Ingredientes ativos: Caspofungina
Cancidas 50 mg pó para concentrado para solução para perfusão
As bulas de Cancidas estão disponíveis para os tamanhos de embalagem:- Cancidas 50 mg pó para concentrado para solução para perfusão
- Cancidas 70 mg pó para concentrado para solução para perfusão
Por que é usado o Cancidas? Para que serve?
O que é Cancidas
Cancidas contém um medicamento chamado caspofungina. Pertence a um grupo de medicamentos denominados antifúngicos.
Para que é usado o Cancidas
Cancidas é usado para tratar as seguintes infecções em crianças, adolescentes e adultos:
- infecções fúngicas graves em tecidos e órgãos (denominadas "candidíase invasiva"). Esta infecção é causada por células fúngicas (leveduras) chamadas Candida. As pessoas que podem pegar esse tipo de infecção incluem aquelas que acabaram de fazer uma operação ou aquelas cujo sistema imunológico está fraco. Febre e calafrios que não respondem a um antibiótico são os sinais mais comuns desse tipo de infecção.
- infecções fúngicas do nariz, seios da face ou pulmões (chamadas 'aspergilose invasiva') se outros tratamentos antifúngicos não funcionaram ou causaram efeitos colaterais. Esta infecção é causada por um fungo denominado Aspergillus. As pessoas que podem pegar esse tipo de infecção incluem aquelas que estão fazendo quimioterapia, aquelas que fizeram um transplante e aquelas cujo sistema imunológico está fraco.
- suspeita de infecções fúngicas: se tiver febre e contagem baixa de glóbulos brancos sem melhora após terapia com antibióticos. Pessoas que correm o risco de desenvolver uma "infecção fúngica" incluem aquelas que acabaram de fazer uma operação ou aqueles cujo sistema imunológico está fraco.
Como funciona o Cancidas
Cancidas fragiliza as células fúngicas e impede o crescimento adequado do fungo. Isso interrompe a propagação da infecção e dá às defesas naturais do corpo a capacidade de eliminar completamente a infecção.
Contra-indicações Quando Cancidas não deve ser usado
Não use Cancidas
- se tem alergia à caspofungina ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6).
Se tiver dúvidas, fale com o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico antes de lhe ser administrado este medicamento.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Cancidas
Fale com o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico antes de receber Cancidas se:
- você é alérgico a qualquer outro medicamento
- já teve problemas de fígado - pode precisar de uma dose diferente deste medicamento
- você já está tomando ciclosporina (usada para ajudar a prevenir a rejeição do transplante ou suprimir o sistema imunológico), pois seu médico pode precisar de exames de sangue adicionais durante o tratamento
- já teve qualquer outro problema médico.
Se alguma das situações anteriores se aplicar a si (ou se não tiver a certeza), fale com o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico antes de lhe ser administrado Cancidas.
Cancidas também pode causar reações adversas cutâneas graves, como síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (NET).
Interações Quais drogas ou alimentos podem modificar o efeito do Cancidas
Informe o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos. Isto inclui medicamentos obtidos sem receita médica, incluindo medicamentos à base de plantas. Isto porque Cancidas pode afetar o modo como o Cancidas atua. Alguns outros medicamentos Alguns outros medicamentos medicamentos também podem afetar a forma como o Cancidas atua.
Informe o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico se estiver tomando algum dos seguintes medicamentos:
- ciclosporina ou tacrolimus (usados para ajudar a prevenir a rejeição de órgãos transplantados ou suprimir o sistema imunológico) - pois seu médico pode precisar de exames de sangue adicionais durante o tratamento
- alguns medicamentos para HIV, como efavirenz ou nevirapina
- fenitoína ou carbamazepina (usada para tratar convulsões)
- dexametasona (um esteróide)
- rifampicina (um antibiótico).
Se alguma das situações anteriores se aplicar a si (ou se tiver dúvidas), fale com o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico antes de lhe ser administrado este medicamento.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Se está grávida ou a amamentar, ou se pensa que está grávida, consulte o seu médico antes de tomar qualquer medicamento.
- Cancidas não foi estudado em mulheres grávidas. Só deve ser usado na gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
- Mulheres que receberam Cancidas não devem amamentar.
Condução e utilização de máquinas
Não existe informação disponível que sugira que o Cancidas tenha um efeito sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
Cancidas contém sacarose
Cancidas contém sacarose (um tipo de açúcar). Se foi informado pelo seu médico que não consegue tolerar ou digerir alguns açúcares, fale com o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico antes de lhe ser administrado este medicamento.
Dose, método e tempo de administração. Como usar Cancidas: Posologia
Cancidas deve ser sempre preparado e administrado por um profissional de saúde.
Cancidas será dado a você:
- uma vez por dia
- por injeção lenta em uma veia (infusão intravenosa)
- Em cerca de 1 hora.
O seu médico determinará a duração do tratamento e a quantidade de Cancidas que receberá diariamente. O seu médico irá monitorizar o efeito deste medicamento sobre si.Se pesar mais de 80 kg, pode necessitar de uma dose diferente.
Crianças e adolescentes
A dose para crianças e adolescentes pode ser diferente da dose para adultos.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Cancidas
Se você recebeu mais Cancidas do que deveria
O seu médico decidirá sobre a quantidade diária de Cancidas de que necessita e a duração do tratamento. Se estiver preocupado por ter recebido demasiados Cancidas, informe o seu médico ou enfermeiro imediatamente.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Cancidas
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Contacte o seu médico ou enfermeiro imediatamente se notar algum dos seguintes efeitos secundários - pode necessitar de tratamento médico urgente:
- erupção na pele (vermelhidão), coceira, calor, inchaço da face, lábios ou garganta ou dificuldade em respirar - você pode estar tendo uma reação da histamina ao medicamento.
- dificuldade em respirar com respiração ruidosa ou erupção na pele que piora - você pode estar tendo uma reação alérgica ao medicamento.
- tosse, dificuldades respiratórias graves - se você for adulto e tiver aspergilose invasiva, é possível que tenha um problema respiratório grave que pode resultar em insuficiência respiratória.
- erupção cutânea, descamação da pele, feridas na membrana mucosa, urticária, áreas extensas de descamação da pele.
Como acontece com qualquer outro medicamento com receita, alguns efeitos colaterais podem ser graves. Para mais informações, pergunte ao seu médico.
Outros efeitos colaterais em adultos incluem
Frequentes: podem afetar até 1 em 10 pessoas:
- Diminuição da hemoglobina (a substância no sangue que transporta oxigênio é reduzida), diminuição dos glóbulos brancos
- Diminuição da albumina sanguínea (um tipo de proteína) no sangue, diminuição do potássio ou baixos níveis de potássio no sangue
- Dor de cabeça
- Flebite (inflamação da veia)
- Falta de ar
- Diarréia, náusea, vômito
- Alterações em alguns valores em exames de sangue (incluindo aumentos nos valores de alguns parâmetros do fígado)
- Comichão, erupção cutânea, vermelhidão da pele ou suor mais do que o normal
- Dor nas articulações
- Calafrios, febre
- Comichão no local da injeção.
