Ingredientes ativos: Zonisamida
Zonegran cápsulas de 25 mg, 50 mg e 100 mg
Por que o Zonegran é usado? Para que serve?
Zonegran contém o ingrediente ativo zonisamida e é usado como medicamento antiepiléptico.
Zonegran é utilizado no tratamento de convulsões que afetam parte do cérebro (convulsões parciais), que podem ou não ser seguidas por uma convulsão que afeta todo o cérebro (generalização secundária).
Zonegran pode ser usado:
- sozinho para o tratamento de convulsões em adultos
- com outros medicamentos antiepilépticos para o tratamento de convulsões em adultos, adolescentes e crianças a partir dos 6 anos de idade.
Contra-indicações Quando Zonegran não deve ser usado
Não tome Zonegran
- se você é alérgico à zonisamida ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na seção 6),
- se tem alergia a outros medicamentos sulfonamidas, por exemplo: antibióticos sulfonamídicos, diuréticos tiazídicos e medicamentos para a diabetes à base de sulfonilureias.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Zonegran
Zonegran pertence a um grupo de medicamentos (sulfonamidas) que podem causar reações alérgicas graves, erupções cutâneas graves e doenças do sangue, que muito raramente podem levar à morte (ver secção 4. Efeitos secundários possíveis).
Erupções cutâneas graves ocorrem em associação com a terapia com Zonegran, incluindo casos de síndrome de Stevens-Johnson.
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Zonegran se:
- tem menos de 12 anos porque pode ter um risco aumentado de redução da transpiração, insolação, pneumonia e problemas hepáticos. Se você tem menos de 6 anos, Zonegran não é recomendado para você.
- é idoso porque pode ser necessário ajustar a sua dose de Zonegran e porque pode ter maior probabilidade de desenvolver uma reação alérgica, erupção cutânea grave, inchaço dos pés e das pernas e comichão ao tomar Zonegran (ver secção 4 Efeitos secundários possíveis).
- sofre de problemas de fígado dado que pode ser necessário ajustar a sua dose de Zonegran.
- tem problemas oculares, como glaucoma.
- sofre de problemas renais dado que a sua dose de Zonegran pode necessitar de ser ajustada.
- já teve pedras nos rins, pois pode haver um risco aumentado de desenvolverem novamente. Para reduzir o risco de pedras nos rins, beba bastante água.
- vive ou está de férias em um lugar onde o clima é quente. Zonegran pode causar uma diminuição da transpiração, o que pode causar um aumento da temperatura corporal. Para reduzir o risco de um aumento excessivo da temperatura corporal, beba bastante água e tente se refrescar.
- está abaixo do peso ou perdeu muito peso, pois Zonegran pode fazer com que você perca ainda mais peso. Informe o seu médico, pois isso pode precisar ser observado. Se algum destes se aplicar a si, informe o seu médico antes de tomar Zonegran.
Crianças e adolescentes
Converse com seu médico sobre os seguintes riscos:
Prevenção de calor e desidratação em crianças
Zonegran pode reduzir os níveis de suor do seu filho e levar ao calor e, se o seu filho não for tratado adequadamente, pode causar danos cerebrais e morte. As crianças correm maior risco, especialmente em climas muito quentes.
Enquanto seu filho enfrenta Zonegran:
- Mantenha seu filho fresco, especialmente em climas muito quentes
- Seu filho deve evitar qualquer atividade física extenuante, especialmente quando está muito calor
- Dê ao seu filho bastante água fria para beber
- Seu filho não deve tomar estes medicamentos:
- inibidores da anidrase carbônica (como topiramato e acetazolamida) e drogas anticolinérgicas (como clomipramina, hidroxizina, difenidramina, haloperidol, imipramina e oxibutinina).
Se a pele do seu filho estiver muito quente, mas a transpiração for baixa ou ausente, se o seu filho se sentir confuso, se ele tiver cãibras musculares ou se o batimento cardíaco ou a respiração ficarem mais rápidos:
- Leve seu filho para um lugar fresco e sombreado
- Você limpa a pele do seu filho com uma esponja embebida em água fria (mas não fria)
- Dê a seu filho água fria para beber
- Contate seu médico com urgência.
Peso corporal: Verifique o peso do seu filho todos os meses e consulte o seu médico o mais rápido possível se o peso do seu filho não estiver ganhando o suficiente. Zonegran não é recomendado para crianças com baixo apetite ou peso e deve ser utilizado com precaução em crianças com peso inferior a 20 kg.
Níveis aumentados de ácidos no sangue e pedras nos rins: reduza esses riscos garantindo que seu filho beba água suficiente e não está tomando outros medicamentos que podem causar pedras nos rins (ver Outros medicamentos). O seu médico monitorará os níveis de bicarbonato no sangue e nos rins do seu filho (ver também a secção 4).
Não dê este medicamento a crianças com menos de 6 anos de idade, uma vez que neste grupo etário não se sabe se os possíveis benefícios superam os riscos.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito de Zonegran
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.
- Zonegran deve ser utilizado com precaução em adultos, quando também estão a tomar medicamentos que podem causar pedras nos rins, como topiramato ou acetazolamida. Em crianças, esta combinação não é recomendada.
- Zonegran pode aumentar os níveis de alguns medicamentos, como a digoxina e a quinidina, no sangue; portanto, sua dose pode precisar ser reduzida.
- Outros medicamentos, como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e rifampicina, podem reduzir os níveis de Zonegran no sangue. Isso pode exigir um ajuste da dosagem de Zonegran.
Zonegran com comida e bebida
Zonegran pode ser tomado com ou sem alimentos.
Avisos É importante saber que:
Gravidez, amamentação e fertilidade
Se é uma mulher com potencial para engravidar, deve utilizar métodos contracetivos adequados enquanto toma Zonegran e durante um mês após interromper o tratamento.
Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.
Você só deve tomar Zonegran durante a gravidez se instruído pelo seu médico. A pesquisa mostrou um risco aumentado de defeitos congênitos em filhos de mulheres tratadas com medicamentos antiepilépticos.
Não amamente enquanto estiver a tomar Zonegran ou durante um mês após parar de tomar Zonegran.
Não existem dados clínicos disponíveis sobre os efeitos da zonisamida na fertilidade humana Os estudos em animais revelaram alterações nos parâmetros de fertilidade.
Condução e utilização de máquinas
Zonegran pode afetar a sua concentração e a sua capacidade de reagir / responder e pode fazer com que se sinta sonolento, especialmente no início do tratamento ou após aumentar a dose. Tome especial cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas se estes efeitos ocorrerem após tomar Zonegran.
Informações importantes sobre alguns dos componentes do Zonegran
Zonegran contém amarelo-sol FCF (E110) e vermelho allura AC (E129) As cápsulas de Zonegran de 100 mg contêm um corante amarelo denominado amarelo-sol FCF (E110) e um corante vermelho denominado vermelho allura AC (E129), que pode causar reações alérgicas.
Dose, método e tempo de administração Como usar Zonegran: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Dose recomendada para adultos
Ao tomar Zonegran sozinho:
- A dose inicial é de 100 mg, administrada uma vez ao dia.
- Esta dose pode ser aumentada em incrementos de até 100 mg em intervalos de uma a duas semanas.
- A dose recomendada é de 300 mg uma vez ao dia.
