Ingredientes ativos: Eptacog alfa (Fator VII do DNA recombinante)
NovoSeven 1 mg (50 KUI) pó e solvente para solução injetável
NovoSeven 2 mg (100 KUI) pó e solvente para solução injetável
NovoSeven 5 mg (250 KUI) pó e solvente para solução injetável
NovoSeven 8 mg (400 KUI) pó e solvente para solução injetável
Por que o Novoseven é usado? Para que serve?
NovoSeven é um fator de coagulação do sangue. Quando os fatores de coagulação no corpo não estão funcionando, essa droga faz com que o sangue coagule onde ocorre um "sangramento".
NovoSeven é usado para tratar hemorragias e prevenir hemorragias excessivas após cirurgia ou outros tratamentos principais. O tratamento precoce com NovoSeven reduz a quantidade e a duração da hemorragia, incluindo hemorragia nas articulações. Isso reduz a necessidade de hospitalização e afastamento do trabalho e da escola.
É usado em alguns grupos de pessoas:
- Se é hemofílico desde o nascimento e não responde normalmente ao tratamento com fatores de coagulação VIII ou IX
- Se você adquiriu hemofilia
- Se você tem uma deficiência de Fator VII
- Se tem trombastenia de Glanzmann (uma doença hemorrágica) e a sua condição não pode ser tratada de forma eficaz com uma transfusão de plaquetas.
Contra-indicações Quando Novoseven não deve ser usado
Não use NovoSeven
- Se tem alergia ao eptacog alfa (substância ativa do NovoSeven) ou a qualquer outro componente do medicamento.
- Se é alérgico a proteínas de bovino, rato ou hamster (como o leite de vaca).
Se algum destes acontecer, não use o NovoSeven. Converse com seu médico.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar o Novoseven
Antes do tratamento com NovoSeven, preste atenção ao que o seu médico lhe diz:
- Se você fez recentemente uma cirurgia
- Se você sofreu recentemente uma lesão por esmagamento
- Se o tamanho das artérias for reduzido devido a uma doença (aterosclerose)
- Se você tem um risco aumentado de coágulos sanguíneos (trombose)
- Se você tem doença hepática grave
- Se você tiver uma infecção sanguínea grave
- Se você tem predisposição à coagulação intravascular disseminada (DIC, uma condição na qual coágulos sanguíneos se desenvolvem), você deve ser monitorado de perto.
Se alguma das situações anteriores se aplicar a si, contacte o seu médico antes de administrar a injeção.
Interações Quais drogas ou alimentos podem modificar o efeito do Novoseven
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se deveria tomar outros medicamentos.
Não use NovoSeven ao mesmo tempo que o concentrado de complexo de protrombina ou rFXIII. Fale com o seu médico antes de usar NovoSeven se também usar produtos com fator VIII e IX.
A experiência da utilização do NovoSeven em associação com outros medicamentos denominados antifibrinolíticos (como o ácido aminocapróico e o ácido tranexâmico) é limitada, que também são usados para controlar a hemorragia. Fale com o seu médico antes de tomar NovoSeven com estes medicamentos.
Avisos É importante saber que:
Gravidez, amamentação e fertilidade
Se está grávida ou a amamentar, ou planeia engravidar, consulte o seu médico antes de utilizar NovoSeven.
Condução e utilização de máquinas
Não existem estudos sobre o efeito de NovoSeven na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, no entanto, não há razão clínica para pensar que afete esta capacidade.
Dose, método e tempo de administração. Como usar Novoseven: Posologia
NovoSeven pó deve ser reconstituído com o solvente e injetado numa veia. Para obter instruções detalhadas, consulte o verso do folheto informativo.
Quando se tratar
Comece o tratamento de sangramento o mais rápido possível, de preferência nas primeiras 2 horas.
- Se você tiver sangramento leve ou moderado, deve ser tratado o mais rápido possível, de preferência em casa.
- Em caso de hemorragia grave, deve contactar o seu médico. As hemorragias graves são geralmente tratadas no hospital e pode administrar a si próprio a primeira dose de NovoSeven a caminho do hospital.
Não continue o tratamento por mais de 24 horas sem consultar o seu médico
- Sempre que usar NovoSeven, informe o seu médico ou hospital o mais rápido possível.
- Se você não conseguir controlar o sangramento em 24 horas, entre em contato com seu médico imediatamente.Ele precisará de tratamento hospitalar.
Dose
A primeira dose deve ser administrada o mais rápido possível após o início do sangramento. Consulte seu médico para obter informações sobre quando e por quanto tempo administrar. A dose será determinada pelo seu médico com base no seu peso corporal, condição e tipo de hemorragia.
Para obter melhores resultados, siga cuidadosamente a dose prescrita. O médico pode alterar a dose.
Se você tem hemofilia:
A dose é geralmente de 90 microgramas por cada quilograma de peso: você pode repetir a injeção a cada 2 a 3 horas até que o sangramento esteja sob controle. O seu médico pode recomendar uma dose única de 270 microgramas para cada quilograma de peso corporal. Não existe experiência clínica com a administração desta dose única em doentes com mais de 65 anos.
Se você tem uma deficiência de Fator VII:
A dose é geralmente entre 15 e 30 microgramas para cada quilograma de peso corporal, para cada injeção.
Se você tem trombastenia de Glanzmann:
A dose habitual é de 90 microgramas (entre 80 e 120 microgramas) por cada quilograma de peso corporal, para cada injeção.
Se você se esquecer de uma injeção de NovoSeven
Se se esqueceu de uma injeção de NovoSeven ou se deseja interromper o tratamento, consulte o seu médico imediatamente.
