteúdo da embalagem
Os comprimidos revestidos por película de libertação prolongada de Betmiga 25 mg são castanhos e ovais, gravados com o logótipo da empresa e “325” no mesmo lado. Betmiga 50 mg comprimidos revestidos por película de libertação prolongada são comprimidos amarelos e ovais, gravados com o logótipo da empresa e "355" no mesmo lado.
Betmiga está disponível em blisters de alu-alu contendo 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ou 200 comprimidos e em frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) com dessecante de sílica gel e tampa resistente à abertura por crianças, contendo 90 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados. Os frascos podem não estar disponíveis em seu país.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS DE LIBERTAÇÃO ESTENDIDA BETMIGA 25 MG
▼ Medicamento sujeito a monitorização adicional. Isso permitirá a rápida identificação de novas informações de segurança. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas. Consulte a seção 4.8 para obter informações sobre como notificar reações adversas.
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém 25 mg de mirabegrom.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido de liberação prolongada.
Comprimido marrom oval, gravado com o logotipo da empresa e "325" no mesmo lado.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Tratamento sintomático de urgência, aumento da frequência de micção e / ou incontinência de urgência que pode ocorrer em pacientes adultos com síndrome da bexiga hiperativa (OAB).
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
Adultos (incluindo pacientes idosos)
A dose recomendada é de 50 mg uma vez ao dia, com ou sem alimentos.
Populações especiais
Insuficiência renal e hepática
Betmiga não foi estudado em doentes com doença renal terminal (GFR 2 ou doentes que necessitem de hemodiálise) ou compromisso hepático grave (Child-Pugh Classe C) e, por conseguinte, não é recomendado para utilização nestas populações de doentes (ver parágrafos 4.4 e 5.2).
A seguinte tabela fornece recomendações para a posologia diária em doentes com compromisso hepático ou renal na presença ou ausência de inibidores potentes do CYP3A (ver secções 4.4, 4.5 e 5.2).
1. Leve: taxa de filtração glomerular (TFG) de 60 a 89 mL / min / 1,73m2; moderado: TFG 30 a 59 mL / min / 1,73m2; grave: TFG 15 a 29 mL / min / 1,73m2.
2. Leve: Child-Pugh Classe A; Moderado: Child-Pugh Classe B.
3. Para inibidores potentes do CYP3A, consulte a secção 4.5.
Sexo
Nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo.
População pediátrica
A segurança e eficácia do mirabegrom em crianças com menos de 18 anos ainda não foram estabelecidas.
Não há dados disponíveis.
Método de administração
O comprimido deve ser tomado uma vez ao dia, com um líquido, engolido inteiro e não deve ser mastigado, dividido ou partido.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Insuficiência renal
Betmiga não foi estudado em pacientes com doença renal em estágio terminal (TFG 2 ou em pacientes que requerem hemodiálise) e, portanto, não é recomendado para uso nesta população de pacientes. Os dados em pacientes com insuficiência renal grave (TFG 15 a 29 mL / min / 1,73 m2) são limitados; com base em estudos farmacocinéticos (ver secção 5.2) nesta população, é recomendada uma redução da dose para 25 mg. A utilização de Betmiga não é recomendada em doentes com compromisso renal grave (TFG 15 a 29 ml / min / 1,73 m2) que estão a receber concomitantemente inibidores potentes do CYP3A (ver secção 4.5).
Insuficiência hepática
Betmiga não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C) e, portanto, não é recomendado para uso nesta população de pacientes. O uso de Betmiga não é recomendado em pacientes com insuficiência renal moderada (Classe B de Child-Pugh ) que estão a receber concomitantemente inibidores potentes do CYP3A (ver secção 4.5).
Hipertensão
Betmiga não foi avaliado em pacientes com hipertensão grave não controlada (pressão arterial sistólica ≥ 180 mmHg e / ou pressão arterial diastólica ≥ 110 mmHg); portanto, o uso nesses pacientes não é recomendado.Em pacientes com hipertensão estágio 2 (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e / ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg) os dados são limitados.
Pacientes com prolongamento do intervalo QT congênito ou adquirido
Em ensaios clínicos, a administração de Betmiga em doses terapêuticas não causou prolongamento do intervalo QT clinicamente relevante (ver secção 5.1) doentes que estão a tomar medicamentos que prolongam o intervalo QT, portanto, não é conhecido o efeito do mirabegrom nestes doentes. deve ser usado ao administrar mirabegrom a esses pacientes.
