Ingredientes ativos: Temozolomida
Temodal 5 mg cápsulas
Temodal 20 mg cápsulas
Temodal 100 mg cápsulas
Temodal 140 mg cápsulas
Temodal 180 mg cápsulas
Temodal 250 mg cápsulas
Por que o Temodal é usado? Para que serve?
Temodal contém um medicamento denominado temozolomida. Este medicamento é um agente anticâncer.
Temodal é usado para tratar formas específicas de tumor cerebral:
- em adultos com o primeiro diagnóstico de glioblastoma multiforme. Temodal é inicialmente utilizado em combinação com radioterapia (fase de tratamento concomitante) e subsequentemente sozinho (fase de tratamento em monoterapia).
- em crianças com idade igual ou superior a 3 anos e em doentes adultos com glioma maligno, como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico. O Temodal é utilizado nestes cancros que apresentam recidiva ou progridem após a terapia padrão.
Contra-indicações Quando Temodal não deve ser usado
Não tome Temodal
- se tem alergia à temozolomida ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6).
- se já teve uma reação alérgica anterior à dacarbazina (um medicamento anticancerígeno, por vezes denominado DTIC). Os sinais de uma reação alérgica incluem coceira, falta de ar ou respiração ofegante, inchaço da face, lábios, língua ou garganta.
- se o número de certos tipos de células sanguíneas estiver gravemente reduzido (mielossupressão), como o número de glóbulos brancos e plaquetas. Estas células sanguíneas são importantes para combater infecções e para uma coagulação sanguínea adequada. O seu médico fará análises ao sangue para se certificar de que existem células suficientes para iniciar o tratamento.
Precauções de utilização O que precisa de saber antes de tomar Temodal
Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar Temodal,
- pois deve ser cuidadosamente observado para o desenvolvimento de uma forma grave de infecção torácica chamada pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP). Se for um doente diagnosticado pela primeira vez (glioblastoma multiforme), pode receber Temodal durante 42 dias em combinação com radioterapia. Neste caso, o seu médico receitará também medicamentos para o ajudar a prevenir este tipo de pneumonia (PCP).
- se alguma vez teve ou pode ter atualmente uma infecção por hepatite B. Isto porque Temodal pode causar a reativação da hepatite B, o que em alguns casos pode ser fatal. Antes de iniciar o tratamento, os pacientes serão cuidadosamente examinados pelo seu médico para verificar se existem sinais desta infecção.
- se tem um número baixo de glóbulos vermelhos (anemia), glóbulos brancos e plaquetas, ou problemas de coagulação do sangue antes de iniciar o tratamento, ou se os desenvolver durante o tratamento. O seu médico pode decidir reduzir a sua dose, parar, parar ou alterar o seu tratamento. Também pode necessitar de outros tratamentos. Em alguns casos, pode ser necessário interromper o tratamento com Temodal.Serão frequentemente testadas amostras de sangue durante o tratamento para verificar a existência de efeitos secundários de Temodal nas suas células sanguíneas.
- pois você pode ter um risco baixo de desenvolver outras doenças das células sanguíneas, incluindo leucemia.
- se tiver náuseas (sensação de enjoo no estômago) e / ou vómitos, que são efeitos secundários muito frequentes de Temodal (ver secção 4), o seu médico pode prescrever um medicamento (um anti-emético) para ajudar a prevenir o vómito. Se vomitar frequentemente antes ou durante o tratamento, pergunte ao seu médico qual a melhor altura para tomar Temodal até que o vómito esteja sob controlo. Se vomitar depois de tomar uma dose, não tome outra no mesmo dia.
- se tiver febre ou sintomas de infecção, contacte o seu médico imediatamente.
- se você tem mais de 70 anos, pode estar mais sujeito a infecções, hematomas ou sangramento.
- se tem problemas de fígado ou rins, pode ser necessário ajustar a sua dose de Temodal.
Crianças e adolescentes
Não dê este medicamento a crianças com menos de 3 anos de idade porque não foi estudado. A informação é limitada em doentes com mais de 3 anos de idade que tomaram Temodal.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Temodal
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
Avisos É importante saber que:
Gravidez, amamentação e fertilidade
Se está grávida, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento. Isto porque não deve ser tratado com Temodal durante a gravidez, a menos que seja claramente indicado pelo seu médico.
Devem ser tomadas precauções contraceptivas eficazes tanto nos doentes do sexo masculino como no feminino que estejam a tomar Temodal (ver também “Fertilidade Masculina” abaixo).
Tem de parar de amamentar se estiver a ser tratada com Temodal.
Fertilidade masculina
Temodal pode causar infertilidade permanente. Pacientes do sexo masculino devem usar métodos anticoncepcionais eficazes e não tentar ter filhos por 6 meses após a interrupção do tratamento. Recomenda-se perguntar sobre o armazenamento de esperma antes de iniciar o tratamento.
Condução e utilização de máquinas
Temodal pode fazer você se sentir cansado ou com sono. Neste caso, não conduza nem utilize quaisquer ferramentas ou máquinas ou bicicletas até ver os efeitos que este medicamento tem sobre si (ver secção 4).
Temodal contém lactose
Temodal contém lactose (um tipo de açúcar). Se foi informado pelo seu médico que tem "intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dosagem e método de uso Como usar o Temodal: Dosagem
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Dosagem e duração do tratamento
O seu médico determinará a sua dose de Temodal. Depende do seu tamanho (altura e peso) e, se você tem um tumor recorrente, de algum tratamento quimioterápico anterior.
Outros medicamentos (antieméticos) podem ser prescritos para serem tomados antes e / ou depois de tomar Temodal para prevenir ou controlar náuseas e vômitos.
Pacientes com glioblastoma multiforme diagnosticados pela primeira vez:
Se você for um paciente que foi diagnosticado com câncer pela primeira vez, o tratamento será realizado em duas etapas:
- Temodal está inicialmente associado à radioterapia (fase concomitante)
- Posteriormente, o Temodal é administrado isoladamente (fase de monoterapia).
Durante a fase concomitante, o seu médico iniciará Temodal com uma dose de 75 mg / m2 (dose habitual). Você tomará esta dose todos os dias durante 42 dias (até um máximo de 49 dias) em combinação com radioterapia. A sua dose de Temodal pode ser adiada ou interrompida com base no número de células sanguíneas e na forma como está a lidar com o medicamento durante a fase concomitante.