INSTRUÇÕES PARA OS QUE USAM NOVOSEVEN
Preparação da solução Lave as mãos. Os frascos para injectáveis com pó e solvente NovoSeven devem estar à temperatura ambiente quando reconstituídos. Remova as tampas de plástico dos dois frascos. Se as tampas estiverem faltando ou perdidas, não use os frascos. Limpe as rolhas de borracha dos frascos com compressas com álcool e deixe-os secar antes de usar.Use uma seringa e um adaptador descartáveis de tamanho apropriado, agulha de transferência (20 - 26G) ou outro dispositivo adequado.
Remova o papel de proteção do adaptador sem retirar a tampa protetora. Coloque o adaptador no frasco para injetáveis de solvente. Uma vez colocado, remova a tampa protetora. Tenha cuidado para não tocar na extremidade saliente do adaptador. Se você estiver usando uma agulha de transferência, remova a agulha da embalagem sem remover a tampa protetora. Enrosque a agulha de transferência firmemente na seringa.
Puxe o êmbolo para trás e aspire uma quantidade de ar para a seringa correspondente à quantidade de solvente contida no frasco para injectáveis de solvente (ml corresponde a cc na seringa).
Enrosque a seringa firmemente no adaptador do frasco no frasco do solvente.Se usar uma agulha de transferência, remova a tampa protetora e insira a agulha de transferência na tampa de borracha do frasco do solvente. Tenha cuidado para não tocar na ponta da agulha de transferência.Injete o ar no frasco empurrando o êmbolo até sentir uma resistência distinta.
Segure a seringa com o frasco para injetáveis de solvente de cabeça para baixo. Se você estiver usando uma agulha de transferência, certifique-se de que a ponta da agulha de transferência esteja no solvente.Puxe o êmbolo para puxar o solvente para a seringa.
Remova o frasco de solvente vazio. Se você estiver usando um adaptador de frasco, incline a seringa para removê-lo do frasco.
Ligue a seringa com o adaptador ou agulha de transferência ao frasco para injectáveis que contém o pó. Se você estiver usando uma agulha de transferência, certifique-se de furar o centro da rolha de borracha. Segure a seringa ligeiramente inclinada com o frasco apontando para baixo. Empurre o êmbolo lentamente para injetar o solvente no frasco para injetáveis com o pó. Certifique-se de que o jato de solvente não vai diretamente para o pó NovoSeven para evitar a formação de espuma.
Rode suavemente o frasco para injetáveis até que todo o pó se tenha dissolvido. Não agite o frasco para injetáveis, pois isso causa formação de espuma. Verifique se a solução injetável tem partículas visíveis não dissolvidas e descoloração. Se você observar alguma dessas condições, não use o produto. NovoSeven reconstituído é uma solução límpida e incolor. Mantenha o adaptador ou agulha anexado ao frasco.
Embora NovoSeven seja estável 24 horas após a sua preparação, deve ser utilizado imediatamente para evitar o risco de infecção. Se não for usado imediatamente, deve ser conservado no refrigerador, entre 2 ° C e 8 ° C, por até 24 horas. Conserve a solução injetável apenas por indicação do seu médico.
Administração da solução
Certifique-se de que o êmbolo está totalmente pressionado antes de virar a seringa de cabeça para baixo (pode ser empurrado para fora pela pressão na seringa). Se estiver usando uma agulha de transferência, certifique-se de que a ponta da agulha esteja na solução. Segure a seringa com o frasco para baixo e puxe o êmbolo para puxar toda a solução para dentro da seringa.
Se você estiver usando um adaptador, desrosqueie o adaptador junto com o frasco vazio.Se você estiver usando uma agulha de transferência, remova a agulha do frasco, recoloque a tampa da agulha e desenrosque a agulha da seringa.
NovoSeven está pronto para ser injetado. Siga o procedimento de injeção conforme instruído pelo seu profissional de saúde.
Deite fora a seringa, o adaptador, os frascos, qualquer produto não utilizado e outros resíduos em recipientes adequados, conforme indicado pelo seu profissional de saúde.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Novoseven
Se injetar NovoSeven em demasia, consulte o seu médico imediatamente.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Novoseven
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Efeitos colaterais graves Raros (podem afetar 1 em cada 1000 episódios de tratamento)
- Alergia, hipersensibilidade ou reações anafiláticas. Os sinais podem incluir erupção na pele, coceira, vermelhidão, urticária; Dificuldade em respirar; sensação de desmaio e tontura; inchaço grave da língua dos lábios ou do local da injeção.
- Coágulos sanguíneos nas artérias ou no coração (que podem causar um ataque cardíaco ou angina de peito), no cérebro (que podem causar um derrame) ou nos intestinos e rins. Os sinais podem incluir dor forte no peito, falta de ar, confusão e dificuldade para falar ou movimento (paralisia) ou dor abdominal.
Pouco frequentes (podem afetar 1 em cada 100 episódios de tratamento)
- Coágulos sanguíneos nas veias dos pulmões, pernas, fígado, rins ou no local da injeção. Os sinais podem incluir dificuldade em respirar, inchaço doloroso e vermelhidão nas pernas ou dor abdominal.
- Ausência ou diminuição dos efeitos em resposta ao tratamento.
Se sentir algum destes efeitos secundários, contacte o seu médico imediatamente. Informe-o de que está a usar o NovoSeven.
Informe o seu médico se você já teve alguma reação alérgica no passado, pois pode ser necessário um acompanhamento mais de perto. Na grande maioria dos casos de coagulação sanguínea, os pacientes apresentam predisposição a eventos trombóticos.
Outros efeitos indesejados
(pode afetar 1 em cada 1000 episódios de tratamento)
- Náusea
- Dor de cabeça
- Alterações em alguns valores hematopatológicos.
Outros efeitos colaterais incomuns
(pode afetar 1 caso em cada 100 episódios de tratamento
- Reações alérgicas como erupção na pele, coceira e urticária.
- Febre.
Relatório de efeitos colaterais
Se notar quaisquer efeitos secundários, informe o seu médico. Isso também inclui quaisquer efeitos colaterais não listados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente por meio do sistema de notificação nacional. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
- Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças
- Não utilize o medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e nos rótulos. A data de validade refere-se ao último dia do mês.