Pacientes com obstrução uretral cervical em uso de medicamentos antimuscarínicos para OAB
No pós-comercialização, foram relatados casos de retenção urinária em pacientes que tomam mirabegrom em sujeitos com obstrução da saída da bexiga (BOO) e em sujeitos que tomam medicamentos antimuscarínicos para tratar OAB. Uma segurança controlada em pacientes de estudo clínico com BOO não demonstrou aumento da retenção urinária em pacientes tratado com Betmiga; por outro lado, entretanto, o Betmiga deve ser administrado com cautela em pacientes com BOO clinicamente significativa. O Betmiga também deve ser administrado com cautela em pacientes em uso de medicamentos antimuscarínicos para o tratamento da OAB.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Dados em vitro
Mirabegron é transportado e metabolizado por várias vias. Mirabegron é um substrato para o citocromo P450 CYP3A4, CYP2D6, butirilcolinesterase, difosfato de uridina glucuronosiltransferase (UGT), o transportador de membrana extracelular P-glicoproteína (P-gp) e o transportador de cátions orgânicos intracelulares (OCT2) OCT1, OCT2 . Os estudos com mirabegrom em microssomas hepáticos humanos e CYPs humanos recombinantes demonstraram que o mirabegrom é um inibidor moderado e dependente do tempo do CYP2D6 e um inibidor fraco do CYP3A. Em altas concentrações, o mirabegron inibiu o transporte do fármaco mediado pela gp-P.
Dados na Vivo
Polimorfismo CYP2D6
O polimorfismo genético do CYP2D6 tem um impacto mínimo na exposição plasmática média ao mirabegrom (ver secção 5.2) .A interação do mirabegrom com um inibidor conhecido do CYP2D6 não é esperada e não foi estudada. Não são necessários ajustes de dose de mirabegrom quando administrado com inibidores do CYP2D6 ou em pacientes que são metabolizadores fracos do CYP2D6.
Interação entre drogas
O efeito dos medicamentos coadministrados na farmacocinética do mirabegrom e o efeito do mirabegrom na farmacocinética dos medicamentos coadministrados foram avaliados em estudos de dose única e de dose repetida. A maioria das interações medicamentosas foi estudada com a administração de mirabegrom na dose de 100 mg como comprimido com sistema de absorção oral controlada (OCAS).
Os estudos de interação do mirabegrom com metoprolol e metformina usaram mirabegrom de liberação imediata (IR) 160 mg.
Não são esperadas interações clinicamente relevantes entre o mirabegrom e medicamentos que inibem, induzem ou são substratos para uma das isoenzimas ou transportadores do CYP, exceto para o efeito inibidor do mirabegrom no metabolismo dos substratos do CYP2D6.
Efeito dos inibidores de enzima
A exposição ao mirabegrom (AUC) aumentou 1,8 vezes na presença de inibidores potentes do cetoconazol CYP3A / gp-P em voluntários saudáveis.Quando o Betmiga é administrado em combinação com inibidores do CYP3A e / ou gp-P não é necessário. D "por outro lado, em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (TFG 30 a 89 mL / min / 1,73 m2) ou insuficiência hepática moderada (Child-Pough Classe A) recebendo simultaneamente inibidores potentes do CYP3A, como itraconazol, cetoconazol, ritonavir e claritromicina, a dose diária recomendada é de 25 mg uma vez ao dia com ou sem alimentos (ver secção 4.2). Betmiga não é recomendado em doentes com compromisso renal grave (TFG 15 a 29 ml / min / 1,73 m2) ou em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pough Classe B) a receber inibidores do CYP3A concomitantemente (ver secções 4.2 e 4.4).
Efeito de indutores enzimáticos
As substâncias indutoras do CYP3A ou P-gp reduzem a concentração plasmática do mirabegrom.Não são necessários ajustes de dose quando o mirabegrom é administrado com rifampicina ou outros indutores do CYP3A ou P-gp em doses terapêuticas.
Efeito do mirabegron em substratos CYP2D6
Em voluntários saudáveis, a potência inibitória do mirabegrom contra o CYP2D6 é moderada e a atividade do CYP2D6 é recuperada dentro de 15 dias após a interrupção do mirabegrom. As administrações repetidas da dose diária de mirabegrom IR causam um aumento de 90% na Cmax e 229% da AUC de um dose única de metoprolol. A administração repetida da dose diária de mirabegrom resulta em um aumento de 79% na Cmax e 241% na AUC em uma dose única de desipramina.