Ao tomar Zonegran com outros medicamentos antiepilépticos:
- A dose inicial é de 50 mg por dia, administrada em duas doses iguais de 25 mg.
- Esta dose pode ser aumentada até 100 mg em intervalos de uma a duas semanas.
- A dose diária recomendada é entre 300 mg e 500 mg.
- Algumas pessoas respondem a doses mais baixas. A dose pode ser aumentada mais lentamente em caso de efeitos secundários, idosos ou problemas renais ou hepáticos.
Uso em crianças (6 a 11 anos) e adolescentes (12 a 17 anos) com peso corporal de pelo menos 20 kg:
- A dose inicial é de 1 mg por cada kg de peso corporal, tomada uma vez por dia.
- Esta dose pode ser aumentada em 1 mg por cada kg de peso corporal, em intervalos de uma a duas semanas.
- A dose diária recomendada é de 6 a 8 mg para uma criança com peso até 55 kg ou 300 a 500 mg para uma criança com peso superior a 55 kg (o que for mais baixo), tomada uma vez por dia.
Exemplo: Uma criança com peso de 25 kg deve tomar 25 mg uma vez ao dia durante a primeira semana, e então aumentar a dose diária em 25 mg no início de cada semana, até que uma dose diária entre 150 e 200 mg seja alcançada.
Se tiver a impressão que o efeito de Zonegran é muito forte ou muito fraco, fale com o seu médico ou farmacêutico.
- As cápsulas de Zonegran devem ser engolidas inteiras com água.
- Não mastigue as cápsulas.
- Zonegran pode ser tomado uma ou duas vezes por dia, de acordo com as instruções do médico.
- Se você tomar Zonegran duas vezes ao dia, metade da dose diária deve ser tomada de manhã e metade à noite.
Se você se esqueceu de tomar Zonegran
- Se você se esquecer de tomar uma dose, não se preocupe e tome a próxima dose quando chegar a hora.
- Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida.
Se você parar de tomar Zonegran
- Zonegran destina-se a ser administrado como um medicamento de longa duração. Não reduza a dose nem pare de tomar este medicamento, a menos que o seu médico lhe diga para o fazer.
- Se o seu médico o aconselhar a parar de tomar Zonegran, a dose será reduzida gradualmente para reduzir o risco de novas convulsões.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Superdosagem O que fazer se você tiver tomado muito Zonegran
Se for possível que tenha tomado mais Zonegran do que deveria, informe imediatamente o seu cuidador (familiar ou amigo), o seu médico ou farmacêutico, ou contacte o serviço de urgências do hospital mais próximo, onde está a tomar o medicamento. Tomar uma dose excessiva pode causar sonolência e perda de consciência. Você também pode sentir náuseas, dor de estômago, espasmos musculares, movimentos dos olhos, sensação de desmaio, batimento cardíaco lento e diminuição da respiração e das funções renais. Não tente dirigir.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Zonegran
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Zonegran pertence a um grupo de medicamentos (sulfonamidas) que podem causar reações alérgicas graves, erupções cutâneas graves e doenças do sangue, que muito raramente podem levar à morte.
Contate seu médico imediatamente se:
- ter dificuldade em respirar, inchaço da face, lábios ou língua ou uma erupção cutânea grave, pois esses sintomas podem indicar uma reação alérgica grave.
- tem sinais de calor - temperatura corporal elevada, mas com pouca ou nenhuma sudorese, batimentos cardíacos e respiração acelerados, cãibras musculares e confusão.
- tem pensamentos de auto-agressão ou suicídio. Um pequeno número de pessoas tratadas com antiepilépticos como o Zonegran teve pensamentos de auto-agressão ou suicídio.
- ter dores musculares ou uma sensação de fraqueza, pois pode ser um sinal de ruptura muscular anormal que pode originar problemas renais.
- tem dor súbita nas costas ou no estômago, tem dores ao urinar ou nota sangue na urina, pois pode ser um sinal de pedras nos rins.
- problemas visuais, como dor nos olhos ou visão turva, ocorrem durante o tratamento com Zonegran.
Contate seu médico o mais rápido possível se:
- aparece uma “erupção na pele inexplicada, pois pode evoluir para uma erupção na pele mais grave” ou descamação.
- você se sente muito cansado ou febril, tem dor de garganta, inchaço das glândulas ou se notar que se machuca com facilidade, pois isso pode significar uma mudança no sangue.
- aparecem sinais de aumento dos níveis de ácido no sangue - dor de cabeça, sonolência, falta de ar e perda de apetite. Isso pode exigir monitoramento ou tratamento por parte do seu médico. O seu médico pode decidir interromper o tratamento com Zonegran. Os efeitos colaterais mais comuns de Zonegran são leves. . Eles ocorrem durante o primeiro mês de tratamento e geralmente diminuem com a continuação do tratamento. Em crianças de 6 a 17 anos de idade, os efeitos colaterais foram consistentes com os descritos abaixo, com as seguintes exceções: pneumonia, desidratação, diminuição da sudorese (comum) e fígado anormalidades enzimáticas (incomum).
Efeitos colaterais muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas):
- agitação, irritabilidade, confusão, depressão.
- má coordenação muscular, tontura, memória fraca, sonolência, visão dupla.
- perda de apetite, redução dos níveis de bicarbonato no sangue (uma substância que impede o sangue de se tornar ácido).
Efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas):
- dificuldade em dormir, pensamentos estranhos ou incomuns, ansiedade ou emocionalidade.
- pensamentos lentos, perda de concentração, anormalidades da fala, sensação anormal na pele (formigamento), tremor, movimentos involuntários dos olhos.
- pedras nos rins.
- erupção cutânea, coceira, reações alérgicas, febre, fadiga, sintomas de gripe, queda de cabelo.
- hematoma (pequeno hematoma na pele causado por sangramento de um vaso sanguíneo rompido).
- perda de peso, náuseas, indigestão, dores de estômago, diarreia (fezes amolecidas), prisão de ventre.
- inchaço dos pés e pernas.
Efeitos colaterais incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas):
- raiva, agressão, pensamentos suicidas, tentativa de suicídio.
- Ele vomitou.
- inflamação da vesícula biliar, cálculos biliares.
- pedras urinárias.
- infecção / inflamação pulmonar, infecções do trato urinário.
- níveis baixos de potássio no sangue, convulsões / ataques.
Efeitos colaterais muito raros (podem afetar até 1 em 10.000 pessoas):
- alucinações, perda de memória, coma, síndrome neuroléptica maligna (incapacidade de se mover, sudorese, febre, incontinência), estado de mal epiléptico (convulsões prolongadas ou repetidas).
- problemas respiratórios, respiração ofegante, inflamação dos pulmões.
- inflamação do pâncreas (dor forte no estômago ou nas costas).
- problemas hepáticos, insuficiência renal, níveis aumentados de creatinina (um resíduo normalmente eliminado pelos rins) no sangue.
- erupção cutânea grave ou descamação (você pode não se sentir bem ao mesmo tempo ou pode estar com febre).
- degeneração muscular anormal (você pode sentir dores musculares ou fraqueza), que pode levar a problemas renais.
- inchaço das glândulas, alterações sanguíneas (redução do número de células sanguíneas, o que pode aumentar a probabilidade de infecções e fazer com que pareça pálido, cansaço, febre e hematomas).
- diminuição da transpiração, aumento excessivo da temperatura corporal.
