Ingredientes ativos: Ezetimiba, Sinvastatina
INEGY 10 mg / 10 mg
INEGY 10 mg / 20 mg
INEGY 10 mg / 40 mg
Comprimidos de 10 mg / 80 mg de INEGY
Indicações Por que o Inegy é usado? Para que serve?
O INEGY contém as substâncias ativas ezetemibe e sinvastatina. INEGY é um medicamento utilizado para diminuir os níveis de colesterol total, colesterol "mau" (colesterol LDL) e substâncias gordurosas chamadas triglicéridos no sangue. Além disso, o INEGY aumenta os níveis de colesterol "bom" (colesterol HDL).
INEGY atua de duas maneiras para reduzir o colesterol. A substância ativa ezetimiba reduz o colesterol absorvido no trato digestivo. O ingrediente ativo sinvastatina, que pertence à classe das "estatinas", inibe a produção do colesterol sintetizado pelo organismo.
O colesterol é uma das várias substâncias gordurosas encontradas na corrente sanguínea. O colesterol total é composto principalmente de colesterol LDL e colesterol HDL.
O colesterol LDL é freqüentemente chamado de colesterol "ruim" porque pode se acumular nas paredes das artérias e formar placas. Com o tempo, esse acúmulo de placa pode levar ao estreitamento das artérias. Esse estreitamento pode diminuir ou bloquear o fluxo sanguíneo para órgãos vitais como o coração e o cérebro. Esse bloqueio do fluxo sanguíneo pode causar um ataque cardíaco ou derrame.
O colesterol HDL é freqüentemente chamado de colesterol "bom" porque ajuda a evitar que o colesterol ruim se acumule nas artérias e protege contra doenças cardíacas.
Os triglicerídeos são outra forma de gordura no sangue que pode aumentar o risco de doenças cardíacas.
INEGY é utilizado em doentes que não conseguem controlar os seus níveis de colesterol apenas com dieta. Enquanto estiver a tomar este medicamento, deve continuar a seguir uma dieta para baixar o colesterol
. INEGY é usado como um complemento à dieta para reduzir o colesterol se você tiver:
- níveis elevados de colesterol no sangue (hipercolesterolemia primária) [heterozigotos familiares e não familiares] ou níveis elevados de gordura no sangue (hiperlipidemia mista):
- que não são bem controlados apenas por uma estatina;
- para o qual recebeu tratamento com estatina e ezetimiba em comprimidos separados;
- uma doença hereditária (hipercolesterolemia familiar homozigótica) que aumenta os níveis de colesterol no sangue. É possível que você também esteja sendo tratado com outros tratamentos.
O INEGY não o ajuda a perder peso.
Contra-indicações Quando Inegy não deve ser usado
Não tome INEGY se:
- tem alergia (hipersensibilidade) à "ezetimiba, sinvastatina ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6: Conteúdo da embalagem e outras informações)
- atualmente tem problemas de fígado
- você está grávida ou amamentando
- está a tomar medicamento (s) com uma ou mais das seguintes substâncias ativas:
- itraconazol, cetoconazol, posaconazol ou voriconazol (usados para tratar infecções fúngicas)
-eritromicina, claritromicina ou telitromicina (usadas para tratar infecções)
- Inibidores da protease do HIV, como indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir (os inibidores da protease do HIV são usados para tratar infecções por HIV)
- boceprevir ou telaprevir (usado para tratar infecções pelo vírus da hepatite C)
- nefazodona (usado para tratar a depressão)
- cobicistat
- gemfibrozil (usado para reduzir o colesterol)
- ciclosporina (frequentemente usada em pacientes com transplante de órgãos)
- danazol (uma hormona de origem humana utilizada para tratar a endometriose, uma doença em que o revestimento do útero cresce fora do útero).
- está a tomar ou, nos últimos 7 dias, tomou ou recebeu um medicamento denominado ácido fusídico (utilizado para tratar infecções bacterianas).
Não tome mais de 10 mg / 40 mg de INEGY se estiver a tomar lomitapida (usado para tratar uma doença grave e rara do colesterol genético)
Peça conselho ao seu médico se não tiver certeza se o medicamento que está usando é um dos listados acima.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar INEGY
Diga ao seu médico:
- de todas as suas condições médicas, incluindo alergias.
- se consumir grandes quantidades de álcool ou se alguma vez teve doença hepática. Nesse caso, INEGY pode não ser adequado para você.
- se você vai fazer uma cirurgia. Pode ser necessário interromper o tratamento com INEGY por um curto período.
- se é asiático, uma dose diferente pode ser apropriada para si.
O seu médico deve fazer uma análise ao sangue antes de tomar INEGY e se tiver sintomas de problemas de fígado enquanto está a tomar INEGY. Essa análise é feita para saber se o fígado está funcionando corretamente.
O seu médico também pode pedir análises ao sangue para verificar a função hepática após iniciar o tratamento com INEGY.
Enquanto estiver a ser tratado com este medicamento, o seu médico irá verificar cuidadosamente se não tem diabetes ou se não corre o risco de desenvolver diabetes. Você corre o risco de desenvolver diabetes se tiver níveis elevados de açúcar e gordura no sangue, se estiver acima do peso e tiver pressão alta.
Informe o seu médico se você tiver doença pulmonar grave.
A administração de INEGY com fibratos (alguns tipos de medicamentos para baixar o colesterol) deve ser evitada, uma vez que a utilização de INEGY com fibratos não foi estudada.
Contacte o seu médico imediatamente se tiver dores musculares, sensibilidade muscular e fraqueza muscular de causas indeterminadas, uma vez que os problemas musculares podem, raramente, ser graves e conduzir a lesões do tecido muscular, causando danos renais e muito raramente ocorreram mortes.
O risco de lesão muscular é maior com doses mais elevadas de INEGY, particularmente com a dose de 10 mg / 80 mg. O risco de lesão muscular também é maior em alguns pacientes. Informe o seu médico se algum dos seguintes se aplica a você:
- tem problemas renais
- tem problemas de tireóide
- tem 65 anos ou mais
- é mulher
- já teve problemas musculares enquanto tomava medicamentos para baixar o colesterol chamados "estatinas" (como sinvastatina, atorvastatina e rosuvastatina) ou fibratos (como gemfibrozil e bezafibrato)
- você ou sua família imediata tem uma doença muscular hereditária.
Além disso, informe o seu médico ou farmacêutico se você tiver fraqueza muscular constante. Testes e medicamentos adicionais podem ser necessários para diagnosticar e tratar essa condição.
Crianças e adolescentes
O uso de INEGY não é recomendado em crianças com menos de 10 anos de idade.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito de Inegy
Informe o seu médico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos com qualquer uma das seguintes substâncias ativas. Tomar INEGY com qualquer um dos medicamentos a seguir pode aumentar o risco de problemas musculares (alguns já foram mencionados acima na seção "Não tome INEGY se"):
- ciclosporina (frequentemente usada em pacientes que recebem um transplante de órgão)
- danazol (um hormônio artificial usado para tratar a endometriose, uma condição na qual o revestimento do útero cresce fora do útero)
- medicamentos com uma substância ativa, como itraconazol, cetoconazol, fluconazol, posaconazol ou voriconazol (usados para tratar infecções fúngicas)
- fibratos com ingredientes ativos como gemfibrozil e bezafibrato (usados para reduzir o colesterol)
- eritromicina, claritromicina, telitromicina ou ácido fusídico (usados para tratar infecções bacterianas). Não tome ácido fusídico enquanto estiver usando este medicamento. Veja também o parágrafo 4 deste folheto.
- Inibidores da protease do HIV, como indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir (usados para tratar a AIDS)
- boceprevir ou telaprevir (usado para tratar infecções pelo vírus da hepatite C)
- nefazodona (usada para tratar a depressão)
- medicamentos com a substância ativa cobicistate
- amiodarona (usada para tratar um batimento cardíaco irregular)
- verapamil, diltiazem ou amlodipina (usados para tratar pressão alta, dor no peito associada a doenças cardíacas ou outras doenças cardíacas)
- lomitapida (usada para tratar uma condição séria e rara de colesterol genético
- altas doses (1 g ou mais por dia) de niacina ou ácido nicotínico (também usado para reduzir o colesterol)
- colchicina (usada para tratar a gota).
Para além dos medicamentos listados acima, informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem receita médica. Em particular, informe o seu médico se você estiver tomando algum dos seguintes:
- medicamentos com princípio ativo para prevenir coágulos sanguíneos, como varfarina, fluindiona, fenprocumon ou acenocumarol (anticoagulantes)
- colestiramina (também usada para reduzir o colesterol), pois afeta a maneira como INEGY atua
- fenofibrato (também usado para reduzir o colesterol)
- rifampicina (usada para tratar a tuberculose).
Deve também informar qualquer médico que esteja a prescrever um novo medicamento que está a tomar INEGY.
INEGY com comida e bebida
O sumo de toranja contém uma ou mais substâncias que alteram o metabolismo de alguns medicamentos, incluindo o INEGY. O consumo de suco de toranja deve ser evitado, pois pode aumentar o risco de problemas musculares.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Não use INEGY se estiver grávida, tiver intenção de engravidar ou se suspeitar de gravidez. Se engravidar enquanto está a tomar INEGY, pare de tomá-lo imediatamente e contacte o seu médico. INEGY não deve ser utilizado durante a amamentação porque não se sabe se o medicamento passa para o leite materno.
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Condução e utilização de máquinas
Não se espera que INEGY interfira com a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, deve-se ter em atenção que algumas pessoas sentiram tonturas após tomar INEGY.
INEGY contém lactose
Os comprimidos INEGY contêm um açúcar, lactose. Se foi informado pelo seu médico que tem "intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dosagem e método de uso Como usar Inegy: Dosagem
O seu médico determinará qual dosagem do comprimido é adequada para você, com base no seu tratamento atual e no seu perfil de risco.
Os comprimidos não estão partidos e não devem ser divididos.
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico
- Antes de começar a tomar INEGY, você já deve ter seguido uma dieta para baixar os níveis de colesterol.
- Durante o tratamento com INEGY, deve continuar a seguir esta dieta para reduzir o colesterol.
Adultos: a dose é de 1 comprimido INEGY por via oral uma vez ao dia.
Utilização em adolescentes (10 a 17 anos de idade): A dose é de 1 comprimido de INEGY por via oral uma vez por dia (não deve ser excedida uma dose máxima de 10 mg / 40 mg uma vez por dia). A dose de INEGY de 10 mg / 80 mg só é recomendada em pacientes adultos com níveis de colesterol muito elevados e com alto risco de doença cardíaca que não atingiram seu nível de colesterol ideal com as doses mais baixas.
Tome INEGY à noite. Você pode tomá-lo com ou sem alimentos.
Se o seu médico prescreveu INEGY com outro medicamento para baixar o colesterol contendo a substância ativa colestiramina ou qualquer outro agente sequestrante de ácidos biliares, deve tomar INEGY pelo menos 2 horas antes ou 4 horas depois de tomar o agente sequestrante de ácidos biliares.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Inegy
Se você tomar mais INEGY do que deveria:
- contacte o seu médico ou farmacêutico.
Se você se esquecer de tomar INEGY:
- não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu, apenas tome a sua dose normal de INEGY no dia seguinte à hora habitual.
Se você parar de tomar INEGY:
- fale com o seu médico ou farmacêutico porque o seu colesterol pode aumentar novamente.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Inegy
Como todos os medicamentos, INEGY pode causar efeitos secundários, embora nem todas as pessoas os tenham (ver secção O que precisa de saber antes de tomar INEGY).