Deve-se ter cuidado se o mirabegron for coadministrado com medicamentos com um índice terapêutico estreito e significativamente metabolizado pelo CYP2D6, como tioridazina, antiarrítmicos do Tipo C1 (por exemplo, flecainida, propafenona) e antidepressivos tricíclicos (por exemplo, imipramina, desipramina). Também se deve ter cuidado se o mirabegrom for coadministrado com substratos do CYP2D6 cuja dose deva ser titulada individualmente.
Efeito do mirabegron nos transportadores
Mirabegron é um inibidor fraco da gp-P. Em voluntários saudáveis, o mirabegrom aumenta a Cmax e a AUC em 29% e 27% do substrato da gp-P digoxina.
A concentração sérica de digoxina deve ser monitorada e usada para titulação da dose de digoxina para atingir o efeito clínico desejado. O potencial inibitório do mirabgron contra P-gp quando Betmiga é combinado com subpartes sensíveis à P-gp deve ser considerado. P-gp, por exemplo, dabigatrana .
Outras interações
Não foram observadas interações clinicamente relevantes quando o mirabegrom foi coadministrado com doses terapêuticas de solifenacina, tansulosina, varfarina, metformina ou medicamentos contraceptivos orais combinados contendo etinilestradiol e levonorgestrel. O ajuste da dose não é recomendado.
O aumento da exposição ao mirabegrom causado pela interação fármaco-fármaco pode estar associado ao aumento da frequência cardíaca.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Existem dados limitados sobre a utilização de Betmiga em mulheres grávidas Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O Betmiga não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos.
Hora da alimentação
Mirabegron é excretado no leite de roedores e, portanto, espera-se que esteja presente no leite humano (ver secção 5.3). Não foram realizados estudos para investigar o impacto do mirabegrom na produção de leite materno em humanos, a sua presença no leite materno ou o seu efeito em lactentes.O Betmiga não deve ser administrado durante a amamentação.
Fertilidade
Não foram observados efeitos relacionados com o tratamento com mirabegrom na fertilidade em animais (ver secção 5.3). O efeito do mirabegrom na fertilidade humana não foi estabelecido.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Betmiga não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
A segurança do Betmiga foi avaliada em 8.433 pacientes com BH, dos quais 5.648 receberam pelo menos uma dose de mirabegrom durante as fases 2/3 do programa clínico, e 622 pacientes receberam Betmiga por pelo menos 1 ano (365 dias). Nos três estudos de Fase 3, duplo-cegos, controlados por placebo, de 12 semanas, 88% dos pacientes completaram o tratamento com Betmiga e 4% o interromperam devido a eventos adversos. A maioria das reações foi de entidade leve a moderada.
As reações adversas mais comuns notificadas em doentes tratados com Betmiga 50 mg durante os três estudos de 12 semanas de Fase 3, duplo-cego, controlados por placebo, foram taquicardia e infecções do trato urinário. A frequência de taquicardia foi de 1,2% em pacientes que receberam 50 mg de Betmiga. A taquicardia causou a descontinuação do tratamento em 0,1% dos pacientes que receberam 50 mg de Betmiga. A frequência de infecções do trato urinário foi de 2,9% em pacientes que receberam 50 mg de Betmiga. As infecções do trato urinário não causaram a descontinuação do tratamento em nenhum dos pacientes que receberam 50 mg de Betmiga. As reações adversas graves incluíram fibrilação atrial (0,2%).
As reações adversas observadas durante um estudo de 1 ano (longo prazo) da substância ativa (antagonista muscarínico) foram semelhantes em tipo e gravidade às observadas nos três estudos de fase 3 duplo-cegos controlados por placebo de 12 semanas.
Tabela de reações adversas
A tabela abaixo lista as reações adversas observadas durante os três estudos de fase 3 de 12 semanas, duplo-cegos e controlados por placebo.
A frequência das reações adversas é definida como se segue: muito frequentes (≥1 / 10); comum (≥1 / 100,
Dentro do mesmo grupo de frequência, as reações adversas são listadas em ordem decrescente de gravidade.
* observado na experiência pós-marketing
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação.