- glaucoma, que é um bloqueio de fluido dentro do olho que causa um aumento na pressão ocular. Podem ocorrer dores oculares, visão turva ou diminuição da visão, que podem ser sinais de glaucoma.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema de notificação nacional listado no Anexo V.Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no blister e na embalagem exterior após EXP / EXP. A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
Não armazene acima de 30 ° C.
Não use este medicamento se notar danos nas cápsulas, blister ou embalagem ou sinais visíveis de deterioração do medicamento. Devolva a embalagem ao seu farmacêutico.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
O que Zonegran contém
A substância ativa do Zonegran é a zonisamida.
Zonegran 25 mg cápsulas contém 25 mg de zonisamida. Zonegran 50 mg cápsulas contém 50 mg de zonisamida. Zonegran 100 mg cápsulas contém 100 mg de zonisamida.
- Os outros componentes presentes na cápsula são celulose microcristalina, óleo vegetal hidrogenado e laurilsulfato de sódio.
- O invólucro da cápsula contém gelatina, dióxido de titânio (E171), goma laca, propilenoglicol, hidróxido de potássio, óxido de ferro preto (E172) .Além disso, o invólucro da cápsula de 100 mg contém amarelo-sol FCF (E110) e alura vermelha (E129).
Consulte a seção 2 para obter informações importantes sobre os excipientes: amarelo sunset FCF (E110) e vermelho allura AC (E129).
Qual a aparência de Zonegran e conteúdo da embalagem
- As cápsulas de Zonegran 25 mg têm corpo branco opaco e cabeça branca opaca, impressa com o logotipo e "ZONEGRAN 25" em preto.
- As cápsulas de Zonegran 50 mg têm corpo branco opaco e cabeça cinza opaca, impressa com o logotipo e "ZONEGRAN 50" em preto.
- As cápsulas de Zonegran 100 mg têm um corpo branco opaco e uma cabeça vermelha opaca, impressa com um logótipo e “ZONEGRAN 100” a preto.
As cápsulas de Zonegran são embaladas em blisters, fornecidos em embalagens contendo:
- 25 mg: 14, 28, 56 e 84 cápsulas
- 50 mg: 14, 28, 56 e 84 cápsulas
- 100 mg: 28, 56, 84, 98 e 196 cápsulas.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem estar disponíveis.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
ZONEGRAN 25 MG CÁPSULAS DURAS
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula contém 25 mg de zonisamida.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula dura.
Corpo opaco branco e cabeça opaca branca, gravado com um logotipo e "ZONEGRAN 25" em preto.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Zonegran é referido como:
• monoterapia no tratamento de crises parciais, com ou sem generalização secundária, em adultos com epilepsia diagnosticada de novo (ver secção 5.1);
• terapia adjuvante no tratamento de crises parciais, com ou sem generalização secundária, em adultos, adolescentes e crianças a partir dos 6 anos de idade.
04.2 Posologia e método de administração
Posologia - Adultos
Aumento da dose e da dose de manutenção
Zonegran pode ser administrado sozinho ou adicionado à terapêutica existente em adultos. A dose deve ser titulada de acordo com o efeito clínico.Os aumentos de dose recomendados e as doses de manutenção são apresentados na Tabela 1. Alguns doentes, especialmente aqueles que não estão a tomar agentes indutores do CYP3A4, podem responder a doses mais baixas.
Suspensão
Se o tratamento com Zonegran tiver de ser interrompido, deve ser interrompido gradualmente (ver secção 4.4). Em ensaios clínicos em doentes adultos, foi aplicada uma redução da dose de 100 mg em intervalos semanais, com ajustes de dose concomitantes dos outros fármacos antiepilépticos (se necessário).
Tabela 1. Adultos - escalonamento de dose recomendado e regime de manutenção
Recomendações gerais de dosagem para Zonegran em populações especiais de pacientes
População pediátrica (a partir dos 6 anos de idade) Aumento da dose e dose de manutenção
Zonegran deve ser adicionado à terapêutica existente em doentes pediátricos a partir dos 6 anos de idade. A dose deve ser titulada com base no efeito clínico.Os aumentos de dose recomendados e as doses de manutenção são apresentados na Tabela 2. Alguns doentes, especialmente aqueles que não estão a tomar agentes indutores do CYP3A4, podem responder a doses mais baixas.
Os médicos devem levar a Seção de Advertência ao Paciente (no folheto informativo) ao conhecimento de pacientes pediátricos e seus pais / cuidadores com relação à prevenção da insolação (ver seção 4.4: População pediátrica).
Tabela 2. População pediátrica (a partir dos 6 anos de idade) - Aumento da dose e regime de manutenção recomendada
Observação:
para. Para garantir a manutenção de uma dose terapêutica adequada, é necessário monitorar o peso corporal da criança e ajustar a dose a cada mudança, até o peso corporal de 55kg. A dosagem é de 6 a 8mg / kg / dia até a dose máxima de 500mg / dia.
A segurança e eficácia de Zonegran em crianças com menos de 6 anos ou com peso inferior a 20 kg não foram ainda estabelecidas.
Existem dados limitados em estudos clínicos em pacientes com peso inferior a 20 kg. Portanto, crianças a partir dos 6 anos de idade e com peso inferior a 20 kg devem ser tratadas com cautela.
Suspensão
Se for necessário interromper o tratamento com Zonegran, este deve ser interrompido gradualmente (ver secção 4.4). Em ensaios clínicos em pacientes pediátricos, a redução gradual da dose foi concluída reduzindo a dose em intervalos semanais em diminuições de aproximadamente 2 mg / kg (isto é, consistente com o esquema mostrado na Tabela 3).
Tabela 3. População pediátrica (a partir dos 6 anos) - Programa de redução gradual da dose recomendada
Observação:
* Todas as doses são destinadas uma vez ao dia.
Cidadãos idosos
Deve-se ter cuidado ao iniciar o tratamento com Zonegran em pacientes idosos, pois a informação sobre o uso de Zonegran nesses pacientes é limitada. Os médicos prescritores também devem ter em consideração o perfil de segurança de Zonegran (ver secção 4.8).
Pacientes com função renal prejudicada
Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com insuficiência renal com Zonegran, pois a informação sobre esses pacientes é limitada e pode ser necessária uma titulação mais lenta. Uma vez que a zonisamida e seus metabólitos são excretados por via renal, o tratamento deve ser interrompido em pacientes que desenvolvam insuficiência renal aguda ou quando for observado um aumento sustentado e clinicamente significativo da creatinina sérica.
Em indivíduos com insuficiência renal, a depuração renal de doses únicas de zonisamida foi positivamente correlacionada com a depuração da creatinina. A AUC plasmática da zonisamida foi aumentada em 35% em indivíduos com depuração da creatinina
Pacientes com função hepática comprometida
A utilização em doentes com compromisso hepático não foi estudada, pelo que a utilização em doentes com compromisso hepático grave não é recomendada. Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, nos quais uma titulação mais lenta de Zonegran pode ser necessária.
Método de administração
As cápsulas de Zonegran são para uso oral.
Efeito da comida
Zonegran pode ser tomado com ou sem alimentos (ver secção 5.2).
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa, a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1 ou às sulfonamidas.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Erupção de natureza inexplicada
Pode ocorrer erupção cutânea grave, incluindo casos de síndrome de Stevens-Johnson, em associação com a terapia com Zonegran.