Os seguintes efeitos colaterais comuns foram relatados (podem afetar até 1 em 10 pessoas):
- dores musculares
- aumentos nos valores de exames laboratoriais de sangue para função hepática (transaminase) e / ou muscular (CK)
Os seguintes efeitos colaterais incomuns foram relatados (podem afetar até 1 em 100 pessoas):
- aumentos nos valores dos exames de sangue relacionados à função hepática; aumentos nos valores de ácido úrico no sangue; aumento no tempo que leva para o sangue coagular; presença de proteínas na urina; diminuição do peso corporal
- tontura dor de cabeça; sensação de formigueiro
- dor abdominal; indigestão; flatulência; náusea; Ele vomitou; inchaço abdominal; diarréia; boca seca; dor de estômago
- irritação na pele; coceira; urticária
- dor nas articulações; dor muscular, sensibilidade; fraqueza ou espasmos; dor de pescoço; dor nos braços ou pernas; dor nas costas
- cansaço ou fraqueza incomum; sensação de cansaço; dor no peito; inchaço, especialmente das mãos e pés
- distúrbio do sono; dificuldade em adormecer
Além disso, os seguintes efeitos secundários foram notificados em pessoas a tomar INEGY ou medicamentos contendo as substâncias ativas ezetimiba ou sinvastatina:
- baixo número de glóbulos vermelhos (anemia); diminuição do número de células sanguíneas, o que pode causar hematomas / sangramento (trombocitopenia)
- perda de sensibilidade ou fraqueza nos braços e pernas; memória fraca; perda de memória; confusão
- problemas respiratórios, incluindo tosse persistente e / ou falta de ar ou febre
- constipação
- inflamação do pâncreas, muitas vezes com forte dor abdominal
- inflamação do fígado com os seguintes sintomas: amarelecimento da pele e dos olhos; coceira; urina de cor escura ou fezes de cor clara; sensação de cansaço ou fraqueza; perda de apetite; insuficiência hepática; pedras na vesícula biliar ou inflamação da vesícula biliar (que pode causar dor abdominal, náuseas e vômitos)
- perda de cabelo; erupção cutânea vermelha elevada, às vezes com lesões em formato de alvo (eritema multiforme)
- uma reação de hipersensibilidade que incluiu algumas das seguintes características: hipersensibilidade (reações alérgicas incluindo inchaço da face, lábios, língua e / ou garganta que podem causar dificuldade em respirar ou engolir e requer tratamento imediato, dor ou inflamação nas articulações, inflamação do sangue vasos, hematomas anormais, erupção cutânea e inchaço, urticária, sensibilidade da pele ao sol, febre, rubor, falta de ar e enjoo, sintomas semelhantes aos do lúpus (que incluem erupção cutânea, problemas de pele) articulações e efeitos nos glóbulos brancos).
- dor muscular; sensibilidade; fraqueza muscular ou cãibras; lesões musculares; problemas de tendão, às vezes complicados por ruptura de tendão.
- apetite diminuído
- ondas de calor; pressão alta
- dor
- disfunção erétil
- depressão
- mudanças em alguns valores de exames de sangue relacionados à função hepática
Possíveis efeitos colaterais adicionais relatados com algumas estatinas:
- distúrbios do sono, incluindo pesadelos
- dificuldades sexuais
- diabetes. É mais provável que tenha níveis elevados de açúcar no sangue e de gordura, excesso de peso e tensão arterial elevada.O seu médico irá monitorizá-lo durante o tratamento com este medicamento.
- dores musculares, sensibilidade ou fraqueza constantes que podem não desaparecer após a interrupção de INEGY (frequência desconhecida).
Contacte o seu médico imediatamente se tiver dores musculares, sensibilidade muscular e fraqueza muscular de causas indeterminadas, uma vez que os problemas musculares podem, raramente, ser graves e conduzir a lesões do tecido muscular, causando danos renais e muito raramente ocorreram mortes.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação em: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento
Expiração e retenção
- Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
- Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem após “VAL”.
- Não armazene os comprimidos INEGY em temperaturas acima de 30 ° C.
Blisters: Conservar na embalagem original para proteger o medicamento da luz e da humidade.
Frascos: Mantenha os frascos bem fechados para proteger o medicamento da luz e da umidade.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
O que INEGY
As substâncias ativas do INEGY são a ezetimiba e a sinvastatina. Cada comprimido contém 10 mg de ezetimiba e 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg de sinvastatina.
Os outros componentes são: hidroxianisol butilado, ácido cítrico mono-hidratado, croscarmelose sódica, hipromelose, lactose mono-hidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, galato de propilo.
Descrição da aparência de INEGY e conteúdo da embalagem
INEGY está disponível em comprimidos brancos a esbranquiçados em forma de cápsula com o código "311", "312", "313" ou "315" num dos lados. Os comprimidos não estão partidos e não devem ser divididos.
INEGY está disponível em embalagens de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, embalagens múltiplas contendo 98 (2 embalagens de 49), 100 ou 300 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
INEGY 10 MG / 10 MG, 10 MG / 20 MG, 10 MG / 40 MG, 10 MG / 80 MG COMPRIMIDOS
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém 10 mg de ezetimiba e 10, 20, 40 ou 80 mg de sinvastatina.
Excipiente (s) com efeito conhecido:
Cada comprimido de 10 mg / 10 mg contém 58,2 mg de lactose mono-hidratada.
Cada comprimido de 10 mg / 20 mg contém 126,5 mg de lactose mono-hidratada.
Cada comprimido de 10 mg / 40 mg contém 262,9 mg de lactose mono-hidratada.
Cada comprimido de 10 mg / 80 mg contém 535,8 mg de lactose mono-hidratada.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Tábua.
Comprimidos em forma de cápsula brancos a esbranquiçados com o código "311", "312", "313" ou "315" num dos lados.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Hipercolesterolemia
INEGY é indicado como um complemento à dieta em pacientes com hipercolesterolemia primária (heterozigotos familiares e não familiares) ou com hiperlipidemia mista onde o uso de um produto de combinação é indicado:
• pacientes não controlados adequadamente com uma estatina isolada;
• pacientes já tratados com estatina e ezetimiba.
INEGY contém ezetimiba e sinvastatina. A sinvastatina (20-40 mg) demonstrou reduzir a frequência de acontecimentos cardiovasculares (ver secção 5.1). Um efeito benéfico da ezetimiba na morbidade e mortalidade cardiovascular ainda não foi demonstrado.
Hipercolesterolemia familiar homozigótica (IF homozigótica)
INEGY é indicado como um complemento à dieta em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica. Os pacientes também podem ser submetidos a outras medidas terapêuticas (por exemplo, aférese de lipoproteína de baixa densidade [LDL]).
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
Hipercolesterolemia
O paciente deve seguir um regime alimentar adequado com baixo teor de gordura e deve continuar a dieta durante o tratamento com INEGY.
O medicamento deve ser administrado por via oral. O intervalo posológico do INEGY é de 10 mg / 10 mg / dia a 10 mg / 80 mg / dia à noite. As dosagens podem não estar disponíveis em todos os Estados-Membros. A dose usual é de 10 mg / 20 mg / dia. O 10 mg / 40 mg / dia administrado à noite em dose única. A dose de 10 mg / 80 mg só é recomendada em pacientes com hipercolesterolemia grave e com alto risco de complicações cardiovasculares que não atingiram os objetivos terapêuticos com doses mais baixas e quando o espera-se que os benefícios superem os riscos potenciais (ver seções 4.4 e 5.1).
O nível de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), o risco de doença cardíaca coronária e a resposta do paciente à terapia atual para redução do colesterol devem ser considerados no início do tratamento ou quando a dose for alterada.
A dose de INEGY deve ser individualizada com base na eficácia reconhecida das diferentes dosagens de INEGY (ver secção 5.1, Tabela 1) e na resposta à terapêutica para redução do colesterol em curso. Os ajustes da dose, se necessário, devem ser feitos em intervalos. do que 4 semanas INEGY pode ser administrado com ou sem refeições. O comprimido não deve ser dividido.
Hipercolesterolemia familiar homozigótica
A dose inicial recomendada para pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica é INEGY 10 mg / 40 mg / dia à noite. A dose de 10 mg / 80 mg só é recomendada quando se espera que os benefícios superem os riscos potenciais (ver acima; secções 4.3 e 4.4). INEGY pode ser usado nesses pacientes como um adjuvante para outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aférese de LDL) ou se tais tratamentos não estiverem disponíveis.
Em doentes a tomar lomitapida concomitantemente com INEGY, a dose de INEGY não deve exceder 10 mg / 40 mg / dia (ver secções 4.3, 4.4 e 4.5).
Administração concomitante com outros medicamentos
A administração de INEGY deve ocorrer ≥2 horas antes ou ≥4 horas após a administração de um agente sequestrante de ácido biliar.
Em doentes a tomar amiodarona, amlodipina, verapamilo ou diltiazem concomitantemente com INEGY, a dose de INEGY não deve exceder 10 mg / 20 mg / dia (ver secções 4.4 e 4.5).
Em doentes a receber doses hipolipemiantes de niacina (≥1 g / dia) concomitantemente com INEGY, a dose de INEGY não deve exceder 10 mg / 20 mg / dia (ver secções 4.4 e 4.5).
Cidadãos idosos
Não é necessário ajuste da dose em doentes idosos (ver secção 5.2).
População pediátrica
O início do tratamento deve ser realizado sob a supervisão de um especialista.
Adolescentes ≥10 anos (estado puberal: meninos em estágio II de Tanner e superior e meninas que estão pós-menarca há pelo menos um ano): A experiência clínica em pacientes pediátricas e adolescentes (10 a 17 anos) é limitada. a dose é de 10 mg / 10 mg uma vez por dia à noite. O intervalo posológico recomendado é de 10 mg / 10 mg até um máximo de 10 mg / 40 mg / dia (ver secções 4.4 e 5.2).
Crianças
Pacientes com insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve (pontuação de Child-Pugh 5 a 6). O tratamento com INEGY não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada (pontuação de Child-Pugh de 7 a 9) ou grave (pontuação de Child-Pugh> 9). (Consulte as seções 4.4 e 5.2).
Pacientes com danos renais
Não é necessária modificação da dose em pacientes com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular estimada ≥60 ml / min / 1,73 m2). Em doentes com doença renal crónica e taxa de filtração glomerular estimada 2, a dose recomendada de INEGY é de 10 mg / 20 mg uma vez por dia à noite (ver secções 4.4, 5.1 e 5.2). Doses mais altas devem ser administradas com cautela.
Método de administração
Inegy deve ser administrado por via oral. O INEGY pode ser administrado em dose única à noite.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à (s) substância (s) ativa (s) ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
Gravidez e aleitamento (ver secção 4.6).
Doença hepática ativa ou valores elevados, persistentes e indeterminados de transaminases séricas.
Administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (agentes que aumentam a AUC em aproximadamente 5 vezes ou mais) (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV (por exemplo, nelfinavir, cetoconazol, medicamento produtos contendo cobicistate) (ver seções 4.4 e 4.5).
Administração concomitante de gemfibrozil, ciclosporina ou danazol (ver seções 4.4 e 4.5).
Em doentes com IF homozigótico, administração concomitante de lomitapida com doses de INEGY 10 mg / 40 mg (ver secções 4.2, 4.4 e 4.5).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Miopatia / rabdomiólise
Casos de miopatia e rabdomiólise foram relatados na experiência pós-comercialização com ezetimiba. A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise estavam em terapia concomitante com ezetimiba e uma estatina. No entanto, rabdomiólise foi relatada muito raramente com ezetimiba e monoterapia. Muito raramente com a adição de ezetimiba a outros agentes sabidamente associados a um risco aumentado de rabdomiólise.
INEGY contém sinvastatina. A sinvastatina, como outros inibidores da HMG-CoA redutase, ocasionalmente causa miopatia, manifestando-se como dor muscular, sensibilidade ou fraqueza associada a elevações nos níveis de creatina quinase (CK) acima de 10 vezes o limite superior do normal. A miopatia às vezes se manifesta como rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria e, muito raramente, resultados fatais ocorreram. O risco de miopatia é aumentado por níveis elevados de atividade inibitória da HMG-CoA redutase no plasma.
Tal como acontece com outros inibidores da HMG-CoA redutase, o risco de miopatia / rabdomiólise está relacionado à dose da sinvastatina. Em um banco de dados de ensaio clínico em que 41.413 pacientes foram tratados com sinvastatina, 24.747 (aproximadamente 60%) dos quais foram inscritos em estudos com uma mediana acompanhamento de pelo menos 4 anos, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg / dia, respectivamente.Nestes estudos, os pacientes foram monitorados de perto e alguns medicamentos que interagiram foram excluídos.
Em um estudo clínico no qual pacientes com história de infarto do miocárdio foram tratados com sinvastatina 80 mg / dia (seguimento médio de 6,7 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 1,0% em comparação com uma incidência de 0,02% observada em pacientes tratados com 20 mg / dia. Aproximadamente metade destes casos de miopatia ocorreu durante o primeiro ano de tratamento. A incidência de miopatia durante cada ano subsequente de tratamento foi de aproximadamente 0,1% (ver secções 4.8 e 5.1).