04.9 Overdose
Mirabegron foi administrado a voluntários saudáveis em doses únicas até 400 mg. Nesta dose, os eventos adversos registrados incluíram palpitações (1 de 6 indivíduos) e aumento do pulso acima de 100 batimentos por minuto (bpm) (3 de 6 indivíduos). Doses múltiplas de mirabegrom até 300 mg por dia durante 10 dias mostraram um aumento no pulso e na pressão arterial sistólica quando administradas a voluntários saudáveis.
O tratamento da sobredosagem deve ser sintomático e de suporte. Em caso de sobredosagem, recomenda-se a monitorização do pulso, da pressão arterial e do ECG.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Urológicos, espasmolíticos urinários. Código ATC: G04BD12.
Mecanismo de ação
Mirabegron é um agonista potente e seletivo dos receptores adrenérgicos beta 3. Mirabegron resultou no relaxamento do músculo liso da bexiga em ratos e tecidos humanos isolados, concentrações aumentadas de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) no tecido da bexiga de rato e mostrou um efeito relaxante na bexiga em modelos de bexiga urinária de rato.
Mirabegron aumentou o volume médio de micção por micção e reduziu a frequência de contrações que não causam micção, sem afetar a pressão miccional ou a urina residual em modelos de bexiga hiperativa em ratos. Em um modelo de macaco, o mirabegron demonstrou redução na frequência de micção. Esses resultados indicam que o mirabegron melhora A função de armazenamento da urina estimulando os receptores beta 3 adrenérgicos na bexiga.
Durante a fase de acumulação, ou seja, quando a urina se acumula na bexiga, a estimulação dos nervos simpáticos é prevalente. A noradrenalina é liberada pelas terminações nervosas, determinando principalmente a ativação dos receptores beta-adrenérgicos dos músculos da bexiga e, portanto, o relaxamento do músculo liso da bexiga. Durante a fase de esvaziamento, a bexiga é controlada principalmente pelo sistema nervoso parassimpático. A acetilcolina, liberada pelas terminações nervosas pélvicas, estimula os receptores colinérgicos M & SUP2; e M & SUP3 ;, induzindo a contração da bexiga. também inibe os aumentos de cAMP induzidos por receptores adrenérgicos beta 3. Portanto, a estimulação dos receptores adrenérgicos beta 3 não deve interferir no processo de esvaziamento, conforme confirmado no rato com obstrução uretral parcial, onde o mirabegrom reduziu a frequência das contrações. esvaziamento, sem afetar o volume de esvaziamento por micção, nem a pressão de esvaziamento ou o volume de urina residual.
Efeitos farmacodinâmicos
Urodinâmica
Betmiga em doses de 50 mg e 100 mg administradas uma vez por dia durante 12 semanas em indivíduos do sexo masculino com sintomas do trato urinário inferior (STUI) e obstrução uretral cervical (BOO) não mostrou nenhum efeito nos parâmetros cistométricos e foi seguro e bem tolerado. Os efeitos do mirabegrom na taxa de fluxo máxima e na pressão do detrusor na taxa de fluxo máxima foram avaliados em um estudo urodinâmico em 200 pacientes do sexo masculino com STUI e BOO. A administração de mirabegrom em doses de 50 mg e 100 mg uma vez ao dia durante 12 semanas não afetou adversamente a taxa de fluxo máxima ou a pressão do detrusor na taxa de fluxo máxima. Neste estudo em pacientes do sexo masculino com LUTS / BOO, a alteração média ajustada (SE) da linha de base ao final do tratamento no volume residual após a micção (mL) foi de 0,55, 17,89, 30,77 para os grupos de placebo., Mirabegron 50 mg e mirabegron 100 mg.
Efeito no intervalo QT
Betmiga em doses de 50 mg e 100 mg não teve efeito no intervalo QT corrigido individualmente para a frequência cardíaca (intervalo QTcI) avaliado para ambos os sexos ou para todo o grupo.