Assim que a radioterapia for concluída, você interromperá o tratamento por 4 semanas. Isso dará ao seu corpo uma chance de se recuperar.
Em seguida, ela iniciará a monoterapia.
Durante a fase de monoterapia, a dose e a forma como toma o Temodal serão diferentes. O seu médico irá determinar a sua dose correta. Pode haver até 6 períodos (ciclos) de tratamento. Cada um dura 28 dias. Irá tomar a sua nova dose de Temodal sozinho uma vez por dia durante os primeiros 5 dias ("dias de terapia") de cada ciclo. A primeira dose será de 150 mg / m 2. Então, 23 dias sem Temodal se seguirão. Assim, são atingidos os 28 dias do ciclo de tratamento.
Após o dia 28, o próximo ciclo começará. Irá tomar Temodal novamente uma vez por dia durante 5 dias, seguido de 23 dias sem Temodal. A dose de Temodal pode ser ajustada, adiada ou interrompida com base na sua contagem sanguínea e no modo como lida com o medicamento durante cada ciclo de tratamento.
Doentes com tumores que voltaram ou pioraram (gliomas malignos, como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico) tratados apenas com Temodal:
Um curso de tratamento com Temodal dura 28 dias. Irá tomar Temodal sozinho uma vez por dia durante os primeiros 5 dias. Esta dose diária depende de qualquer tratamento de quimioterapia anterior.
Se não foi anteriormente tratado com quimioterapia, a sua primeira dose de Temodal será de 200 mg / m2 uma vez por dia durante os primeiros 5 dias. Se já foi tratado com quimioterapia, a sua primeira dose de Temodal será de 150 mg / m 2 uma vez por dia durante os primeiros 5 dias.
Nos próximos 23 dias, você não receberá mais o Temodal. Isso completará o ciclo de 28 dias.
Após o dia 28, o próximo ciclo começará. Irá tomar Temodal novamente uma vez por dia durante cinco dias, seguido de 23 dias sem Temodal.
Antes de cada novo ciclo, ser-lhe-á efectuado análises ao sangue para verificar se a dose de Temodal necessita de ser alterada. Com base nos resultados das suas análises ao sangue, o seu médico pode alterar a sua dose para o próximo ciclo.
Como tomar Temodal
Tome a dose prescrita de Temodal uma vez por dia, de preferência à mesma hora todos os dias.
Tome as cápsulas com o estômago vazio; por exemplo, pelo menos uma hora antes do café da manhã.
Engula a (s) cápsula (s) inteiras com um copo de água. Não abra, esmague ou mastigue as cápsulas. Se a cápsula estiver danificada, evite o contacto do pó com a pele, olhos ou nariz. Algum pó deve entrar em contacto com a sua olhos ou nariz, lave a área afetada com água.
Dependendo da dose prescrita, pode ser necessário tomar mais do que uma cápsula ao mesmo tempo, possivelmente com dosagens diferentes (teor da substância ativa em mg). A cor do invólucro da cápsula é diferente para cada dosagem (consulte a tabela abaixo).
Você precisa ter certeza de entender e lembrar o seguinte:
- quantas cápsulas você precisa tomar para sua dosagem diária. Peça ao seu médico ou farmacêutico para anotar (incluindo a cor).
- quais são os dias de fazer a terapia.
Reveja a dose com o seu médico sempre que tiver que iniciar um novo ciclo, pois pode ser diferente do ciclo anterior.
Tome Temodal sempre de acordo com as indicações do médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico. Erros ao tomar este medicamento podem causar danos graves à sua saúde.
Se você se esqueceu de tomar Temodal
Tome a dose esquecida o mais rápido possível no mesmo dia. Se um dia inteiro já passou, entre em contato com seu médico. Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida, a menos que o seu médico lhe diga para o fazer.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
Sobredosagem O que fazer se tiver tomado Temodal em demasia
Se acidentalmente tomar mais cápsulas do que as prescritas, contacte imediatamente o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Temodal
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Contacte o seu médico imediatamente se sentir:
- uma reação alérgica grave (hipersensibilidade) (urticária, respiração ofegante ou outra dificuldade respiratória),
- sangramento descontrolado,
- ataques (convulsões),
- febre,
- forte dor de cabeça que não passa.
O tratamento com o Temodal pode causar uma redução de certos tipos de células sanguíneas. Isso pode levar ao aumento de hematomas ou sangramento, anemia (número reduzido de glóbulos vermelhos), febre e resistência reduzida à infecção. A redução do número de células sanguíneas costuma ser de curta duração. Em alguns casos, pode ser prolongado e pode levar a uma forma muito grave de anemia (anemia aplástica). O seu médico irá analisar o seu sangue regularmente e decidir se é necessária uma terapia específica. Em alguns casos, a dose de Temodal será reduzida ou o tratamento terminado.
Efeitos colaterais de estudos clínicos:
Temodal em tratamento combinado com radioterapia em glioblastoma recém-diagnosticado
Os doentes a receberem Temodal em combinação com radioterapia podem sentir efeitos secundários diferentes dos reportados por doentes a receberem Temodal isoladamente. Os seguintes efeitos colaterais podem ocorrer e exigir atenção médica.
Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas):
perda de apetite, dor de cabeça, prisão de ventre (dificuldade para evacuar), náuseas (sensação de enjôo estomacal), vômitos, erupção na pele, queda de cabelo, cansaço.
Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas):
infecções bucais, infecções de feridas, contagens de células sanguíneas reduzidas (neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia), aumento de açúcar no sangue, perda de peso, alterações no estado mental ou estado de alerta, ansiedade / depressão, sonolência, dificuldade em falar, problemas de equilíbrio, tonturas, confusão , perda de memória, dificuldade de concentração, incapacidade de adormecer ou permanecer adormecido, sensação de formigamento, hematomas, tremor, visão anormal ou confusa, visão dupla, deficiência auditiva, falta de ar, tosse, coágulos sanguíneos nas pernas, retenção de fluidos, pernas inchadas , diarreia, dor de estômago ou abdominal, azia, dor de estômago, dificuldade em engolir, boca seca, irritação ou vermelhidão da pele, pele seca, coceira, fraqueza, dor muscular, dor nas articulações, dores musculares e dores musculares, urinar com frequência, dificuldade em segurar a urina, reação alérgica , febre, lesão da roda radiante pia, inchaço da face, dor, alteração no paladar, testes de função hepática anormais.
Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas):
sintomas de gripe, manchas vermelhas subcutâneas, baixo teor de potássio no sangue, ganho de peso, alterações de humor, alucinações e distúrbios de memória, paralisia parcial, distúrbios de coordenação, distúrbios sensoriais, perda parcial da visão, olhos secos ou doloridos, surdez, infecção do ouvido médio, zumbido no ouvidos, dor de ouvido, palpitações (quando você pode ouvir o batimento cardíaco), coágulos sanguíneos nos pulmões, hipertensão, pneumonia, inflamação das vias nasais, bronquite, resfriado ou gripe, inchaço do estômago, dificuldade em controlar os movimentos intestinais, hemorróidas, descamação da pele , aumento da sensibilidade da pele à luz solar, mudanças na cor da pele, aumento da sudorese, lesão muscular, dor nas costas, dificuldade para urinar, sangramento vaginal, impotência sexual, ausência ou menstruação intensa, irritação vaginal, dor nos seios, ondas de calor, calafrios i, descoloração da língua, mudança na percepção de odores, sede, distúrbios dentais.
Temodal sozinho no glioma que voltou ou piorou
Os seguintes efeitos colaterais podem ocorrer e exigir atenção médica.
Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas):
diminuição do número de células sanguíneas (neutropenia ou linfopenia, trombocitopenia), perda de apetite, dor de cabeça, vômitos, náuseas (sensação de enjôo estomacal), prisão de ventre (dificuldade para evacuar), cansaço.
Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas):
perda de peso, sonolência, tontura, sensação de formigamento, falta de ar, diarréia, dor abdominal, dor de estômago, erupção cutânea, coceira, queda de cabelo, febre, fraqueza, calafrios, mal-estar, dor, alteração no paladar.
Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas):
redução do número de células sanguíneas (pancitopenia, anemia, leucopenia).
Raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas):
tosse, infecções incluindo pneumonia.
Muito raros (podem afetar até 1 em 10.000 pessoas):
vermelhidão da pele, urticária (pápulas), erupção na pele, reações alérgicas.
Outros efeitos colaterais:
Casos de elevações das enzimas hepáticas foram comumente relatados. Foram notificados raramente casos de aumento da bilirrubina, problemas com o fluxo da bílis (colestase), hepatite e lesões hepáticas, incluindo insuficiência hepática resultando em morte.
Foram observados casos muito raros de erupção cutânea grave com inchaço da pele, incluindo nas palmas das mãos e solas dos pés ou vermelhidão dolorosa da pele e / ou bolhas no corpo ou na boca. Informe o seu médico imediatamente se esses casos ocorrerem.
Foram observados casos muito raros de efeitos secundários pulmonares com Temodal. Os pacientes geralmente apresentam falta de ar e tosse. Informe o seu médico se notar algum destes sintomas.
Em casos muito raros, os doentes a tomar Temodal e medicamentos semelhantes podem ter um pequeno risco de desenvolver cancros secundários, incluindo leucemia.
Infeções novas ou reativadas (recorrentes) por citomegalovírus e infecções reativadas pelo vírus da hepatite B foram relatadas raramente.
Casos de diabetes insípido foram relatados de maneira pouco frequente. Os sintomas de diabetes insípido incluem excreção de uma grande quantidade de urina e sensação de sede.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não listados neste folheto. Também pode comunicar os efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. efeitos secundários pode ajudar fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças, de preferência em um armário fechado. A ingestão acidental pode causar a morte de crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no rótulo e na embalagem, o prazo de validade corresponde ao último dia desse mês.
Apresentação da garrafa
Não armazene acima de 30 ° C.
Conserve as cápsulas no frasco original para protegê-las da humidade.
Mantenha o frasco bem fechado.
Apresentação em sachê
Não armazene acima de 30 ° C.
Informe o seu farmacêutico se notar qualquer alteração na aparência das cápsulas.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
O que Temodal contém
- A substância ativa é a temozolomida.
- Temodal 5 mg cápsulas: Cada cápsula contém 5 mg de temozolomida.
- Temodal 20 mg cápsulas: Cada cápsula contém 20 mg de temozolomida.
- Temodal 100 mg cápsulas: Cada cápsula contém 100 mg de temozolomida.
- Temodal 140 mg cápsulas: Cada cápsula contém 140 mg de temozolomida.
- Temodal 180 mg cápsulas: Cada cápsula contém 180 mg de temozolomida.
- Temodal 250 mg cápsulas: Cada cápsula contém 250 mg de temozolomida.
Os outros ingredientes são:
- conteúdo da cápsula: lactose anidra, sílica coloidal anidra, glicolato de amido sódico tipo A, ácido tartárico, ácido esteárico (ver secção 2 “Temodal contém lactose”).
- concha da cápsula:
- Temodal 5 mg cápsulas: gelatina, dióxido de titânio (E 171), lauril sulfato de sódio, óxido de ferro amarelo (E 172), índigo carmim (E 132),
- Cápsulas de 20 mg de Temodal: gelatina, dióxido de titânio (E 171), lauril sulfato de sódio, óxido de ferro amarelo (E 172),
- Temodal 100 mg cápsulas: gelatina, dióxido de titânio (E 171), lauril sulfato de sódio, óxido de ferro vermelho (E 172),
- Temodal 140 mg cápsulas: gelatina, dióxido de titânio (E 171), lauril sulfato de sódio, índigo carmim (E 132),
- Temodal 180 mg cápsulas: gelatina, dióxido de titânio (E 171), laurilsulfato de sódio, óxido de ferro amarelo (E 172) e óxido de ferro vermelho (E 172),
- Temodal 250 mg cápsulas: gelatina, dióxido de titânio (E 171), laurilsulfato de sódio. tinta de impressão: goma laca, propilenoglicol, água purificada, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio e óxido de ferro preto (E 172).
Descrição da aparência de Temodal e conteúdo da embalagem
- As cápsulas de Temodal 5 mg têm um corpo branco opaco, uma cabeça verde opaca e são impressas com tinta preta.
- As cápsulas de Temodal 20 mg têm corpo branco opaco, cabeça amarela opaca e são impressas com tinta preta.
- As cápsulas de Temodal 100 mg têm corpo branco opaco, cabeça rosa opaca e são impressas com tinta preta.