O risco de miopatia é mais elevado em doentes tratados com INEGY 10 mg / 80 mg do que com outras terapêuticas baseadas em estatinas com eficácia semelhante na redução do LDL-C. Portanto, a dose de INEGY 10 mg / 80 mg só deve ser usada em pacientes com hipercolesterolemia grave e alto risco de complicações cardiovasculares que não atingiram os objetivos do tratamento com doses mais baixas e quando se espera que os benefícios sejam maiores. Em doentes tratados com INEGY 10 mg / 80 mg para os quais é necessário um agente de interação, deve ser utilizada uma dose mais baixa de INEGY ou um regime alternativo de estatinas com um potencial mais baixo para interações medicamentosas (ver abaixo. Medidas para reduzir o risco de miopatia causada por interações medicamentosas e os parágrafos 4.2, 4.3 e 4.5).
Em um estudo clínico no qual mais de 9.000 pacientes com doença renal crônica foram randomizados para receber INEGY 10 mg / 20 mg por dia (n = 4.650) ou placebo (n = 4.620) (acompanhamento médio de 4,9 anos), a incidência de miopatia foi de 0,2% para INEGY e 0,1% para placebo (ver secção 4.8).
Em um estudo clínico no qual pacientes com alto risco de doença cardiovascular foram tratados com sinvastatina 40 mg / dia (acompanhamento médio de 3,9 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,05% para pacientes. versus 0,24% para pacientes chineses (n = 5.468). Embora a única população asiática avaliada neste estudo clínico seja chinesa, deve-se ter cautela ao prescrever INEGY para pacientes asiáticos e a dose mais baixa deve necessariamente ser usada.
Funcionalidade reduzida de proteínas de transporte
A função reduzida das proteínas de transporte hepático OATP pode aumentar a exposição sistêmica ao ácido de sinvastatina e aumentar o risco de miopatia e rabdomiólise. A função prejudicada pode ocorrer tanto como resultado da inibição por interação de drogas (por exemplo, ciclosporina) e em pacientes portadores do genótipo c SLCO1B1. 521T> C.
Pacientes portadores do alelo do gene SLCO1B1 (c.521T> C) que codifica uma proteína OATP1B1 menos ativa têm exposição sistêmica aumentada ao ácido de sinvastatina e risco aumentado de miopatia. O risco de miopatia relacionado a uma dose alta (80 mg) de sinvastatina é de aproximadamente 1% no geral, sem teste genético. Com base nos resultados do estudo SEARCH, os portadores do alelo C homozigoto (também chamado de CC) tratados com 80 mg têm um risco de 15% de desenvolver miopatia em um ano, enquanto o risco em portadores heterozigotos do alelo C (CT) é de 1,5%. O risco relativo é de 0,3% em pacientes com o genótipo mais comum (TT) (ver seção 5.2). Quando disponível, a genotipagem para a presença do alelo C deve ser considerada como parte da avaliação risco-benefício antes de prescrever sinvastatina 80 mg para pacientes individuais e em altas doses, naqueles onde for encontrada. O genótipo CC deve ser evitado. No entanto, a ausência desse gene na genotipagem não descarta a possibilidade de desenvolvimento de miopatia.
Medição dos níveis de creatina quinase
Os níveis de CK não devem ser medidos após exercícios extenuantes ou na presença de qualquer causa alternativa de aumento de CK, pois isso pode tornar os dados difíceis de interpretar. Se os níveis de CK estiverem significativamente elevados na linha de base (mais de 5 vezes o limite superior do normal), eles devem ser medidos novamente em 5-7 dias para que os resultados sejam confirmados.
Antes do tratamento
Todos os pacientes que iniciam a terapia com INEGY ou aumentam a dose de INEGY devem ser informados sobre o risco de miopatia e instruídos a relatar qualquer dor muscular inexplicável, sensibilidade e fraqueza imediatamente.
Deve-se ter cautela em pacientes com fatores predisponentes para rabdomiólise. A fim de estabelecer um valor de referência de linha de base, o nível de CK deve ser medido antes de iniciar o tratamento nos seguintes casos:
• idosos (idade ≥ 65 anos)
• sexo feminino
• danos nos rins
• hipotireoidismo não controlado
• história pessoal ou familiar de distúrbios musculares hereditários
• história de episódios anteriores de toxicidade muscular com uma estatina ou fibrato
• abuso de álcool.
Nos casos acima, o risco que o tratamento acarreta deve ser pesado contra o possível benefício, e o monitoramento mais próximo do paciente é recomendado no caso de tratamento. Se o paciente já teve experiência anterior de distúrbios musculares durante o tratamento com fibrato ou estatina, o tratamento com qualquer produto contendo estatina (como INEGY) deve ser iniciado com cautela. Se os níveis de CK estiverem significativamente elevados na linha de base (mais de 5 vezes o limite superior do normal), o tratamento não deve ser iniciado.
Durante o tratamento
Se o paciente relatar dor muscular, fraqueza ou cãibras durante o tratamento com INEGY, os níveis de CK devem ser medidos. No caso de níveis de CK significativamente elevados (maiores que 5 vezes o limite superior do normal), na ausência de exercícios extenuantes, a terapia deve ser descontinuada. A descontinuação do tratamento pode ser considerada em caso de sintomas musculares graves que causem desconforto diário, mesmo que os valores de CK permaneçam abaixo de 5 vezes o limite superior normal.O tratamento deve ser interrompido se houver suspeita de miopatia por qualquer outro motivo.
Têm havido relatos muito raros de miopatia necrotizante imunomediada (IMNM) durante ou após o tratamento com algumas estatinas. IMNM é clinicamente caracterizado por fraqueza muscular proximal persistente e creatina quinase sérica elevada, que persiste apesar da descontinuação do tratamento com estatinas (ver secção 4.8).
Se os sintomas diminuírem e os níveis de CK voltarem ao normal, pode ser considerada a reintrodução de INEGY, ou outro produto contendo outra estatina, na dose mais baixa e sob monitorização cuidadosa.
Foi observada uma taxa de incidência mais elevada de miopatia em doentes titulados para 80 mg de sinvastatina (ver secção 5.1). Recomenda-se que os níveis de CK sejam medidos periodicamente, uma vez que podem ser úteis na identificação de casos subclínicos de miopatia. No entanto, não há certeza de que esse monitoramento irá prevenir a miopatia.
A terapia com INEGY deve ser interrompida temporariamente alguns dias antes da cirurgia eletiva principal e se qualquer condição médica ou cirúrgica importante se desenvolver.
Medidas para reduzir o risco de miopatia causada por interações medicamentosas (ver também seção 4.5)
O risco de miopatia e rabdomiólise é significativamente aumentado pelo uso concomitante de INEGY com inibidores potentes do CYP3A4 (tais como itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease de HIV, nelfinavirevir, telaprelfinavir, por exemplo, nelfinavirevirc. nefazodona e medicamentos contendo cobicistate), como com ciclosporina, danazol e gemfibrozil. A utilização destes medicamentos está contra-indicada (ver secção 4.3).
Devido à presença de sinvastatina no INEGY, o risco de miopatia e rabdomiólise também é aumentado pelo uso concomitante de outros fibratos, niacina em doses hipolipemiantes (≥ 1 g / dia) ou pelo uso concomitante de amiodarona, amlodipina, verapamil ou diltiazem com algumas doses de INEGY (ver secções 4.2 e 4.5). O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode aumentar quando INEGY é coadministrado com ácido fusídico. Em doentes com IF homozigótico, este risco pode aumentar com a utilização concomitante de lomitapida com INEGY (ver secção 4.5).
Consequentemente, no que diz respeito aos inibidores do CYP3A4, a utilização concomitante de INEGY com itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do VIH (p. Ex. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telfitromicina, telfitromicina contendo e 4.5). Se a terapia com inibidores potentes do CYP3A4 (agentes que aumentam a AUC em aproximadamente 5 vezes ou mais) não puder ser evitada, o tratamento com INEGY deve ser descontinuado (e o uso de outra estatina deve ser considerado) durante o tratamento. Além disso, deve-se ter cautela ao fazer isso. combinação de INEGY com alguns outros inibidores menos potentes do CYP3A4: fluconazol, verapamilo, diltiazem (ver secções 4.2 e 4.5) A ingestão concomitante de sumo de toranja e INEGY deve ser evitada.
A sinvastatina não deve ser administrada concomitantemente com ácido fusídico. Têm havido notificações de rabdomiólise (incluindo algumas mortes) em doentes a receber esta associação (ver secção 4.5). Em pacientes nos quais o uso de ácido fusídico sistêmico é considerado essencial, o tratamento com estatinas deve ser descontinuado durante o tratamento com ácido fusídico. Os pacientes devem ser aconselhados a procurar atendimento médico imediato se desenvolverem sintomas. Fraqueza muscular, dor ou sensibilidade.
A terapia com estatinas pode ser reintroduzida sete dias após a última dose de ácido fusídico. Em circunstâncias excepcionais em que o uso sistêmico prolongado de ácido fusídico é necessário, por exemplo, para tratar infecções graves, a necessidade de co-administração de INEGY e ácido fusídico deve apenas ser avaliada caso a caso, sob estrita supervisão médica.
O uso concomitante de INEGY em doses acima de 10 mg / 20 mg por dia e niacina em doses hipolipemiantes (≥1 g / dia) deve ser evitado, a menos que o benefício clínico possa superar o risco aumentado de miopatia (ver seções 4.2 e 4.5).
Casos raros de miopatia / rabdomiólise foram associados à administração concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase e doses modificadoras de lipídios de niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g / dia), ambos os quais podem causar miopatia quando administrados isoladamente.
Em um estudo clínico (acompanhamento médio de 3,9 anos) envolvendo pacientes com alto risco de doença cardiovascular e com níveis de LDL-C bem controlados em 40 mg / dia de sinvastatina com ou sem ezetimiba 10 mg, não houve benefício adicional em desfechos cardiovasculares com a adição de doses modificadoras de lipídios de niacina (ácido nicotínico) (≥1 g / dia). Portanto, os médicos consideram a terapia combinada com sinvastatina e niacina modificadora de lipídios (ácido nicotínico) (≥ 1 g / dia) ou niacina - os produtos que contêm devem pesar cuidadosamente os benefícios e riscos potenciais e devem monitorar de perto os pacientes quanto a quaisquer sinais ou sintomas de dor muscular, sensibilidade ou fraqueza, particularmente durante os primeiros meses de terapia e quando as doses de um ou outro medicamento são aumentadas.
Além disso, neste estudo, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,24% para pacientes chineses tratados com sinvastatina 40 mg ou ezetimiba / sinvastatina 10 mg / 40 mg em comparação com 1,24% para pacientes chineses tratados com sinvastatina 40 mg ou ezetimiba / sinvastatina 10 mg / 40 mg co-administrado com ácido nicotínico / laropiprant 2.000 mg / 40 mg de liberação modificada. Embora a única população asiática avaliada neste estudo clínico tenha sido a chinesa, uma vez que a incidência de miopatia é maior em pacientes chineses do que em pacientes não chineses, a administração concomitante de INEGY com doses de niacina (ácido nicotínico) pode modificar o perfil lipídico ( ≥ 1 g / dia) não é recomendado em pacientes asiáticos.
O acipimox está estruturalmente relacionado à niacina. Embora o acipimox não tenha sido estudado, o risco de efeitos tóxicos relacionados aos músculos pode ser semelhante ao da niacina.
O uso concomitante de INEGY em doses acima de 10 mg / 20 mg por dia e amiodarona, amlodipina, verapamil ou diltiazem deve ser evitado. Em pacientes com homozigose IF, o uso combinado de INEGY em doses acima de 10 mg / 40 mg por dia com A lomitapida deve ser evitada. (Consulte as seções 4.2, 4.3 e 4.5)
Os doentes que tomam outros medicamentos conhecidos por terem um efeito inibidor moderado no CYP3A4 em doses terapêuticas quando usados concomitantemente com INEGY, particularmente com doses mais elevadas de INEGY, podem ter um risco aumentado de miopatia. No caso de co-administração de INEGY com um inibidor moderado do CYP3A4 (agentes que aumentam a AUC em aproximadamente 2 a 5 vezes), pode ser necessário um ajuste da dose. Para alguns inibidores moderados do CYP3A4, por exemplo diltiazem, é recomendada uma dose máxima de 10 mg / 20 mg de INEGY (ver secção 4.2).