- Armazene o pó e o solvente abaixo de 25 ° C
- Armazene o pó e o solvente protegidos da luz
- Não congele
- Use NovoSeven imediatamente após reconstituir o pó com o solvente para evitar infecções. Se não for utilizado imediatamente após a reconstituição, deve conservar o frasco para injectáveis com a seringa ainda colocada no frigorífico entre 2 ° C e 8 ° C durante não mais de 24 horas. Não conserve a solução sem o conselho do seu médico ou enfermeiro.
- Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
O que NovoSeven contém
A substância ativa é o fator VIIa de coagulação recombinante (eptacog alfa ativado).
Os outros componentes do pó são cloreto de sódio, cloreto de cálcio di-hidratado, glicilglicina, polissorbato 80, manitol, sacarose, metionina, ácido clorídrico, hidróxido de sódio. Os componentes do solvente são histidina, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, água para preparações injetáveis.
O pó para solução injetável contém: 1 mg / frasco (correspondendo a 50 KUI / frasco), 2 mg / frasco (correspondendo a 100 KUI / frasco), 5 mg / frasco (correspondendo a 250 KUI / frasco) ou 8 mg / frasco (correspondendo a 400 KUI / frasco). Após reconstituição, 1 ml de solução contém 1 mg de eptacog alfa (ativado). 1KUI é igual a 1000 IU (Unidades Internacionais).
Qual o aspecto de NovoSeven e conteúdo da embalagem
O frasco para injetáveis do pó contém um pó branco e o frasco para injetáveis do solvente contém uma solução límpida e incolor. A solução reconstituída é incolor. Não use a solução reconstituída se for observada a formação de partículas ou descoloração.
Cada embalagem NovoSeven contém:
- 1 frasco para injetáveis com pó branco para solução injetável
- 1 frasco com solvente para reconstituição
Tamanhos de embalagem: 1 mg (50 KUI), 2 mg (100 KUI), 5 mg (250 KUI) e 8 mg (400 KUI). Consulte a caixa externa para obter informações sobre o conteúdo de cada embalagem em uso.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
NOVOSEVEN EM PÓ E SOLVENTE PARA SOLUÇÃO PARA INJEÇÃO
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
NovoSeven 1 mg (50 KUI)
NovoSeven é apresentado como um pó e solvente para solução injetável contendo 1 mg de eptacog alfa (ativado) por frasco (correspondendo a 50 KUI / frasco).
NovoSeven 2 mg (100 KUI)
NovoSeven é apresentado como um pó e solvente para solução injetável contendo 2 mg de eptacog alfa (ativado) por frasco (correspondendo a 100 KIU / frasco).
NovoSeven 5 mg (250 KUI)
NovoSeven é apresentado como um pó e solvente para solução injetável contendo 5 mg de eptacog alfa (ativado) por frasco (correspondendo a 250 KUI / frasco).
NovoSeven 8 mg (400 KUI)
NovoSeven é apresentado como um pó e solvente para solução injetável contendo 8 mg de eptacog alfa (ativado) por frasco (correspondendo a 400 KUI / frasco).
1 KUI é igual a 1000 IU (unidades internacionais).
Eptacog alfa (ativado) é o fator VIIa de coagulação recombinante (rFVIIa) com uma massa molecular de aproximadamente 50.000 daltons produzida em células renais de hamster recém-nascidos (células BHK) por tecnologia de DNA recombinante.
Após reconstituição, o produto contém 1 mg / ml de eptacog alfa (ativado) quando reconstituído com o solvente.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Pó e solvente para solução injetável.
Pó liofilizado branco. Solvente: solução límpida e incolor. A solução reconstituída tem um pH de aproximadamente 6,0.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
NovoSeven é indicado para o tratamento de episódios hemorrágicos e a prevenção de sangramento durante a cirurgia ou procedimentos invasivos nos seguintes grupos de pacientes
• em pacientes com hemofilia congênita com inibidores do fator VIII ou IX de coagulação> 5 Unidades Bethesda (BU)
• em pacientes com hemofilia congênita de quem se prevê uma resposta anamnéstica grave à administração de fator VIII ou fator IX • em pacientes com hemofilia adquirida
• em pacientes com deficiência congênita de fator VII
• em pacientes com trombastenia de Glanzmann com anticorpos para GP IIb - IIIa e / ou HLA e com atual ou passado refratário à transfusão de plaquetas.
04.2 Posologia e método de administração
O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da hemofilia e / ou distúrbios hemorrágicos.
Dosagem
Hemofilia A ou B com inibidores ou quando uma resposta anamnéstica grave é esperada
Dose
NovoSeven deve ser administrado logo que possível após o início de um episódio hemorrágico.Recomenda-se uma dose inicial de 90 microgramas por kg de peso corporal administrada em bólus intravenoso.
Após a dose inicial de NovoSeven, outras injeções podem ser repetidas. A duração do tratamento e o intervalo entre as administrações variam de acordo com a gravidade do sangramento, procedimentos invasivos ou cirurgia realizada.
População pediátrica
A experiência clínica atual geralmente não justifica uma diferença na posologia em crianças em comparação com adultos, embora a depuração em crianças seja mais rápida do que em adultos.Por isso, doses mais elevadas de rFVIIa podem ser necessárias em pacientes pediátricos para atingir concentrações plasmáticas semelhantes às dos adultos. de doentes adultos (ver secção 5.2).
Intervalo de administração
Inicialmente a cada 2 - 3 horas para atingir a hemostasia.
Se a terapia continuada for necessária, uma vez que a hemostasia eficaz seja alcançada, o intervalo entre as doses pode ser aumentado para cada 4, 6, 8 ou 12 horas durante o período de tempo em que o tratamento for indicado.