- As cápsulas de Temodal 140 mg têm corpo branco opaco, tampa azul e são impressas com tinta preta.
- As cápsulas de Temodal 180 mg têm um corpo branco opaco, uma cabeça laranja opaca e são impressas com tinta preta.
- As cápsulas de Temodal 250 mg têm corpo e cabeça brancos opacos e são impressas com tinta preta.
Apresentação da garrafa
As cápsulas para uso oral estão disponíveis em frascos de vidro âmbar contendo 5 ou 20 cápsulas.
A caixa contém uma garrafa.
Apresentação em sachê
As cápsulas para uso oral estão disponíveis em embalagens contendo 5 ou 20 cápsulas, seladas individualmente em saquetas.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
CÁPSULAS DURAS TEMODAL 100 MG
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula contém 100 mg de temozolomida.
Excipiente com efeitos conhecidos:
Cada cápsula contém 175,7 mg de lactose anidra.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula dura (cápsula).
As cápsulas têm um corpo branco opaco, uma tampa rosa opaca e são impressas com tinta preta.
"Temodal" está impresso na casca. "100 mg", o logotipo da Schering-Plough e duas listras estão impressos no corpo.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Temodal é indicado no tratamento de:
• doentes adultos com o primeiro diagnóstico de glioblastoma multiforme em combinação com radioterapia (RT) e posteriormente como monoterapia.
• doentes pediátricos ≥ 3 anos de idade, adolescentes e adultos com glioma maligno, como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico, que apresentam recidiva ou progressão após a terapêutica padrão.
04.2 Posologia e método de administração
O Temodal só deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais.
Pode ser administrada terapia antiemética (ver secção 4.4).
Dosagem
Pacientes adultos com diagnóstico de glioblastoma multiforme
O Temodal é administrado em combinação com radioterapia focal (fase concomitante) e subsequentemente como monoterapia até 6 ciclos de temozolomida (TMZ) (fase de monoterapia).
Fase simultânea
TMZ é administrado por via oral em uma dosagem diária de 75 mg / m2 por 42 dias em combinação com radioterapia focal (60 Gy administrado em 30 frações). Nenhuma redução de dose é recomendada, mas com base em critérios de toxicidade hematológica e não hematológica, decisões semanais serão feitas se adiar ou descontinuar a administração de TMZ. A administração de TMZ pode ser continuada durante o período concomitante de 42 dias (até um máximo de 49 dias) se todas as seguintes condições forem atendidas:
• contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109 / L
• contagem trombocítica ≥ 100 x 109 / l
• Critérios Comuns de Toxicidade (CTC) para toxicidade não hematológica ≤ Grau 1 (exceto para alopecia, náuseas e vômitos).
Um hemograma completo deve ser realizado semanalmente durante o tratamento. O tratamento com TMZ deve ser interrompido temporária ou permanentemente durante a fase concomitante com base nos critérios de toxicidade hematológica e não hematológica indicados na Tabela 1.
a: O tratamento concomitante com TMZ pode ser continuado quando todas as seguintes condições forem satisfeitas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109 / L; contagem trombocítica ≥ 100 x 109 / L; Toxicidade não hematológica CTC ≤ Grau 1 (exceto para alopecia, náuseas, vômitos).
Fase de monoterapia
Quatro semanas após o final da fase concomitante de TMZ + RT, TMZ é administrado por até 6 ciclos como monoterapia. A dose do Ciclo 1 (monoterapia) é 150 mg / m2 uma vez ao dia por 5 dias seguidos por 23 dias sem tratamento. No início do Ciclo 2, a dosagem é aumentada para 200 mg / m2 se o CTC para toxicidade não hematológica para o Ciclo 1 for de Grau ≤ 2 (exceto para alopecia, náuseas e vômitos), a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) é ≥ 1,5 x 109 / le a contagem de trombócitos é ≥ 100 x 109 / l. Se a dose não for aumentada para o Ciclo 2, nenhum aumento de dose pode ser feito nos ciclos subsequentes. Uma vez aumentada, a dose permanecerá em 200 mg / m2 por dia durante os primeiros 5 dias de cada ciclo subsequente, a menos que ocorra toxicidade. As reduções da dose e as interrupções do tratamento durante a fase de monoterapia devem ser feitas de acordo com as Tabelas 2 e 3.
Um hemograma completo deve ser realizado no dia 22 (21 dias após a primeira dose de TMZ) durante o tratamento. A dosagem deve ser reduzida ou a administração interrompida de acordo com a Tabela 3.
Tabela 2. Níveis de dose de monoterapia com TMZ
Tabela 3. Redução ou descontinuação da dose de TMZ durante a monoterapia
a: Os níveis de dose de TMZ estão listados na Tabela 2.
b: TMZ deve ser descontinuado se:
• nível de dose -1 (100 mg / m2) ainda causa toxicidade inaceitável
• a mesma toxicidade não hematológica de Grau 3 ainda ocorre após a redução da dose (exceto para alopecia, náusea, vômito).
Pacientes adultos e pediátricos com pelo menos 3 anos de idade com glioma maligno recorrente ou progressivo:
A terapia envolve um curso de tratamento de 28 dias. Em pacientes que não foram submetidos a quimioterapia anteriormente, o TMZ é administrado por via oral em uma dosagem de 200 mg / m2 uma vez ao dia durante os primeiros 5 dias, seguido por uma 'interrupção do tratamento por um total de 28 dias' por 23 dias. a dose é 150 mg / m2 uma vez ao dia, a ser aumentada no segundo ciclo para 200 mg / m2 uma vez ao dia durante 5 dias na ausência de toxicidade hematológica (ver secção 4.4).
Populações especiais
População pediátrica
Em pacientes com 3 anos de idade ou mais, TMZ só deve ser usado em glioma maligno recorrente ou progressivo. A experiência nestas crianças é muito limitada (ver secções 4.4 e 5.1) .A segurança e eficácia de TMZ em crianças com menos de 3 anos de idade não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.
Pacientes com insuficiência hepática ou renal
A farmacocinética da TMZ em pacientes com função hepática normal é comparável à de pacientes com insuficiência hepática moderada ou moderada. Não há dados disponíveis sobre a administração de TMZ em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de criança) ou insuficiência renal. Com base nas propriedades farmacocinéticas do TMZ, é improvável que uma redução da dose seja necessária em pacientes com insuficiência hepática grave ou qualquer grau de insuficiência renal. No entanto, TMZ deve ser administrado com cautela nesses pacientes.