Pouco frequentes: podem afetar até 1 em 100 pessoas:
- Alterações em alguns valores de exames de sangue (incluindo doença da coagulação do sangue, plaquetas, glóbulos vermelhos e glóbulos brancos)
- Perda de apetite, aumento da quantidade de fluidos corporais, desequilíbrio de sal no corpo, açúcar elevado no sangue, cálcio no sangue baixo, cálcio no sangue aumentado, magnésio no sangue baixo, nível de açúcar no sangue aumentado de ácidos no sangue
- Desorientação, nervosismo, incapacidade de dormir
- Sentir tonturas, diminuição da sensação ou sensibilidade (especialmente na pele), tremores, sensação de sono, paladar alterado, formigamento ou dormência
- Visão turva, aumento de lacrimejamento, pálpebra inchada, descoloração amarela da parte branca dos olhos
- Sensação de batimento cardíaco rápido ou irregular, batimento cardíaco acelerado, batimento cardíaco irregular, ritmo cardíaco anormal, insuficiência cardíaca
- Rubor, ondas de calor, pressão alta, pressão baixa, vermelhidão de uma veia que é extremamente dolorosa à pressão
- Estreitamento dos músculos do trato respiratório causando dispneia ou tosse, respiração rápida, falta de ar que acorda o paciente, oxigênio reduzido no sangue, sons respiratórios anormais, ruído de fricção nos pulmões, dispneia, congestão nasal, tosse, dor no garganta
- Dor no abdômen, dor na parte superior do abdômen, dilatação do abdômen, prisão de ventre, dificuldade em engolir, boca seca, indigestão, passagem de gases, estômago embrulhado, distensão abdominal causada pela formação de fluido no abdômen
- Diminuição do fluxo de bile, aumento do fígado, amarelecimento da pele e / ou da parte branca dos olhos, lesão hepática causada por um medicamento ou causas químicas, distúrbio hepático
- Tecido de pele anormal, coceira generalizada, urticária, erupção cutânea de vários tipos, pele anormal, frequentemente manchas vermelhas que coçam nos braços e pernas e, às vezes, no rosto e no resto do corpo
- Dor nas costas, braço ou perna, dor nos ossos, dor muscular, fraqueza muscular
- Perda da função renal, perda repentina da função renal
- Dor no local do cateter, desconforto no local da injeção (vermelhidão, pequena massa dura, dor, inchaço, irritação, erupção cutânea, urticária, vazamento de fluido do cateter para o tecido), inflamação da veia no local da injeção
- O aumento da pressão arterial e as alterações em alguns valores de exames de sangue (incluindo eletrólitos renais e parâmetros de coagulação) aumentam os níveis de medicamentos que você está tomando e que enfraquecem o sistema imunológico
- Desconforto no peito, dor no peito, percepção de mudança na temperatura corporal, sensação de mal-estar geral, dor generalizada, inchaço da face, inchaço dos tornozelos, mãos ou pés, inchaço, hipersensibilidade, sensação de cansaço.
Efeitos colaterais em crianças e adolescentes
Muito comuns: podem afetar mais de 1 em 10 pessoas:
- Febre
Frequentes: podem afetar até 1 em 10 pessoas
- Dor de cabeça
- Taquicardia
- Vermelhidão, pressão arterial baixa
- Alterações em alguns exames de sangue (aumento em alguns exames de fígado)
- Comichão, erupção na pele
- Dor no local do cateter
- Arrepios
- Alterações em alguns valores nas análises ao sangue.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não listados neste folheto. Também pode comunicar os efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. efeitos secundários pode ajudar fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no frasco (os dois primeiros números são o mês, os quatro números seguintes são o ano) .O prazo de validade corresponde ao último dia do mês.
Conservar no frigorífico (2 ° C - 8 ° C).
Depois de preparado o Cancidas, deve ser usado imediatamente. Isso ocorre porque ele não contém ingredientes para impedir o crescimento de bactérias. Apenas um profissional de saúde experiente, que leu as instruções na íntegra, deve preparar este medicamento (ver abaixo "Instruções sobre como reconstituir e diluir Cancidas").
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
O que Cancidas contém
- O ingrediente ativo é a caspofungina. Cada frasco para injetáveis de Cancidas contém 50 mg de caspofungina.
- Os outros componentes são sacarose, manitol, ácido acético glacial e hidróxido de sódio (ver secção 2. O que precisa de saber antes de lhe ser administrado Cancidas).
Qual a aparência de Cancidas e conteúdo da embalagem
Cancidas é um pó compacto, estéril, branco a esbranquiçado.
Cada embalagem contém um frasco para injectáveis com pó.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
CANCIDAS EM PÓ PARA CONCENTRADO PARA SOLUÇÃO PARA INFUSÃO
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
CANCIDAS 50 mg pó para concentrado para solução para perfusão
Cada frasco para injetáveis contém 50 mg de caspofungina (como acetato).
Excipientes com efeitos conhecidos:
Cada frasco para injetáveis de 50 mg contém 35,7 mg de sacarose.
CANCIDAS 70 mg pó para concentrado para solução para perfusão
Cada frasco para injetáveis contém 70 mg de caspofungina (como acetato).
Excipientes com efeitos conhecidos:
Cada frasco para injetáveis de 70 mg contém 50,0 mg de sacarose.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Pó para concentrado para solução para perfusão intravenosa.
Antes da reconstituição, o pó é um pó compacto branco a esbranquiçado.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
• Tratamento da candidíase invasiva, em pacientes adultos ou pediátricos.
• Tratamento da aspergilose invasiva em pacientes adultos ou pediátricos refratários ou intolerantes à terapia com anfotericina B, formulações lipídicas de anfotericina B e / ou itraconazol. Pacientes com infecções que progridem ou não melhoram após um mínimo de 7 dias de tratamento com doses terapêuticas de terapia antifúngica eficaz são definidos como refratários à terapia.
• Terapia empírica de infecções fúngicas presumidas (como Candida ou Aspergillus) em pacientes neutropênicos adultos ou pediátricos com febre.
04.2 Posologia e método de administração
A terapia com caspofungina deve ser iniciada por médicos com experiência no tratamento de infecções fúngicas invasivas.
Dosagem
Pacientes adultos
Deve ser administrada uma dose de carga única de 70 mg no primeiro dia de tratamento, seguida de outros 50 mg por dia. Em doentes com peso superior a 80 kg, após a dose de carga de 70 mg, uma caspofungina 70 mg / dia (ver secção 5.2). o ajuste da dose é necessário com base no sexo ou raça (ver secção 5.2).
Pacientes pediátricos (12 meses a 17 anos)
Em pacientes pediátricos (12 meses a 17 anos de idade), a dosagem deve ser baseada na área de superfície corporal do paciente (ver Instruções de Uso em Pacientes Pediátricos, fórmula de Mosteller [1]). Para todas as indicações, uma dose única de ataque de 70 mg / m2 deve ser administrada no primeiro dia de tratamento (uma dose efetiva de 70 mg não deve ser excedida), seguida por 50 mg / m2 diariamente (não deve ser excedida uma dose eficaz de 70 mg por dia). Se a dose diária de 50 mg / m2 for bem tolerada, mas não fornecer uma resposta clínica adequada, pode ser aumentada para 70 mg / m2 por dia (uma dose diária efetiva de 70 mg não deve ser excedida).
[1] Mosteller RD: Cálculo simplificado da área de superfície corporal. N Engl J Med 22 de outubro de 1987; 317: 1098 (carta)
A segurança e eficácia da caspofungina não foram suficientemente estudadas em ensaios clínicos em recém-nascidos e lactentes com menos de 12 meses de idade. Recomenda-se precaução ao tratar doentes nesta faixa etária. Dados limitados sugerem que pode ser considerada terapêutica. Com caspofungina 25 mg / m2 por dia em recém-nascidos e lactentes (menos de 3 meses de idade) e 50 mg / m2 por dia em crianças pequenas (3 a 11 meses de idade) (ver secção 5.2).
Duração do tratamento
A duração da terapia empírica deve ser baseada na resposta clínica do paciente. A terapia deve ser continuada por até 72 horas após a resolução da neutropenia (ANC ≥ 500). Pacientes com diagnóstico de infecção fúngica devem ser tratados por no mínimo 14 dias e o tratamento deve continuar por pelo menos 7 dias após a neutropenia e os sintomas clínicos remitirem.
A duração do tratamento para candidíase invasiva deve ser baseada na resposta clínica e microbiológica do paciente. Após a melhora dos sinais e sintomas de candidíase invasiva e após resultados negativos da cultura, pode-se considerar a mudança para terapia antifúngica oral. Em geral, a terapia antifúngica deve continuar por pelo menos 14 dias após a última cultura positiva.
A duração do tratamento invasivo para aspergilose deve ser avaliada caso a caso e deve ser baseada na gravidade da doença subjacente do paciente, na extensão da melhora clínica na imunossupressão e na resposta clínica. Em geral, o tratamento deve continuar por pelo menos 7 dias após a resolução dos sintomas.
As informações de segurança para tratamentos superiores a 4 semanas são limitadas. No entanto, os dados disponíveis sugerem que a caspofungina continua a ser bem tolerada com ciclos de terapia mais longos (até 162 dias em pacientes adultos e até 87 dias em pacientes pediátricos).
Populações especiais
Pacientes idosos
Em doentes idosos (com 65 anos de idade ou mais), a área sob a curva (AUC) aumentou cerca de 30%. No entanto, não é necessário um ajuste posológico sistemático. A experiência com o tratamento em doentes da mesma idade ou com mais de 65 anos é limitado (consulte a seção 5.2).