Episódios de sangramento leves a moderados (incluindo tratamento em casa)
A intervenção precoce foi considerada eficaz no tratamento de episódios de sangramento leves a moderados nas articulações, músculos e mucocutâneos. Dois regimes de dosagem podem ser recomendados:
1) Duas a três injeções de 90 mcg por kg de peso corporal administradas em intervalos de três horas. Se for necessário tratamento adicional, pode ser administrada outra dose de 90 microgramas por kg de peso corporal.
2) Uma única injeção de 270 mcg por kg de peso corporal.
A duração do tratamento em casa não deve durar mais de 24 horas. A continuação do tratamento em casa só pode ser considerada após consulta com o centro de tratamento da hemofilia.
Não existe experiência clínica com a administração de uma dose única de 270 microgramas por kg de peso corporal em doentes idosos.
Episódios de sangramento severo
Recomenda-se uma dosagem inicial de 90 microgramas por kg de peso corporal, que pode ser administrada durante o transporte para o hospital onde o paciente é geralmente tratado. A administração subsequente varia de acordo com o tipo e a gravidade do sangramento. A frequência de administração deve ser dada. inicialmente a cada 2 horas, até a melhora clínica. Se for apropriado prolongar a terapia, o intervalo entre as doses pode ser aumentado para 3 horas por 1 - 2 dias. Depois disso, os intervalos entre as doses podem ser aumentados em 4, 6, 8 ou 12 horas para o período de tempo considerado apropriado. O sangramento prolongado pode ser tratado por 2 a 3 semanas, mas também pode ser prolongado ainda mais se houver justificativa clínica.
Procedimento invasivo / cirurgia
Uma dosagem inicial de 90 mcg por kg de peso corporal deve ser administrada imediatamente antes da cirurgia. A dose deve ser repetida após 2 horas e, a partir daí, em intervalos de 2 a 3 horas nas primeiras 24 a 48 horas, dependendo do tipo de cirurgia .realizado e o estado clínico do doente.Nas grandes cirurgias, o tratamento deve durar 6 a 7 dias, com intervalos entre uma dose e outra de 2 a 4 horas. Depois disso, o intervalo entre as doses pode ser estendido para 6 - 8 horas por mais 2 semanas de tratamento.Em cirurgias de grande porte, a terapia pode ser continuada por um período de 2 a 3 semanas até que a cura seja alcançada.
Hemofilia adquirida
Dose e intervalo entre as administrações
NovoSeven deve ser administrado logo que possível após o início do episódio hemorrágico. A dose inicial recomendada, administrada por injeção intravenosa em bólus, é de 90 microgramas por kg de peso corporal. Após a dose inicial de NovoSeven, podem ser administradas outras injecções, se necessário. A duração do tratamento e o intervalo entre as injeções dependem da gravidade do sangramento, dos procedimentos invasivos ou da cirurgia realizada.
O intervalo inicial entre as administrações deve ser de 2 a 3 horas. Uma vez que a hemostasia seja alcançada, o intervalo entre as administrações pode ser aumentado progressivamente para 4, 6, 8 ou 12 horas durante o período de tempo em que se acredita. Que o tratamento é indicado .
Deficiência de fator VII
Dose, faixa de dosagem e intervalo de administração
O intervalo de dosagem recomendado para o tratamento de episódios hemorrágicos em adultos e crianças e para a prevenção de hemorragias em pacientes submetidos a cirurgia ou procedimentos invasivos é de 15 - 30 μg por kg de peso corporal a cada 4 - 6 horas até atingir a hemostasia. A dose e a frequência de administração variam de paciente para paciente.
População pediátrica
Foi obtida experiência clínica limitada na profilaxia de longo prazo na população pediátrica com menos de 12 anos de idade com um fenótipo clínico grave (ver secção 5.1).
A dose e a frequência de administração para profilaxia são baseadas nas respostas clínicas e variam de paciente para paciente.
Trombastenia de Glanzmann
Dose, faixa de dosagem e intervalo de administração
O intervalo de dosagem recomendado para o tratamento de episódios de sangramento e para a prevenção de sangramento em pacientes submetidos a cirurgia ou procedimentos invasivos é de 90 mcg (intervalo de 80 - 120 mcg) por kg de peso corporal, com intervalos de 2 horas (1, 5 - 2,5 horas). Para garantir uma hemostasia eficaz, deve ser administrado um mínimo de 3 doses.A via de administração recomendada é a administração intravenosa em bólus, uma vez que pode ocorrer falta de eficácia em associação com a perfusão contínua.
Para os pacientes não refratários, as plaquetas são a primeira linha de tratamento para a trombastenia de Glanzmann.
Método de administração
Para obter instruções sobre a reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6. Administre a solução em bólus intravenoso durante 2 a 5 minutos.
Monitoramento de tratamento - análise laboratorial
Não há necessidade de monitorar a terapia com NovoSeven. A dosagem deve ser baseada na gravidade das condições hemorrágicas e na resposta clínica à administração de NovoSeven.
Após a administração de rFVIIa, o tempo de protrombina (PT) e o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) são reduzidos, mas nenhuma correlação entre o PT e aPTT e a eficácia clínica de rFVIIa foi demonstrada.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou a proteínas de bovino, ratinho ou hamster.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Em condições patológicas em que o fator tecidual pode ser expresso de forma mais extensa do que o normal, pode haver um risco potencial de desenvolver eventos trombóticos ou induzir a coagulação intravascular disseminada (DIC) em associação com o tratamento com NovoSeven.
Essas situações podem envolver pacientes com aterosclerose avançada, lesão por esmagamento, septicemia ou DIC. Devido ao risco de complicações tromboembólicas, deve-se ter cuidado ao administrar NovoSeven a pacientes com histórico de doença arterial coronariana, doença hepática, pós-cirurgia, neonatos e pacientes com risco de eventos tromboembólicos ou coagulação intravascular disseminada. Em cada uma dessas situações, o benefício potencial do tratamento com NovoSeven deve ser pesado em relação ao risco dessas complicações.