A segurança e eficácia de INEGY administrado com fibratos não foram estudadas. Há um risco aumentado de miopatia quando o uso concomitante de sinvastatina e fibratos (especialmente gemfibrozil) é usado. Portanto, o uso concomitante de INEGY e gemfibrozil é contra-indicado (ver seção 4.3) e o uso concomitante com outros fibratos não é recomendado (ver secção 4.5).
Enzimas hepáticas
Em estudos controlados de dosagem de combinação em que os doentes foram tratados com ezetimiba e sinvastatina, foram observados aumentos consecutivos nas transaminases (≥3 vezes o limite superior normal [LSN]) (ver secção 4.8).
Em um ensaio clínico controlado em que mais de 9.000 pacientes com doença renal crônica foram randomizados para receber INEGY 10 mg / 20 mg por dia (n = 4.650) ou placebo (n = 4.620) (período de acompanhamento médio de 4,9 anos), a incidência de elevações consecutivas das transaminases (> 3 vezes o LSN) foi de 0,7% para INEGY e 0,6% para placebo (ver secção 4.8).
Recomenda-se a realização de testes de função hepática antes de iniciar o tratamento com INEGY e, posteriormente, quando clinicamente indicado. Os pacientes titulados para a dose de 10 mg / 80 mg devem ser submetidos a um teste adicional antes da titulação, 3 meses após a titulação para a dose de 10 mg / 80 mg e periodicamente depois disso (por exemplo, a cada seis meses) durante o primeiro ano de tratamento. Deve-se prestar atenção especial aos pacientes que desenvolvem elevações nas transaminases séricas e, nesses pacientes, os exames de sangue devem ser repetidos imediatamente e realizados com maior frequência a partir de então. Se os níveis de transaminases mostrarem evidência de progressão, particularmente se subirem para 3 vezes o LSN e forem persistentes, o tratamento com medicamentos deve ser descontinuado. Observe que a ALT pode surgir do músculo, portanto, um aumento na ALT e CK pode indicar miopatia (ver acima Miopatia / rabdomiólise).
Houve raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes tomando estatinas, incluindo sinvastatina. Se ocorrer lesão hepática grave com sintomas clínicos e / ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com INEGY, interrompa o tratamento imediatamente. Se uma etiologia alternativa não for encontrada, não reinicie a terapia com INEGY.
INEGY deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades significativas de álcool.
Insuficiência hepática
Devido aos efeitos desconhecidos do aumento da exposição à ezetimiba em doentes com compromisso hepático moderado ou grave, INEGY não é recomendado (ver secção 5.2).
Diabetes mellitus
Algumas evidências sugerem que as estatinas, como um efeito de classe, aumentam a glicose no sangue e, em alguns pacientes, com alto risco de desenvolver diabetes, podem induzir um nível de hiperglicemia de modo que a terapia antidiabética seja apropriada.
Este risco, no entanto, é superado pela redução do risco vascular com o uso de estatinas e, portanto, não deve ser uma razão para interromper o tratamento com estatinas.
Pacientes em risco (glicose em jejum de 5,6 a 6,9 mmol / L, IMC> 30Kg / m2, níveis elevados de triglicerídeos, hipertensão) devem ser monitorados clínica e bioquimicamente de acordo com as diretrizes nacionais.
População pediátrica
A segurança e eficácia da ezetimiba coadministrada com sinvastatina em pacientes de 10 a 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram avaliadas em um estudo clínico controlado em meninos adolescentes (estágio II de Tanner ou superior) e em meninas. pelo menos um ano.
Neste estudo controlado limitado, geralmente não houve efeito no crescimento ou maturação sexual em meninos ou meninas adolescentes, ou qualquer efeito na duração do ciclo menstrual em meninas. No entanto, os efeitos da ezetimiba durante um período de tratamento> 33 semanas no crescimento e maturação sexual não foram estudados (ver secções 4.2 e 4.8).
A segurança e eficácia da ezetimiba coadministrada com doses de sinvastatina superiores a 40 mg por dia não foram estudadas em pacientes pediátricos de 10 a 17 anos de idade.
A ezetimiba não foi estudada em doentes com menos de 10 anos de idade ou em raparigas antes da menarca (ver secções 4.2 e 4.8).
A eficácia a longo prazo da terapia com ezetimiba em pacientes com menos de 17 anos de idade para reduzir a morbidade e mortalidade em adultos não foi estudada.
Pacotes
A segurança e eficácia da ezetimiba administrada com fibratos não foram estabelecidas (ver acima e as seções 4.3 e 4.5).
Anticoagulantes
Se INEGY for adicionado à varfarina, outro anticoagulante cumarínico ou fluindiona, a Razão Normalizada Internacional deve ser monitorizada de forma adequada (ver secção 4.5).
Doença pulmonar intersticial
Foram notificados casos de doença pulmonar intersticial com algumas estatinas, incluindo sinvastatina, especialmente com terapia de longo prazo (ver secção 4.8). Os sintomas podem incluir dispneia, tosse não produtiva e deterioração do estado geral de saúde (fadiga, perda de peso e febre). Se houver suspeita de que um paciente desenvolveu doença pulmonar intersticial, a terapia com INEGY deve ser descontinuada.
Excipiente
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Interações farmacodinâmicas
Interações com medicamentos hipolipemiantes que podem causar miopatia quando administrados isoladamente
O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, aumenta durante a administração concomitante de sinvastatina com fibratos. Além disso, uma "interação farmacocinética de sinvastatina com gemfibrozil causa um aumento nos níveis plasmáticos de sinvastatina (ver abaixo, Interações farmacocinéticas e seções 4.3 e 4.4). Casos raros de miopatia / rabdomiólise foram associados à administração concomitante de sinvastatina e doses modificadoras de lípidos de niacina (≥ 1 g / dia) (ver secção 4.4).
Os fibratos podem aumentar a excreção do colesterol na bílis, conduzindo à colelitíase Num estudo pré-clínico em cães, a ezetimiba aumentou o colesterol na bílis da vesícula biliar (ver secção 5.3). Embora a relevância destes dados pré-clínicos para o ser humano seja desconhecida, a administração concomitante de INEGY com fibratos não é recomendada (ver secção 4.4).
Interações farmacocinéticas
As recomendações de prescrição para agentes que interagem estão resumidas na tabela a seguir (mais detalhes estão incluídos no texto; consulte também as seções 4.2, 4.3 e 4.4).
Interação com drogas associadas ao aumento do risco de miopatia / rabdomiólise
de miopatia / rabdomiólise
Efeitos de outros medicamentos no INEGY
INEGY
Niacina: Num estudo com 15 adultos saudáveis, a utilização concomitante de INEGY (10 mg / 20 mg por dia durante 7 dias) produziu um pequeno aumento nos valores médios de AUC da niacina (22%) e ácido nicotinúrico (19%).), administrado na forma de comprimidos de liberação prolongada de NIASPAN (1.000 mg por 2 dias e 2.000 mg por 5 dias, tomados após um café da manhã com baixo teor de gordura). No mesmo estudo, o uso concomitante de NIASPAN resultou em um ligeiro aumento nos valores médios de AUC de ezetimiba (9%), ezetimiba total (26%), sinvastatina (20%) e ácido de sinvastatina (35%). (Ver seções 4.2 e 4.4).
Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com doses mais altas de sinvastatina.
Ezetimiba
Antiácidos: A administração concomitante de antiácidos diminuiu a taxa de absorção da ezetimiba, mas não teve efeito sobre a biodisponibilidade da ezetimiba. Esta diminuição na taxa de absorção não é considerada clinicamente significativa.
Colestiramina: A administração concomitante de colestiramina diminuiu a área média sob a curva (AUC) da ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba-glicuronídeo) em aproximadamente 55%. A redução adicional do colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) devido à adição de INEGY à colestiramina pode ser diminuída por esta interação (ver secção 4.2).
Ciclosporina: Em um estudo de oito pacientes pós-transplante renal com depuração da creatinina> 50 ml / min em doses estáveis de ciclosporina, a administração de uma dose única de 10 mg de ezetimiba resultou em um aumento de 3,4 vezes (intervalo de 2,3-7,9 vezes) do AUC média da ezetimiba total em comparação com uma população de controle saudável de outro estudo tratada com ezetimiba isolada (n = 17). Em um estudo diferente, um paciente transplantado com insuficiência renal grave tomando ciclosporina e vários outros medicamentos apresentou uma taxa 12 vezes maior. "exposição total a" ezetimiba em comparação com controles relacionados tratados apenas com ezetimiba. Em um estudo cruzado de dois períodos, em doze indivíduos saudáveis, a administração diária de ezetimiba 20 mg por 8 dias com ciclosporina em dose única de 100 mg no dia 7 resultou em um aumento médio de 15% na AUC da ciclosporina (intervalo entre uma diminuição na em 10% e um aumento de 51%) em comparação com uma dose única de 100 mg de ciclosporina. Não foram realizados estudos controlados sobre o efeito da administração concomitante de ezetimiba na exposição à ciclosporina em doentes com transplante renal. A administração concomitante de INEGY e ciclosporina está contra-indicada (ver secção 4.3).
Pacotes: A administração concomitante de fenofibrato ou gemfibrozil aumentou as concentrações totais de ezetimiba em aproximadamente 1,5 e 1,7 vezes, respectivamente. Embora estes aumentos não sejam considerados clinicamente significativos, a administração concomitante de INEGY com gemfibrozil está contra-indicada e com outros fibratos não é recomendada (ver secções 4.3 e 4.4).
Sinvastatina
A sinvastatina é um substrato do citocromo P450 3A4. Os inibidores potentes do citocromo P450 3A4 aumentam o risco de miopatia e rabdomiólise ao aumentar a concentração da atividade inibidora da HMG-CoA redutase no plasma durante a terapia com sinvastatina. Esses inibidores incluem itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV (por exemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona e medicamentos contendo cobicistatina. metabólito de beta-hidroxiácido). A telitromicina causou um aumento de 11 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina.
A combinação com itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do HIV (por exemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona e medicamentos contendo cobicistia ciclospto, é contraindicada, ver seção 4.3 também . Se o tratamento com inibidores potentes do CYP3A4 (agentes que aumentam a AUC em aproximadamente 5 vezes ou mais) for inevitável, a terapia com INEGY deve ser descontinuada (e o uso de outra estatina deve ser considerado) durante o curso do tratamento. Deve-se ter cuidado ao combinar INEGY com alguns outros inibidores do CYP3A4 menos potentes: fluconazol, verapamil ou diltiazem (ver secções 4.2 e 4.4).
Fluconazol: Foram notificados casos raros de rabdomiólise associada à administração concomitante de sinvastatina e fluconazol. (ver seção 4.4).
Ciclosporina: o risco de miopatia / rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de ciclosporina com INEGY; portanto, o uso com ciclosporina está contra-indicado (ver seções 4.3 e 4.4). Embora o mecanismo não seja totalmente compreendido, a ciclosporina demonstrou aumentar a AUC dos inibidores da HMG-CoA redutase. do ácido da sinvastatina é presumivelmente devido, em parte, à inibição de CYP3A4 e / ou OATP1B1.
Danazol: o risco de miopatia e rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de danazol com INEGY; portanto, o uso com danazol está contra-indicado (ver seções 4.3 e 4.4).
Gemfibrozil: O gemfibrozil aumenta a AUC do metabolito ácido da sinvastatina em 1,9 vezes, possivelmente devido à inibição da glucuronidação e / ou OATP1B1 (ver secções 4.3 e 4.4). A administração concomitante com gemfibrozil está contra-indicada.
Ácido fusídico: o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode ser aumentado pela administração concomitante de ácido fusídico sistêmico com estatinas. A co-administração desta combinação pode causar aumento das concentrações plasmáticas de ambos os agentes. O mecanismo desta interação (seja farmacodinâmico ou farmacocinético, ou ambos) ainda é desconhecido. Houve notificações de rabdomiólise (incluindo algumas mortes) em pacientes que receberam esta combinação. Se for necessário tratamento com ácido fusídico, o tratamento com INEGY deve ser interrompido durante o tratamento com ácido fusídico (ver secção 4.4).
Amiodarona: o risco de miopatia e rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de amiodarona com sinvastatina (ver secção 4.4). Em um estudo clínico, miopatia foi relatada em 6% dos pacientes tratados com sinvastatina 80 mg e amiodarona. Portanto, a dose de INEGY não deve exceder 10 mg / 20 mg por dia em pacientes recebendo terapia concomitante com amiodarona.