Insuficiência renal
Não é necessário ajuste da dose na presença de insuficiência renal (ver secção 5.2).
Compromisso hepático
Para pacientes adultos com insuficiência hepática leve (pontuação de Child-Pugh de 5 a 6), não é necessário ajuste da dose. Para pacientes adultos com insuficiência hepática moderada (pontuação de Child-Pugh 7 a 9), é recomendado administrar caspofungina 35 mg / dia com base em dados farmacocinéticos. Deve ser administrada uma dose de carga de 70 mg no Dia 1. Não existem dados clínicos disponíveis em doentes adultos com compromisso hepático grave (pontuação de Child-Pugh superior a 9) e doentes pediátricos com qualquer grau de compromisso hepático (ver secção 4.4).
Coadministração com indutores de enzimas metabólicas
Dados limitados sugerem que um aumento na dose diária de caspofungina até 70 mg, após a dose de carga de 70 mg, deve ser considerado ao administrar caspofungina a pacientes adultos concomitantemente com certos indutores de enzimas metabólicas (ver seção 4.5). Quando a caspofungina é administrada a pacientes pediátricos (12 meses a 17 anos de idade) concomitantemente com os mesmos indutores de enzimas metabólicas (ver seção 4.5), uma dose de caspofungina de 70 mg / m2 por dia deve ser considerada (não uma dose eficaz de 70 mg por dia deve ser excedido).
Método de administração
Após reconstituição e diluição, a solução deve ser administrada por perfusão intravenosa lenta durante aproximadamente 1 hora. Para obter instruções sobre a reconstituição, consulte a seção 6.6.
Estão disponíveis frascos para injectáveis de 50 mg e 70 mg.
A caspofungina deve ser administrada como uma perfusão intravenosa única diária.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Anafilaxia foi relatada durante a administração de caspofungina.
Se isso ocorrer, a caspofungina deve ser descontinuada e o tratamento apropriado administrado. Foram relatadas reações adversas possivelmente mediadas pela liberação de histamina
incluindo erupção na pele, inchaço da face, angioedema, coceira, sensação de calor ou broncoespasmo e podem requerer a interrupção e / ou administração do tratamento apropriado.
Dados limitados sugerem que as leveduras não-Candida e moldes não-Aspergillus menos comuns não são cobertos pela caspofungina. A eficácia da caspofungina contra esses fungos patogênicos não foi estabelecida.
O uso concomitante de caspofungina com ciclosporina foi avaliado em voluntários adultos saudáveis e em pacientes adultos. Alguns voluntários adultos saudáveis que receberam duas doses de 3 mg / kg de ciclosporina com caspofungina mostraram aumentos transitórios na alanina transaminase (ALT) e aspartato. Transaminases (AST ) menor ou igual a 3 vezes o limite superior do normal (LSN), que resolveu com a descontinuação do tratamento. Em um estudo retrospectivo de 40 pacientes tratados por 1 a 290 dias (mediana de 17,5 dias) com caspofungina e ciclosporina após a comercialização de medicamento, não foram observadas reações adversas hepáticas graves. Esses dados sugerem que a caspofungina pode ser usada em pacientes tratados com ciclosporina quando os benefícios potenciais superam os riscos potenciais. Em caso de administração concomitante de caspofungina e ciclosporina, deve ser escolhida a monitorização cuidadosa das enzimas hepáticas.
Em doentes adultos com compromisso hepático ligeiro e moderado, a AUC está aumentada em aproximadamente 20% e 75%, respetivamente. No compromisso hepático moderado, é recomendada uma redução da dose diária para 35 mg em adultos. Não existem dados. Em adultos com compromisso hepático moderado. Compromisso hepático grave ou em doentes pediátricos com qualquer grau de compromisso hepático É esperado um aumento da exposição em doentes com compromisso hepático, pelo que a caspofungina deve ser utilizada com precaução nestes doentes (ver secções 4.2 e 5.2).
Anormalidades laboratoriais nos testes de função hepática foram observadas em voluntários saudáveis e em pacientes adultos e pediátricos tratados com caspofungina. Disfunção hepática clinicamente significativa, hepatite e insuficiência hepática foram relatadas em alguns pacientes adultos e pediátricos com doenças subjacentes graves recebendo múltiplas terapias concomitantes com caspofungina; Não foi estabelecida uma relação causal com a caspofungina. Os doentes que desenvolvem anomalias nos testes da função hepática durante a terapêutica com caspofungina devem ser monitorizados quanto ao agravamento da função hepática e o risco / benefício de continuar a terapêutica com caspofungina deve ser reavaliado.
Este medicamento contém sacarose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento (ver secção 2).
Após o uso pós-comercialização de caspofungina, foram relatados casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (NET). Deve-se ter cuidado em pacientes com histórico de reação alérgica cutânea (ver seção 4.8).
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Estudos em vitro mostram que a caspofungina não é um inibidor de nenhuma enzima do sistema do citocromo P450 (CYP). Em estudos clínicos, a caspofungina não induziu o metabolismo mediado pelo CYP3A4 de outros medicamentos. A caspofungina não é um substrato da glicoproteína-P e é um substrato fraco para as enzimas do citocromo P450. No entanto, a caspofungina demonstrou interagir com outros medicamentos em estudos clínicos e farmacológicos (ver abaixo).
Em dois estudos clínicos conduzidos em indivíduos adultos saudáveis, a ciclosporina A (uma dose de 4 mg / kg ou duas doses de 3 mg / kg com 12 horas de intervalo) aumentou a AUC da caspofungina em aproximadamente 35%. Estes aumentos na AUC são provavelmente devidos à redução da captação de caspofungina pelo fígado. A caspofungina não aumentou os níveis plasmáticos de ciclosporina. Quando a caspofungina foi administrada concomitantemente com ciclosporina, elevações transitórias na ALT hepática e AST menores ou iguais a 3 vezes o limite superior do normal (LSN) foram observadas e resolvidas com a descontinuação da terapia. Em um estudo retrospectivo em 40 pacientes tratados por 1 a 290 dias (mediana de 17,5 dias) com caspofungina e ciclosporina após o produto ter sido colocado no mercado, não foram observadas reações adversas hepáticas graves (ver secção 4.4). No caso de administração concomitante dos dois medicamentos, deve ser escolhida a monitorização cuidadosa das enzimas hepáticas.
A caspofungina reduziu a concentração mínima de tacrolimus em voluntários adultos saudáveis em 26%. A monitorização padrão das concentrações sanguíneas de tacrolímus e os ajustes adequados da dose de tacrolímus são recomendados para doentes a receber ambas as terapias.
Os estudos clínicos realizados em voluntários saudáveis demonstraram que a farmacocinética da caspofungina não é clinicamente alterada de forma significativa pelo itraconazol, anfotericina B, micofenolato, nelfinavir ou tacrolímus. A caspofungina não afetou a farmacocinética da anfotericina B, itraconazol, rifampicina ou micofenolato de mofetil. Embora os dados de segurança sejam limitados, nenhuma precaução especial parece ser necessária quando anfotericina B, itraconazol, nelfinavir ou micofenolato de mofetil são administrados concomitantemente com caspofungina.
A rifampicina causou um aumento de 60% na AUC e um aumento de 170% na concentração mínima de caspofungina no primeiro dia de administração concomitante quando a terapia com os dois medicamentos foi iniciada concomitantemente em voluntários adultos saudáveis. Os níveis mínimos de caspofungina diminuíram gradualmente após repetidas administração A rifampicina teve um efeito limitado na AUC após duas semanas de administração, mas os níveis mínimos foram 30% mais baixos do que em indivíduos adultos aos quais foi administrada caspofungina isolada. O mecanismo subjacente à interação pode de alguma forma ser devido a uma inibição inicial e subsequente indução de proteínas de transporte. Um efeito semelhante pode ser esperado para outros medicamentos indutores de enzimas metabólicas. Dados de farmacocinética populacional limitados indicam que o "Uso concomitante de caspofungina com os indutores efavirenz , nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína ou carbamazepina, pode resultar em uma diminuição na AUC da caspofungina. No caso de administração concomitante de indutores de enzimas metabólicas, um aumento nos indutores de enzimas metabólicas deve ser considerado em pacientes adultos. para 70 mg, após a dose de carga de 70 mg (ver secção 4.2).
Todos os estudos de interação medicamentosa descritos acima, realizados em adultos, foram realizados com doses diárias de 50 ou 70 mg de caspofungina. A interação de doses mais elevadas de caspofungina com outros medicamentos não foi estudada formalmente.