Uma vez que NovoSeven, como fator de coagulação recombinante VIIa, pode conter vestígios de IgG de camundongo, IgG de bovino e outras proteínas de cultura residuais (proteínas de soro de hamster e bovinos), existe uma possibilidade remota de que os pacientes tratados com este produto possam desenvolver hipersensibilidade a essas proteínas. Nesses casos, o tratamento com anti-histamínicos IV deve ser considerado.
Se ocorrerem reações alérgicas ou reações anafiláticas, a administração deve ser interrompida imediatamente. Em caso de choque, tratamentos médicos padrão devem ser implementados. Os pacientes devem ser informados dos primeiros sinais de reações de hipersensibilidade. Se tais sintomas ocorrerem, os pacientes são aconselhados a interromper o uso do produto imediatamente e entrar em contato com seu médico.
Em caso de hemorragia grave, o produto deve ser administrado preferencialmente em centros especializados no tratamento de doentes hemofílicos com inibidores do fator VIII ou IX da coagulação ou, se tal não for possível, em estreita colaboração com um médico especializado no tratamento da hemofilia.
Se a hemorragia não for controlada, o tratamento hospitalar é obrigatório.Os doentes ou prestadores de cuidados devem informar o mais rapidamente possível o médico / hospital de referência sobre todas as utilizações de NovoSeven.
Pacientes com deficiência de fator VII devem ser monitorados quanto ao tempo de protrombina e atividade de coagulação do fator VII antes e após a administração de NovoSeven. Caso a atividade do fator VIIa não atinja os níveis esperados ou o sangramento não seja controlado após as doses recomendadas, pode-se suspeitar da formação de anticorpos e um anticorpo análise deve ser realizada. Foram notificados acontecimentos trombóticos em doentes com deficiência de fator VII tratados com NovoSeven durante a cirurgia, mas não é conhecido o risco de trombose em doentes com deficiência de fator VII tratados com NovoSeven (ver secção 5.1).
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
O risco de uma potencial interação entre NovoSeven e concentrados de fator de coagulação é desconhecido. O uso simultâneo de concentrados de complexo de protrombina ativados e não ativados deve ser evitado.
Foi relatado que os antifibrinolíticos reduzem a perda de sangue associada à cirurgia em pacientes hemofílicos, especialmente em cirurgia ortopédica e em intervenções que envolvem regiões ricas em atividade fibrinolítica, como a cavidade oral. No entanto, a experiência com a administração de antifibrinolíticos concomitantemente com o tratamento com rFVIIa é limitada.
Com base num estudo não clínico (ver secção 5.3), é recomendado não combinar rFVIIa e rFXIII. Não existem dados clínicos disponíveis sobre a interação entre rFVIIa e rFXIII.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de NovoSeven durante a gravidez Os dados sobre um número limitado de gravidezes expostas de acordo com as indicações aprovadas indicam que não há efeitos adversos do rFVIIa na gravidez ou na saúde do feto / recém-nascido. Até o momento, nenhum outro dado epidemiológico está disponível. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário / fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3).
Hora da alimentação
Não se sabe se o rFVIIa é excretado no leite humano. A excreção de rFVIIa no leite não foi estudada em animais.A decisão de continuar / descontinuar a amamentação ou continuar / descontinuar a terapia NovoSeven deve ser tomada considerando o benefício da amamentação para o bebê e o benefício da terapia com NovoSeven para as mulheres.
Fertilidade
Os dados de estudos não clínicos e pós-comercialização não indicam efeitos adversos de rFVIIa na fertilidade masculina e feminina.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
As reações adversas medicamentosas mais frequentemente notificadas são resposta terapêutica reduzida, pirexia, erupção cutânea, eventos tromboembólicos arteriais, prurido e urticária. Estas reações são relatadas como incomuns (≥ 1 / 1.000,
Tabela de reações adversas
A Tabela 1 lista as reações adversas notificadas durante os ensaios clínicos e de notificações espontâneas (pós-comercialização). Em cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são listados por ordem decrescente de gravidade. As reações adversas a medicamentos pós-comercialização (não aquelas de ensaios clínicos) são listadas com uma frequência "desconhecida".
Estudos clínicos em 484 pacientes (incluindo 4.297 episódios de tratamento) com hemofilia A e B, hemofilia adquirida, defeito do fator VII e trombastenia de Glanzmann mostram que as reações adversas medicamentosas são comuns (≥ 1/100 a 1 / 10.000 a
As reações adversas mais frequentes são pirexia e erupção cutânea (incomum:> 1 / 1.000 a
As frequências de reações adversas graves e não graves estão listadas por classes de sistemas de órgãos na tabela abaixo.
Tabela 1 Reações adversas de ensaios clínicos e relatórios espontâneos (pós-comercialização)
* Foi notificada perda de eficácia (diminuição da resposta terapêutica) É importante que a posologia de NovoSeven cumpra a posologia recomendada, conforme descrito na secção 4.2.
Descrição das reações adversas selecionadas
Formação de anticorpos inibidores
Na experiência pós-comercialização, não foram relatados anticorpos inibidores para NovoSeven ou fator VII em pacientes com hemofilia A ou B. O desenvolvimento de anticorpos inibidores para NovoSeven foi relatado em um registro de estudo observacional pós-comercialização de pacientes com deficiência congênita. FVII.
Em estudos clínicos em pacientes com deficiência de fator VII, a formação de anticorpos para NovoSeven e fator VII é a única reação adversa ao medicamento relatada (frequência: comum (≥ 1/100 e in vitro. Fatores de risco estavam presentes que podem ter contribuído para o desenvolvimento de anticorpos, incluindo tratamentos anteriores com plasma humano e / ou fator VII derivado do plasma, mutação grave do gene do fator VII e sobredosagem de NovoSeven Os doentes com deficiência de Factor VII tratados com NovoSeven devem ser monitorizados para detecção de anticorpos para o fator VII (ver secção 4.4).