Pacientes idosos
A análise farmacocinética populacional de pacientes com idade entre 19 e 78 anos mostrou que a depuração de TMZ não é afetada pela idade. No entanto, em doentes idosos (com idade> 70 anos), parece haver um risco aumentado de neutropenia e trombocitopenia (ver secção 4.4).
Método de administração
As cápsulas de Temodal devem ser tomadas com o estômago vazio.
As cápsulas devem ser engolidas inteiras com um copo de água e não devem ser abertas ou mastigadas.
Se ocorrer vômito após a administração da dose, uma segunda dose não pode ser administrada no mesmo dia.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
Hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC).
Mielossupressão grave (ver secção 4.4).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Infecções oportunistas e reativação de infecções
Foram observadas infecções oportunistas (como pneumonia por Pneumocystis jirovecii) e reativação de infecções (como HBV, CMV) durante o tratamento com TMZ (ver secção 4.8).
Pneumonia de Pneumocystis jirovecii
Pacientes que receberam TMZ em combinação com RT em um estudo piloto após o programa de tratamento estendido de 42 dias mostraram estar particularmente em risco de desenvolver pneumonia Pneumocystis jirovecii (PCP). Consequentemente, para todos os pacientes recebendo TMZ e RT concomitantemente por um regime de 42 dias (com um máximo de 49 dias), independentemente da contagem de linfócitos, a profilaxia para PCP é necessária. Caso ocorra linfopenia, os pacientes devem continuar a profilaxia até que a linfopenia regrida para Grau ≤ 1.
Uma recorrência mais ampla de PCP pode ser observada quando o TMZ é administrado em um regime de dosagem mais longo. No entanto, todos os pacientes tratados com TMZ, especialmente aqueles em uso de esteróides, devem ser monitorados de perto para o desenvolvimento de PCP, independentemente do regime de dosagem. Foram relatados casos de insuficiência respiratória fatal em pacientes recebendo TMZ, particularmente em combinação com dexametasona ou outros esteróides.
HBV
Foi relatada hepatite devido à reativação do vírus da hepatite B (VHB), em alguns casos com desfecho fatal. Especialistas em doenças hepáticas devem ser consultados antes de iniciar o tratamento em pacientes com sorologia positiva para hepatite B (incluindo aqueles com doença ativa). Os pacientes devem ser monitorados e tratados de forma adequada durante o tratamento.
Hepatotoxicidade
Foi notificada lesão hepática, incluindo insuficiência hepática fatal, em doentes tratados com TMZ (ver secção 4.8). Os testes iniciais de função hepática devem ser realizados antes de iniciar o tratamento. Se os resultados forem anormais, os médicos devem avaliar o benefício / risco, incluindo a possibilidade de insuficiência hepática fatal, antes de iniciar o TMZ. Para pacientes em um curso de tratamento de 42 dias, os testes de função hepática devem ser repetidos no meio do curso. Para todos os pacientes, testes de função hepática devem ser realizados após cada ciclo de tratamento. Para pacientes com comprometimento significativo da função hepática, os médicos devem avaliar o benefício / risco de continuar o tratamento. A toxicidade hepática pode ocorrer várias semanas ou mais após o último tratamento com temozolomida.
Neoplasias
Casos de síndrome mielodisplásica e neoplasias secundárias, incluindo leucemia mielóide, também foram notificados muito raramente (ver secção 4.8).
Terapia antiemética
Náuseas e vômitos são muito comuns com TMZ.
Antes ou depois da administração de TMZ, a terapia antiemética pode ser indicada.
Pacientes adultos com diagnóstico de glioblastoma multiforme
A profilaxia antiemética é recomendada antes da dose inicial da fase concomitante, embora seja fortemente recomendada durante a fase de monoterapia.
Pacientes com glioma maligno recorrente ou progressivo
Em pacientes que apresentaram vômitos graves (Grau 3 ou 4) em ciclos de tratamento anteriores, pode ser necessária terapia antiemética.
Parâmetros laboratoriais
A mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada, pode ocorrer em pacientes tratados com TMZ, o que pode levar à anemia aplástica, levando em alguns casos a um desfecho fatal. Em alguns casos, a exposição a medicamentos concomitantes associados à anemia aplástica, incluindo carbamazepina, fenitoína e sulfametoxazol / trimetoprima, complica a avaliação. Os seguintes parâmetros laboratoriais devem ser avaliados antes da administração: ANC ≥ 1,5 x 109 / le contagem de plaquetas ≥ 100 x 109 / l. Um hemograma completo e semanal deve ser realizado no dia 22 (21 dias após a primeira administração) ou dentro de 48 horas até que ANC seja> 1,5 x 109 / le a contagem de plaquetas seja> 100 x 109 / l. Se a ANC for reduzida para plaquetas, será de 2, 150 mg / m2 e 200 mg / m2.A menor dose recomendada é de 100 mg / m2.
População pediátrica
Não existe experiência clínica com a utilização de TMZ em crianças com menos de 3 anos de idade. A experiência clínica em crianças mais velhas e adolescentes é muito limitada (ver secções 4.2 e 5.1).
Pacientes idosos (> 70 anos de idade)
Pacientes idosos parecem ter maior risco de neutropenia e trombocitopenia do que os mais jovens. Portanto, TMZ deve ser administrado com cuidado especial a pacientes idosos.
Pacientes masculinos
Os homens a serem tratados com TMZ devem ser aconselhados a não procriar até 6 meses após a última dose e a inquirir sobre a criopreservação dos espermatozóides antes do início do tratamento (ver secção 4.6).
Lactose
Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Num estudo de fase I separado, a administração de TMZ com ranitidina não alterou a absorção de temozolomida ou a exposição ao seu metabolito ativo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).
A administração de TMZ com alimentos resulta em uma diminuição de 33% na Cmax e uma diminuição de 9% na área sob a curva (AUC).
Uma vez que não se pode excluir que a alteração na Cmax tem significado clínico, Temodal deve ser administrado sem alimentos.
A avaliação farmacocinética da população de estudos de fase II revelou que a co-administração de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrona, antagonistas dos receptores H2 ou fenobarbital não alterou a depuração de TMZ. A administração concomitante de ácido valpróico está associada a uma diminuição leve, mas estatisticamente significativa, na depuração de TMZ.