Em pacientes pediátricos, os resultados das análises de regressão dos dados farmacocinéticos sugerem que a administração concomitante de dexametasona com caspofungina pode causar diminuições clinicamente significativas nas concentrações mínimas de caspofungina. Esse achado pode indicar que os pacientes pediátricos experimentarão reduções com indutores semelhantes às observadas em adultos. Quando a caspofungina é administrada a pacientes pediátricos (12 meses a 17 anos de idade) concomitantemente com indutores de depuração de drogas, como rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona ou carbamazepina, uma dose de caspofungina de 70 mg / m2 por dia (um a dose efetiva de 70 mg por dia não deve ser excedida).
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Os dados sobre a utilização da caspofungina em mulheres grávidas não estão disponíveis ou são limitados.A caspofungina não deve ser utilizada durante a gravidez a menos que seja claramente necessário. Os estudos em animais revelaram o desenvolvimento de toxicidade (ver secção 5.3). A caspofungina demonstrou atravessar a barreira placentária em estudos com animais.
Hora da alimentação
Não se sabe se a caspofungina é excretada no leite humano. Os dados farmacodinâmicos / toxicológicos disponíveis em animais demonstraram que a caspofungina é excretada no leite. Mulheres que tomam caspofungina não devem amamentar.
Fertilidade
Para a caspofungina, não houve efeitos sobre a fertilidade em estudos realizados em ratos machos e fêmeas (ver secção 5.3). Não existem dados clínicos que permitam avaliar seu impacto na fertilidade.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Foram notificadas reações de hipersensibilidade (anafilaxia e reações adversas possivelmente mediadas pela libertação de histamina) (ver secção 4.4).
Edema pulmonar, síndrome do desconforto respiratório do adulto (SDRA) e infiltrados radiográficos também foram relatados em pacientes com aspergilose invasiva.
Pacientes adultos
Em ensaios clínicos, 1.865 adultos foram tratados com doses únicas ou múltiplas de caspofungina: 564 pacientes neutropênicos com febre (estudo de terapia empírica), 382 pacientes com candidíase invasiva, 228 pacientes com aspergilose invasiva, 297 pacientes com infecções localizadas Candida, e 394 pessoas inscritas em ensaios clínicos de Fase I. No estudo de terapia empírica, os pacientes foram tratados com quimioterapia para malignidade ou foram submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (incluindo 39 transplantes alogênicos). Em estudos envolvendo pacientes com infecções documentadas de Candida, a maioria dos pacientes com infecções invasivas de Candida tinha graves condições médicas subjacentes (por exemplo, hematopatias malignas ou outras condições oncológicas, cirurgia recente de grande porte, HIV), exigindo a administração concomitante de vários medicamentos. Pacientes no estudo não comparativo em "Aspergillus frequentemente apresentavam doenças predisponentes subjacentes graves (por exemplo: transplante de medula óssea ou células-tronco periféricas, hematopatias malignas, tumores sólidos ou transplantes de órgãos), exigindo a administração concomitante de vários medicamentos.
A flebite foi uma reação adversa freqüentemente relatada no local da injeção em todas as populações de pacientes. Outras reações localizadas foram eritema, dor / sensibilidade, coceira, secreção e sensação de queimação.
As anormalidades clínicas e laboratoriais relatadas em todos os adultos tratados com caspofungina (no total 1.780 pacientes) foram tipicamente leves e raramente levaram à descontinuação da terapia.
Tabela de reações adversas
As seguintes reações adversas foram relatadas durante os ensaios clínicos e / ou uso pós-comercialização:
A caspofungina foi avaliada com uma dose de 150 mg por dia (até 51 dias) em 100 doentes adultos (ver secção 5.1). O estudo comparou a caspofungina na dose de 50 mg por dia (após uma dose de carga de 70 mg no dia 1) versus 150 mg por dia no tratamento da candidíase invasiva. Neste grupo de pacientes, o perfil de segurança da caspofungina nesta dose mais alta foi geralmente semelhante ao dos pacientes que receberam caspofungina na dose de 50 mg por dia. A proporção de pacientes com reações adversas graves relacionadas ao medicamento ou reação adversa relacionada ao medicamento que levou à descontinuação da terapia com caspofungina foi comparável nos 2 grupos de tratamento.
Pacientes pediátricos
Os dados de 5 ensaios clínicos concluídos em 171 pacientes pediátricos sugerem que a incidência geral de eventos clínicos adversos (26,3%; IC 95% -19,9, 33,6) não é pior do que a relatada em adultos tratados. Com caspofungina (43,1%; IC 95% -40,0, 46,2). No entanto, os pacientes pediátricos provavelmente têm um perfil de eventos adversos diferente dos pacientes adultos. Os eventos adversos mais comuns relacionados aos relatados em pacientes pediátricos tratados com caspofungina foram pirexia (11,7%), erupção cutânea (4,7%) e cefaleia (2,9%).
Tabela de reações adversas
As seguintes reações adversas foram relatadas:
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas que ocorram após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através da Agência Italiana de Medicamentos. , site: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdose
Foi relatada a administração acidental de caspofungina até 400 mg em um dia. Essas ocorrências não resultaram em reações adversas clinicamente significativas. A caspofungina não é dialisável.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antifúngicos de uso sistêmico.
Código ATC: J02AX04.
Mecanismo de ação
O acetato de caspofungina é um lipopeptídeo semi-sintético (equinocandina) sintetizado a partir de um produto de fermentação de Glarea lozoyensis. O acetato de caspofungina inibe a síntese de beta-D-glucano, um componente essencial da parede celular de muitos fungos filamentosos e leveduras. O beta-D-glucano não está presente nas células de mamíferos.
A atividade fungicida da caspofungina foi demonstrada contra tais leveduras Candida, estudos em vitro e na Vivo mostrar que a exposição de Aspergillus uma caspofungina causa lise e morte das extremidades das hifas apicais e dos pontos de ramificação onde ocorre o crescimento e a divisão celular.
Efeitos farmacodinâmicos
Caspofungin possui ativos em vitro contra as espécies de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] e Aspergillus Candidus [N = 3]). Caspofungin também possui ativos em vitro contra as espécies de Candida (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida Krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215]), Candida enrugada [N = 1] e Candida tropicalis [N = 258], incluindo isolados com múltiplas mutações de transporte de resistência e aqueles com resistência adquirida ou intrínseca ao fluconazol, anfotericina B e 5-flucitosina. Os testes de suscetibilidade foram realizados com base em modificações em ambos os métodos M38-A2 (para Aspergillus) e M27-A3 (para Candida) do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, anteriormente conhecido como National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]).
Técnicas padronizadas para testar a suscetibilidade foram estabelecidas para leveduras por EUCAST. Os pontos de corte de EUCAST ainda não foram estabelecidos para a caspofungina, devido à variação interlaboratorial significativa nos intervalos de concentração inibitória mínima (concentração inibitória mínima ou MIC) para caspofungina. Em vez de pontos de corte, os isolados de Candida que são sensíveis à anidulafungina e micafungina devem ser considerados sensíveis à caspofungina. Da mesma forma, isolados de C. parapsilosis com sensibilidade intermediária à anidulafungina e micafungina pode ser considerada com sensibilidade intermediária à caspofungina.
Mecanismo de resistência
Isolados de Candida com sensibilidade reduzida à caspofungina foram identificados em um pequeno número de pacientes durante o tratamento (CIMs para caspofungina> 2 mg / l (aumentos de 4 a 30 vezes na CIM) foram relatados usando técnicas de teste CIM padronizadas. Aprovadas pelo CLSI ) O mecanismo de resistência identificado consiste nas mutações genéticas FKS1 e / ou FKS2 (por C. glabrata) Esses casos foram associados a resultados clínicos ruins.
O desenvolvimento de resistência foi identificado em vitro caspofungina por tipo Aspergillus. No contexto de experiência clínica limitada, foi observada resistência à caspofungina em pacientes com aspergilose invasiva. O mecanismo de resistência não foi identificado. A incidência de resistência à caspofungina por vários isolados clínicos de Aspergillus é raro. Resistência à caspofungina por Candida foi observada, mas a incidência pode variar por espécie ou região.