Deve ser considerada a possibilidade de interromper a administração de Zonegran em doentes que desenvolvam erupção cutânea de natureza inexplicada. Todos os doentes que desenvolvem erupção cutânea durante o tratamento com Zonegran devem ser cuidadosamente observados, com particular atenção aos doentes a serem administrados medicamentos antiepilépticos concomitantes que podem induzir independentemente erupção cutânea.
Apreensões no momento da retirada
De acordo com a prática clínica atual, a descontinuação de Zonegran em pacientes com epilepsia deve ser feita através de uma redução gradual da dose, a fim de reduzir a possibilidade de convulsões após a retirada. Não há dados suficientes sobre a descontinuação. De outros medicamentos antiepilépticos concomitantes, uma vez que o controle das convulsões foi foi alcançada com Zonegran administrado como adjuvante, de modo a atingir a monoterapia com Zonegran Os medicamentos antiepilépticos concomitantes devem, portanto, ser descontinuados com precaução.
Reações a sulfonamidas
Zonegran é um derivado do benzisoxazol, que contém um grupo sulfonamida. As reações adversas graves de base imunológica associadas a medicamentos contendo um grupo das sulfonamidas incluem erupção cutânea, reação alérgica e alterações hematológicas importantes, incluindo anemia aplástica, que muito raramente são fatais.
Foram notificados casos de agranulocitose, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplástica, pancitopenia e leucocitose. Não há informações suficientes para avaliar a possível relação entre a dose / duração do tratamento e esses eventos.
Ideação e comportamento suicida
Ideação e comportamento suicida foram relatados em pacientes tratados com agentes antiepilépticos em várias indicações. Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados controlados por placebo de medicamentos antiepilépticos também demonstrou um risco ligeiramente aumentado de ideação e comportamento suicida. O mecanismo deste risco não é conhecido e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um risco aumentado para Zonegran.
Os pacientes devem, portanto, ser monitorados quanto a sinais de ideação e comportamento suicida e o tratamento apropriado deve ser considerado, se necessário. Os pacientes (e seus cuidadores) devem ser avisados da necessidade de consultar seu médico se surgirem sinais de ideação ou comportamento suicida.
Pedras nos rins
Em alguns pacientes, particularmente aqueles com predisposição para desenvolver nefrolitíase, pode haver um risco aumentado de cálculos renais e sinais e sintomas relacionados, como cólica renal, dor renal ou dor no flanco. A nefrolitíase pode causar danos renais crônicos. Os fatores de risco para nefrolitíase incluem formação prévia de cálculos, história familiar de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum desses fatores de risco pode ser um indicador confiável do aparecimento de cálculos durante o tratamento com zonisamida. Pacientes que tomam outras terapias com risco de desenvolver nefrolitíase podem apresentar risco aumentado. O aumento da ingestão de líquidos e diurese pode ajudar a reduzir o risco de formação de cálculos renais , particularmente em pessoas com fatores de risco predisponentes.
Acidose metabólica
O tratamento com Zonegran está associado a acidose metabólica hiperclorêmica não aniônica (ou seja, uma diminuição do bicarbonato sérico abaixo da faixa normal na ausência de alcalose respiratória crônica). Esta acidose metabólica é causada pela perda renal de bicarbonato devido ao efeito inibitório da zonisamida na anidrase carbônica. Este desequilíbrio eletrolítico foi observado com o uso de Zonegran em ensaios clínicos controlados por placebo e no período pós-comercialização.A acidose metabólica induzida por zonisamida geralmente ocorre no início do tratamento, embora possam ocorrer casos a qualquer momento durante o curso do tratamento. Tratamento. A redução dos níveis de bicarbonato é geralmente leve a moderada (redução média de aproximadamente 3,5 mEq / l em doses diárias de 300 mg em adultos); reduções mais graves podem ocorrer raramente em pacientes. Acidose (como doença renal, distúrbios respiratórios graves) , estado de mal epiléptico, diarreia, cirurgia, dieta cetogênica ou medicamentos) podem potencializar os efeitos redutores do bicarbonato da zonisamida.
O risco de acidose metabólica induzida por zonisamida parece ser mais frequente e grave em pacientes mais jovens. Os níveis de bicarbonato sérico devem ser avaliados e monitorados adequadamente em pacientes tratados com zonisamida que apresentam condições clínicas que predispõem a um risco aumentado de acidose, em pacientes com risco aumentado de desenvolver reações adversas de acidose metabólica e em pacientes com sintomas Indicativos de acidose metabólica em caso de desenvolvimento e persistência de acidose metabólica, deve-se considerar a redução da dose ou a descontinuação de Zonegran (com redução gradual do medicamento), pois isso pode levar ao desenvolvimento de osteopenia.
Se for tomada a decisão de continuar a administração de Zonegran apesar da acidose persistente, deve ser considerado o tratamento com álcalis.
Zonegran deve ser usado com precaução em doentes adultos a receber tratamento concomitante com inibidores da anidrase carbónica, como topiramato ou acetazolamida, uma vez que não existem dados suficientes para excluir uma interação farmacodinâmica (ver também secção 4.4 População pediátrica e secção 4.5).
Insolação
Foram notificados casos de diminuição da sudação e temperatura corporal elevada, principalmente em doentes pediátricos (ver secção 4.4 População pediátrica para aviso completo).
Deve-se ter cuidado em adultos ao prescrever Zonegran concomitantemente com outros medicamentos que predispõem os pacientes a doenças relacionadas ao calor; estes incluem inibidores da anidrase carbónica e medicamentos com atividade anticolinérgica (ver também secção 4.4 População pediátrica).
Pancreatite
Em doentes a tomar Zonegran que desenvolvem sinais e sintomas clínicos de pancreatite, recomenda-se a monitorização dos níveis de lipase e amilase pancreática. Se houver evidência de pancreatite, na ausência de qualquer outra causa óbvia, recomenda-se que seja considerada a descontinuação de Zonegran e instituído o tratamento adequado.
Rabdomiólise
Em doentes a tomar Zonegran que desenvolvem dores musculares graves e / ou fraqueza, com ou sem febre, é recomendada a avaliação dos marcadores de lesão muscular, incluindo creatina fosfoquinase e níveis de aldolase. No caso de um aumento destes parâmetros, na ausência de outra causa óbvia, como trauma ou convulsão do grande mal, recomenda-se que seja considerada a descontinuação de Zonegran e instituído o tratamento adequado.
Mulheres em idade fértil
As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos adequados durante o tratamento com Zonegran e durante um mês após a sua interrupção (ver secção 4.6). Os médicos que tratam de pacientes com Zonegran devem procurar garantir que a contracepção apropriada seja usada e avaliar, com base no julgamento clínico, se os contraceptivos orais ou as dosagens de componentes contraceptivos orais são apropriados para a condição clínica de cada paciente.
Peso corporal
Zonegran pode causar perda de peso. Um suplemento dietético ou aumento da ingestão alimentar podem ser considerados se o paciente apresentar perda de peso ou estiver abaixo do peso durante a terapia. Se ocorrer perda significativa de peso indesejada, a descontinuação de Zonegran deve ser considerada. A perda de peso é potencialmente mais grave em crianças (ver secção 4.4 População pediátrica).
População pediátrica
As advertências e precauções acima também se aplicam a pacientes adolescentes e pediátricos. Os avisos e preocupações a seguir são mais relevantes para pacientes pediátricos e adolescentes.
