Ingredientes ativos: Erlotinibe
Tarceva 25 mg comprimidos revestidos por película
Tarceva 100 mg comprimidos revestidos por película
Tarceva 150 mg comprimidos revestidos por película
Por que o Tarceva é usado? Para que serve?
Tarceva contém a substância ativa erlotinib. Tarceva é um medicamento usado no tratamento do câncer e atua bloqueando a atividade de uma proteína chamada receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), que está envolvida no crescimento e disseminação das células cancerosas.
Tarceva é indicado para adultos. Este medicamento pode ser prescrito para você se você tem câncer avançado de pulmão de células não pequenas. Pode ser prescrito como terapia inicial ou como terapia se a doença permanecer praticamente inalterada após a quimioterapia inicial, desde que as células cancerosas tenham mutações EGFR específicas. Também pode ser prescrito se a quimioterapia anterior não conseguiu interromper o câncer doença.
Este medicamento também pode ser prescrito para você em combinação com outro tratamento chamado gemcitabina se você tiver câncer pancreático metastático.
Contra-indicações Quando Tarceva não deve ser usado
Não tome Tarceva
- se tem alergia ao erlotinib ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6).
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Tarceva
Avisos e Precauções:
- se estiver a tomar outros medicamentos que podem aumentar ou diminuir a quantidade de erlotinib no sangue ou afetar a sua eficácia (por exemplo, antifúngicos como cetoconazol, inibidores da protease, eritromicina, claritromicina, fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, rifampicina, ciprofloxacina, omeprazol, ranitidina, hipericão ou inibidores de proteassoma), pergunte ao seu médico. Nalguns casos, estes medicamentos podem reduzir a eficácia ou aumentar os efeitos secundários de Tarceva e, caso afirmativo, o seu médico pode necessitar de ajustar o seu tratamento.O seu médico pode providenciar para que não tome estes medicamentos enquanto estiver a ser tratado com Tarceva.
- se estiver a tomar anticoagulantes (medicamentos que ajudam a prevenir a trombose ou a coagulação do sangue, por exemplo varfarina), Tarceva pode aumentar a propensão a sangrar. Converse com seu médico, que precisará monitorá-lo prescrevendo alguns exames de sangue periodicamente.
- se toma estatinas (medicamentos para baixar o colesterol no sangue), Tarceva pode aumentar o risco de problemas musculares relacionados com as estatinas, que em casos raros podem levar a uma lesão muscular grave (rabdomiólise), resultando em lesão renal. Converse com seu médico.
- Se você usa lentes de contato e / ou já teve problemas nos olhos, como secura severa, inflamação da parte frontal do olho (córnea) ou úlceras que afetaram a parte frontal do olho, converse com seu médico. Veja também em "Outros medicamentos e Tarceva".
Você deve informar o seu médico:
- se tem “dificuldade respiratória súbita associada a tosse ou febre, visto que o seu médico pode necessitar de prescrever outros medicamentos e parar de tomar Tarceva;
- se você tem diarreia, pois seu médico pode precisar prescrever antidiarreicos (por exemplo, loperamida);
- imediatamente se tiver diarreia grave ou persistente, náuseas, perda de apetite ou vómitos, porque o seu médico pode necessitar de interromper a terapêutica com Tarceva e necessita de tratamento no hospital.
- se tem dor abdominal intensa, reações cutâneas graves, como bolhas ou descamação. O seu médico pode considerar necessário interromper ou parar o tratamento.
- se desenvolver vermelhidão aguda ou agravamento da vermelhidão ocular acompanhada de dor, aumento do lacrimejamento, visão turva e / ou sensibilidade à luz, fale com o seu médico ou enfermeiro imediatamente porque pode necessitar de tratamento urgente (ver Possíveis efeitos secundários).
- se também está a tomar uma estatina e tem dores musculares inexplicáveis, sensibilidade, fraqueza ou cãibras. O médico pode achar necessário interromper ou suspender o tratamento.
Consulte também a seção 4 "Efeitos colaterais possíveis".
Doenças do fígado e rins
Não se sabe se os efeitos de Tarceva mudam se o fígado ou os rins não funcionarem normalmente. Se sofrer de doença renal ou hepática grave, o tratamento com este medicamento não é recomendado.
Transtorno de glucuronação, como síndrome de Gilbert
Se você tem um distúrbio de glucuronidação, como a síndrome de Gilbert, seu médico deve tratá-lo com cautela.
Fumaça
Se você tomar Tarceva, deve parar de fumar, pois fumar pode reduzir a quantidade do medicamento no sangue.