Eventos tromboembólicos - arteriais e venosos
Os eventos tromboembólicos arteriais são comuns (≥ 1/100 e placebo) foram observados em uma meta-análise de dados coletados de estudos controlados por placebo realizados fora das indicações aprovadas em vários ambientes clínicos, cada um envolvendo características distintas do paciente e, portanto, diferentes perfis de risco intrínseco.
Fora das indicações aprovadas, a segurança e eficácia de NovoSeven não foram estabelecidas, portanto, NovoSeven não deve ser usado em tais situações.
Os eventos tromboembólicos podem causar parada cardíaca.
Outras populações especiais
Pacientes com hemofilia adquirida
Estudos clínicos realizados em 61 pacientes com hemofilia adquirida para um total de 100 episódios tratados, mostraram que nesses pacientes algumas reações adversas medicamentosas são relatadas com mais frequência (1% com base nos episódios de tratamento): eventos tromboembólicos arteriais (oclusão da "artéria cerebral, acidente vascular cerebral), eventos tromboembólicos venosos (embolia pulmonar e trombose venosa profunda), angina de peito, náuseas, pirexia, erupção cutânea eritematosa e testes de diagnóstico para níveis aumentados de produtos de degradação da fibrina.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema de notificação.
04.9 Overdose
As doses limite de NovoSeven não foram estudadas em estudos clínicos.
Em 16 anos, foram relatados quatro casos de sobredosagem em pacientes com hemofilia. A única complicação relatada relacionada a uma sobredosagem foi um ligeiro aumento transitório da pressão arterial em um paciente de 16 anos tratado com 24 mg de rFVIIa em vez de 5,5 mg.
Não foram relatados casos de sobredosagem em pacientes com hemofilia adquirida ou trombastenia de Glanzmann.
Em pacientes com deficiência de fator VII, para os quais a dose recomendada é 15-30 mcg / kg rFVIIa, um episódio de sobredosagem foi associado a um evento trombótico (acidente vascular cerebral occipital) em um paciente idoso (> 80 anos) do sexo masculino tratado com uma dose 10 - 20 vezes maior do que o recomendado. Além disso, o desenvolvimento de anticorpos para NovoSeven e FVII foi associado a uma sobredosagem em um paciente com deficiência de fator VII.
O esquema posológico não deve ser intencionalmente aumentado acima das doses recomendadas devido à falta de informações sobre os riscos adicionais envolvidos.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Fatores de coagulação. Código ATC: B02BD08
Mecanismo de ação
NovoSeven contém fator VII de coagulação de DNA recombinante ativado. O mecanismo de ação inclui a ligação do fator VIIa ao fator de tecido exposto. Este complexo ativa o fator IX no fator IXa e o fator X no fator Xa, desencadeando a transformação de pequenas quantidades de protrombina em trombina. A trombina leva à "ativação de plaquetas e fatores V e VIII no local da lesão e a formação do tampão hemostático após a conversão do fibrinogênio em fibrina. As doses do medicamento NovoSeven ativam o fator X diretamente na superfície das plaquetas ativadas, localizadas no local da lesão, independentemente do fator tecidual. Isso resulta na transformação da protrombina em grandes quantidades de trombina, independentemente do fator de tecido.
Efeitos farmacodinâmicos
O efeito farmacodinâmico do fator VIIa leva a um aumento na formação local do fator Xa, trombina e fibrina.
Um risco teórico de desenvolver ativação de coagulação sistêmica não pode ser completamente descartado em pacientes com doenças que predispõem a CIVD.
Em um registro de estudo observacional (F7HAEM-3578) realizado em indivíduos com deficiência congênita de FVII, em 22 pacientes pediátricos (menores de 12 anos de idade) com deficiência de fator VII e fenótipo clínico grave, a dose média para profilaxia de sangramento de longo prazo foi de 30 mcg / kg (17 mcg / kg a 200 mcg / kg; a dose mais frequentemente usada foi 30 mcg / kg em 10 pacientes) com uma frequência de dose média de 3 doses por semana (1 a 7; a frequência de dose mais frequentemente relatada foi 3 vezes por semana para 13 pacientes).
No mesmo registro, 3 pacientes de 91 pacientes operados apresentaram eventos tromboembólicos.
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Assuntos saudáveis
Distribuição, folga e linearidade
Usando o ensaio de coagulação do fator VII, a farmacocinética de rFVIIa foi estudada em 35 indivíduos saudáveis caucasianos e japoneses em um estudo de escalonamento de dose. Os indivíduos foram divididos por gênero e etnia e tratados com 40, 80 e 160 mcg de rFVIIa por kg de peso corporal (3 doses para cada) e / ou placebo. Os perfis farmacocinéticos mostraram proporcionalidade à dose. A farmacocinética foi muito semelhante entre os gêneros e grupos étnicos. O volume de distribuição médio no estado estacionário variou de 130 a 165 ml / kg, o valor médio de depuração variou de 33,3 a 37,2 ml / h x kg.
A meia-vida média final foi entre 3,9 e 6,0 horas.
Os perfis farmacocinéticos mostraram proporcionalidade à dose.
Hemofilia A e B com inibidores
Distribuição, folga e linearidade
Usando o ensaio de coagulação do fator VIIa, as propriedades farmacocinéticas de rFVIIa foram estudadas em 12 pacientes pediátricos (2-12 anos) e 5 pacientes adultos sem sangramento.
O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio foi de 196 ml / kg em pacientes pediátricos e 159 ml / kg em adultos.
A depuração média foi aproximadamente 50% maior em pacientes pediátricos do que em adultos (78 versus 53 ml / hx kg), enquanto a meia-vida final média foi de 2,3 horas em ambos os grupos.
A depuração parece estar correlacionada com a idade, portanto, em pacientes mais jovens, pode ser superior a 50%.