Insolação e desidratação
Prevenção de hipertermia e desidratação em crianças
Zonegran pode reduzir os níveis de suor em crianças e levar à hipertermia e, se a criança não for tratada adequadamente, pode causar danos cerebrais e morte. As crianças correm maior risco, especialmente quando a temperatura externa é alta.
Enquanto uma criança toma Zonegran:
A criança deve se manter fria, especialmente em temperaturas muito altas
A criança deve evitar qualquer atividade física extenuante, especialmente no caso de altas temperaturas
A criança deve beber muita água fria
A criança não deve tomar estes medicamentos:
inibidores da anidrase carbônica (como topiramato e acetazolamida) e drogas anticolinérgicas (como clomipramina, hidroxizina, difenidramina, haloperidol, imipramina e oxibutinina).
NA PRESENÇA DE QUALQUER UMA DAS SEGUINTES SITUAÇÕES, A CRIANÇA PRECISA DE ATENÇÃO MÉDICA URGENTE:
A pele fica muito quente, mas há pouca ou nenhuma sudorese, ou a criança se sente confusa, ou cãibras musculares ou seu batimento cardíaco ou respiração acelerados.
Leve o bebê para um lugar fresco e sombreado
Mantenha a pele do bebê fresca com um pouco de água
Dê ao bebê água fria para beber
Foram notificados casos de diminuição da sudorese e temperatura corporal elevada, principalmente em doentes pediátricos. Em alguns casos, foi diagnosticada insolação, o que exigiu tratamento hospitalar. Foi relatada insolação que exigiu tratamento hospitalar e resultou em morte. A maioria dos relatos ocorreu durante períodos de calor. Os médicos devem discutir com os pacientes ou cuidadores a potencial gravidade da insolação, as situações em que podem ocorrer e quais medidas tomar em caso de sinais ou sintomas. Os pacientes ou cuidadores devem ser alertados sobre a necessidade de manter a hidratação e evitar exposição a temperaturas excessivas e esforços físicos extenuantes, dependendo da condição do paciente. Os prescritores devem levar a atenção e os cuidados dos pacientes pediátricos. de seus pais / cuidadores, as recomendações fornecidas no Folheto Informativo sobre a prevenção de insolação e hipertermia em crianças. de sinais ou sintomas de desidratação, oligohidrose ou temperatura corporal elevada, considere a “interrupção do Zonegran.
Zonegran não deve ser utilizado concomitantemente em doentes pediátricos com outros medicamentos que predispõem os doentes a doenças relacionadas com o calor; estes incluem inibidores da anidrase carbônica e drogas com atividade anticolinérgica.
Peso corporal
A perda de peso, resultando na deterioração do estado geral e na não ingestão de medicamentos antiepilépticos, foi associada a um resultado fatal (ver secção 4.8). Zonegran não é recomendado em doentes pediátricos com baixo peso (definição de acordo com as categorias da OMS para IMC ajustado por idade) ou inapetentes.
A incidência de perda de peso é consistente em todos os grupos etários (ver secção 4.8). No entanto, dada a gravidade potencial da perda de peso corporal em crianças, é necessária monitorização do peso nesta população. Considere a administração de suplementos dietéticos ou “aumento da ingestão de alimentos se o paciente tiver peso não aumenta congruentemente com os gráficos de crescimento, caso contrário, Zonegran deve ser descontinuado.
Existem dados limitados de estudos clínicos em pacientes com peso corporal inferior a 20 kg. Portanto, crianças a partir dos 6 anos de idade com peso corporal inferior a 20 kg devem ser tratadas com cautela. O efeito a longo prazo da perda de peso no crescimento e desenvolvimento da população pediátrica é desconhecido.
Acidose metabólica
O risco de acidose metabólica induzida por zonisamida parece ser mais frequente e grave em pacientes pediátricos e adolescentes. É necessária avaliação e monitorização adequadas dos níveis de bicarbonato sérico nesta população (ver secção 4.4 - Acidose metabólica para aviso completo; ver secção 4.8 para incidência de níveis baixos de bicarbonato). Desconhecido. "Efeito a longo prazo dos níveis baixos de bicarbonato no crescimento e desenvolvimento.
Zonegran não deve ser utilizado concomitantemente em doentes pediátricos com outros inibidores da anidrase carbónica, como topiramato e acetazolamida (ver secção 4.5).
Pedras nos rins
Ocorreram cálculos em pacientes pediátricos (ver seção 4.4 Pedras nos rins para aviso completo). Alguns pacientes, particularmente aqueles com predisposição para nefrolitíase, podem ter um risco aumentado de pedras nos rins e sinais e sintomas relacionados, como cólica renal, dor nos rins ou flanco dor. A nefrolitíase pode causar danos renais crônicos. Os fatores de risco para nefrolitíase incluem formação anterior de cálculos, história familiar de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum desses fatores de risco pode ser um indicador confiável do aparecimento de cálculos durante o tratamento com zonisamida.
O aumento da ingestão de líquidos e da excreção urinária pode ajudar a reduzir o risco de cálculos, principalmente em pacientes com fatores de risco predisponentes. A ultrassonografia renal deve ser realizada a critério do médico. Se forem encontrados cálculos renais, interrompa o tratamento com Zonegran.
Disfunção hepática
Níveis elevados de parâmetros hepatobiliares, como alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamiltransferase (GGT) e bilirrubina foram observados em pacientes pediátricos e adolescentes, sem padrão consistente nas observações de valores acima do superior limite do normal. No entanto, se houver suspeita de um evento hepático, avalie a função hepática e considere interromper Zonegran.
Conhecimento
O comprometimento cognitivo em pacientes epilépticos foi associado à doença de base e / ou administração de terapias antiepilépticas. Num estudo controlado com placebo de administração de zonisamida a doentes pediátricos e adolescentes, a proporção de doentes com disfunção cognitiva foi numericamente superior no grupo da zonisamida em comparação com o grupo do placebo.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Efeito do Zonegran nas enzimas do citocromo P450
Os estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos mostraram nenhuma ou fraca farmacocinética (farmacocinética de outros medicamentos via mecanismos mediados pelo citocromo P450, conforme demonstrado in vivo para a carbamazepina, fenitoína, etinilestradiol e desipramina.
Potencial de Zonegran para afetar outros medicamentos
Medicamentos antiepilépticos
Em pacientes epilépticos, a administração ao curso estável de Zonegran não produziu efeitos farmacocinéticos clinicamente relevantes na carbamazepina, lamotrigina, fenitoína ou valproato de sódio.
Contraceptivos orais
Em estudos clínicos em indivíduos saudáveis, a administração de Zonegran no estado estacionário não afetou as concentrações séricas de etinilestradiol ou noretisterona em um contraceptivo oral combinado.
Inibidores da anidrase carbônica
Zonegran deve ser utilizado com precaução em doentes adultos a receber tratamento concomitante com inibidores da anidrase carbónica, como topiramato e acetazolamida, uma vez que não existem dados suficientes para excluir uma possível interação farmacodinâmica (ver secção 4.4).
Zonegran não deve ser utilizado concomitantemente em doentes pediátricos com outros inibidores da anidrase carbónica, tais como topiramato e acetazolamida (ver secção 4.4 População pediátrica).