Crianças e adolescentes
Tarceva não foi estudado em doentes com idade inferior a 18 anos. O tratamento com este medicamento não é recomendado em crianças e adolescentes.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Tarceva
Outros medicamentos e Tarceva
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
Tarceva com comida e bebida
Não tome Tarceva com alimentos. Consulte também a seção 3 "Como tomar Tarceva"
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Evite engravidar durante a terapia com Tarceva. Se pensa que pode ocorrer gravidez, utilize métodos contracetivos adequados durante o tratamento e durante pelo menos 2 semanas após tomar o último comprimido. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Tarceva, informe imediatamente o seu médico, que decidirá se deve continuar o tratamento. Não amamente enquanto estiver a tomar Tarceva. tomar Tarceva Se está grávida, pensa estar grávida ou planeia engravidar, ou se está a amamentar consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.
Condução e utilização de máquinas
Não foram realizados estudos sobre os possíveis efeitos de Tarceva na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, mas é muito improvável que o tratamento altere esta capacidade.
Hipersensibilidade
Tarceva contém um açúcar denominado lactose mono-hidratada. Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar Tarceva.
Dose, Método e Tempo de Administração. Como usar Tarceva: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
O comprimido deve ser tomado pelo menos uma hora antes ou duas horas depois das refeições.
A dose habitual é um comprimido de Tarceva 150 mg por dia se tiver cancro do pulmão de células não pequenas. A dose habitual é um comprimido de Tarceva 100 mg por dia se tiver cancro do pâncreas metastático. Tarceva é administrado em combinação com gencitabina.
O seu médico pode alterar a dose em 50 mg de cada vez. Para os diferentes regimes de dosagem, Tarceva está disponível em dosagens de 25mg, 100mg ou 150mg.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Tarceva
Se você tomar mais Tarceva do que deveria
Contacte o seu médico ou farmacêutico imediatamente. Pode ser que os efeitos colaterais piorem e o seu médico o faça parar de tomá-lo.
Se você esquecer de tomar Tarceva
Se você esquecer uma ou mais doses de Tarceva, entre em contato com o seu médico ou farmacêutico o mais rápido possível. Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida.
Se você parar de tomar Tarceva
É importante continuar a tomar Tarceva todos os dias, enquanto o seu médico o prescrever.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Tarceva
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Se sentir algum dos efeitos secundários listados abaixo, contacte o seu médico assim que possível. Em alguns casos, o médico pode precisar reduzir a dose de Tarceva ou interromper o tratamento.
- Diarreia e vômitos (muito comuns, podem afetar mais de 1 em 10 pacientes). A diarreia persistente e grave pode causar diminuição do potássio no sangue e insuficiência renal, especialmente se estiver a ser tratado com outros medicamentos de quimioterapia ao mesmo tempo. Em caso de diarreia mais grave ou persistente, contacte imediatamente o seu médico, que pode decidir tratá-lo no hospital.
- Irritação ocular devido a conjuntivite / ceratoconjuntivite (muito comum, pode afetar mais de 1 em 10 pacientes) e ceratite (comum, pode afetar até 1 em 10 pacientes).
- Uma forma de inflamação pulmonar chamada doença pulmonar intersticial (incomum em pacientes europeus, comum em pacientes japoneses: pode afetar até 1 em 100 pacientes na Europa e até 1 em 10 no Japão). Esta doença também pode estar ligada à progressão natural da sua condição médica e pode ser fatal em alguns casos. Se tiver sintomas como “dificuldade respiratória súbita associada a tosse ou febre, contacte o seu médico imediatamente, uma vez que pode ter esta doença. O seu médico pode decidir interromper definitivamente o tratamento com Tarceva”.
- Foram observados casos de perfuração gastrointestinal (pouco frequentes, podem afetar até 1 em 100 doentes). Informe o seu médico se sentir dor forte no abdômen. Além disso, informe o seu médico se você já teve uma úlcera péptica ou doença diverticular no passado, pois isso pode aumentar o risco de perfuração.
- Em casos raros, foi observada insuficiência hepática (raro, pode afetar até 1 em 1000 pacientes) .Se as suas análises ao sangue indicarem alterações graves na função hepática, o seu médico pode decidir interromper o tratamento.