Bloqueadores do canal de cálcio
•Verapamil: o risco de miopatia e rabdomiólise aumenta com a administração concomitante de verapamilo com 40 mg ou 80 mg de sinvastatina (ver secção 4.4).
Num estudo farmacocinético, a administração concomitante de sinvastatina com verapamilo resultou num aumento de 2,3 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina, provavelmente devido, em parte, à inibição do CYP3A4. A dose de INEGY não deve, portanto, exceder 10 mg / 20 mg por dia em pacientes recebendo terapia concomitante com verapamil.
• Diltiazem: o risco de miopatia e rabdomiólise aumenta com a administração concomitante de diltiazem com sinvastatina 80 mg (ver secção 4.4). Num estudo farmacocinético, a administração concomitante de diltiazem e sinvastatina causou um aumento de 2,7 vezes na exposição à sinvastatina ácida, possivelmente devido à inibição do CYP3A4. A dose de INEGY não deve, portanto, exceder 10 mg / 20 mg por dia em pacientes recebendo terapia concomitante com diltiazem.
• Amlodipina: os pacientes em terapia concomitante com amlodipina e sinvastatina apresentam risco aumentado de miopatia. Num estudo farmacocinético, a administração concomitante de amlodipina causou um aumento de 1,6 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina.A dose de INEGY não deve exceder 10 mg / 20 mg por dia em doentes a receber amlodipina concomitantemente.
Lomitapida: o risco de miopatia e rabdomiólise pode ser aumentado pela administração concomitante de lomitapida com sinvastatina (ver secções 4.3 e 4.4). Portanto, em pacientes com IF homozigoto, a dose de INEGY não deve exceder 10 mg / 40 mg por dia em pacientes recebendo terapia concomitante com lomitapida.
Inibidores moderados de CYP3A4: Os doentes a tomar outros medicamentos conhecidos por terem um efeito inibidor moderado no CYP3A4 quando usados concomitantemente com INEGY, particularmente com doses mais elevadas de INEGY, podem ter um risco aumentado de miopatia (ver secção 4.4).
Inibidores da proteína de transporte OATP1B1: o ácido de sinvastatina é um substrato da proteína de transporte OATP1B1. A administração concomitante de medicamentos inibidores da proteína transportadora OATP1B1 pode aumentar as concentrações plasmáticas do ácido da sinvastatina e aumentar o risco de miopatia (ver secções 4.3 e 4.4).
Suco de toranja: o suco de toranja inibe o citocromo P450 3A4. A ingestão concomitante de sinvastatina e grandes quantidades (mais de um litro por dia) de suco de toranja resultou em um aumento de 7 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina. A ingestão de 240 ml de sumo de toranja de manhã e de sinvastatina à noite também resultou num aumento de 1,9 vezes, pelo que a ingestão de sumo de toranja durante o tratamento com INEGY deve ser evitada.
Colchicina: houve relatos de miopatia e rabdomiólise com a administração concomitante de colchicina e sinvastatina em pacientes com insuficiência renal. Aconselha-se a monitorização clínica rigorosa de tais doentes a tomar esta combinação.
Rifampicina: como a rifampicina é um indutor potente do CYP3A4, os pacientes em terapia de longo prazo com rifampicina (por exemplo, tratamento da tuberculose) podem ter perda de eficácia da sinvastatina. Num estudo farmacocinético em voluntários saudáveis, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) para o ácido da sinvastatina diminuiu 93% com a administração concomitante de rifampicina.
Niacina: Foram observados casos de miopatia / rabdomiólise com sinvastatina coadministrada com doses modificadoras de lípidos de niacina (≥ 1 g / dia) (ver secção 4.4).
Efeitos de INEGY na farmacocinética de outros medicamentos
Ezetimiba
Em estudos pré-clínicos, a ezetimiba não induziu as enzimas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo dos medicamentos. Nenhuma interação farmacocinética clinicamente significativa foi observada entre a ezetimiba e os medicamentos sujeitos ao metabolismo pelos citocromos P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 e 3A4, ou N- acetiltransferase.
Anticoagulantes: em um estudo com doze homens adultos saudáveis, a coadministração de ezetimiba (10 mg uma vez ao dia) não teve efeito significativo na biodisponibilidade da varfarina e no tempo de protrombina. No entanto, houve notificações pós-comercialização de aumentos na Razão Normalizada Internacional em pacientes que adicionaram ezetimiba à varfarina ou fluindiona. Se INEGY for adicionado à varfarina ou a outro anticoagulante cumarínico, ou à fluindiona, o INR deve ser monitorado adequadamente ( consulte a seção 4.4).
Sinvastatina: a sinvastatina não tem efeito inibidor sobre o citocromo P450 3A4. Portanto, não é esperada uma ação da sinvastatina nas concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas via citocromo P450 3A4.
Anticoagulantes orais: em dois estudos clínicos, um em voluntários normais e outro em pacientes hipercolesterolêmicos, a sinvastatina 20-40 mg / dia potencializou moderadamente o efeito dos anticoagulantes cumarínicos; o tempo de protrombina relatado como Razão Normalizada Internacional (INR) aumentou de uma linha de base de 1,7 para 1,8 e de uma linha de base de 2,6 para 3,4 nos voluntários e pacientes do estudo, respectivamente. Foram relatados casos muito raros de INR elevado. Em doentes tratados com anticoagulantes cumarínicos, o tempo de protrombina deve ser determinado antes do início do tratamento com INEGY e com frequência suficiente durante as fases iniciais da terapêutica para garantir que não ocorre alteração significativa do tempo de protrombina. Uma vez que um tempo de protrombina estável tenha sido documentado, os tempos de protrombina podem ser monitorados nos intervalos rotineiramente recomendados para pacientes em anticoagulantes cumarínicos. Se a dose de INEGY for alterada ou a administração for interrompida, o mesmo procedimento deve ser repetido. A terapia com sinvastatina não foi associada a sangramento ou alterações no tempo de protrombina em pacientes que não estão em terapia anticoagulante.
População pediátrica
Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
A aterosclerose é um processo crônico e a interrupção rotineira de drogas hipolipemiantes durante a gravidez deve ter um impacto desprezível no risco de longo prazo associado à hipercolesterolemia primária.
INEGY
INEGY está contra-indicado durante a gravidez. Não existem dados clínicos disponíveis sobre a utilização de INEGY durante a gravidez Os estudos em animais em terapêutica combinada revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).
Sinvastatina
A segurança da sinvastatina em mulheres grávidas não foi estabelecida. Não foram realizados estudos clínicos controlados com sinvastatina em mulheres grávidas. Têm havido notificações raras de anomalias congénitas após exposição intrauterina aos inibidores da HMG-CoA redutase. No entanto, em uma análise prospectiva de aproximadamente 200 gravidezes expostas durante o primeiro trimestre à sinvastatina ou outro inibidor da HMG-CoA redutase intimamente relacionado, a incidência de anomalias congênitas foi comparável à observada na população em geral. Este número de gestações foi estatisticamente suficiente para descartar um aumento nas anomalias congênitas de 2,5 vezes ou maior do que a incidência basal.
Embora não haja evidência de que a incidência de anomalias congênitas na prole de pacientes tratados com sinvastatina ou outros inibidores da HMG-CoA redutase intimamente relacionados difira daquela observada na população em geral, o tratamento de mães com sinvastatina pode reduzir os níveis fetais. um precursor da biossíntese do colesterol. Por este motivo, INEGY não deve ser utilizado em mulheres grávidas, que pretendam engravidar ou suspeitem que estão grávidas. O tratamento com INEGY deve ser suspenso durante a gravidez ou até que não tenha sido determinado que a mulher não está grávida (ver secção 4.3).
Ezetimiba
Não existem dados de ensaios clínicos sobre o uso de ezetimiba durante a gravidez.
Hora da alimentação
INEGY é contra-indicado durante a lactação. Estudos em ratos demonstraram que a ezetimiba é excretada no leite. Não se sabe se os componentes ativos de INEGY são excretados no leite humano (ver secção 4.3).
Fertilidade
Ezetimiba
Não existem dados de estudos clínicos sobre os efeitos da ezetimiba na fertilidade humana.A ezetimiba não teve efeito na fertilidade de ratos machos ou fêmeas (ver secção 5.3).
Sinvastatina
Não existem dados de estudos clínicos disponíveis sobre os efeitos da sinvastatina na fertilidade humana A sinvastatina não teve efeito nos estudos de fertilidade em ratos (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, no entanto, ao conduzir ou utilizar máquinas deve ter-se presente que foram comunicadas tonturas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Tabela de reações adversas (estudos clínicos)
A segurança de INEGY (ou da administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a INEGY) foi avaliada em aproximadamente 12.000 pacientes em estudos clínicos.
As frequências dos efeitos indesejáveis são classificadas da seguinte forma: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100,
Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados em doentes tratados com INEGY (N = 2.404) e com maior incidência do que o placebo (N = 1.340).
Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados em doentes tratados com INEGY (N = 9.595) e com uma incidência mais elevada do que as estatinas uma vez administradas (N = 8.883).
População pediátrica
Em um estudo realizado em pacientes adolescentes (10 a 17 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (n = 248), elevações em ALT e / ou AST (≥ 3 X LSN, consecutivos) foram observadas em 3% (4 pacientes) de pacientes no grupo de ezetimiba / sinvastatina versus 2% (2 pacientes) dos pacientes no grupo de monoterapia com sinvastatina; as porcentagens de aumentos nos valores de CPK (≥10 X LSN) foram 2% (2 pacientes) e 0%, respectivamente. Nenhum caso de miopatia foi relatado.
Este estudo não foi adequado para comparar reações adversas raras a medicamentos.
Pacientes com doença renal crônica
No Estudo de Proteção Cardíaca e Renal (SHARP) (ver seção 5.1), envolvendo mais de 9.000 pacientes tratados com INEGY 10 mg / 20 mg por dia (n = 4.650) ou placebo (n = 4.620), os perfis de segurança em que eram comparáveis um período médio de acompanhamento de 4,9 anos. Neste estudo, apenas eventos adversos graves e interrupções devido a qualquer evento adverso foram registrados. As taxas de descontinuação devido a eventos adversos foram comparáveis (10,4% em pacientes tratados com INEGY, 9,8% em pacientes tratados com placebo). A incidência de miopatia / rabdomiólise foi de 0,2% em pacientes tratados com INEGY e 0,1% em pacientes tratados com placebo. Aumentos consecutivos nas transaminases (> 3x LSN) ocorreram em 0,7% dos pacientes. Tratados com INEGY em comparação com 0,6% dos pacientes tratados com placebo. Neste estudo, não houve aumentos estatisticamente significativos na incidência de eventos adversos pré-especificados, incluindo câncer (9,4% para INEGY, 9,5% para placebo), hepatite, colecistectomia ou complicações de cálculos biliares ou pancreatite.
Valores de laboratório
Em estudos de dosagem combinada, a incidência de elevações clinicamente importantes nas transaminases séricas (ALT e / ou AST ≥ 3 X LSN, valores consecutivos) foi de 1,7% em pacientes tratados com INEGY. Essas elevações foram geralmente assintomáticas. Não associadas a colestase e retornaram ao valor basal após a descontinuação da terapia ou durante o curso do tratamento (ver seção 4.4).
Aumentos clinicamente relevantes na CK (≥10 X ULN) foram observados em 0,2% dos doentes tratados com INEGY.
Experiência pós-marketing
Os seguintes efeitos indesejáveis adicionais foram notificados na utilização pós-comercialização com INEGY ou em ensaios clínicos ou durante a utilização pós-comercialização com um dos componentes individuais.
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: trombocitopenia; anemia
Doenças do sistema nervoso: neuropatia periférica; comprometimento da memória
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: tosse; dispneia; doença pulmonar intersticial (ver seção 4.4)
Problemas gastrointestinais: constipação; pancreatite; gastrite
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: alopecia; eritema multiforme; reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, urticária, anafilaxia, angioedema
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: cãibras musculares; miopatia * (incluindo miosite); rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda (ver secção 4.4); tendinopatia, às vezes complicada por ruptura; miopatia necrosante imunomediada (IMNM) (frequência desconhecida) **
* Num estudo clínico, a miopatia ocorreu habitualmente em doentes tratados com sinvastatina 80 mg / dia em comparação com doentes tratados com 20 mg / dia (1,0% vs 0,02%, respetivamente) (ver secções 4.4 e 4.5).