Um estudo QT completo (TQT) (n = 164 voluntários saudáveis do sexo masculino en = 153 voluntárias saudáveis com idade média de 33 anos) avaliou o efeito de doses orais repetidas de mirabegrom na dose indicada. (50 mg uma vez ao dia) e duas doses supraterapêuticas (100 mg e 200 mg uma vez ao dia) durante o intervalo QTcI .As doses supraterapêuticas são aproximadamente 2,6 e 6,5 vezes a exposição à dose terapêutica, respectivamente. Uma única dose de 400 mg de moxifloxacina foi usada como controle positivo. Cada nível de dose de mirabegrom e moxifloxacina foi avaliado em braços de tratamento separados, ambos com controle de placebo (desenho cruzado paralelo). Para indivíduos do sexo masculino e feminino que receberam mirabegrom em doses de 50 mg e 100 mg, o limite superior do intervalo de confiança de 95%, teste unilateral, não excedeu 10 mseg em qualquer momento para a diferença média máxima associada. Tempo versus placebo no intervalo QTcI. Em mulheres que receberam mirabegrom na dose de 50 mg, a diferença média em relação ao placebo no intervalo QTcI 5 horas após a dose foi de 3,67 mseg (limite superior do teste unilateral de intervalo de confiança de 95%, 5,72 mseg). Em indivíduos do sexo masculino, a diferença foi de 2,89 mseg (limite superior do intervalo de confiança de 95%, teste unilateral, 4,90 mseg). Com uma dose de 200 mg de mirabegrom, o intervalo QTcI não excedeu 10 mseg em nenhum momento em indivíduos masculinos , enquanto em mulheres, o limite superior do intervalo de confiança unilateral de 95% excedeu 10 mseg entre 0,5 e 6 horas, com uma diferença máxima em relação ao placebo em 5 horas, onde o efeito médio foi de 10,42 mseg (limite superior da confiança de 95% intervalo, teste unilateral, 13,44 mseg) Os resultados para QTcF e QTcIf foram consistentes com o intervalo QTcI.
Neste estudo TQT, o mirabegrom resultou em um aumento dependente da dose na frequência cardíaca no ECG no intervalo de dose examinado de 50 mg a 200 mg. A diferença média máxima em relação ao placebo na frequência cardíaca variou de 6,7 bpm com mirabegrom 50 mg a 17,3 bpm com mirabegrom 200 mg em indivíduos saudáveis.
Efeitos sobre o pulso e a pressão arterial em pacientes com OAB
Nos três estudos de Fase 3, duplo-cegos, controlados por placebo, de 12 semanas em pacientes com OAB (idade média: 59 anos) que receberam 50 mg de Betmiga uma vez ao dia, foi observado um aumento na diferença média versus. Placebo de aproximadamente 1 bpm para pulso e aproximadamente 1 mmHg ou menos para pressão arterial sistólica / pressão arterial diastólica (PAS / PAD). As alterações no pulso e na pressão arterial são reversíveis com a descontinuação do tratamento.
Efeito na pressão intraocular (PIO)
Mirabegron 100 mg administrado uma vez ao dia não mostrou aumento da PIO em indivíduos saudáveis após 56 dias de tratamento. Em um estudo de Fase 1 que avaliou o efeito do Betmiga na PIO por tonometria de aplanação de Goldmann em 310 indivíduos saudáveis, uma dose de 100 mg de mirabegrom foi não inferior ao placebo para o desfecho primário da diferença de tratamento em termos de mudança média desde o início até o dia 56 em média / PIO do sujeito; o limite superior do intervalo de confiança de 95%, teste bilateral da diferença de tratamento entre mirabegrom 100 mg e placebo foi de 0,3 mmHg.
Eficácia clínica e segurança
A eficácia do Betmiga foi avaliada em três estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, de Fase 3 de 12 semanas para o tratamento da síndrome da bexiga hiperativa associada a sintomas de urgência e frequência com ou sem incontinência. Incluindo mulheres (72%) e pacientes do sexo masculino (28%) com idade média de 59 anos (faixa etária: 18-95 anos). A população do estudo consistia em aproximadamente 48% dos pacientes que não haviam sido submetidos a terapia antimuscarínica anteriormente e aproximadamente 52% dos pacientes previamente tratados com antimuscarínicos. Em um estudo, 495 pacientes receberam um medicamento de controle ativo (formulação de liberação prolongada de tolterodina).
Os endpoints co-primários de eficácia consistiram em: alteração do valor inicial no número médio de episódios de incontinência durante 24 horas no final do tratamento; alteração da linha de base ao final do tratamento no número médio de micções por 24 horas com base em um diário de micção completo ao longo de 3 dias. Mirabegron mostrou melhorias estatisticamente significativas em relação ao placebo para ambos os endpoints co-primários, bem como os endpoints secundários (ver Tabelas 1 e 2) .
Tabela 1: Endpoints de eficácia co-primários e secundários selecionados no final do tratamento para os estudos unificados
Os estudos unificados consistiram nos estudos 046 (EU / Austrália), 047 (América do Norte [NA]) e 074 (EU / NA).