Eficácia clínica e segurança
Candidíase invasiva em pacientes adultos: Duzentos e trinta e nove pacientes foram incluídos em um estudo inicial comparando caspofungina e anfotericina B no tratamento de candidíase invasiva. Vinte e quatro pacientes tiveram neutropenia. Os diagnósticos mais frequentes foram infecções da corrente sanguínea (candidemia) (77%, n = 186) e Candida (8%, n = 19); pacientes com endocardite, osteomielite ou meningite de Candida foram excluídos do estudo. A caspofungina foi administrada em uma dose de 50 mg uma vez ao dia após uma dose de ataque de 70 mg, enquanto a anfotericina B foi administrada em uma dose de 0,6-0,7 mg / kg / dia em pacientes não neutropênicos ou em uma dose de 0,7-1,0 mg / kg / dia em pacientes neutropênicos. A duração média da terapia intravenosa foi de 11,9 dias, variando de 1 a 28 dias. Para considerar uma resposta favorável, tanto a resolução dos sintomas quanto o desaparecimento da infecção eram necessários Candida do ponto de vista microbiológico. Duzentos e vinte e quatro pacientes foram incluídos na análise de eficácia primária (análise MITT) de resposta no final da terapia intravenosa; as taxas de resposta favorável para o tratamento de candidíase invasiva entre caspofungina (73% [80/109]) e anfotericina B (62% [71/115]) [diferença percentual 12,7 (95,6% CI -0,7, 26,0)] foram comparáveis. Entre os pacientes com candidemia, as taxas de resposta favorável no final da terapia intravenosa do estudo foram comparáveis entre a caspofungina (72% [66/92]) e a anfotericina B (63% [59/94]) na análise de eficácia primária. (Análise MITT) [Diferença de 10,0 por cento (IC de 95,0% -4,5, 24,5)]. Os dados de pacientes com sítio não hematológico de infecção foram mais limitados. As taxas de resposta favorável em pacientes neutropênicos foram 7/14 (50%) no grupo da caspofungina e 4 / 10 (40%) no grupo da anfotericina B. Esses dados limitados são suportados pelo resultado do estudo de terapia empírica.
Num segundo estudo, os doentes com candidíase invasiva receberam 50 mg de caspofungina uma vez por dia (após uma dose de carga de 70 mg no Dia 1) ou 150 mg de caspofungina uma vez por dia (ver secção 4.8). Neste estudo, a dose de caspofungina foi administrada durante 2 horas (em vez da dose usual de 1 hora). Pacientes com endocardite por Candida, meningite ou osteomielite foram excluídos deste estudo. Por se tratar de um estudo de terapia primária, os pacientes refratários à terapia antifúngica anterior também foram excluídos. O número de pacientes neutropênicos inscritos neste estudo também foi limitado (8,0%). A eficácia foi um desfecho secundário neste estudo. Pacientes que preencheram os critérios de inclusão e receberam uma ou mais doses de caspofungina foram incluídos na análise de eficácia. As taxas de resposta favorável no final da terapia com caspofungina em geral foram semelhantes nos 2 grupos de tratamento: 72% (73/102) e 78% (74/95) para os grupos de tratamento com caspofungina 50 mg e 150 mg, respectivamente (diferença de 6,3% [95% CI-5, 9, 18,4]).
Aspergilose invasiva em pacientes adultos: 69 pacientes adultos (com idades entre 18 e 80 anos) com aspergilose invasiva foram inscritos em um estudo aberto não comparativo para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia da caspofungina. Os pacientes inscritos eram refratários (doença em evolução ou falha em melhorar com outro terapias antifúngicas administradas por pelo menos 7 dias) (84% dos pacientes inscritos) ou intolerantes (16% dos pacientes inscritos) a outras terapias antifúngicas padrão. A maioria dos pacientes tinha doença subjacente (hemopatias malignas [N = 24], transplante de medula óssea alogênico ou transplante de células-tronco [N = 18], transplante de órgão [N = 8], tumor sólido [N = 3] ou outras patologias [N = 10]). Foram utilizadas definições estritas para o diagnóstico de aspergilose invasiva e para a resposta à terapia (para uma resposta favorável, melhora clinicamente significativa nas imagens radiográficas e nos sinais e sintomas), formuladas de acordo com as indicações dos Critérios do Grupo de Estudo de Micoses. A duração média da terapia foi de 33,7 dias, variando de 1 a 162 dias. Um painel independente de especialistas estimou que 41% (26/63) dos pacientes que receberam pelo menos uma dose de caspofungina responderam favoravelmente. Entre os pacientes que receberam caspofungina por mais de 7 dias, 50% (26/52) tiveram uma resposta favorável. As taxas de resposta favorável para pacientes refratários ou intolerantes às terapias anteriores foram de 36% (19/53) e 70% (7/10), respectivamente.
Embora em 5 pacientes inscritos como refratários as doses de terapias antifúngicas anteriores tenham sido menores do que aquelas frequentemente administradas para o tratamento da aspergilose invasiva, a taxa de respostas favoráveis durante a terapia com caspofungina nesses pacientes foi semelhante à observada em outros pacientes refratários. (2 / 5 vs 17/48, respectivamente). As taxas de resposta favorável entre pacientes com doença pulmonar e extrapulmonar foram 47% (21/45) e 28% (5/18), respectivamente. Entre os pacientes com doença extrapulmonar, 2 de 8 pacientes com envolvimento certo, provável ou possível do SNC também tiveram uma resposta favorável.
Terapia empírica em pacientes adultos neutropênicos com febre: Um total de 1.111 pacientes com febre persistente e neutropenia foram incluídos em um estudo clínico e tratados com caspofungina 50 mg uma vez ao dia após uma dose de carga de 70 mg ou com anfotericina B lipossomal 3,0 mg / kg / dia. Os pacientes elegíveis foram tratados com quimioterapia para doenças malignas ou foram submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas, tiveram neutropenia (3 por 96 horas) e febre (> 38,0 ° C) que não responderam em ≥ 96 horas de tratamento antibacteriano parenteral. Os pacientes deveriam ser tratados por até 72 horas após a resolução da neutropenia, por até 28 dias. No entanto, os pacientes com infecção fúngica documentada podem ser tratados por mais tempo. Em caso de boa tolerância ao medicamento, mas persistência da febre e deterioração do quadro clínico após 5 dias de terapia, a dose do medicamento do estudo pode ser aumentada para 70 mg / dia de caspofungina (13,3% dos pacientes tratados) ou para 5,0 mg / kg / dia de anfotericina B lipossomal (14,3% dos pacientes tratados). 1.095 pacientes foram incluídos na análise de eficácia primária de intenção de tratar modificada (MITT) na resposta geral favorável; a caspofungina (33,9%) foi tão eficaz quanto a anfotericina B lipossomal (33,7%) [diferença de% 0,2 (IC 95,2% -5,6, 6.0)].Para uma resposta geral favorável, os 5 critérios a seguir devem ser atendidos: tratamento satisfatório de qualquer infecção fúngica no início do estudo (caspofungina 51,9% [14/27], anfotericina B lipossomal 25,9% [7/27]), ausência de novo fungo infecções durante a administração do medicamento do estudo ou dentro de 7 dias após a conclusão da terapia (caspofungina 94,8% [527/556], anfotericina B lipossomal 95,5% [515/539]), sobrevida por 7 dias após a conclusão da terapia do estudo (caspofungina 92,6% [515 / 556], anfotericina B lipossomal 89,2% [481/539]), sem interrupções da terapia do estudo devido à toxicidade relacionada ao medicamento ou falta de eficácia (caspofungina 89,7% [499/556], anfotericina B lipossomal 85,5% [461/539 ]), e resolução da febre durante o período de neutropenia (caspofungina 41,2% [229/556], anfotericina B lipossomal 41,4% [223/539]). Taxas de resposta à caspofungina e anfotericina B lipossomal para infecções de base causadas por Aspergillus sp. foram, respectivamente, 41,7% (5/12) e 8,3% (1/12), e por Candida sp. eram 66,7% (8/12) e 41,7% (5/12). Novas infecções fúngicas devido às seguintes leveduras e bolores incomuns ocorreram em pacientes no grupo da caspofungina: Trichosporon sp. , Fusarium sp. , Mucor sp. , E Rhizopus sp. .
População pediátrica
A segurança e eficácia da caspofungina foram avaliadas em pacientes pediátricos com idade entre 3 meses e 17 anos em dois estudos clínicos multicêntricos prospectivos. O desenho do estudo, os critérios de diagnóstico e os critérios de eficácia foram semelhantes aos dos estudos correspondentes em pacientes adultos (ver seção 5.1).