** Houve relatos muito raros de miopatia necrotizante imunomediada (IMNM), uma miopatia autoimune, durante ou após o tratamento com algumas estatinas. IMNM é caracterizado por: fraqueza muscular proximal persistente e creatina quinase sérica elevada, que persiste apesar da descontinuação do tratamento com estatinas; biópsia muscular mostrando miopatia necrotizante sem inflamação significativa; melhora com agentes imunossupressores (ver seção 4.4).
Doenças do metabolismo e nutrição: apetite diminuído
Desordens vasculares: ondas de calor; hipertensão
Perturbações gerais e condições no local de administração: dor
Afecções hepatobiliares: hepatite / icterícia; insuficiência hepática fatal e não fatal; colelitíase; colecistite
Sistema reprodutivo e distúrbios mamários: disfunção erétil
Distúrbios psiquiátricos: depressão, insônia
A síndrome de hipersensibilidade aparente foi relatada raramente, incluindo alguns dos seguintes: angioedema, síndrome semelhante ao lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento da taxa de sedimentação de eritrócitos, artrite e artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, ondas de calor, respiração ofegante e mal-estar.
Valores de laboratório: fosfatase alcalina elevada; teste de função hepática anormal.
Aumentos na HbA1c e nos níveis de glicose sérica em jejum foram relatados com estatinas, incluindo sinvastatina.
Houve raros relatos pós-comercialização de comprometimento cognitivo (por exemplo, perda de memória, esquecimento, amnésia, comprometimento de memória, confusão) associados ao uso de estatinas, incluindo sinvastatina. Os relatos foram geralmente não graves e reversíveis após a descontinuação da terapia com estatinas, com tempos variados para o início dos sintomas (1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana 3 semanas).
Os seguintes eventos adversos adicionais foram relatados com algumas estatinas:
• Distúrbios do sono, incluindo pesadelos
• Disfunção sexual
• Diabetes mellitus: a frequência dependerá da presença ou ausência de fatores de risco (glicemia de jejum ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, níveis elevados de triglicérides, histórico de hipertensão).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. "Endereço: www .agenziafarmaco.gov.it / it / responsabili.
04.9 Overdose
INEGY
Em caso de sobredosagem, devem ser utilizadas medidas sintomáticas e de suporte. A administração concomitante de ezetimiba (1.000 mg / kg) e sinvastatina (1.000 mg / kg) foi bem tolerada em estudos de toxicidade oral aguda em camundongos e ratos. Não foram observados sinais clínicos de toxicidade nestes animais. A estimativa de DL50 oral para ambas as espécies foi ezetimiba ≥ 1.000 mg / kg / sinvastatina ≥ 1.000 mg / kg.
Ezetimiba
Em estudos clínicos, a administração de ezetimiba, 50 mg / dia a 15 indivíduos saudáveis por até 14 dias, ou 40 mg / dia a 18 pacientes com hipercolesterolemia primária por até 56 dias, foi geralmente bem tolerada. Poucos casos de sobredosagem foram relatados; a maioria deles não foi associada a efeitos colaterais. Os efeitos colaterais relatados não foram graves. Em animais, nenhuma toxicidade foi observada após doses orais únicas de 5.000 mg / kg de ezetimiba em ratos e camundongos e 3.000 mg / kg em cães.
Sinvastatina
Poucos casos de sobredosagem foram relatados; a dose máxima tomada foi de 3,6 g. Todos os pacientes se recuperaram sem sequelas.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: inibidores da HMG-CoA redutase em combinação com outros agentes farmacológicos que modificam o perfil lipídico, código ATC: C10BA02
INEGY (ezetimiba / sinvastatina) é um produto hipolipemiante que inibe seletivamente a absorção intestinal de colesterol e esteróis vegetais relacionados e inibe a síntese endógena de colesterol.
Mecanismo de ação
INEGY
O colesterol plasmático é derivado da absorção intestinal e da síntese endógena.O INEGY contém ezetimiba e sinvastatina, dois compostos hipolipemiantes com mecanismos de ação complementares. INEGY reduz os níveis elevados de colesterol total (C-total), LDL-C, apolipoproteína B (Apo B), triglicerídeos (TG), colesterol de lipoproteína não de alta densidade (C-não HDL) e aumenta o colesterol de alto lipoproteína de densidade (HDL-C) através da dupla inibição da absorção e síntese do colesterol.
Ezetimiba
A ezetimiba inibe a absorção intestinal do colesterol. A ezetimiba é oralmente ativa e tem um mecanismo de ação que difere daquele de outras classes de substâncias redutoras do colesterol (por exemplo, estatinas, sequestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados do ácido fíbrico e estanóis vegetais). O alvo molecular da ezetimiba é o transportador de esterol , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsável pela captação intestinal de colesterol e fitoesteróis.
A ezetimiba está localizada ao nível da borda em escova do intestino delgado e inibe a absorção do colesterol, causando uma diminuição na passagem do colesterol intestinal para o fígado; as estatinas reduzem a síntese do colesterol no fígado e esses dois mecanismos distintos produzem uma redução complementar do colesterol. Em um estudo clínico de 2 semanas com 18 pacientes hipercolesterolêmicos, a ezetimiba inibiu a absorção intestinal de colesterol em 54% em comparação com o placebo.
Uma série de estudos pré-clínicos foi realizada para determinar a seletividade da ezetimiba na inibição da absorção de colesterol. A ezetimiba inibiu a absorção de [14C] -colesterol sem efeito na absorção de triglicerídeos, ácidos graxos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol, ou vitaminas A e D. solúveis em gordura.
Sinvastatina
Após a ingestão oral, a sinvastatina, que é uma lactona inativa, é hidrolisada no fígado na forma beta-hidroxiácido ativa correspondente, que possui uma potente atividade inibidora da HMG-CoA redutase (3-hidroxi-3metilglutaril CoA redutase). Esta enzima catalisa a conversão de HMG-CoA em mevalonato, uma etapa inicial e limitante na biossíntese do colesterol.
A sinvastatina demonstrou reduzir as concentrações normais e elevadas de LDL-C. O LDL é formado a partir da lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e é principalmente catabolizado pelo receptor de alta afinidade (C-VLDL) e pela indução do receptor de LDL, levando a uma redução na produção e um aumento no catabolismo do LDL-C. A apolipoproteína B também diminui substancialmente durante o tratamento com sinvastatina. A sinvastatina também aumenta moderadamente o HDL-C e reduz os TG plasmáticos. Como resultado dessas alterações, as razões entre colesterol total / HDL-C e LDL-C / C-HDL são reduzidas.
Eficácia clínica e segurança
Em ensaios clínicos controlados, o INEGY reduziu significativamente o total-C, LDL-C, Apo B, TG e não-HDL-C, e aumentou o HDL-C em pacientes com hipercolesterolemia.
Hipercolesterolemia primária
Em um estudo duplo-cego controlado por placebo de 8 semanas, 240 pacientes com hipercolesterolemia já em monoterapia com sinvastatina e que não conseguiram atingir a meta de LDL-C de acordo com o National Cholesterol Education Program (NCEP) (de 2, 6 a 4,1 mmol / l [100 a 160 mg / dl dependendo das características basais) foram randomizados para receber 10 mg de ezetimiba ou placebo em adição à terapia de sinvastatina pré-existente. não atingiram a meta de LDL-C basal (~ 80%), significativamente mais os pacientes randomizados para ezetimiba administrada com sinvastatina atingiram a meta de LDL-C no desfecho do estudo em comparação com pacientes randomizados para receber placebo administrado concomitantemente com sinvastatina, 76% e 21,5%, respectivamente.
As reduções correspondentes no LDL-C para ezetimiba ou placebo administrados concomitantemente com sinvastatina foram significativamente diferentes (27% e 3%, respectivamente).
Além disso, a ezetimiba, administrada concomitantemente com a terapia com sinvastatina, diminuiu significativamente o C total, Apo B, TG em comparação com o placebo administrado concomitantemente com a sinvastatina.
Em um estudo multicêntrico duplo-cego de 24 semanas, 214 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com tiazolidinedionas (rosiglitazona e pioglitazona) por um mínimo de 3 meses e sinvastatina 20 mg por um mínimo de 6 semanas com um LDL-C médio de 2,4 mmol / l (93 mg / dl), foram randomizados para receber 40 mg de sinvastatina ou administração concomitante de substâncias ativas equivalentes a INEGY 10 mg / 20 mg. INEGY 10 mg / 20 mg foi significativamente mais eficaz do que dobrar a dose de sinvastatina para 40 mg na redução adicional do LDL-C (-21% e 0%, respectivamente), C total (-14% e -1%, respectivamente), ApoB (-14% e -2%, respectivamente) e C-não HDL (-20% e -2%, respectivamente) sobre as reduções observadas com sinvastatina 20 mg. Os resultados para HDL-C e TG entre os dois os grupos de tratamento não foram significativamente diferentes e os resultados não foram influenciados pelo tipo de tratamento com tiazolidinedionas.
A eficácia das diferentes doses de INEGY (10 mg / 10 mg a 10 mg / 80 mg / dia) foi demonstrada em um estudo multicêntrico duplo-cego, controlado por placebo, de 12 semanas que incluiu todas as doses. Disponíveis de INEGY e todas as potências de sinvastatina relacionadas.
Ao comparar pacientes tratados com todas as doses de INEGY com pacientes tratados com todas as doses de sinvastatina, INEGY reduziu significativamente o C total, LDL-C e TG (ver Tabela 1) e também Apo B (-42% e -29%, respectivamente) , não HDL-C (-49% e -34%, respectivamente) e proteína C reativa (-33% e -9%, respectivamente). Os efeitos do INEGY no HDL-C foram semelhantes aos efeitos observados com a sinvastatina. Uma análise posterior mostrou que o INEGY aumentou significativamente o HDL-C em comparação com o placebo.
tabela 1
Resposta ao INEGY em pacientes com hipercolesterolemia primária (variação média% da linha de base na ausência de tratamentob)
a Para triglicerídeos, desvio médio de% da linha de base
b Basal - não em tratamento com drogas hipolipemiantes
c Doses combinadas de INEGY (10 / 10-10 / 80) reduziram significativamente o C total, LDL-C e TG, em comparação com a sinvastatina, e aumentaram significativamente o HDL-C em comparação com o placebo.
Em um estudo desenhado de forma semelhante, os resultados para todos os parâmetros lipídicos foram geralmente consistentes. Numa análise combinada destes dois estudos, a resposta dos lípidos ao INEGY foi semelhante em doentes com níveis de TG superiores ou inferiores a 200 mg / dL.
Em um ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego e controlado (ENHANCE), 720 pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram randomizados para receber 10 mg de ezetimiba em combinação com 80 mg de sinvastatina (n = 357) ou 80 mg de sinvastatina (n = 363) por 2 anos. O objetivo principal do estudo foi investigar o efeito da terapia combinada ezetimiba / sinvastatina na espessura da camada íntima e média (IMT) da artéria carótida em comparação com a sinvastatina isolada. O impacto desse marcador ainda não foi demonstrado. para morbidade e mortalidade cardiovascular.
O desfecho primário, a alteração média de IMT de todos os seis segmentos da carótida, não foi significativamente diferente (p = 0,29) entre os dois grupos de tratamento com base nas medições de ultrassom modo-B. Com ezetimiba 10 mg em combinação com sinvastatina 80 mg ou sinvastatina 80 mg sozinha, a espessura das túnicas íntima e medial aumentou 0,0111 mm e 0,0058 mm, respectivamente, ao longo da duração do estudo de 2 anos (no início do estudo, a medição IMT média da carótida foi 0,68 mm e 0,69 mm, respectivamente).
Ezetimiba 10 mg em combinação com sinvastatina 80 mg diminuiu o LDL-C, C-total, Apo B e TG significativamente mais do que sinvastatina 80 mg. Para os dois grupos de tratamento, o aumento percentual em C-HDL foi semelhante. As reações adversas notificadas com ezetimiba 10 mg em combinação com sinvastatina 80 mg foram consistentes com o seu perfil de segurança conhecido.