Não foram realizados estudos para determinar o efeito da TMZ no metabolismo ou eliminação de outros medicamentos. No entanto, como a TMZ não sofre metabolismo hepático e é caracterizada por baixa ligação às proteínas, é improvável que afete a farmacocinética de outros medicamentos ( consulte a seção 5.2).
O uso de TMZ em combinação com outros agentes mielossupressores pode aumentar a possibilidade de mielossupressão.
População pediátrica
Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Não existem dados sobre mulheres grávidas. A toxicidade teratogénica e / ou fetal foi demonstrada em estudos pré-clínicos em ratos e coelhos tratados com 150 mg / m2 de TMZ (ver secção 5.3). Temodal não deve ser administrado a mulheres grávidas. Se o uso durante a gravidez for considerado, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.
Hora da alimentação
Não se sabe se a TMZ é excretada no leite humano; portanto, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com TMZ.
Mulheres em idade fértil
As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar métodos contraceptivos eficazes para evitar a gravidez durante o tratamento com TMZ.
Fertilidade masculina
TMZ pode ter efeitos genotóxicos.Portanto, os homens em tratamento com TMZ devem ser aconselhados a não procriar até 6 meses após a última dose e a indagar sobre a criopreservação de esperma antes do início do tratamento devido à possível infertilidade irreversível associada à terapia com TMZ.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
TMZ tem influência mínima na capacidade de conduzir e utilizar máquinas devido ao aparecimento de fadiga e sonolência (ver secção 4.8).
04.8 Efeitos indesejáveis
Experiência de ensaios clínicos
Em pacientes tratados com TMZ, seja em tratamento concomitante com RT ou como monoterapia após RT para glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, ou como monoterapia em pacientes com glioma recidivante ou progressivo, as reações adversas muito comuns relatadas são semelhantes e são: náuseas, vômitos, constipação , anorexia, dor de cabeça e fadiga. As convulsões foram notificadas com muita frequência em doentes com primeiro diagnóstico de glioblastoma multiforme que receberam monoterapia, e erupção cutânea foi notificada com muita frequência em doentes com primeiro diagnóstico de glioblastoma multiforme que tomaram TMZ concomitantemente com RT e também como monoterapia e habitualmente em glioma recorrente. A maioria das reações adversas hematológicas são relatadas como comuns ou muito comuns em ambas as indicações (Tabelas 4 e 5); a frequência das notas 3-4 dos valores laboratoriais é dada após cada tabela.
Nas tabelas, os efeitos indesejáveis são classificados de acordo com a Classe do Sistema de Órgãos e frequência. As classes de frequência são definidas de acordo com as seguintes convenções: Muito comum (≥ 1/10); Comum (≥ 1/100,
Diagnóstico precoce de glioblastoma multiforme
A Tabela 4 lista os efeitos indesejáveis que ocorreram durante o tratamento em pacientes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado durante as fases de tratamento concomitante e em monoterapia.
* Um paciente que foi randomizado para o braço apenas RT recebeu TMZ + RT.
Resultados de laboratório
Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia), que é conhecida como toxicidade limitadora da dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo TMZ. Quando as anormalidades laboratoriais se somam aos efeitos indesejáveis durante a fase concomitante e a fase de monoterapia, anormalidades de neutrófilos de Grau 3 ou 4, incluindo eventos neutropênicos, foram observadas em 8% dos pacientes. Alterações trombocíticas de grau 3 ou 4, incluindo eventos trombocitopênicos, foram observadas em 14% dos pacientes que receberam TMZ.
Glioma maligno recorrente ou progressivo
Em estudos clínicos, os efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento mais frequentes foram doenças gastrointestinais, nomeadamente náuseas (43%) e vómitos (36%). Esses eventos foram geralmente de Grau 1 ou 2 (0 - 5 episódios de vômito em 24 horas), autolimitados ou controlados rapidamente por terapia antiemética convencional. A incidência de náuseas e vômitos graves foi de 4%.
A Tabela 5 lista as reações adversas encontradas durante os ensaios clínicos em glioma maligno recidivante ou progressivo e após a colocação de Temodal no mercado.
Resultados de laboratório
Trombocitopenia e neutropenia de grau 3 ou 4 ocorreram em 19% e 17% dos pacientes tratados para glioma maligno, respectivamente. Isso resultou em hospitalização e / ou descontinuação do tratamento com TMZ em 8% e 4% dos pacientes, respectivamente. A mielossupressão era previsível (geralmente nos primeiros ciclos, com nadir entre o dia 21 e o dia 28), e a recuperação foi rápida, geralmente em 1 -2 semanas Nenhuma evidência de mielossupressão cumulativa foi observada. A presença de trombocitopenia pode aumentar o risco de sangramento e a presença de neutropenia ou leucopenia de infecções.
Sexo
Em uma análise farmacocinética populacional de ensaios clínicos, havia 101 indivíduos do sexo feminino e 169 do sexo masculino para os quais a contagem de neutrófilos do nadir estava disponível e 110 do sexo feminino e 174 do sexo masculino para os quais a contagem de plaquetas do nadir estava disponível. , e trombocitopenia (vs 3%, em mulheres versus homens, no primeiro ciclo de terapia). Em um conjunto de dados de 400 indivíduos com glioma recorrente, neutropenia de Grau 4 ocorreu em 8% das mulheres vs 4% dos homens e trombocitopenia de grau 4 em 8% das mulheres vs 3% dos homens, no primeiro ciclo de terapia. Em um estudo com 288 indivíduos com diagnóstico recente de glioblastoma multiforme, neutropenia de Grau 4 ocorreu em 3% dos indivíduos do sexo feminino vs 0% dos homens e trombocitopenia de grau 4 em 1% das mulheres vs 0% dos homens, no primeiro ciclo de terapia.
População pediátrica
O TMZ oral foi estudado em pacientes pediátricos (de 3 a 18 anos) com glioma recorrente do tronco cerebral ou astrocitoma recorrente de alto grau, em um regime posológico diário por 5 dias a cada 28 dias. Embora os dados sejam limitados, espera-se que a tolerância em crianças seja semelhante à dos adultos. A segurança de TMZ em crianças com menos de 3 anos não foi estabelecida.