O primeiro estudo, no qual 82 pacientes com idade de 2 a 17 anos foram inscritos, foi um estudo duplo-cego randomizado comparando caspofungina [50 mg / m2 IV por dia após uma dose de ataque de 70 mg / m2. M2 no Dia 1 (não permitido exceder 70 mg por dia)] e anfotericina B lipossomal (3 mg / kg IV por dia) em um esquema de tratamento 2: 1 (56 pacientes tratados com caspofungina e 26 com anfotericina B lipossomal) como terapia empírica em pacientes pediátricos com persistência febre e neutropenia. As taxas gerais de sucesso terapêutico com base nos resultados da análise MITT, ajustados para estratos de risco, foram as seguintes: 46,6% (26/56) para caspofungina e 32,2% (8/25) para anfotericina B lipossomal.
O segundo estudo foi prospectivo, aberto, não comparativo para avaliar a segurança e eficácia da caspofungina em pacientes pediátricos (com idade entre 6 meses e 17 anos) com candidíase invasiva, candidíase esofágica e aspergilose invasiva (como terapia de resgate) Quarenta e nove pacientes foram inscritos que foram tratados com caspofungina 50 mg / m2 IV uma vez ao dia após uma dose de ataque de 70 mg / m2 no Dia 1 (não permitido exceder 70 mg por dia), dos quais 48 foram incluídos na análise MITT. Destes pacientes, 37 tinham candidíase invasiva, 10 tinham aspergilose invasiva e 1 paciente tinha candidíase esofágica. A taxa de resposta favorável, por indicação, no final da terapia com caspofungina foi na análise MITT como se segue: 81% (30/37) na candidíase invasiva, 50% (5/10) na aspergilose invasiva e 100% (1/1 ) na candidíase esofágica.
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Distribuição
A caspofungina está amplamente ligada à albumina. A fração plasmática não ligada da caspofungina varia de 3,5% em voluntários saudáveis a 7,6% em pacientes com candidíase invasiva. A distribuição desempenha um papel proeminente na farmacocinética plasmática da caspofungina e é a fase crítica de passagem em ambas as fases de disposição alfa e beta A distribuição nos tecidos atingiu o pico 1,5 a 2 dias após a dosagem, quando 92% da dose foi distribuída nos tecidos.
É provável que apenas uma pequena parte da caspofungina absorvida pelos tecidos retorne posteriormente ao plasma como composto inalterado. Consequentemente, a eliminação ocorre na ausência de um equilíbrio de distribuição e atualmente é impossível obter uma estimativa verdadeira do volume de distribuição da caspofungina.
Biotransformação
A caspofungina sofre um processo de degradação espontânea em um composto de anel aberto. O metabolismo subsequente inclui a hidrólise do peptídeo e a N-acetilação. Dois intermediários, formados durante a degradação da caspofungina a este composto de ciclo aberto, formam adutos covalentes com proteínas plasmáticas, resultando em ligação irreversível de baixo nível com proteínas plasmáticas.
Educação em vitro mostram que a caspofungina não é um inibidor das enzimas 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 do citocromo P450. A caspofungina não induziu ou inibiu o metabolismo mediado pelo CYP3A4 de outros medicamentos em estudos clínicos. A caspofungina não é um substrato para a glicoproteína P e tem uma atividade de substrato fraca para as enzimas do citocromo P450.
Eliminação
A eliminação da caspofungina do plasma é lenta, com uma depuração de 10-12 ml / min. As concentrações plasmáticas de caspofungina diminuem em um padrão polifásico após infusões intravenosas únicas com duração de 1 hora. Uma curta fase alfa ocorre imediatamente após. A infusão intravenosa, seguida por uma fase beta com meia-vida de 9 a 11 horas. Uma fase gama adicional também ocorre com meia-vida de 45 horas. O mecanismo dominante na depuração plasmática é a distribuição, e não a excreção ou biotransformação.
Aproximadamente 75% da dose radioativa foi recuperada ao longo de 27 dias: 41% na urina e 34% nas fezes. Há baixa excreção ou biotransformação da caspofungina durante as primeiras 30 horas após a administração. A excreção é lenta e a meia-vida terminal da radioatividade foi de 12 a 15 dias. Uma pequena quantidade de caspofungina é excretada inalterada na urina (aproximadamente 1,4% da dose).
A caspofungina exibe farmacocinética não linear moderada com acúmulo aumentado com o aumento da dose e dependência da dose ao longo do tempo até que o equilíbrio seja alcançado com a administração de doses múltiplas.
Populações especiais
O aumento da exposição à caspofungina foi observado em pacientes adultos com insuficiência renal e hepática leve, mulheres e idosos. Geralmente o aumento foi pequeno e não grande o suficiente para justificar um ajuste da dose.Em pacientes adultos com insuficiência hepática moderada ou em pacientes com peso corporal elevado, o ajuste da dose pode ser necessário (ver abaixo).
Peso: Verificou-se que o peso influencia a farmacocinética da caspofungina na análise farmacocinética populacional em pacientes adultos com candidíase. As concentrações plasmáticas diminuem com o aumento de peso. Espera-se que a exposição média em um paciente adulto com peso de 80 kg seja aproximadamente 23% menor do que em um paciente adulto com peso de 60 kg (ver secção 4.2).
Compromisso hepático: em doentes adultos com compromisso hepático ligeiro e moderado, a AUC aumentou 20 e 75%, respetivamente. Não existem dados clínicos em doentes adultos com compromisso hepático grave e em doentes pediátricos com qualquer grau de compromisso hepático. Um estudo de dose múltipla. , foi demonstrado que uma redução da dose diária para 35 mg em doentes adultos com compromisso hepático moderado resulta numa AUC semelhante à obtida em indivíduos adultos com função hepática normal aos quais foi administrado um regime padrão (ver parágrafo 4.2).
Compromisso renal: num estudo clínico com doses únicas de 70 mg, a farmacocinética da caspofungina foi semelhante em voluntários adultos com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 50-80 ml / min) e nos controlos. Insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 31 a 49 mL / min), avançada (depuração da creatinina 5 a 30 mL / min) e final (depuração da creatinina dependente da diálise) aumento moderado das concentrações plasmáticas de caspofungina após administração de dose única (AUC 30 a 49%). No entanto, para pacientes adultos com candidíase invasiva, candidíase esofágica ou aspergilose invasiva que receberam múltiplas doses diárias de 50 mg de caspofungina, o comprometimento leve a avançado da função renal não teve efeito significativo nas concentrações de caspofungina. Nenhum ajuste de dosagem é necessário em pacientes com insuficiência renal. A caspofungina não é dialisável, portanto, nenhuma dosagem adicional é necessária após a hemodiálise.
Sexo: as concentrações plasmáticas de caspofungina foram em média 17-38% mais elevadas nas mulheres do que nos homens.
Idosos: foi observado um aumento modesto na AUC (28%) e C24h (32%) em homens mais velhos em comparação com homens mais jovens. Em pacientes tratados com terapia empírica ou com candidíase invasiva, foi observado um efeito semelhante. Idade modesta em idosos comparada para os jovens.
Raça: os dados farmacocinéticos dos doentes indicam que não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da caspofungina entre caucasianos, negros, hispânicos e mestiços.
Pacientes pediátricos:
Em adolescentes (12-17 anos de idade) tratados com caspofungina a 50 mg / m2 por dia (máximo de 70 mg por dia), a AUC0-24h plasmática da caspofungina foi geralmente comparável à observada em adultos tratados com caspofungina. 50 mg por dia. Todos os adolescentes receberam doses> 50 mg por dia e, de fato, 6 de 8 receberam a dose máxima de 70 mg / dia. As concentrações plasmáticas de caspofungina nestes adolescentes foram mais baixas do que em adultos tratados com 70 mg por dia, a dose administrada com mais frequência a adolescentes.
Em crianças (com idades entre 2 a 11 anos) tratadas com caspofungina 50 mg / m2 por dia (máximo de 70 mg por dia), a AUC0-24h plasmática da caspofungina após doses múltiplas foi comparável à observada em adultos tratados com caspofungina. por dia.
