Endotelina

Papel biológico

Como o próprio termo sugere, a endotelina é uma família de peptídeos secretados pelas células endoteliais. Sua ação é vasoconstritora e marcadamente hipertensiva.

Fisiologia do endotélio

Juntas, as células endoteliais constituem o revestimento mais interno dos vasos sanguíneos, portanto, representam o elemento de contato entre o sangue e a parede arterial. Esta interface, antes considerada um mero revestimento, é atualmente descrita como um órgão real, dinâmico e complexo. Dentre as substâncias mais conhecidas secretadas por cerca de 3 kg de endotélio presente em um organismo médio, lembramos:

• Óxido nítrico: gás liberado rapidamente em resposta a vários estímulos vasodilatadores e então inativado em poucos segundos, exerce uma "ação vasodilatadora e, portanto, hipotensora e inibe a produção de ET-1
• Endotelina (ET-1): peptídeo com ação vasoconstritora, portanto hipertensivo, que surge lentamente e dura de minutos a horas. Sua síntese também parece aumentar a do óxido nítrico, o que por sua vez reduz a vasoconstrição induzida pela endotelina com efeito de reequilíbrio
• Prostaciclinas (PGI2): inibem a agregação plaquetária e atuam como vasodilatadores

Normalmente existe um equilíbrio entre os fatores vasoconstritores e vasodilatadores, mas quando as endotelinas são sintetizadas em quantidades excessivas, contribuem para o aparecimento de hipertensão e doenças cardíacas.

Três isoformas de endotelina são conhecidas atualmente:

A endotelina-1 (ET-1) é um peptídeo de 21 aminoácidos: é a única ou em qualquer caso a principal isoforma sintetizada pelo endotélio, isolada pela primeira vez por Yanagisawa em 1988; também é sintetizada em menor grau pelo músculo liso, do intestino e das glândulas supra-renais, e em boas quantidades também do rim e do cérebro

As endotelinas ET-2 e ET-3 são, em vez disso, peptídeos, sempre compostos de 21 aminoácidos, sintetizados em outros locais do corpo: ET-2 é muito menos amplamente distribuída e está presente principalmente no rim e no intestino; ET-3 está concentrado no cérebro, pulmões, intestinos e glândulas supra-renais

Síntese e funções biológicas

A síntese de ET-1, esquematicamente mostrada na figura, é muito complexa: ela começa a partir de uma grande molécula precursora, a preproendotelina, que então passa por uma série de intervenções enzimáticas que o reduzem primeiro a "big endotelina" (big ET) e depois - pela ação da "enzima de conversão de endotelina (ECE-1 ou Enzima de conversão de endotelina) - para Endotelina 1 (ET-1).

A síntese de endotelina-1 é estimulada por vários fatores com ação vasoconstritora, liberada durante traumas ou estados inflamatórios

trombina, angiotensina II, catecolaminas, vasopressina, bradicinina, hipóxia, citocinas pró-inflamatórias (interleucina-1, o fator de necrose tumoral-α)

enquanto é inibido por:

óxido nítrico, peptídeos natriuréticos, heparina, PGE2, PGI2, alto estresse de fluência

Funções

Além de suas poderosas propriedades vasoconstritoras, especialmente dirigidas aos vasos coronários, renais e cerebrais com uma "intensidade 10 vezes maior que a da angiotensina - a endotelina 1 também exerce uma" ação:

• inotrópico positivo no coração (aumenta a força de contração)
• estimulação da proliferação celular, com efeito mitogênico nas células do músculo liso vascular
• modulador das atividades do sistema simpático e do sistema renina angiotensina

Significado clínico

Em condições fisiológicas, a concentração sanguínea de ET-1 é bastante baixa, e em qualquer caso inferior àquela capaz de exercer a ação vasoconstritora.A endotelina, portanto, desempenha um papel preponderante na manutenção do tônus ​​vascular basal, atuando em sinergia com outros fatores. .

Além de aumentar a pressão arterial, a entotelina-1 desempenha um papel importante na inflamação e aterogênese. Na verdade, um aumento maciço na taxa de endotelina plasmática ocorre durante eventos cardiovasculares graves, como choque cardiogênico, ataque cardíaco agudo, doença cardíaca, cirurgia de grande porte e transplante de fígado.

• a concentração plasmática de ET é máxima nos estágios iniciais do infarto agudo do miocárdio e diminui gradualmente nas horas seguintes
• no caso de infarto agudo do miocárdio complicado, os valores de endotelina permanecem elevados mesmo por vários dias.

Como um marcador laboratorial, os níveis de endotelina-1, portanto, parecem inversamente proporcionais ao tempo de sobrevivência do paciente (quanto mais altos e persistentes, mais grave é a condição do paciente):

Os níveis de endotelina-1 também são elevados na presença de:

• hipertensão pulmonar
• insuficiência cardíaca
• falência renal
• isquemia renal
• cirrose e ascite

enquanto na presença de hipertensão arterial, os dados experimentais parecem um tanto discordantes, tanto que em geral os níveis de endotelina são comparáveis ​​aos encontrados em pacientes normotensos. Em geral, entretanto, os níveis de ET-1 são mais elevados em pessoas hipertensas com doença avançada, provavelmente devido a complicações vasculares relacionadas à hipertensão.

Receptores de endotelina

Para realizar sua ação, a endotelina interage com pelo menos dois subtipos de receptores diferentes:

• ERA:
  • EFEITO HIPERTENSIVO → vasoconstrição, aumento da força de contração do coração e concentração sanguínea de aldosterona, com consequente retenção de sódio
  • alta afinidade para ET-1 e em menor extensão para ET-2
  • expresso principalmente ao nível do músculo liso vascular
• ET-B:
  • EFEITO HIPOTENSIVO → a estimulação desses receptores - secundária ao aumento da produção de óxido nítrico - induz vasodilatação com o objetivo de modular (amortecer) os efeitos vasoconstritor e mitogênico da endotelina
  • afinidade igual para as três isoformas
  • expresso principalmente nas células endoteliais e musculares lisas

A existência de um terceiro tipo de receptor também foi proposta

• ET-C:
  • EFEITO HIPOTENSIVO
  • alta afinidade para ET-3
  • expresso principalmente no sistema nervoso

Endotelina e medicamentos anti-hipertensivos

Tendo esclarecido, pelo menos de forma ampla, o papel biológico da endotelina, os esforços dos pesquisadores se concentraram na síntese de fármacos capazes de bloquear sua ligação ao receptor ET-A, ou reduzir sua síntese pelo bloqueio da atividade da enzima ECE-1 (Enzima de conversão de endotelina); em ambos os casos, o objetivo do fármaco era anular o efeito vasoconstritor e, portanto, hipertensivo da endotelina, obtendo-se, assim, fármacos muito úteis no tratamento da hipertensão e na prevenção de suas complicações, principalmente renais.

Um medicamento que entrou recentemente em terapia é o bosentan, um antagonista duplo dos receptores ETa e ETB, administrado por via oral e utilizado no tratamento da hipertensão arterial pulmonar. Outros medicamentos, como o ambrisentan e o sitaxentan, atuam como antagonistas seletivos do receptor Idade.