A síntese de ácidos graxos começa a partir da acetil coenzima A e corresponde aproximadamente ao caminho reverso de sua degradação; na síntese de ácidos graxos, uma série de fragmentos de bicarbonato são adicionados à acetil coenzima A.
A síntese de ácidos graxos é completamente citoplasmática (ou seja, as enzimas que catalisam essa síntese são encontradas no citoplasma). A acetil coenzima A usada no citoplasma para a síntese de ácidos graxos é de origem mitocondrial: uma pequena parte é transportada pela carnitina, pela ação de duas enzimas aciltransferase (uma citoplasmática e outra mitocondrial) e uma enzima translocase. Parte da acetila a coenzima A de origem mitocondrial é obtida por meio de uma rota especializada: a citrato liase (o nome deriva da primeira enzima desta via).
A acetil coenzima A presente na mitocôndria deriva da glicólise após a ação da piruvato desidrogenase; A acetil coenzima A sofre ação da enzima citrato sintase: esta enzima catalisa a formação de citrato pela reação da acetil coenzima A com oxaloacetato. Se o ciclo de Krebs for capaz de atender às necessidades energéticas, inicia-se o citrato (quantidade desnecessária em ciclo de Krebs) pode deixar a mitocôndria e atingir o citoplasma, onde a enzima citrato liase, gastando energia, a converte de volta em acetil coenzima A e oxaloacetato. Desta forma, é possível ter acetil coenzima A disponível no citoplasma; o oxaloacetato que é formado deve, entretanto, ser devolvido à mitocôndria para estar novamente disponível para a enzima citrato sintase.
O oxaloacetato é então transformado em malato pela ação da enzima malato desidrogenase citoplasmático (um NADH citoplasmático é gasto): o malato é um metabólito permeável e pode reentrar na mitocôndria onde, sob a ação da enzima malato desidrogenase mitocondrial, ele é reconvertido em oxaloacetato (um NADH também é obtido); o paciente citoplasmático pode, alternativamente, sofrer a ação da enzima málica, que realiza uma descarboxilação e desidrogenação, para se converter em piruvato. A enzima málica atua no NADP + (é semelhante ao adenindinucleotídeo de nicotinamida, mas, ao contrário disso, tem um grupo fosfórico no segundo grupo hidroxila em uma das duas unidades de ribose), portanto, na passagem de malato para piruvato, NADPH é produzido ( que é usado na biossíntese) O piruvato então entra na mitocôndria onde é transformado em oxaloacetato pela ação da piruvato carboxilase ou em acetil coenzima A através da piruvato desidrogenase.
Vejamos um exemplo: oito moléculas de acetil coenzima A são necessárias para sintetizar o ácido palmítico (cadeia com dezesseis átomos de carbono), mas apenas uma delas é usada como tal: sete moléculas de acetil coenzima A são convertidas em malonil coenzima A pela "enzima acetil coenzima A carboxilase (esta enzima usa uma molécula de CO2 e tem biotina como cofator).
A enzima acetil coenzima A carboxilase pode existir em uma forma dispersa quase inativa e uma forma agregada ativa (cerca de vinte unidades); a transição da forma dispersa para a forma agregada ocorre quando no citoplasma há uma "alta concentração de citrato: o citrato é um modulador positivo da enzima acetil coenzima A carboxilase.
A enzima acetil coenzima A carboxilase possui outros moduladores positivos (insulina) e negativos (glucagon, adrenalina e acil coenzima A).
Analisaremos a síntese de ácidos graxos na bactéria escherichia coli em que essa síntese ocorre pela ação de sete proteínas distintas; em células eucarióticas, o mecanismo pelo qual ocorre a síntese de ácidos graxos é semelhante ao das bactérias, mas, em eucariotos, as sete enzimas responsáveis pela síntese são agrupadas em dois complexos multienzimáticos A e B.
Em bactérias, sete genes distintos codificam para:
- ACP (proteína transportadora de acila);
- ACP-acetil transacetilase;
- ACP.malonil transacetilase;
- β-ceto-acil-ACP sintase (enzima de condensação);
- β-ceto-acil-ACP redutase;
- D-β-hidroxi-acil desidratase;
- enoil-ACP redigido.
Em eucariotos, dois genes codificam para:
Subunidade A
ACP;
Enzima de condensação
β-ceto-acil-ACP redutase.
Subunidade B
ACP-acetil transacetilase;
ACP-malonil transacetilase;
D-β-hidroxi-acil desidratase;
enoil-ACP redigido.
As sete proteínas de Escherichia coli estão dispostas de forma que haja uma central (a ACP) e as outras seis ao seu redor.
Dois grupos sulfidrila estão envolvidos em sua ação enzimática: um pertencente a uma cisteína e outro pertencente ao braço longo de uma fosfopanteteína; O ACP liga-se ao substrato que, através do braço da fosfopantetaína, é posto em contacto com as outras enzimas que podem assim exercer a sua ação enzimática.
A acetil coenzima A (por meio de ACP acetil transacilase) liga-se à enzima ACP (mais precisamente ao enxofre da cisteína formando o derivado de cisteína) e a coenzima A é liberada; ACP-malonil transacilase então intervém, catalisando o ataque de malonil na fosfopantetheína (também neste processo a coenzima A que foi inicialmente ligada ao malonil é liberada).
A próxima etapa envolve a β-ceto-acil ACP sintase, que é uma enzima de condensação: ela permite a fusão entre os dois esqueletos; malonil é facilmente descarboxilado e um carbonil do derivado acetil cisteína é formado: a cisteína é liberada e um derivado β-ceto (acetil acetil) fosfopantetina é formado.
Posteriormente, a β-ceto-acil-ACP redutase intervém, o que reduz a carbonila ainda para a enzima ACP (um hidróxido é formado por NADPH que é reduzido a NADP +).
Já a 3-hidroxi-acil ACP desidratase atua (ocorre desidratação), o que leva à formação de um sistema insaturado (alceno).
O próximo processo envolve a enoil-ACP-redutase (realiza uma hidrogenação: o alcano é formado e o NADPH é reduzido a NADP +).
A última fase envolve a conversão do produto acil obtido no primeiro ciclo em um composto capaz de iniciar um segundo ciclo: a enzima transacilase transfere o acil para a cisteína, deixando livre o local da pantetina que agora estará disposta a se ligar a outra malonil.
Na β-oxidação, uma molécula de FAD é usada para obter o metabólito α-β insaturado trans enoil coenzima A por desidrogenação; na síntese de ácidos graxos, em vez disso, uma molécula de NADPH é usada para causar a reação oposta.
Normalmente, ácidos graxos com dezesseis átomos de carbono são sintetizados, mas ácidos graxos com dezoito, vinte ou vinte e dois átomos de carbono também podem ser produzidos; os ácidos graxos são então esterificados para formar triglicerídeos com glicerol ativado (isto é, glicerol 3-fosfato). Este último pode ser obtido a partir de fosfato de dihidroxiacetona pela ação da enzima glicerol fosfato desidrogenase ou de glicerol através da enzima glicerol quinase.
Os ácidos graxos sintetizados devem ser enviados ao tecido adiposo; eles são transportados na corrente sanguínea na forma de triglicerídeos ou, em parte como tal, com o uso de uma proteína transportadora que é a albumina.