† Média dos mínimos quadrados ajustada para linha de base, gênero e estudo.
* Significativamente maior estatisticamente do que o placebo no nível 0,05 sem correção de multiplicidade.
# Estatisticamente significativamente maior do que o placebo no nível corrigido para multiplicidade de 0,05.
FAS: Conjunto de análise completo, todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos 1 dose do medicamento do estudo em duplo-cego e com medição de micção no diário de linha de base e pelo menos 1 diário de visita pós-linha de base com medição de micção.
FAS-I: Subgrupo de FAS com pelo menos 1 episódio de incontinência no diário no início do estudo.
CI: intervalo de confiança
Tabela 2: Desfechos de eficácia co-primários e secundários selecionados no final do tratamento para os estudos 046, 047 e 074
† Média dos mínimos quadrados ajustada para linha de base, gênero e região geográfica.
* Significativamente maior estatisticamente do que o placebo no nível 0,05 sem correção de multiplicidade.
# Estatisticamente significativamente maior do que o placebo no nível corrigido para multiplicidade de 0,05.
‡ Do ponto de vista estatístico, superioridade não significativa sobre o placebo no nível corrigido para multiplicidade de 0,05.
FAS: Conjunto de análise completo, todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos 1 dose do medicamento do estudo em duplo-cego e diário de micção no início do estudo e pelo menos 1 diário de visita pós-início de base com cálculo de micção.
FAS-I: Subgrupo de FAS com pelo menos 1 episódio de incontinência no diário no início do estudo.
Betmiga 50 mg administrado uma vez ao dia foi eficaz na primeira detecção na semana 4 e a eficácia manteve-se ao longo do período de tratamento de 12 semanas. Um estudo de controle ativo randomizado de longo prazo demonstrou que a eficácia foi mantida durante o período de tratamento de 1 ano.
Melhoria subjetiva dos parâmetros da qualidade de vida no que se refere à saúde
Nos três estudos de Fase 3, duplo-cegos, controlados por placebo, de 12 semanas, o tratamento dos sintomas de OAB com mirabegron administrado uma vez ao dia resultou em uma melhora estatisticamente significativa em relação ao placebo nos seguintes parâmetros de qualidade de vida relacionados à saúde: satisfação com o tratamento e incômodo dos sintomas.
Eficácia em pacientes que foram ou não submetidos a terapias antimuscarínicas para o tratamento de BH
A eficácia foi demonstrada em pacientes submetidos ou não anteriormente a terapia antimuscarínica para o tratamento de OAB. Mirabegron também se mostrou eficaz em pacientes que haviam interrompido anteriormente o tratamento com terapia antimuscarínica para o tratamento de OAB devido à eficácia insuficiente (ver Tabela 3).
Tabela 3: Endpoints de eficácia co-primária para pacientes que receberam anteriormente terapia antimuscarínica para o tratamento de OAB
Os estudos unificados consistiram nos estudos 046 (EU / Austrália), 047 (América do Norte [NA]) e 074 (EU / NA).
† Média dos mínimos quadrados ajustada para linha de base, gênero, estudo, subgrupo, subgrupo de interação de tratamento para os estudos combinados e média dos mínimos quadrados corrigida para linha de base, gênero e região geográfica, subgrupo, subgrupo de interação de tratamento para o estudo 046.
FAS: conjunto de análise completo, todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos 1 dose do medicamento do estudo em um diário duplo-cego e de micção no início do estudo e pelo menos 1 diário de visita pós-início de base com medição de micção.
FAS-I: Subgrupo de FAS com pelo menos 1 episódio de incontinência no diário no início do estudo.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Betmiga em um ou mais subconjuntos da população pediátrica nas indicações "Tratamento da síndrome da bexiga hiperativa idiopática" e "Tratamento da" hiperatividade neurogênica do detrusor "(ver seção 4.2 para informações sobre uso pediátrico).