Em lactentes e lactentes (12-23 meses de idade) tratados com caspofungina 50 mg / m2 por dia (máximo de 70 mg por dia), a AUC0-24h plasmática da caspofungina após doses múltiplas foi comparável à encontrada em adultos tratados com caspofungina em 50 mg por dia e com o encontrado em crianças mais velhas (2 a 11 anos de idade) tratadas com a dose de 50 mg / m2 por dia.
No geral, os dados disponíveis de farmacocinética, eficácia e segurança são limitados em pacientes de 3 a 10 meses de idade. Os dados farmacocinéticos de uma criança de 10 meses tratada com a dose diária de 50 mg / m2 indicam valores de AUC dentro de um intervalo semelhante ao observado em crianças mais velhas e adultos tratados com doses de 50 mg, respectivamente. / M2 e 50 mg, enquanto em uma criança de 6 meses de idade tratada com a dose de 50 mg / m2, a AUC0-24h foi ligeiramente mais alta.
Em neonatos e bebês (2 por dia (correspondendo a uma dose média diária de 2,1 mg / kg), a concentração máxima de caspofungina (C1h) e a concentração mínima de caspofungina (C24h) após doses múltiplas foram comparáveis às encontradas em adultos tratados com caspofungina 50 mg por dia. Nestes neonatos e bebês em comparação com adultos no dia 1, C1h foi comparável e C24h foi modestamente elevado (36%). No entanto, houve variabilidade em ambos C1h (a média geométrica no dia 4 foi 11,73 mcg / mL , intervalo de 2,63 a 22,05 mcg / mL) e em C24h (a média geométrica no dia 4 foi de 3,55 mcg / mL, intervalo de 0,13 a 7,17 mcg / ml). Neste estudo, nenhuma medição de AUC0-24h foi feita devido à escassez de amostras de plasma. Note que a eficácia e segurança da caspofungina não foram adequadamente estudadas em estudos clínicos prospectivos envolvendo recém-nascidos e lactentes com menos de 3 meses de idade.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e macacos com doses de até 7-8 mg / kg por via intravenosa mostraram reações no local da injeção em ratos e macacos, sinais de liberação de histamina em ratos e evidência de efeitos adversos no fígado em ratos. Estudos de toxicidade de crescimento em ratos mostraram que a caspofungina causou diminuições no peso corporal fetal e aumentos na incidência de calcificação incompleta das vértebras, esternébras e crânio com doses de 5 mg / kg, juntamente com reações adversas nas mães. Quais são os sinais de liberação de histamina em ratas grávidas. Um aumento na incidência de costelas cervicais também foi observado.
Caspofungina foi negativa em uma série de ensaios em vitro para potencial genotoxicidade e em testes cromossômicos na Vivo na medula óssea de camundongos. Não foram realizados estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico. Para a caspofungina, não houve efeitos na fertilidade em estudos conduzidos em ratos machos e fêmeas até 5 mg / kg / dia.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Sacarose
Manitol
Ácido acético glacial
Hidróxido de sódio (para ajuste de pH)
06.2 Incompatibilidade
Não misture com diluentes contendo glicose, pois CANCIDAS não é estável em diluentes contendo glicose. Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.
06.3 Período de validade
2 anos.
Concentrado reconstituído: deve ser usado imediatamente. Os dados de estabilidade mostraram que o concentrado para solução para perfusão pode ser conservado até 24 horas se o frasco para injetáveis for conservado a uma temperatura igual ou inferior a 25 ° C e reconstituído com água para preparações injetáveis.
Solução diluída para perfusão intravenosa para o paciente: deve ser usada imediatamente. Os dados de estabilidade mostraram que o produto pode ser usado dentro de 24 horas quando armazenado a ou abaixo de 25 ° C, ou dentro de 48 horas quando o saco de infusão intravenosa (frasco) é armazenado refrigerado (2 a 8 ° C) e diluído com cloreto de sódio 9 mg / ml (0,9%), 4,5 mg / ml (0,45%) ou 2,25 mg / ml (0,225%) de solução para infusão intravenosa ou com solução de Ringer com lactato.
CANCIDAS não contém conservantes. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Se não for usado imediatamente, os tempos de armazenamento em uso e as condições antes do uso são de responsabilidade do operador e normalmente não seriam superiores a 24 horas a 2 - 8 ° C, a menos que a reconstituição e diluição não ocorressem sob asséptico controlado e validado condições.
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Frascos intactos: Conservar no frigorífico (2 ° C - 8 ° C).
Para condições de conservação após reconstituição e diluição do medicamento, ver secção 6.3.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
CANCIDAS 50 mg pó para concentrado para solução para perfusão
Frasco para injectáveis de vidro Tipo I de 10 ml com rolha butílica cinzenta e tampa de plástico com uma banda vermelha de alumínio.
CANCIDAS 70 mg pó para concentrado para solução para perfusão
Frasco para injectáveis de vidro Tipo I de 10 ml com uma rolha butílica cinzenta e uma tampa de plástico com uma banda laranja de alumínio.
Fornecido em embalagens de 1 frasco.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Reconstituição de CANCIDAS
NÃO USE DILUENTES CONTENDO GLICOSE, pois CANCIDAS não é estável em diluentes contendo glicose. NÃO MISTURE OU DÊ CANCIDAS NA MESMA VIA COM QUALQUER OUTRO MEDICAMENTO, pois não existem dados disponíveis sobre a compatibilidade de CANCIDAS com outras substâncias intravenosas, aditivos ou medicamentos. Verifique visualmente a solução IV quanto a partículas ou descoloração.
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
CANCIDAS 50 mg pó para concentrado para solução para perfusão
INSTRUÇÕES PARA USO EM PACIENTES ADULTOS
Etapa 1 Reconstituição de frascos convencionais
Para reconstituir o pó, leve o frasco para injetáveis à temperatura ambiente e adicione assepticamente 10,5 ml de água para preparações injetáveis. A concentração do frasco para injetáveis reconstituído será de 5,2 mg / ml.
O pó liofilizado compacto branco a esbranquiçado se dissolverá completamente. Misture levemente até obter uma solução límpida. As soluções reconstituídas devem ser verificadas visualmente quanto à presença de partículas ou alteração de cor. Esta solução reconstituída pode ser armazenada até 24 horas a temperaturas de 25 ° C ou menos.
Etapa 2 Adição de CANCIDAS reconstituído à solução de infusão intravenosa do paciente
Os diluentes da solução para perfusão intravenosa final são: solução injectável de cloreto de sódio ou solução de Ringer com lactato. A solução para perfusão é preparada adicionando assepticamente a quantidade apropriada do concentrado reconstituído (conforme mostrado na tabela abaixo) a um saco ou frasco de perfusão de 250 ml. Volumes reduzidos de infusão para 100 ml para doses diárias de 50 mg ou 35 mg podem ser usados se clinicamente necessário. Não use se a solução tiver turvação ou precipitados.
PREPARAÇÃO DA SOLUÇÃO PARA INFUSÃO INTRAVENOSA EM ADULTOS
* 10,5 ml devem ser usados para reconstituir todos os frascos.
INSTRUÇÕES PARA USO EM PACIENTES PEDIÁTRICOS
Cálculo da área de superfície corporal (BSA) para dosagem pediátrica
Antes de preparar a infusão, calcule a área de superfície corporal (ASC) do paciente usando a seguinte fórmula: (fórmula de Mosteller)
Preparação da infusão de 70 mg / m2 para pacientes pediátricos> 3 meses de idade (usando um frasco de 50 mg)
1. Determine a dose de carga apropriada a ser usada em pacientes pediátricos usando a BSA do paciente (conforme calculado acima) e a seguinte equação:
BSA (m2) X 70 mg / m2 = Dose de Carregamento
A dose de carga máxima no Dia 1 não deve exceder 70 mg, independentemente da dose calculada do paciente.
2. Traga o frasco de CANCIDAS resfriado à temperatura ambiente.
3. Adicione assepticamente 10,5 mL de água para preparações injetáveis A Esta solução reconstituída pode ser armazenada por até 24 horas a ou abaixo de 25 ° C. B Isso fornecerá uma concentração final de caspofungina no frasco de 5,2 mg / mL.