A proporcionalidade da dose foi determinada em crianças com doses experimentais de 90 e 180 mcg por kg de peso corporal, de acordo com resultados anteriores em doses menores (17,5 - 70 mcg / kg rFVIIa).
Deficiência de fator VII
Distribuição e liberação
A farmacocinética de dose única de rFVIIa, 15 e 30 microgramas por kg de peso corporal, não mostrou diferenças significativas entre as duas doses utilizadas em relação aos parâmetros independentes da dose:
Volume de distribuição no estado estacionário (280 - 290 ml / kg), meia-vida (2,82 - 3,11 h), depuração corporal total (70,8 - 79,1 ml / hx kg), tempo médio de residência (3, 75 - 3,80 h).
A recuperação plasmática média in vivo foi de aproximadamente 20%.
Trombastenia de Glanzmann
A farmacocinética do NovoSeven em pacientes com trombastenia de Glanzmann ainda não foi estudada; no entanto, são esperados comportamentos semelhantes aos observados em pacientes com hemofilia A e B.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Todos os resultados do programa de segurança pré-clínica foram correlacionados com os efeitos farmacológicos de rFVIIa.
Em um modelo experimental cardiovascular avançado conduzido em macacos cynomolgus, um efeito sinérgico potencial do tratamento combinado de rFXIII e rFVIIa, em doses mais baixas do que a administração de componentes únicos, resultou em uma resposta farmacológica excessiva (trombose e morte).
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Pó
Cloreto de Sódio
Cloreto de cálcio dihidratado
Glicilglicina
Polissorbato 80
Manitol
Sacarose
Metionina
Ácido clorídrico (para ajuste de pH)
Hidróxido de sódio (para ajuste de pH)
Solvente
Histidina
Ácido clorídrico (para ajuste de pH)
Hidróxido de sódio (para ajuste de pH)
Água para injetáveis
06.2 Incompatibilidade
NovoSeven não deve ser misturado com soluções para perfusão ou administrado gota a gota.
06.3 Período de validade
O prazo de validade em embalagens fechadas é de 3 anos quando o produto é armazenado abaixo de 25 ° C.
Após reconstituição, a estabilidade físico-química foi demonstrada por 6 horas a 25 ° C e 24 horas a 5 ° C.
Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Se não for usado imediatamente, os tempos de armazenamento em uso e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do usuário e não seriam superiores a 24 horas a 2 ° C - 8 ° C, a menos que a reconstituição tenha ocorrido em condições assépticas controladas e validadas. A solução reconstituída deve ser armazenada no frasco para injetáveis.
06.4 Precauções especiais para armazenamento
- Armazene o pó e o solvente abaixo de 25 ° C.
- Armazene o pó e o solvente protegidos da luz.
- Não congele.
- Para as condições de armazenamento do produto reconstituído, consulte a seção 6.3.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
O solvente NovoSeven é fornecido em frascos para injectáveis ou em seringa pré-cheia. Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
A embalagem de NovoSeven 1 mg (50 KUI) / NovoSeven 2 mg (100 KUI) contém
- 1 frasco (2 ml) com pó branco para solução injetável
- 1 frasco (2 ml) com solvente para reconstituição
ou
- 1 frasco (2 ml) com pó branco para solução injetável
- 1 seringa pré-cheia (3 ml) com solvente para reconstituição
- 1 êmbolo
- 1 adaptador de frasco, com um filtro de partículas integrado com tamanho de poro de 25 micrômetros.
A embalagem de NovoSeven 5 mg (250 KUI) / NovoSeven 8 mg (400 KUI) contém
- 1 frasco (12 ml) com pó branco para solução injetável
- 1 frasco (12 ml) com solvente para reconstituição
ou
- 1 frasco (12 ml) com pó branco para solução injetável
- 1 seringa pré-cheia (10 ml) com solvente para reconstituição
- 1 êmbolo
- 1 adaptador de frasco, com um filtro de partículas integrado com tamanho de poro de 25 micrômetros
Frasco: frasco de vidro tipo I fechado com rolha de borracha clorobutílica coberta com cápsula de alumínio. O frasco fechado possui uma tampa destacável de polipropileno que evidencia a violação.
Seringa pré-cheia: corpo de vidro Tipo I com corpo móvel de polipropileno e êmbolo de borracha de bromobutil. A tampa da seringa é feita de borracha de bromobutil e um selo de segurança destacável de polipropileno.
Êmbolo: em polipropileno.
06.6 Instruções de uso e manuseio
O solvente NovoSeven é fornecido em frasco para injetáveis ou em seringa pré-cheia. Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados. Siga os procedimentos para ambos os pacotes, conforme descrito abaixo.
Pó no frasco e solvente no frasco:
Sempre use técnica asséptica
Reconstituição
• Os frascos para injectáveis de NovoSeven pó e solvente devem estar à temperatura ambiente quando reconstituídos. Remova as tampas de plástico protetoras dos dois frascos. Se as tampas estiverem faltando ou perdidas, não use os frascos. Limpe as rolhas de borracha dos frascos com compressas com álcool e deixe-os secar antes de usar.Use uma seringa descartável de tamanho apropriado e um adaptador de frasco, agulha de transferência (20 - 26G) ou outro dispositivo adequado.
Se outros dispositivos que não os fornecidos pela Novo Nordisk forem usados, certifique-se de usar um filtro apropriado com um tamanho de poro de 25 micrômetros.
• Coloque o adaptador no frasco para injetáveis de solvente.Se usar uma agulha de transferência, enrosque a agulha firmemente na seringa.
• Puxe o êmbolo para trás para puxar uma quantidade de ar para a seringa correspondente ao volume de solvente contido no frasco para injetáveis de solvente (na seringa, ml corresponde a cc).
• Fixe a seringa firmemente ao adaptador no frasco para injetáveis de solvente.Se usar uma agulha de transferência, insira a agulha na tampa de borracha do frasco para injetáveis de solvente. Injete o ar no frasco empurrando o êmbolo até sentir uma resistência distinta.