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral em voluntários saudáveis, o mirabegrom é absorvido para atingir as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) entre 3 e 4 horas. A biodisponibilidade absoluta aumentou de 29% com uma dose de 25 mg para 35% com uma dose de 50 mg. Cmax e AUC médias aumentaram mais do que proporcionalmente à dose ao longo do intervalo de dose. Na população total de homens e mulheres, um aumento de 2 vezes na dose de mirabegrom, de 50 mg para 100 mg, resultou em um aumento de Cmax e AUCtau de aproximadamente 2,9 e 2,6 vezes, respectivamente, enquanto um aumento de 4 vezes na dose de mirabegrom, de 50 mg para 200 mg, resultou em um aumento na Cmax e AUCtau de aproximadamente 8,4 e 6,5 vezes. As concentrações em curso estável são alcançados 7 dias após a administração de mirabegrom uma vez ao dia. Após a administração de uma dose diária, a exposição plasmática do mirabegrom no estado estacionário é aproximadamente o dobro da observada após a administração de uma dose única.
Efeito da comida na absorção
A co-administração de um comprimido de 50 mg e uma refeição rica em gorduras resultou numa redução da Cmax e AUC do mirabegrom em 45% e 17%, respetivamente. Uma refeição com baixo teor de gordura resultou numa redução na Cmax e na AUC do mirabegrom em 75% e 51%, respectivamente. Nos estudos de fase 3, o mirabegrom foi administrado com ou sem alimentos, provando ser seguro e eficaz. Mirabegron pode, portanto, ser tomado com ou sem alimentos na dose recomendada.
Distribuição
Mirabegron é amplamente distribuído. O volume de distribuição em curso estável (Vss) é aproximadamente 1670 L. Mirabegron está ligado (aproximadamente 71%) às proteínas plasmáticas humanas e exibe uma afinidade moderada para albumina e glicoproteína ácida alfa-1. Mirabegron é distribuído em eritrócitos. Concentrações. Eritrócitos em vitro de 14C-mirabegrom foram aproximadamente 2 vezes maiores do que no plasma.
Biotransformação
Mirabegron é metabolizado através de múltiplas vias que envolvem desalquilação, oxidação, glucuronidação (direta) e hidrólise de amida. Mirabegrom é o principal componente circulante após a administração de uma dose única de 14C-mirabegrom. Dois metabólitos principais foram observados no plasma humano; ambos são glucuronídeos de fase 2, representando respectivamente 16% e 11% da exposição total. Esses metabólitos não são farmacologicamente ativos.
Baseado em estudos em vitro, parece que o mirabegrom não inibe o metabolismo de medicamentos co-administrados pelas enzimas do citocromo P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2E1 uma vez que o mirabegrom não inibe a atividade destas enzimas em concentrações clinicamente indetectáveis. não se espera que cause inibição clinicamente significativa dos transportadores de medicamentos mediados por OCT.
Embora os estudos em vitro sugerem um papel para CYP2D6 e CYP3A4 no metabolismo oxidativo do mirabegrom, os resultados na Vivo indicam que essas isoenzimas desempenham um papel limitado na eliminação geral. em vitro e ex vivo mostraram o envolvimento da butirilcolinesterase, UGT e possivelmente álcool desidrogenase (ADH) no metabolismo do mirabegrom, além do CYP3A4 e CYP2D6.
Polimorfismo CYP2D6
Em indivíduos saudáveis que são metabolizadores geneticamente fracos de substratos de CYP2D6 (usados como um substituto para a inibição de CYP2D6), a média de Cmax e AUCinf de uma dose única de 160 mg da formulação de mirabegrom IR foi 14% e 19% maior do que em metabolizadores fortes, indicando que o polimorfismo genético do CYP2D6 tem impacto mínimo na exposição plasmática média ao mirabegrom.A interação do mirabegrom com um inibidor conhecido do CYP2D6 não é previsível e não foi estudada. Não é necessário ajuste da dose para o mirabegrom quando administrado com inibidores do CYP2D6 ou em pacientes com metabolismo fraco do CYP2D6.
Eliminação
A depuração corporal total (CLtot) do plasma é de aproximadamente 57 L / h. A meia-vida de eliminação terminal (t½) é de aproximadamente 50 horas. A depuração renal (CLR) é de aproximadamente 13 L / h, o que corresponde a quase 25% de CLtot. A eliminação renal do mirabegrom ocorre principalmente através da secreção tubular ativa juntamente com a filtração glomerular. A excreção urinária de mirabegrom inalterado é dependente da dose e varia de aproximadamente 6,0% após uma dose diária de 25 mg a 12,2% após uma dose diária de 100 mg. Após a administração de 160 mg de 14C-mirabegrom em voluntários saudáveis, aproximadamente 55% de o radiomarcador foi recuperado na urina e 34% nas fezes. Mirabegron inalterado foi responsável por aproximadamente 45% da radioatividade urinária, indicando a presença de metabólitos. Mirabegron inalterado foi responsável pela maioria da radioatividade fecal.