INEGY contém sinvastatina. Em dois grandes ensaios clínicos controlados por placebo, Estudo Escandinavo de Sobrevivência com Sinvastatina (20-40 mg n = 4.444 pacientes) e Estudo de Proteção Cardíaca (40 mg; N = 20.536 pacientes), o efeito da terapia com sinvastatina foi avaliado em pacientes com alto risco de eventos coronários devido a doença cardíaca coronária em curso, diabetes, doença vascular periférica, história de acidente vascular cerebral ou outra doença cerebrovascular. O tratamento com sinvastatina tem demonstrou reduzir: o risco de mortalidade geral por meio da redução de mortes por DCC; o risco de infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral; e a necessidade de cirurgia com procedimentos de revascularização coronariana e não coronariana.
O Estudo da Eficácia de Reduções Adicionais de Colesterol e Homocisteína (SEARCH) avaliou o efeito do tratamento com sinvastatina 80 mg versus 20 mg (acompanhamento médio de 6,7 anos) em eventos vasculares maiores (MVEs; definidos como coração isquêmico fatal doença, infarto do miocárdio não fatal, procedimento de revascularização coronária, acidente vascular cerebral não fatal ou fatal ou procedimento de revascularização periférica) em 12.064 pacientes com história de infarto do miocárdio. Não houve diferença significativa na incidência de MVEs entre 2 grupos; sinvastatina 20 mg (n = 1.553; 25,7%) vs. sinvastatina 80 mg (n = 1.477; 24,5%); RR 0,94, IC 95%: 0,88 a 1, 01. A diferença absoluta no nível de LDL-C entre os dois grupos durante o curso do estudo foi de 0,35 ± 0,01 mmol / L. Os perfis de segurança foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento, exceto para "incidência de miopatia que foi de aproximadamente 1,0% para pacientes tratados com sinvastatina 80 mg em comparação com 0,02% para pacientes tratados com 20 mg. Aproximadamente metade desses casos de miopatia ocorreu durante o primeiro ano de tratamento. A incidência de miopatia durante cada ano subsequente de tratamento foi de aproximadamente 0,1%.
Foi demonstrado que o INEGY reduz os eventos cardiovasculares maiores em pacientes com doença renal crônica; no entanto, não foi estabelecido definitivamente um aumento no benefício do INEGY na morbilidade e mortalidade cardiovascular em comparação com o demonstrado para a sinvastatina.
População pediátrica
Em um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado, 142 meninos (estágio II de Tanner e superior) e 106 meninas pós-menarca, de 10 a 17 anos de idade (idade média de 14,2 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (IF heterozigoto) com LDL-C basal valores variando de 4,1 a 10,4 mmol / l foram randomizados para ezetimiba 10 mg coadministrada com sinvastatina (10, 20 ou 40 mg) ou sinvastatina (10, 20 ou 40 mg) sozinha por 6 semanas, ezetimiba e sinvastatina 40 mg co-administrado ou 40 mg de sinvastatina isoladamente durante as 27 semanas seguintes e, em seguida, ezetimiba e sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) co-administrados em rótulo aberto durante 20 semanas.
Na semana 6, a ezetimiba co-administrada com sinvastatina (todas as doses) diminuiu significativamente o C total (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) e não HDL-C (47% vs 33%) versus sinvastatina sozinha (todas as doses). Os resultados foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento para TG e HDL-C (-17% vs -12% e + 7% vs + 6%, respectivamente ). Na semana 33, os resultados foram consistentes com os da semana 6 e significativamente mais pacientes em ezetimiba e sinvastatina 40 mg (62%) alcançaram a "meta terapêutica ideal de acordo com o NCEP AAP (
A segurança e eficácia da ezetimiba co-administrada com doses de sinvastatina superiores a 40 mg por dia não foram estudadas em pacientes pediátricos de 10 a 17 anos de idade. A eficácia não foi estudada em pacientes com menos de 17 anos de idade. Terapia de longo prazo com ezetimiba na redução da morbidade e mortalidade na idade adulta.
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com INEGY em todos os subgrupos da população pediátrica na hipercolesterolemia (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
Hipercolesterolemia familiar homozigótica (IF homozigótica)
Um estudo duplo-cego randomizado de 12 semanas foi realizado em pacientes com diagnóstico clínico e / ou genotípico de IF homozigoto. Os dados de um subgrupo de pacientes (n = 14) tratados com sinvastatina 40 mg no início do estudo foram analisados. O aumento da dose de sinvastatina de 40 para 80 mg (n = 5) resultou em uma redução de 13% no LDL-C em comparação com 40 mg de sinvastatina. Coadministração de ezetimiba e sinvastatina equivalente a INEGY (10 mg / 40 mg e 10 mg / 80 mg combinados, n = 9) resultou em uma redução de 23% no LDL-C da linha de base em comparação com sinvastatina 40 mg. Em pacientes co-administrados com ezetimiba e sinvastatina equivalente a INEGY (10 mg / 80 mg mg, n = 5 ), foi produzida uma redução do LDL-C de 29% da linha de base em comparação com 40 mg de sinvastatina.
Prevenção dos principais eventos vasculares na doença renal crônica (DRC)
O Estudo de Proteção Cardíaca e Renal (SHARP) foi um estudo multinacional, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego de 9.438 pacientes com doença renal crônica, um terço dos quais estavam em diálise no início do estudo. Um total de 4.650 pacientes foram atribuídos ao INEGY 10/20 e 4.620 ao placebo, e acompanhados por uma média de 4,9 anos. Os pacientes tinham uma idade média de 62 anos e 63% eram do sexo masculino, 72% caucasianos, 23% diabéticos e, para aqueles que não estavam em diálise, a taxa de filtração glomerular média estimada (eTFG) foi de 26,5 mL / min. / 1,73 m2. nenhum critério de inclusão do estudo baseado em lipídios. A média do LDL-C basal foi de 108 mg / dL. Após um ano, incluindo pacientes que não estavam mais tomando o medicamento do estudo, o LDL-C foi reduzido em 26% em comparação com o placebo pela sinvastatina 20 mg sozinha e em 38 % por INEGY 10 mg / 20 mg.
A comparação primária especificada no protocolo SHARP foi uma "análise de intenção de tratar de" eventos vasculares principais "(MVE; definido como infarto do miocárdio não fatal ou morte cardíaca, acidente vascular cerebral ou qualquer procedimento de revascularização) apenas nos pacientes inicialmente randomizados para grupos INEGY (n = 4.193) ou placebo (n = 4.191). As análises secundárias incluíram o mesmo composto analisado para toda a coorte randomizada (linha de base do estudo ou 1 ano) para INEGY (n = 4.650) ou placebo (n = 4.620) como bem como os componentes deste composto.
A análise do endpoint primário mostrou que o INEGY reduziu significativamente o risco de eventos vasculares maiores (749 pacientes com eventos no grupo do placebo vs. 639 no grupo do INEGY) com uma redução do risco relativo de 16% (p = 0,001).
No entanto, o desenho deste estudo não permitiu uma contribuição separada do monocomponente ezetimiba na eficácia para reduzir significativamente o risco de eventos vasculares maiores em pacientes com DRC.
Os componentes individuais dos MVEs em todos os pacientes randomizados são mostrados na Tabela 2. O INEGY reduziu significativamente o risco de acidente vascular cerebral e qualquer revascularização, sem diferenças numéricas significativas que favorecem o INEGY para enfarte do miocárdio não fatal e morte cardíaca.
mesa 2
Principais eventos vasculares por grupo de tratamento em todos os pacientes randomizados em SHARPa
a Análise por intenção de tratar em todos os pacientes SHARP randomizados para INEGY ou placebo no início do estudo ou em 1 ano
b MAE; definido como o composto de infarto do miocárdio não fatal, morte coronariana, acidente vascular cerebral não hemorrágico ou qualquer revascularização
A redução absoluta do colesterol LDL alcançada com INEGY foi menor entre os pacientes com LDL-C basal mais baixo (
Estenose aortica
Sinvastatina e ezetimiba para o tratamento da estenose aórtica (SEAS) foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo com uma duração média de 4,4 anos em 1.873 pacientes com estenose aórtica assintomática (EA), documentada pela taxa de pico de fluxo aórtico medido por Doppler entre 2,5 e 4,0 m / s. Apenas pacientes foram inscritos para os quais o tratamento com estatinas não foi considerado necessário para reduzir o risco de doença cardiovascular aterosclerótica. Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1: 1 para receber placebo ou 10 mg de ezetimiba e 40 mg de sinvastatina por dia em co-administração.
O desfecho primário foi o composto de eventos cardiovasculares maiores (MCE) consistindo em morte cardiovascular, substituição cirúrgica da válvula aórtica (AVR), insuficiência cardíaca congestiva (ICC) resultante da progressão de AS, infarto do miocárdio não fatal, enxerto de bypass da artéria coronária (CABG )), intervenção coronária percutânea (ICP), hospitalização por angina instável e AVC não hemorrágico Os principais desfechos secundários foram subconjuntos compostos das categorias de eventos do desfecho primário.
Em comparação com o placebo, ezetimiba / sinvastatina 10 mg / 40 mg não reduziu significativamente o risco de MCE. O desfecho primário ocorreu em 333 pacientes (35,3%) no grupo ezetimiba / sinvastatina e em 355 pacientes (38,2%) no grupo placebo (razão de risco no grupo ezetimiba / sinvastatina, 0,96; intervalo de confiança 95%, 0,83-1,12; p = 0,59) A substituição da válvula aórtica foi realizada em 267 pacientes (28,3%) no grupo ezetimiba / sinvastatina e em 278 pacientes (29,9%) no grupo placebo (razão de risco, 1,00; IC 95%, 0,84 a 1,18; p = 0,97) Menos pacientes tiveram eventos cardiovasculares isquêmicos no grupo ezetimiba / sinvastatina (n = 148) em comparação com o grupo placebo (n = 187) (razão de risco, 0,78; IC 95%, 0,63 a 0,97; p = 0,02), principalmente devido ao menor número de pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio.
O câncer ocorreu com mais frequência no grupo ezetimiba / sinvastatina (105 versus 70, p = 0,01). A relevância clínica desta observação é incerta, pois no estudo SHARP maior, o número total de pacientes com qualquer tipo de câncer incidente (438 no grupo de ezetimiba / sinvastatina versus 439 no grupo de placebo) não foi diferente e, portanto, o resultado do SEAS estudo não pôde ser confirmado pela SHARP.
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Não foram observadas interações farmacocinéticas significativas durante a administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina.
Absorção
INEGY
INEGY é bioequivalente à administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina.
Ezetimiba
Após a administração oral, a ezetimiba é rápida e extensivamente absorvida conjugada ao glucuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (ezetimiba-glicuronídeo) .As concentrações plasmáticas máximas médias (Cmax) são observadas em 1-2 horas para ezetimiba-glicuronídeo e 4 -12 horas para ezetimiba. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada, pois o composto é virtualmente insolúvel em meio aquoso adequado para injeção.
A administração concomitante de alimentos (refeições com alto teor de gordura ou sem gordura) não teve efeito sobre a biodisponibilidade oral da ezetimiba administrada na forma de comprimidos de 10 mg.
Sinvastatina
A disponibilidade do β-hidroxiácido ativo para a circulação sistêmica após uma dose oral de sinvastatina foi inferior a 5% da dose, consistente com extensa extração hepática de primeira passagem. Os principais metabólitos da sinvastatina presentes no plasma humano são os β-hidroxiácido e quatro outros metabólitos ativos.
Os perfis plasmáticos de ambos os inibidores totais e ativos não foram alterados pela administração de sinvastatina imediatamente antes de uma refeição padrão em comparação com o jejum.
Distribuição
Ezetimiba
A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba ligam-se 99,7% e 88-92% às proteínas plasmáticas humanas, respectivamente.
Sinvastatina
Tanto a sinvastatina como o β-hidroxiácido ligam-se às proteínas plasmáticas humanas (95%).
A farmacocinética de dose única e múltipla da sinvastatina não mostrou acúmulo de fármaco após doses múltiplas. Em todos os estudos farmacocinéticos anteriores, a concentração máxima de inibidores ocorreu 1,3 a 2,4 horas após a administração.
Biotransformação
Ezetimiba
A ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado por meio de conjugação com glicuronídeo (uma reação de fase II) com subsequente excreção biliar. Metabolismo oxidativo mínimo (uma reação de fase I) foi observado em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são os principais compostos derivados do medicamento encontrados no plasma, respondendo por aproximadamente 10-20% e 80-90% do medicamento total presente no plasma, respectivamente. Tanto a ezetimiba quanto o glicuronídeo da ezetimiba são eliminados lentamente. de ciclo entero-hepático significativo. A meia-vida da ezetimiba e do glicuronídeo da ezetimiba é de aproximadamente 22 horas.