Substratos de P-gp
Um estudo in vitro demonstra que a zonisamida é um inibidor fraco da P-gp (MDR1) com um CI50 de 267 μmol / le existe potencial teórico para a zonisamida afetar a farmacocinética de substâncias que são substratos da P-gp. Aconselha-se precaução ao iniciar ou interromper o tratamento com zonisamida ou ao alterar a dose de zonisamida em doentes que também estejam a tomar medicamentos que são substratos da P-gp (por exemplo, digoxina, quinidina).
Potenciais interações medicamentosas que afetam Zonegran
Em estudos clínicos, a administração concomitante de lamotrigina não teve efeito óbvio na farmacocinética da zonisamida. A associação de Zonegran com outros medicamentos que já apresentam risco de urolitíase pode potenciar este risco, pelo que a administração concomitante de tais medicamentos deve ser evitada.
A zonisamida é metabolizada em parte pelo CYP3A4 (clivagem redutiva) e também pela N-acetil-transferase e conjugação com ácido glucurônico; portanto, as substâncias que podem induzir ou inibir essas enzimas podem afetar a farmacocinética da zonisamida:
Indução enzimática: a exposição à zonisamida é menor em pacientes epilépticos recebendo agentes indutores do CYP3A4, como fenitoína, carbamazepina e fenobarbital. Esses efeitos são improváveis de serem clinicamente significativos se Zonegran for adicionado à terapia existente; no entanto, variações nas concentrações de zonisamida se, concomitantemente, antiepilépticos ou outros medicamentos indutores do CYP3A4 são retirados ou introduzidos, ou a sua dosagem é ajustada; neste caso, pode ser necessário um ajuste da dose de Zonegran. A rifampicina é um indutor potente do CYP3A4. Se for necessária a administração concomitante, o doente deve ser monitorizado de perto e a dose de Zonegran e de outros substratos do CYP3A4 ajustada conforme necessário.
• Inibição do CYP3A4: com base em dados clínicos, parece que os inibidores conhecidos do CYP3A4, específicos e não específicos, não têm efeito clinicamente relevante nos parâmetros de exposição farmacocinéticos da zonisamida. A administração em estado estacionário de cetoconazol (400 mg / dia) ou cimetidina (1200 mg / dia) não teve efeitos clinicamente relevantes na farmacocinética de dose única de zonisamida administrada a indivíduos saudáveis. Portanto, não deve ser necessária nenhuma modificação da dose de Zonegran quando coadministrado com inibidores do CYP3A4 conhecidos.
População pediátrica
Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.
04.6 Gravidez e lactação
Mulheres com potencial para engravidar
As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Zonegran e um mês após a sua interrupção.
Gravidez
Não existem dados adequados sobre a utilização de zonisamida em mulheres grávidas Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3) .O risco potencial para o ser humano é desconhecido.
Zonegran não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja absolutamente necessário, na opinião do médico, e apenas se se acreditar que o potencial benefício justifica o risco para o feto. A necessidade de tratamento antiepiléptico deve ser considerada em pacientes que planejam engravidar. Se Zonegran for prescrito, um monitoramento cuidadoso é recomendado.
Aconselhamento de um especialista deve ser dado a mulheres com probabilidade de engravidar, a fim de considerar o tratamento ideal durante a gravidez. As mulheres com potencial para engravidar devem receber aconselhamento de um especialista sobre os possíveis efeitos de Zonegran no feto e os riscos e benefícios devem ser discutidos com a doente antes de iniciar o tratamento. O risco de defeitos congênitos aumentou 2 a 3 vezes nos filhos de mães tratadas com medicamentos antiepilépticos. Os mais frequentemente relatados são lábio leporino, malformações cardiovasculares e defeitos do tubo neural. A terapia múltipla com medicamentos antiepilépticos pode estar associada a um maior risco de malformações congênitas do que a monoterapia.
A terapia antiepiléptica não deve ser interrompida repentinamente, pois isso pode levar à recorrência das crises, o que pode ter consequências graves para a mãe e o bebê.
Hora da alimentação
A zonisamida é excretada no leite materno; a concentração no leite materno é semelhante à do plasma materno. Deve-se tomar uma decisão quanto a descontinuar a amamentação ou descontinuar / abster-se da terapia com Zonegran. Devido ao longo tempo de retenção da zonisamida no corpo, a amamentação não deve ser reiniciada até um mês após o término da terapia com Zonegran.
Fertilidade
Não existem dados clínicos disponíveis sobre os efeitos da zonisamida na fertilidade humana Os estudos em animais revelaram alterações nos parâmetros de fertilidade (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, como alguns doentes podem sentir sonolência ou dificuldade de concentração, particularmente na primeira fase do tratamento ou após um aumento da dose, os doentes devem ser informados da necessidade de ter cuidado durante atividades que requerem um alto grau de vigilância, por exemplo, dirigir veículos ou usar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
Zonegran foi administrado a mais de 1.200 pacientes em ensaios clínicos, mais de 400 dos quais tomaram Zonegran por pelo menos 1 ano. Além disso, existe uma vasta experiência pós-comercialização com zonisamida no Japão desde 1989 e nos Estados Unidos desde 2000.
Deve-se notar que Zonegran é um derivado do benzisoxazol, que contém um grupo sulfonamida. As reações adversas graves de base imunológica associadas a medicamentos contendo um grupo das sulfonamidas incluem erupção cutânea, reação alérgica e alterações hematológicas importantes, incluindo anemia aplástica, que muito raramente pode ser fatal (ver secção 4.4).
As reações adversas mais comuns em estudos de terapia adjuvante controlados foram sonolência, tonturas e anorexia. As reações adversas mais comuns observadas em um ensaio clínico randomizado e controlado de monoterapia comparando a zonisamida com a carbamazepina de liberação prolongada foram diminuição dos níveis de bicarbonato, diminuição do apetite e perda de peso. A incidência de redução anormal acentuada nos níveis de bicarbonato sérico (uma redução para menos de
17 mEq / le mais de 5 mEq / l) foi de 3,8%. A incidência de perda de peso acentuada de 20% ou mais foi de 0,7%.
Lista tabular de reações adversas
As reações adversas associadas ao Zonegran, obtidas a partir de estudos clínicos e vigilância pós-comercialização, estão resumidas nas tabelas abaixo. A frequência é relatada de acordo com o seguinte esquema:
muito comum ≥1 / 10
comum ≥1 / 100,
incomum ≥1 / 1.000,
raro ≥1 / 10.000,
muito raro
frequência desconhecida não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis
Tabela 4 Reações adversas associadas ao Zonegran, obtidas a partir de estudos de terapia clínica vigilância adicional e pós-comercialização
Além disso, houve casos isolados de morte súbita inexplicada em pacientes epilépticos (SUDEP) em tratamento com Zonegran.
Tabela 5 Reações adversas em um estudo clínico de monoterapia controlado randomizado, que comparou a zonisamida com a carbamazepina de liberação prolongada
† MedDRA versão 13.1
Informações adicionais sobre populações especiais
Cidadãos idosos
Uma "análise conjunta de dados de segurança em 95 idosos mostrou uma taxa de notificação relativamente maior de edema periférico e prurido do que na população adulta."
A revisão dos dados pós-comercialização indica que, em comparação com a população em geral, os pacientes com 65 anos de idade ou mais relatam os seguintes eventos com mais frequência: síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e síndrome de hipersensibilidade ao medicamento (DIHS).