Era
ACmax e AUC do mirabegrom e seus metabólitos após doses orais múltiplas em voluntários idosos (idade ≥ 65 anos) foram semelhantes às de voluntários mais jovens (idade 18-45 anos).
Sexo
Cmax e AUC são aproximadamente 40-50% mais elevados em mulheres do que em homens, respectivamente.Diferenças em Cmax e AUC por sexo são atribuídas a diferenças no peso corporal e biodisponibilidade.
Raça
A farmacocinética do mirabegrom não é afetada pela raça.
Insuficiência renal
Após a administração de uma dose única de 100 mg de Betmiga em voluntários com insuficiência renal leve (eTFG 60 a 89 mL / min / 1,73 m2, conforme estimado no estudo Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD)), a média Cmax e AUC do mirabegrom estão
aumentou 6% e 31%, respectivamente, em comparação com voluntários com função renal normal. Em voluntários com insuficiência renal moderada (eGFR-MDRD 30 a 59 mL / min / 1,73 m2), Cmax e AUC aumentaram 23% e 66%, respectivamente. Em voluntários com insuficiência renal grave (eGFR-MDRD 15 a 29 mL / min / 1,73 m2), a média de Cmax e AUC foram 92% e 118% maiores, respectivamente. Mirabegron não foi estudado em doentes com doença renal terminal (TFG 2 ou doentes que necessitem de hemodiálise).
Insuficiência hepática
Após a administração de uma dose única de 100 mg de Betmiga em voluntários com insuficiência hepática ligeira (Child-Pugh Classe A), a Cmax e AUC médias do mirabegrom aumentaram 9% e 19%, respetivamente, em comparação com voluntários com função hepática normal em voluntários com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B), a média de Cmax e AUC foram 175% e 65% maiores, respectivamente. Mirabegron não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh Classe C).
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Os estudos pré-clínicos identificaram órgãos-alvo de toxicidade compatíveis com as observações clínicas. No rato, foram observados aumentos transitórios das enzimas hepáticas e alterações dos hepatócitos (necrose e redução das partículas de glicogênio). Foi observado um aumento da frequência cardíaca em ratos, coelhos, cães e macacos. Os estudos de genotoxicidade e carcinogenicidade não revelaram potencial genotóxico ou carcinogênico na Vivo.
Em doses subletais (19 vezes a dose humana equivalente máxima recomendada, dose humana máxima recomendada MHRD), nenhum comprometimento da fertilidade foi observado. Cardiomegalia) em exposições sistêmicas 36 vezes maiores do que as observadas em MHRD. Além disso, malformações pulmonares (ausência do acessório lobo pulmonar) e maiores perdas de implantação foram observadas em coelhos em exposições sistêmicas 14 vezes maiores do que em "MHRD, enquanto efeitos reversíveis na ossificação (costelas onduladas, ossificação retardada, número reduzido de segmentos ossificados no esterno, metacarpo ou metatarso) foram observados em o rato com exposições sistêmicas 22 vezes maiores do que em MHRD. A toxicidade embriofetal foi detectada em doses associadas à toxicidade materna. As malformações cardiovasculares observadas no coelho mostraram ser mediadas pela ativação do receptor beta 1 adrenérgico.
Os estudos farmacocinéticos com mirabegrom marcado radioactivamente demonstraram que o composto original e / ou os seus metabolitos são excretados no leite do rato em níveis aproximadamente 1,7 vezes os níveis plasmáticos 4 horas após a administração (ver secção 4.6).
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Núcleo dos tablets
Macrogol
Hidroxipropilcelulose
Butilhidroxitolueno
Estearato de magnesio
Revestimento
Hipromelose
Macrogol
Óxido de ferro amarelo (E172)
Óxido de ferro vermelho (E172)
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos
Prazo de validade após a primeira abertura do frasco: 6 meses
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Blisters de Alu-Alu em embalagens contendo 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ou 200 comprimidos.
Frascos de HDPE com tampas de polipropileno (PP) resistentes à abertura por crianças e dessecante de sílica gel contendo 90 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Holanda
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/12/809/001 - 007
042647014
042647026
042647038
042647040
042647053
042647065
042647077
EU / 1/12/809/015
042647154
EU / 1/12/809/016
042647166
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 20 de dezembro de 2012
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
D.CCE novembro de 2014