Experiência pós-marketing
As seguintes reações adversas graves adicionais foram identificadas durante a exposição pós-comercialização:
† Incluindo casos com desfecho fatal
* Frequências estimadas com base em estudos clínicos relevantes.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas que ocorram após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através da Agência Italiana de Medicamentos. , site: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdose
Doses de 500, 750, 1.000 e 1.250 mg / m2 (dose total por ciclo durante 5 dias) foram avaliadas clinicamente em pacientes. A toxicidade hematológica foi limitante da dose e relatada em cada dose, mas espera-se que seja mais grave com doses mais altas. Um paciente recebeu uma sobredosagem de 10.000 mg (dose total de ciclo único, durante 5 dias) e as reações adversas relatadas foram pancitopenia, pirexia, insuficiência multifuncional e morte. Houve relatos de pacientes que tomaram a dose recomendada por mais de 5 dias (até 64 dias) relatando efeitos colaterais, incluindo ablação da medula óssea, com ou sem infecção, em alguns casos graves e prolongados, resultando em morte. Em caso de sobredosagem, é necessária avaliação hematológica. Medidas de suporte devem ser instituídas conforme necessário.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos - Outros agentes alquilantes, código ATC: L01A X03.
Mecanismo de ação
A temozolomida é um triazeno que sofre uma rápida conversão química, em pH fisiológico, no composto ativo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC). Pensa-se que a citotoxicidade do MTIC se deve principalmente à alquilação na posição O6 7 da guanina com uma alquilação adicional na posição N. Pensa-se que as lesões citotóxicas que se desenvolvem subsequentemente envolvem a reparação aberrante do aduto de metilo.
Eficácia clínica e segurança
Diagnóstico precoce de glioblastoma multiforme
Um total de 573 pacientes foram randomizados para receber TMZ + RT (n = 287) ou RT sozinho (n = 286). Os pacientes no braço TMZ + RT receberam concomitantemente TMZ (75 mg / m2) uma vez ao dia, começando no primeiro dia da RT até o último dia da RT, por 42 dias (com um máximo de 49 dias). A fase foi seguida pela administração de monoterapia TMZ (150 - 200 mg / m) nos Dias 1 - 5 de cada ciclo de 28 dias, até um máximo de 6 ciclos, começando 4 semanas após o final da RT. o braço de controle recebeu apenas RT. A profilaxia contra pneumonia foi necessária durante RT e terapia combinada com TMZ. Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ foi administrado como terapia de resgate na fase de acompanhamento em 161 pacientes de 282 (57%) no braço de RT sozinho e em 62 pacientes de 277 (22%) no braço de TMZ + RT.
eu"razão de risco (HR) para a sobrevida global foi de 1,59 (IC de 95% para HR = 1,33 - 1,91) com um log-rank p vs 10%) é maior no braço RT + TMZ. A adição concomitante de TMZ à RT, seguida de TMZ sozinha, no tratamento de pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, demonstrou um aumento estatisticamente significativo na sobrevida global (OS) em comparação com a RT sozinha.
Os resultados do estudo não foram consistentes no subgrupo de pacientes com baixo desempenho (WHO PS = 2, n = 70), nos quais a sobrevida geral e o tempo de progressão foram semelhantes em ambos os braços. No entanto, um nível de risco inaceitável não parece estar presente neste grupo de pacientes.
Glioma maligno recorrente ou progressivo
Os dados de eficácia clínica em doentes com glioblastoma multiforme progressivo ou recidivante (estado de desempenho de Karnofsky [KPS] ≥ 70) após cirurgia e RT foram obtidos em dois ensaios clínicos com TMZ oral. Um realizado em 138 pacientes (29% dos quais haviam recebido quimioterapia anteriormente) foi não comparativo e o outro, realizado com TMZ vs procarbazina em 225 pacientes (67% dos quais haviam sido submetidos a quimioterapia à base de nitrosoureia) foram randomizados para o controle ativo. Em ambos os estudos, o desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (PFS) definida por ressonância magnética ou piora neurológica. No estudo não comparativo, a PFS de 6 meses foi de 19%, a sobrevida livre de progressão mediana foi de 2,1 meses e a mediana geral a sobrevida foi de 5,4 meses. A incidência de resposta objetiva (ORR) com base na ressonância magnética foi de 8%.
No estudo randomizado e ativo-controlado, a PFS de 6 meses foi significativamente maior para TMZ do que para procarbazina (21% vs 8%, respectivamente - qui-quadrado p = 0,008) com uma PFS mediana de 2,89 e 1,88, respectivamente. Meses ( teste de log rank p = 0,0063). A sobrevida média para TMZ e procarbazina foi de 7,34 e 5,66 meses, respectivamente (teste de log rank p = 0,33). Aos 6 meses, a porcentagem de pacientes sobreviventes foi significativamente maior no braço TMZ (60%) do que no braço procarbazina (44%) (qui-quadrado p = 0,019). Um benefício foi observado em pacientes previamente submetidos a quimioterapia com um KPS ≥ 80.
Os dados sobre o tempo de piora do estado neurológico foram favoráveis para TMZ em comparação com a procarbazina, bem como os dados sobre o tempo de piora do status de desempenho (diminuição de KPS em
Astrocitoma anaplásico recorrente
Em um estudo multicêntrico prospectivo de fase II que avaliou a segurança e eficácia da TMZ oral no tratamento de pacientes com astrocitoma anaplásico na primeira recidiva, a PFS de 6 meses foi de 46%. A PFS mediana foi de 5, 4 meses. Sobrevivência global mediana foi de 14,6 meses. A taxa de resposta, com base na avaliação do revisor central, foi de 35% (13 CR e 43 PR) para a população com intenção de tratar (ITT) n = 162 Doença estável foi relatada em 43 pacientes. Evento de 6 meses- a sobrevida livre para a população ITT foi de 44% com uma sobrevida livre de eventos mediana de 4,6 meses; esses resultados são semelhantes. àqueles para a sobrevida livre de progressão. Para a população elegível para histologia, os resultados de eficácia foram semelhantes. resposta ou manutenção de livre de progressão foi fortemente associada à manutenção ou melhoria da qualidade de vida.
População pediátrica
O TMZ oral foi estudado em pacientes pediátricos (de 3 a 18 anos) com glioma recorrente do tronco cerebral ou astrocitoma recorrente de alto grau, em um regime posológico diário por 5 dias a cada 28 dias. A tolerância ao TMZ foi semelhante em adultos.