População pediátrica
O perfil de eventos adversos da zonisamida em pacientes pediátricos de 6 a 17 anos de idade em ensaios clínicos controlados com placebo foi consistente com o de adultos Entre 465 indivíduos no banco de dados de segurança pediátrica (incluindo outros 67 indivíduos da extensão do estudo clínico controlado) , ocorreram 7 mortes (1,5%; 14,6 / 1000 pessoas-ano): 2 casos de estado de mal epiléptico, um dos quais correlacionado com perda de peso grave (10% em 3 meses) em um sujeito com baixo peso e subsequente falha em tomar terapia medicamentosa ; 1 caso de traumatismo cranioencefálico / hematoma e 4 óbitos em indivíduos com déficits neurológicos funcionais prévios, por várias causas (2 casos de sepse induzida por pneumonia / falência de órgãos, 1 SUDEP e 1 traumatismo cranioencefálico). Um total de 70,4% dos pacientes pediátricos que receberam ZNS no estudo controlado, ou sua extensão aberta, tiveram pelo menos uma medição de bicarbonato emergente do tratamento de menos de 22 mmol / L. A persistência de níveis baixos de bicarbonato também foi longa (mediana de 188 dias).
Uma "análise agrupada de dados de segurança em 420 indivíduos pediátricos (183 indivíduos com idades entre 6 a 11 anos e 237 indivíduos com idades entre 12 e 16 anos, com uma duração média de exposição de aproximadamente 12 meses), mostrou uma taxa de notificação relativamente mais alta de pneumonia, desidratação, diminuição da sudorese, testes de função hepática anormais, otite média, faringite, sinusite e infecção do trato respiratório superior, tosse, epistaxe e rinite, dor abdominal, vômito, erupção cutânea, eczema e febre, em comparação com a população adulta (particularmente em indivíduos com menos de 12 anos de idade), e também baixa incidência de amnésia, aumento da creatinina, linfadenopatia e trombocitopenia.A incidência de perda de peso de 10% ou mais foi de 10,7% (ver secção 4.4). Em alguns casos de perda de peso, houve um atraso na transição para o próximo estágio de Tanner e na maturação óssea.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação.
04.9 Overdose
Houve casos de sobredosagem acidental e intencional em pacientes adultos e pediátricos. Em alguns casos, a sobredosagem foi assintomática, particularmente quando o vômito ou a lavagem gástrica foi oportuna. Noutros casos, a sobredosagem foi seguida de sintomas como sonolência, náuseas, gastrite, nistagmo, mioclonia, coma, bradicardia, diminuição da função renal, hipotensão e depressão respiratória. Uma concentração plasmática muito alta de 100,1 mcg / ml de zonisamida foi registrada aproximadamente 31 horas após um paciente ter tomado Zonegran e clonazepam; o paciente entrou em coma e apresentou depressão respiratória, mas recuperou a consciência cinco dias depois e não teve sequelas.
Tratamento
Não existe um antídoto específico disponível para a sobredosagem com Zonegran. Após suspeita de sobredosagem recente, o esvaziamento do estômago por lavagem gástrica ou indução de vômito pode ser indicado, com as precauções usuais para proteger o trato respiratório. Os cuidados gerais de suporte são indicados, incluindo monitoramento frequente das funções vitais e observação cuidadosa. A zonisamida tem uma meia-vida de eliminação longa, de modo que seus efeitos podem persistir ao longo do tempo. Embora não tenha sido formalmente estudada para o tratamento de sobredosagem, a "hemodiálise reduziu concentrações plasmáticas de zonisamida em um paciente com função renal comprometida e pode ser considerado como um tratamento para sobredosagem se clinicamente indicado.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Antiepilépticos, outros antiepilépticos, código ATC: N03AX15
A zonisamida é um derivado do benzisoxazol. É um medicamento antiepiléptico com fraca atividade da anidrase carbônica em vitro. Não está quimicamente relacionado a outros agentes antiepilépticos.
Mecanismo de ação
O mecanismo de ação da zonisamida não é totalmente compreendido, mas parece atuar nos canais de sódio e cálcio dependentes de voltagem, dificultando assim o disparo neuronal sincronizado, reduzindo a disseminação de descargas epilépticas e impedindo a atividade epiléptica subsequente. A zonisamida também tem um efeito modulador sobre Inibição neuronal mediada por GABA.
Efeitos farmacodinâmicos
A atividade anticonvulsivante da zonisamida foi avaliada em vários modelos, em várias espécies com convulsões induzidas ou espontâneas, e a zonisamida parece atuar como um antiepiléptico de amplo espectro nesses modelos. A zonisamida evita o máximo de convulsões por eletrochoque e limita a propagação das convulsões. Convulsões, incluindo a propagação de convulsões do córtex para estruturas subcorticais e suprime a atividade do foco epileptogênico. Ao contrário da fenitoína e da carbamazepina, no entanto, a zonisamida atua preferencialmente nas convulsões originadas no córtex.
Eficácia clínica e segurança
Monoterapia em crises parciais, com ou sem generalização secundária
A eficácia da monoterapia com zonisamida foi estabelecida em uma comparação de não inferioridade, duplo-cego, de grupos paralelos com a carbamazepina de liberação prolongada (RP) em 583 indivíduos adultos com crises parciais recém-diagnosticadas, com ou sem crises tônicas. Clones generalizados secundários. foram randomizados para tratamento com carbamazepina e zonisamida, por uma duração de até 24 meses, dependendo da resposta. Os indivíduos foram titulados para a dose inicial de 600 mg de carbamazepina ou 300 mg de zonisamida. Os indivíduos com convulsão foram titulados para a próxima dose alvo , ou seja, 800 mg de carbamazepina ou 400 mg de zonisamida. Os indivíduos que apresentavam "outra convulsão foram titulados para a dose máxima alvo de 1200 mg de carbamazepina ou 500 mg de zonisamida. Os indivíduos sem convulsões por 26 semanas no nível de dose alvo continuaram com esta dose por mais 26 semanas.
Os principais resultados deste estudo são apresentados na tabela abaixo:
Tabela 6 Resultados de eficácia para o estudo de monoterapia 310
PP = População por protocolo; ITT = intenção de tratar a população
* Endpoint primário
Terapia adjuvante no tratamento de crises parciais, com ou sem generalização secundária, em adultos
Em adultos, a eficácia foi demonstrada com Zonegran em 4 estudos duplo-cegos controlados por placebo com duração de até 24 semanas, administrados uma ou duas vezes por dia. eficácia sustentada em doses de 300-500 mg por dia.
População pediátrica
Terapia adjuvante no tratamento de crises parciais, com ou sem generalização secundária, em pacientes adolescentes e pediátricos (a partir dos 6 anos)
Em pacientes pediátricos (a partir dos 6 anos de idade), a eficácia da zonisamida foi demonstrada em um estudo duplo-cego, controlado por placebo de 24 semanas que incluiu 207 indivíduos. Uma redução de 50% ou maior do que a frequência inicial de crises durante os 12 O período de dose estável de uma semana foi encontrado em 50% dos indivíduos tratados com zonisamida e 31% dos indivíduos tratados com placebo.