• Segure a seringa com o frasco para injetáveis de solvente de cabeça para baixo. Se estiver usando uma agulha de transferência, certifique-se de que a ponta da agulha está no solvente.Puxe o êmbolo para puxar o solvente para a seringa.
• Remova o frasco para injetáveis de solvente vazio. Se estiver usando um adaptador, incline a seringa para removê-la do frasco.
• Ligue a seringa com adaptador ou agulha de transferência ao frasco para injectáveis que contém o pó. Se usar uma agulha de transferência, certifique-se de puncionar o centro da rolha de borracha. Segure a seringa ligeiramente inclinada com o frasco para injetáveis apontando para baixo. Pressione levemente o êmbolo para injetar o solvente no frasco para injetáveis com o pó. Certifique-se de não direcionar o jato de solvente diretamente para o pó NovoSeven para evitar a formação de espuma.
• Rode suavemente o frasco para injetáveis até que o pó se dissolva. Não agite o frasco para evitar a formação de espuma.
A solução reconstituída de NovoSeven parece incolor e deve ser cuidadosamente observada antes da administração para detetar quaisquer partículas e descoloração.
Não conserve NovoSeven reconstituído em seringas de plástico.
Recomenda-se que NovoSeven seja administrado imediatamente após a reconstituição.
Administração
• Certifique-se de que o êmbolo está totalmente pressionado antes de virar a seringa de cabeça para baixo (pode ser empurrado para fora pela pressão da seringa). Se utilizar uma agulha de transferência, certifique-se de que a ponta da agulha está na solução Segure a seringa com o frasco para injectáveis virado para baixo e puxe o êmbolo para retirar toda a solução injectável para a seringa.
• Se estiver usando um adaptador, desrosqueie o adaptador com o frasco vazio. Se estiver usando uma agulha de transferência, remova a agulha do frasco, coloque a tampa de volta na agulha e desenrosque a agulha da seringa.
• NovoSeven está agora pronto para ser injetado. Localize um local adequado e injete NovoSeven lentamente numa veia durante 2 a 5 minutos, sem retirar a agulha do local da injeção.
Elimine a seringa, os frascos para injectáveis e qualquer produto não utilizado, tomando as precauções necessárias. O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
Pó no frasco e solvente em seringa pré-cheia:
Sempre use técnica asséptica.
Reconstituição
• O frasco para injectáveis de NovoSeven pó e a seringa pré-cheia com o solvente devem estar à temperatura ambiente durante a reconstituição. Remova a tampa de plástico do frasco. Se a tampa estiver faltando ou perdida, não use o frasco. Limpe a rolha de borracha do frasco para injectáveis com compressas com álcool e deixe secar antes de utilizar. Não toque na rolha de borracha depois de a limpar.
• Remova o selo de proteção do adaptador do frasco, não remova o adaptador da tampa protetora. Se o selo de proteção não estiver bem fechado ou quebrado, não use o adaptador. Gire a tampa protetora e coloque o adaptador do frasco no frasco. Pressione a tampa protetora levemente com o polegar e o indicador. Remova a tampa protetora do adaptador.
• Enrosque o êmbolo no sentido horário no êmbolo dentro da seringa pré-cheia até sentir resistência. Remova a tampa da seringa pré-cheia curvando-se para baixo até que se quebre. Não toque na ponta da seringa sob a tampa da seringa a tampa está solta ou faltando, não use a seringa pré-cheia.
• Enrosque bem a seringa pré-cheia no frasco até sentir resistência. Segure a seringa pré-cheia ligeiramente inclinada com o frasco para injetáveis apontando para baixo. Empurre o êmbolo para injetar todo o solvente no frasco. Mantenha o êmbolo pressionado e rode o frasco para injectáveis suavemente até todo o pó estar dissolvido. Não agite o frasco para injetáveis, pois isso causa formação de espuma.
Se for necessária uma dose mais elevada, repita o procedimento com frascos adicionais, seringas pré-cheias e adaptadores de frasco.
A solução reconstituída de NovoSeven é incolor e deve ser inspecionada visualmente antes de
administração devido à presença de partículas e descoloração.
Recomenda-se que NovoSeven seja usado imediatamente após a reconstituição
conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3.
Administração
• Mantenha o êmbolo pressionado até o fim. Vire a seringa com o frasco para injetáveis voltado para baixo. Pare de pressionar o êmbolo e deixe-o voltar por conta própria, enquanto a solução reconstituída enche a seringa. Puxe o êmbolo ligeiramente para baixo para puxar a solução misturada para a seringa.
• Com o frasco apontando para baixo, bata suavemente na seringa para fazer as bolhas de ar subirem para o topo. Empurre o êmbolo lentamente até que todas as bolhas de ar subam.
Se a dose completa não for necessária, use a escala da seringa para ver a quantidade de solução misturada administrada.
• Desenrosque o adaptador com o frasco.
• NovoSeven está pronto para a injeção Localize um local adequado e administre lentamente NovoSeven numa veia durante 2 a 5 minutos sem retirar a agulha do local da injeção.
Jogue fora os materiais usados. Medicamentos não utilizados e resíduos devem ser descartados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novo Nordisk A / S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Dinamarca
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
NovoSeven 1 mg (50 KUI)
EU / 1/96/006/004
EU / 1/96/006/008
NovoSeven 2 mg (100 KUI)
EU / 1/96/006/005
EU / 1/96/006/009
NovoSeven 5 mg (250 KUI)
EU / 1/96/006/006
EU / 1/96/006/010
NovoSeven 8 mg (400 KUI)
EU / 1/96/006/007
EU / 1/96/006/011
029447048
029447051
029447063
029447087
029447099
029447101
029447113
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 23 de fevereiro de 1996
Data da última renovação: 23 de fevereiro de 2006