05.2 Propriedades farmacocinéticas
TMZ é espontaneamente hidrolisado em pH fisiológico principalmente na forma ativa, 3-metil- (triazen-1-il) imidazol-4-carboxamida (MTIC). MTIC é espontaneamente hidrolisado em 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), um intermediário conhecido na biossíntese de purina e ácido nucleico, e em metilhidrazina, que se acredita ser a forma alquilante ativa. MTIC é principalmente devido à alquilação de DNA principalmente nas posições O6 7 e N da guanina. Em relação à AUC de TMZ, a exposição a MTIC e AIC é de 2,4% e 23%, respectivamente. Na Vivo, t1 / 2 de MTIC foi semelhante ao de TMZ e igual a 1,8 h.
Absorção
Após a administração oral em pacientes adultos, o TMZ é rapidamente absorvido, com picos de concentração atingidos logo 20 minutos após a dose (tempos médios entre 0,5 e 1,5 horas). Após a administração oral de TMZ marcado com 1414C, a excreção fecal média de C ao longo de 7 dias após a dose foi de 0,8%, demonstrando absorção completa.
Distribuição
TMZ é caracterizada por uma baixa tendência para se ligar a proteínas (10% a 20%) e, portanto, não se espera que interaja com agentes que se ligam fortemente a proteínas.
Estudos de PET em humanos e dados pré-clínicos sugerem que TMZ atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e está presente no LCR. A penetração no LCR foi confirmada em um paciente; a exposição no LCR calculada com base na AUC. De TMZ foi de aproximadamente 30% da do plasma, consistente com os dados do animal.
Eliminação
A meia-vida (t1 / 2) no plasma é de aproximadamente 1,8 horas. A principal via de eliminação do 14C é a via renal. Após administração oral, aproximadamente 5% - 10% da dose é recuperada inalterada na urina em 24 horas. horas e o restante excretado como ácido temozolomida, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) ou como metabólitos polares não identificados.
As concentrações plasmáticas aumentam de acordo com a dose. A depuração plasmática, o volume de distribuição e a meia-vida são independentes da dose.
Populações especiais
A análise farmacocinética populacional mostrou que a depuração plasmática de TMZ foi independente da idade, função renal e uso de tabaco.Em um estudo farmacocinético separado, os perfis farmacocinéticos plasmáticos em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada foram semelhantes aos observados em pacientes com função hepática normal.
Os pacientes pediátricos tiveram uma AUC mais alta do que os pacientes adultos; no entanto, a dose máxima tolerada (MDT) foi de 1.000 mg / m2 por ciclo em crianças e adultos.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Foram realizados estudos de toxicidade de ciclo único (5 dias de tratamento e 23 dias sem tratamento), 3 e 6 ciclos em ratos e cães. Os alvos de toxicidade primária incluíram a medula óssea, sistema linforreticular, testículos e trato gastrointestinal, e em doses mais altas, que foram fatais em 60% -100% dos ratos e cães testados, ocorreu degeneração retinal. A maioria dos efeitos tóxicos foi reversível, exceto para eventos adversos que afetam o sistema reprodutor masculino e degeneração retinal. No entanto, uma vez que as doses que levam à degeneração retinal estão na faixa de dose letal, e nenhum efeito comparável foi observado em ensaios clínicos, nenhuma relevância clínica foi atribuída a este achado.
TMZ é um agente alquilante embriotóxico, teratogênico e genotóxico. TMZ é mais tóxico em ratos e cães do que em humanos, e a dosagem clínica se aproxima da dose letal mais baixa para ratos e cães. A redução relacionada à dose em leucócitos e plaquetas parece ser um indicador significativo de toxicidade. No estudo de 6 estudos . Em ciclos de ratos, várias neoplasias foram observadas, incluindo carcinoma da mama, ceratoacantoma da pele, adenoma de células basais, enquanto nos estudos em cães não foram observados tumores nem alterações pré-neoplásicas. Os ratos parecem ser particularmente sensíveis aos efeitos oncogênicos de TMZ. os primeiros tumores aparecem dentro de 3 meses após o início da administração. Este período de latência também é muito curto para um agente alquilante.
Os resultados do teste de Ames / Salmonella e do teste de aberração cromossômica de linfócitos de sangue periférico humano (HPBL) mostraram uma resposta de mutagenicidade positiva.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Conteúdo da cápsula:
lactose anidra,
sílica coloidal anidra,
glicolato de amido sódico tipo A,
ácido tartárico,
ácido esteárico.
Casca da cápsula:
geléia,
dióxido de titânio (E 171),
lauril sulfato de sódio,
óxido de ferro vermelho (E 172)
Tinta de impressão:
goma-laca,
propileno glicol,
água purificada,
hidróxido de amônio,
hidróxido de potássio,
óxido de ferro preto (E 172).
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Apresentação da garrafa
Não armazene acima de 30 ° C.
Conserve as cápsulas no frasco original para protegê-las da humidade.
Mantenha o frasco bem fechado.
Apresentação em sachê
Não armazene acima de 30 ° C.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Apresentação da garrafa
Frascos de vidro âmbar tipo I com fechos de polipropileno resistentes à abertura por crianças contendo 5 ou 20 cápsulas.
A caixa contém uma garrafa.
Apresentação em sachê
As saquetas são compostas por polietileno linear de baixa densidade (camada mais interna), alumínio ou tereftalato de polietileno.
Cada saqueta contém 1 cápsula e é fornecida numa caixa de cartão.
A embalagem contém 5 ou 20 cápsulas, em saquetas fechadas individualmente.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Não abra as cápsulas. Se uma cápsula estiver danificada, evite o contato do pó nela contido com a pele ou membranas mucosas. Em caso de contato com a pele ou membranas mucosas, lave imediatamente e abundantemente a área afetada com água e sabão.
Os pacientes devem ser aconselhados a manter as cápsulas fora da vista e do alcance das crianças, de preferência em um armário trancado. A ingestão acidental pode ser fatal para as crianças.
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/98/096/005
EU / 1/98/096/006
EU / 1/98/096/015
EU / 1/98/096/016
034527059
034527061
034527150
034527162
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 26 de janeiro de 1999
Data da renovação mais recente: 26 de janeiro de 2009
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
27 de maio de 2015
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