4. Remova o volume do medicamento correspondente à dose de ataque calculada (etapa 1) do frasco. Transfira assepticamente este volume (mL) c de CANCIDAS reconstituído para uma bolsa IV (ou frasco) contendo 250 mL de solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%, 0,45% ou 0,225% ou Ringer lactato. Alternativamente, o volume (ml) c de CANCIDAS reconstituído pode ser adicionado a um volume reduzido de 0,9%, 0,45% ou 0,225% de cloreto de sódio ou injeção de Ringer com lactato, sem exceder a concentração final de 0,5 mg / ml. Esta solução para perfusão deve ser utilizada dentro de 24 horas se armazenada a ou abaixo de 25 ° C ou dentro de 48 horas se armazenada refrigerada entre 2 e 8 ° C.
Preparação da infusão de 50 mg / m2 para pacientes pediátricos> 3 meses de idade (usando um frasco de 50 mg)
1. Determine a dose diária de manutenção adequada a ser usada no paciente pediátrico usando a BSA do paciente (conforme calculado acima) e a seguinte equação:
BSA (m2) X 50 mg / m2 = Dose de Manutenção Diária
A dose de manutenção diária não deve exceder 70 mg, independentemente da dose calculada do paciente.
2. Traga o frasco de CANCIDAS resfriado à temperatura ambiente.
3. Adicione assepticamente 10,5 mL de água para preparações injetáveis A Esta solução reconstituída pode ser armazenada por até 24 horas a ou abaixo de 25 ° C. B Isso fornecerá uma concentração final de caspofungina no frasco de 5,2 mg / mL.
4. Retire o volume do medicamento correspondente à dose de manutenção diária calculada (passo 1) do frasco. Transfira assepticamente este volume (mL) c de CANCIDAS reconstituído para uma bolsa IV (ou frasco) contendo 250 mL de solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%, 0,45% ou 0,225% ou Ringer lactato. Alternativamente, o volume (ml) c de CANCIDAS reconstituído pode ser adicionado a um volume reduzido de 0,9%, 0,45% ou 0,225% de cloreto de sódio ou injeção de Ringer com lactato, sem exceder a concentração final de 0,5 mg / ml. Esta solução para perfusão deve ser usada dentro de 24 horas se armazenada a ou abaixo de 25 ° C ou dentro de 48 horas se armazenada refrigerada entre 2 e 8 ° C.
Notas para preparação:
para. A mistura de branco a esbranquiçado se dissolverá completamente. Misture suavemente até que a solução fique límpida.
b. Inspecione visualmente a solução reconstituída quanto a partículas ou descoloração durante a reconstituição e antes da perfusão. Não use se a solução não for límpida ou contiver precipitados.
c. CANCIDAS é formulado para fornecer a dose rotulada completa (50 mg) quando 10 ml são retirados do frasco.
CANCIDAS 70 mg pó para concentrado para solução para perfusão
INSTRUÇÕES PARA USO EM PACIENTES ADULTOS
Etapa 1 Reconstituição de frascos convencionais
Para reconstituir o pó, leve o frasco para injetáveis à temperatura ambiente e adicione assepticamente 10,5 ml de água para preparações injetáveis. A concentração do frasco para injetáveis reconstituído será de 7,2 mg / ml.
O pó liofilizado compacto branco a esbranquiçado se dissolverá completamente. Misture levemente até obter uma solução límpida. As soluções reconstituídas devem ser verificadas visualmente quanto à presença de partículas ou alteração de cor. Esta solução reconstituída pode ser armazenada até 24 horas a temperaturas de 25 ° C ou menos.
Etapa 2 Adição de CANCIDAS reconstituído à solução de infusão intravenosa do paciente
Os diluentes da solução para perfusão intravenosa final são: solução injectável de cloreto de sódio ou solução de Ringer com lactato. A solução para perfusão é preparada adicionando assepticamente a quantidade apropriada do concentrado reconstituído (conforme mostrado na tabela abaixo) a um saco ou frasco de perfusão de 250 ml. Infusões de volume reduzido de 100 ml para doses diárias de 50 mg ou 35 mg podem ser usadas quando clinicamente necessário. Não use se a solução tiver turvação ou precipitados.
PREPARAÇÃO DA SOLUÇÃO PARA INFUSÃO INTRAVENOSA EM ADULTOS
* 10,5 ml devem ser usados para reconstituir todos os frascos.
** Se o frasco para injetáveis de 70 mg não estiver disponível, a dose de 70 mg pode ser preparada com 2 frascos para injetáveis de 50 mg.
INSTRUÇÕES PARA USO EM PACIENTES PEDIÁTRICOS
Cálculo da área de superfície corporal (BSA) para dosagem pediátrica
Antes de preparar a infusão, calcule a área de superfície corporal (ASC) do paciente usando a seguinte fórmula: (fórmula de Mosteller)
Preparação da infusão de 70 mg / m2 para pacientes pediátricos> 3 meses de idade (usando um frasco de 70 mg)
1. Determine a dose de carga apropriada a ser usada em pacientes pediátricos usando a BSA do paciente (conforme calculado acima) e a seguinte equação:
BSA (m2) X 70 mg / m2 = Dose de Carregamento
A dose de carga máxima no Dia 1 não deve exceder 70 mg, independentemente da dose calculada do paciente.
2. Traga o frasco de CANCIDAS resfriado à temperatura ambiente.
3. Adicionar assepticamente 10,5 ml de água para preparações injetáveis A Esta solução reconstituída pode ser conservada até 24 horas a ou abaixo de 25 ° C B Isto proporcionará uma concentração final de caspofungina no frasco para injetáveis de 7,2 mg / ml.
4. Remova o volume do medicamento correspondente à dose de ataque calculada (etapa 1) do frasco. Transfira assepticamente este volume (mL) c de CANCIDAS reconstituído para uma bolsa IV (ou frasco) contendo 250 mL de solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%, 0,45% ou 0,225% ou Ringer lactato. Alternativamente, o volume (ml) c de CANCIDAS reconstituído pode ser adicionado a um volume reduzido de 0,9%, 0,45% ou 0,225% de cloreto de sódio ou injeção de Ringer com lactato, sem exceder a concentração final de 0,5 mg / ml. Esta solução para perfusão deve ser utilizada dentro de 24 horas se armazenada a ou abaixo de 25 ° C ou dentro de 48 horas se armazenada refrigerada entre 2 e 8 ° C.
Preparação da infusão de 50 mg / m2 para pacientes pediátricos> 3 meses de idade (usando um frasco de 70 mg)
1. Determine a dose diária de manutenção adequada a ser usada no paciente pediátrico usando a BSA do paciente (conforme calculado acima) e a seguinte equação:
BSA (m2) X 50 mg / m2 = Dose de Manutenção Diária
A dose de manutenção diária não deve exceder 70 mg, independentemente da dose calculada do paciente.
2. Traga o frasco de CANCIDAS resfriado à temperatura ambiente.
3. Adicione assepticamente 10,5 ml de água para preparações injetáveis A Esta solução reconstituída pode ser conservada até 24 horas a ou abaixo de 25 ° C B Isto proporcionará uma concentração final de caspofungina no frasco para injetáveis de 7,2 mg / ml.
4. Retire o volume do medicamento correspondente à dose de manutenção diária calculada (passo 1) do frasco. Transfira assepticamente este volume (mL) c de CANCIDAS reconstituído para uma bolsa IV (ou frasco) contendo 250 mL de solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%, 0,45% ou 0,225% ou Ringer lactato. Alternativamente, o volume (ml) c de CANCIDAS reconstituído pode ser adicionado a um volume reduzido de 0,9%, 0,45% ou 0,225% de cloreto de sódio ou injeção de Ringer com lactato, sem exceder a concentração final de 0,5 mg / ml. Esta solução para perfusão deve ser usada dentro de 24 horas se armazenada a ou abaixo de 25 ° C ou dentro de 48 horas se armazenada refrigerada entre 2 e 8 ° C.
Notas para preparação :
para. A mistura de branco a esbranquiçado se dissolverá completamente. Misture suavemente até que a solução fique límpida.
b. Inspecione visualmente a solução reconstituída quanto a partículas ou descoloração durante a reconstituição e antes da perfusão. Não use se a solução não for límpida ou contiver precipitados.
c. CANCIDAS é formulado para fornecer a dose rotulada completa (70 mg) quando 10 ml são retirados do frasco.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Merck Sharp & Dohme Ltd
Hertford Road, Hoddeson
Hertforshire EN11 9BU
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/01/196/001
035493016
EU / 1/01/196/003
035493030
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 24 de outubro de 2001.
Data da última renovação: 07 de setembro de 2011.
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
23 de junho de 2016