Sinvastatina
A sinvastatina é uma lactona inativa que é rapidamente hidrolisada na Vivo no β-hidroxiácido correspondente, um potente inibidor da HMG-CoA redutase.A hidrólise ocorre principalmente no fígado; a taxa de hidrólise no plasma humano é muito lenta.
Em humanos, a sinvastatina é bem absorvida e é imediatamente submetida à extração de primeira passagem no fígado.A extração no fígado depende do fluxo sanguíneo hepático. O fígado é o seu principal local de ação, com subsequente excreção de substâncias equivalentes na bile. A disponibilidade do fármaco ativo na circulação sistêmica é, portanto, baixa.
Após a administração intravenosa do metabólito β-hidroxiácido, sua meia-vida média foi de 1,9 horas.
Eliminação
Ezetimiba
Após a administração oral de 14C ezetimiba (20 mg) em humanos, a ezetimiba total foi responsável por aproximadamente 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente 78% e 11% da radioatividade administrada foi recuperada nas fezes e na urina, respectivamente, ao longo de um período de coleta de amostra de 10 dias.Após 48 horas, não havia níveis detectáveis de radioatividade no plasma.
Sinvastatina
O ácido de sinvastatina é ativamente transportado para os hepatócitos através do transportador OATP1B1.
Após a administração de uma dose oral de sinvastatina em humanos, 13% da radioatividade foi excretada na urina e 60% nas fezes em 96 horas. A quantidade encontrada nas fezes representa as substâncias equivalentes excretadas na bile, bem como o fármaco não absorvido Após a administração intravenosa do metabólito β-hidroxiácido, apenas uma média de 0,3% da dose intravenosa foi excretada na urina como inibidores.
Populações especiais
População pediátrica
A absorção e o metabolismo da ezetimiba são semelhantes em crianças e adolescentes (10 a 18 anos) e adultos. Não existem diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos com base na ezetimiba total Dados farmacocinéticos na população pediátrica sitosterolemia (ver secção 4.2).
Cidadãos idosos
As concentrações plasmáticas de ezetimiba total são aproximadamente duas vezes mais altas em idosos (≥ 65 anos) do que em jovens (18-45 anos). A redução do LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis entre idosos e jovens tratados com ezetimiba (ver seção 4.2 )
Insuficiência hepática
Após a administração de uma dose única de 10 mg de ezetimiba, a área média sob a curva (AUC) para a ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,7 vezes em pacientes com insuficiência hepática leve (pontuação de Child Pugh 5 ou 6), em comparação com indivíduos saudáveis. Em um estudo de dose múltipla de 14 dias (10 mg / dia) em pacientes com insuficiência hepática moderada (pontuação de Child Pugh de 7 a 9), a AUC média da ezetimiba total aumentou aproximadamente 4 vezes por dia 1 e no dia 14 em comparação com indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve. Devido aos efeitos desconhecidos do aumento da exposição à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (pontuação de Child Pugh> 9), a ezetimiba não é recomendada nesses pacientes (ver seções 4.2. E 4.4).
Danos nos rins
Ezetimiba
Após uma dose única de 10 mg de ezetimiba em pacientes com insuficiência renal grave (n = 8; CrCl média ≤30 mL / min), a AUC média para a ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5 vezes em comparação com indivíduos saudáveis. (N = 9), (ver seção 4.2).
Um paciente adicional neste estudo (pós-transplante renal e tratado com terapia com múltiplas drogas, incluindo ciclosporina) teve uma "exposição à" ezetimiba total de 12 vezes.
Sinvastatina
Em um estudo com pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina
Sexo
As concentrações plasmáticas de ezetimiba total são ligeiramente maiores (aproximadamente 20%) em mulheres do que em homens. A redução do LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis entre homens e mulheres tratados com ezetimiba.
Polimorfismo SLCO1B1
Os portadores do alelo c.521T> C do gene SLCO1B1 reduziram a atividade de OATP1B1. A exposição média (AUC) ao principal metabólito ativo, ácido de sinvastatina, é de 120% em portadores heterozigotos do alelo C (CT) e 221% em homozigotos (CC) em comparação com os pacientes que têm o genótipo mais comum (TT) .O alelo C tem uma frequência de 18% na população europeia. Existe um risco de exposição aumentada ao ácido de sinvastatina em doentes com polimorfismo SLCO1B1, o que pode levar a um risco aumentado de rabdomiólise (ver secção 4.4).
05.3 Dados de segurança pré-clínica
INEGY
Em estudos de administração concomitante com ezetimiba e sinvastatina, os efeitos tóxicos observados foram essencialmente aqueles tipicamente associados às estatinas. Alguns dos efeitos tóxicos foram mais pronunciados do que aqueles observados apenas com o tratamento com estatinas. Isto é atribuído a interações farmacocinéticas e / ou farmacodinâmicas na administração concomitante. Interações deste tipo não ocorreram em estudos clínicos. Episódios de miopatia ocorreram em ratos apenas após exposição a doses várias vezes superiores à dose terapêutica em humanos (aproximadamente 20 vezes o nível de AUC para sinvastatina e 1.800 vezes o nível de AUC para o metabólito ativo). Não houve evidência de que a administração concomitante de ezetimiba teve qualquer efeito sobre o potencial miotóxico da sinvastatina.
Em cães co-administrados com ezetimiba e estatinas, em baixas exposições (hiperplasia do ducto biliar, acúmulo de pigmento, infiltração de células mononucleares e pequenos hepatócitos). Essas alterações não evoluíram com a exposição a doses prolongadas até 14 meses. Uma recuperação geral dos resultados do teste hepático foi observada após a interrupção da exposição. Estes dados estão de acordo com os descritos para os inibidores da HMG-CoA ou atribuídos aos níveis de colesterol muito baixos alcançados nos cães em estudo.
A administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina não foi teratogênica em ratos. Um número limitado de deformidades esqueléticas (fusão das vértebras caudais, número reduzido de vértebras caudais) foi observado em coelhas grávidas.
Em uma série de ensaios na Vivo E em vitro A ezetimiba, administrada isoladamente ou coadministrada com sinvastatina, não apresentou potencial genotóxico.
Ezetimiba
Estudos em animais de toxicidade crônica com ezetimiba não identificaram órgãos-alvo para efeitos tóxicos. Em cães tratados por 4 semanas com ezetimiba (≥ 0,03 mg / kg / dia), a concentração de colesterol na bile aumentou por um fator de 2,5 a 3,5. No entanto, nenhum aumento na incidência de colelitíase ou outros efeitos hepatobiliares foi observado em um estudo em cães de um ano tratado com doses de até 300 mg / kg / dia. O valor clínico desses dados para humanos é desconhecido.Um risco de litogênese associado ao uso terapêutico da ezetimiba não pode ser excluído.
Os testes de carcinogenicidade em longo prazo com ezetimiba foram negativos.
A ezetimiba não teve efeito sobre a fertilidade em nenhum dos sexos em ratos, nenhuma teratogenicidade foi detectada em ratos ou coelhos, nem foi alterado o desenvolvimento pré ou pós-natal. Ezetimiba cruzou a barreira placentária em ratas e coelhas grávidas que receberam doses múltiplas de 1.000 mg / kg / dia.
Sinvastatina
Com base em estudos convencionais de farmacodinâmica em animais, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e carcinogênese, não há riscos para o paciente além dos esperados com base no mecanismo farmacológico. Em doses máximas toleradas em ratos e coelhos, a sinvastatina não resultou em malformações fetais e não teve efeitos na fertilidade, função reprodutiva ou desenvolvimento neonatal.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Butilhidroxianisol
Monohidrato de ácido cítrico
Croscarmelose de sódio
Hipromelose
Lactose monohidratada
Estearato de magnesio
Celulose microcristalina
Galato de propil
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
2 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Não armazene acima de 30 ° C.
Blisters: Conservar na embalagem original para proteger o medicamento da luz e da humidade.
Frascos: Mantenha o frasco bem fechado para proteger o medicamento da luz e da umidade.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
INEGY 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg e 10 mg / 40 mg
Frasco de polietileno de alta densidade (HDPE) branco com tampa de polipropileno resistente à abertura por crianças e gel de silicone dessecante, selado com uma aba especial, contendo 100 comprimidos.
INEGY 10 mg / 10 mg
Blister de poliamida de PVC / alumínio soldada a uma folha de alumínio com resina de vinil. Os comprimidos podem ser extraídos pressionando a bolsa de plástico Embalagens de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, embalagem múltipla contendo 98 (2 caixas de 49), 100 ou 300 comprimidos.
Blister monodose em PVC / poliamida de alumínio soldada a uma folha de alumínio com resina de vinil. Os comprimidos podem ser extraídos por pressão na bolsa de plástico Embalagens de 30, 50, 100 ou 300 comprimidos.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Blister de policlorotrifluoroetileno / PVC opaco selado a folha de alumínio usando resina de vinil. Os comprimidos podem ser extraídos pressionando a bolsa de plástico Embalagem com 90 comprimidos.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg e 10 mg / 80 mg
Blister de policlorotrifluoroetileno / PVC opaco selado a folha de alumínio usando resina de vinil. Os comprimidos podem ser extraídos pressionando a bolsa de plástico Embalagens de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 ou 300 comprimidos.
Blister de policlorotrifluoroetileno / PVC de dose única selado a folha de alumínio usando resina de vinil. Os comprimidos podem ser extraídos por pressão na bolsa de plástico Embalagens de 30, 50, 100 ou 300 comprimidos.
INEGY 10 mg / 40 mg e 10 mg / 80 mg
Blister de policlorotrifluoroetileno / PVC opaco selado a folha de alumínio usando resina de vinil. Os comprimidos podem ser extraídos pressionando a bolsa de plástico Embalagens de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, embalagem múltipla contendo 98 (2 caixas de 49), 100 ou 300 comprimidos.
Blister de policlorotrifluoroetileno / PVC de dose única selado a folha de alumínio usando resina de vinil. Os comprimidos podem ser extraídos por pressão na bolsa de plástico Embalagens de 30, 50, 100 ou 300 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Sem instruções especiais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road,
Hoddesdon, Hertfordshire
EN11 9BU Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
100 comprimidos em frasco de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679013
7 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679025
10 comprimidos em embalagens de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679037
14 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679049
28 comprimidos em blisters de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679052
30 comprimidos em embalagens de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679064
50 comprimidos em blisters de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679076
56 comprimidos em embalagens de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679088
84 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679607
98 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679090
2 x 49 comprimidos em blisters de AIC de 10 mg / 10 mg. n. 036679645
100 comprimidos em blisters de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679102
300 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679114
30 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679126
50 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679138 100 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679140
300 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 10 mg AIC n. 036679153
100 comprimidos em frasco de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679165
7 comprimidos em embalagens de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679177
10 comprimidos em embalagens de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679189
14 comprimidos em embalagens de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679191
28 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679203
30 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679215
50 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679227
56 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679239
84 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679619
98 comprimidos em embalagens de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679241
100 comprimidos em embalagens de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679254
300 comprimidos em embalagens de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679266
30 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679278
50 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679280
100 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679292
300 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 20 mg AIC n. 036679304
100 comprimidos em frasco de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679316
7 comprimidos em embalagens de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679328
10 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679330
14 comprimidos em embalagens de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679342
28 comprimidos em embalagens de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679355
30 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679367
50 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679379
56 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679381
84 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679621
98 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679658
2x49 comprimidos em blisters de AIC de 10 mg / 40 mg. n. 036679393
100 comprimidos em blisters de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679405
300 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679417
30 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679429
50 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679431
100 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679443
300 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 40 mg AIC n. 036679456
7 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679468
10 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679470
14 comprimidos em embalagens de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679482
28 comprimidos em blisters de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679494
30 comprimidos em blisters de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679506
50 comprimidos em blisters de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679518
56 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679520
84 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679633
98 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679660
2 x 49 comprimidos em blisters de AIC de 10 mg / 80 mg. n. 036679532
100 comprimidos em blisters de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679544
300 comprimidos em blisters de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679557
30 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679569
50 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679571
100 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679583
300 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 80 mg AIC n. 036679595
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: agosto de 2005
Última data de renovação: fevereiro de 2010
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
Dezembro 2015