Os problemas de segurança específicos que surgiram nos estudos pediátricos foram: diminuição do apetite e perda de peso, redução dos níveis de bicarbonato, aumento do risco de cálculos renais e desidratação. Todos esses efeitos, e mais especificamente a perda de peso, podem ter implicações patológicas para o crescimento e para o corpo desenvolvimento e pode causar uma deterioração geral das condições de saúde Em geral, os dados de longo prazo sobre crescimento e desenvolvimento são limitados.
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A zonisamida é absorvida quase completamente após a administração oral, normalmente atingindo o pico de concentração sérica ou plasmática em 2 a 5 horas após a administração. O metabolismo da primeira passagem é considerado insignificante. A biodisponibilidade absoluta é estimada em aproximadamente 100%. A biodisponibilidade oral não é afetada pelos alimentos, embora as concentrações plasmáticas e séricas de pico possam ser atrasadas.
Os valores de AUC e Cmax da zonisamida aumentaram quase linearmente após uma dose única, ao longo do intervalo de doses de 100-800 mg e após doses múltiplas ao longo do intervalo de doses de 100-400 mg uma vez por dia. O aumento no estado estacionário foi ligeiramente maior do que o esperado com a dose, possivelmente devido à ligação saturável da zonisamida aos eritrócitos. O estado estacionário foi alcançado em 13 dias. Acumulação ligeiramente maior do que o esperado ocorre em relação à administração única.
Distribuição
A zonisamida liga-se 40-50% às proteínas plasmáticas humanas durante os estudos em vitro demonstraram que a presença de vários medicamentos antiepilépticos (como fenitoína, fenobarbital, carbamazepina e valproato de sódio) não tem influência sobre isso. O volume aparente de distribuição é de aproximadamente 1,1 - 1,7 l / kg em adultos, indicando que a zonisamida está amplamente distribuída nos tecidos. A proporção de eritrócitos em relação ao plasma é de aproximadamente 15 em concentrações baixas e aproximadamente 3 em concentrações mais altas.
Biotransformação
A zonisamida é metabolizada principalmente por clivagem redutiva do anel benzisoxazol do fármaco original pelo CYP3A4 para formar 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP) e também por N-acetilação. O fármaco original e o SMAP também podem ser glucoronidados.
os metabólitos, que não foram detectados no plasma, não têm atividade anticonvulsivante. Não há evidências de que a zonisamida induz seu próprio metabolismo.
Eliminação
A depuração aparente da zonisamida no estado estacionário após administração oral é de aproximadamente 0,70 l / he a meia-vida de eliminação terminal é de aproximadamente 60 horas, na ausência de indutores do CYP3A4. A meia-vida de eliminação é independente da dose e não é afetada por repetições administração. A flutuação nas concentrações séricas ou plasmáticas ao longo de um intervalo de dose é baixa (
Linearidade / Não linearidade
A exposição à zonisamida aumenta ao longo do tempo até que o estado estacionário seja alcançado em aproximadamente 8 semanas. Ao comparar o mesmo nível de dose, os indivíduos com peso corporal mais elevado parecem ter concentrações séricas no estado estacionário mais baixas, mas este efeito parece ser relativamente modesto. Idade (≥ 12 anos) e sexo, após ajuste para os efeitos do peso corporal, não têm efeito aparente na exposição à zonisamida em pacientes epilépticos durante a dosagem no estado estacionário. Não é necessário ajuste de dose para quaisquer antiepilépticos, incluindo indutores do CYP3A4.
Relação farmacocinética / farmacodinâmica
A zonisamida reduz a frequência média das crises em 28 dias, e essa redução é proporcional (log-linear) à concentração média de zonisamida.
Grupos especiais de pacientes
Em pessoas com insuficiência renal, a depuração renal de doses únicas de zonisamida foi positivamente correlacionada com a depuração da creatinina. A AUC plasmática da zonisamida foi aumentada em 35% em indivíduos com depuração da creatinina
Pacientes com função hepática prejudicada: A farmacocinética da zonisamida em doentes com compromisso hepático não foi estudada de forma adequada.
Cidadãos idosos: Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética entre jovens (com idades entre 21 a 40 anos) e idosos (65 a 75 anos).
Crianças e adolescentes (5-18 anos): Dados limitados indicam que a farmacocinética em crianças e adolescentes com doses no estado estacionário de 1, 7 ou 12 mg / kg por dia em doses divididas é semelhante à observada em adultos após ajuste para peso corporal.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Os resultados não observados em estudos clínicos, mas observados em cães com níveis de exposição semelhantes aos do uso clínico, foram alterações hepáticas (aumento, coloração marrom escura, ligeiro aumento do volume dos hepatócitos com corpos lamelares concêntricos no citoplasma e vacuolização citoplasmática) associadas a um aumento no metabolismo .
A zonisamida não foi genotóxica e não tem potencial carcinogênico.
A zonisamida causou anormalidades de desenvolvimento em camundongos, ratos e cães e foi embrioletal em macacos quando administrada durante o período de organogênese na dosagem de zonisamida e níveis plasmáticos maternos semelhantes ou abaixo dos níveis terapêuticos em humanos.
Num estudo de toxicidade de dose repetida em ratos juvenis, com níveis de exposição semelhantes aos observados em doentes pediátricos na dose máxima recomendada, foram observadas reduções de peso e alterações nos parâmetros histopatológicos e patológicos clínicos do rim, bem como perturbações comportamentais. As alterações dos parâmetros histopatológicos e patológicos clínicos que afetam os rins foram consideradas correlacionadas à inibição da anidrase carbônica pela zonisanida. Os efeitos com esta dose foram reversíveis durante o período de recuperação. Em doses mais elevadas (2-3 vezes a exposição sistémica, em comparação com a exposição terapêutica), os efeitos na histopatologia renal foram mais graves e parcialmente reversíveis. A maioria dos efeitos adversos observados em ratos juvenis foram semelhantes aos encontrados nos estudos. Dose repetida toxicidade para zonisamida em ratos adultos, no entanto gênese de gotículas hialinas nos túbulos renais e hiperplasia transacional foram observadas apenas no estudo em ratos juvenis. Com essa dose mais alta. Os ratos juvenis exibiram parâmetros relativos diminuídos. crescimento, aprendizagem e desenvolvimento Esses efeitos foram considerados prováveis relacionadas com a perda de peso e os potentes efeitos farmacológicos da zonisamida na dose máxima tolerada.
Em ratos, foram observadas reduções no número de corpos lúteos e locais de implantação em níveis de exposição equivalentes à dose terapêutica máxima em humanos; ciclos de estro irregulares e redução do número de fetos vivos foram observados com níveis de exposição três vezes maiores.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Conteúdo da cápsula
Celulose microcristalina
Óleo vegetal hidrogenado
Lauril sulfato de sódio
Concha da cápsula
Geléia
Dióxido de titânio (E171)
Goma laca
Propileno glicol
Hidróxido de potássio
Óxido de ferro preto (E172)
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Não armazene acima de 30 ° C.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Blisters de PVC / PVDC / alumínio, embalagens de 14, 28, 56 e 84 cápsulas.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Eisai Limited
Centro de Conhecimento Europeu
Mosquito Way
Hatfield
Hertfordshire AL10 9SN Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/04/307/001
EU / 1/04/307/005
EU / 1/04/307/002
EU / 1/04/307/013
036959017
036959029
036959056
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 03/10/2005
Data da última renovação: 03/10/2010
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
D.CCE dezembro de 2014