Efeitos colaterais muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pacientes):
- Erupção cutânea que pode se desenvolver ou piorar em áreas expostas ao sol. Se você estiver exposto ao sol, pode ser aconselhável usar roupas de proteção e / ou filtros solares (por exemplo, à base de substâncias minerais)
- Infecção
- Perda de apetite, perda de peso
- Depressão
- Dor de cabeça, mudanças na sensação da pele ou dormência nas extremidades
- Dificuldade em respirar, tosse
- Náusea
- Irritações na boca
- Dor de estômago, indigestão e flatulência
- Alterações nos exames de sangue relacionadas à função hepática
- Pele seca e com coceira e queda de cabelo
- Cansaço, febre, calafrios
Efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pacientes):
- Nariz sangrando
- Sangramento do estômago ou intestinos
- Reações inflamatórias ao redor das unhas
- Infecção do folículo capilar
- Acne
- Pele dividida (fissuras na pele)
- Função renal reduzida (quando administrado fora das indicações aprovadas em combinação com quimioterapia)
Efeitos colaterais incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)
- alterações dos cílios
- cabelo excessivo no rosto e no corpo com distribuição de padrão masculino
- alterações das sobrancelhas
- unhas quebradiças e descascando
Efeitos colaterais raros (podem afetar até 1 em 1000 pacientes):
- vermelhidão ou dor nas palmas ou plantas dos pés (síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar)
Efeitos colaterais muito raros (podem afetar até 1 em 10.000 pacientes)
- Casos de ulceração ou perfuração da córnea
- Reações cutâneas graves, como bolhas ou descamação (indicativo de síndrome de Stevens-Johnson)
- Inflamação da parte colorida do olho
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no blister e na embalagem exterior após EXP / EXP. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês.
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de conservação.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Composição e forma farmacêutica
O que Tarceva contém:
- A substância ativa do Tarceva é o erlotinib. Cada comprimido revestido por película contém 25 mg, 100 mg ou 150 mg de erlotinib (como cloridrato de erlotinib), dependendo da dosagem.
- Os outros componentes são: Núcleo do comprimido: lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio tipo A, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio (ver também a secção 2 para lactose mono-hidratada). Revestimento do comprimido: hipromelose, hidroxipropilcelulose, dióxido de titânio, macrogol.
Qual a aparência de Tarceva e conteúdo da embalagem:
Tarceva 25 mg é fornecido sob a forma de comprimido revestido por película redondo, branco a amarelado, com "T 25" gravado numa das faces e está disponível em embalagens de 30 comprimidos.
Tarceva 100 mg é fornecido sob a forma de comprimido revestido por película redondo, branco a amarelado, com “T 100” gravado numa das faces e está disponível em embalagens de 30 comprimidos.
Tarceva 150 mg é fornecido sob a forma de comprimido revestido por película redondo, branco a amarelado, com "T 150" gravado numa das faces e está disponível em embalagens de 30 comprimidos.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
TARCEVA 150 MG COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM PELÍCULA
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Um comprimido revestido por película contém 150 mg de erlotinib (como cloridrato de erlotinib).
Excipientes com efeito conhecido: cada comprimido revestido por película contém 103,82 mg de lactose mono-hidratada.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película.
Comprimidos brancos a amarelados, redondos, biconvexos, gravados com “T 150” num dos lados.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Carcinoma de pulmão de células não pequenas ( Câncer de pulmão de células não pequenas , NSCLC):
Tarceva é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) localmente avançado ou metastático com mutações ativadoras de EGFR.
Tarceva também é indicado como um tratamento de troca de manutenção em pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático com mutações ativadoras de EGFR e doença estável após quimioterapia de primeira linha.
Tarceva também é indicado para o tratamento de pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático após falha de pelo menos um regime de quimioterapia anterior.
Ao prescrever Tarceva, devem ser considerados os fatores associados ao aumento da sobrevida.
O tratamento não demonstrou benefícios de sobrevivência ou outros efeitos clinicamente relevantes em doentes com tumores negativos do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) -IHC (ver secção 5.1).
Câncer de pâncreas:
Tarceva em combinação com gencitabina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer pancreático metastático.
Ao prescrever Tarceva, devem ser considerados os fatores associados ao aumento da sobrevivência (ver secções 4.2 e 5.1).
Nenhuma vantagem de sobrevivência foi demonstrada para pacientes com doença localmente avançada.
04.2 Posologia e método de administração
O tratamento com Tarceva deve ser supervisionado por um médico com experiência na utilização de terapias antineoplásicas.
Pacientes com carcinoma pulmonar de células não pequenas:
O teste de mutação EGFR deve ser realizado antes de iniciar a terapia com Tarceva em pacientes virgens de tratamento com NSCLC avançado ou metastático.
A dose diária recomendada de Tarceva é 150 mg, administrada pelo menos uma hora antes ou duas horas após as refeições.
Pacientes com câncer pancreático:
A dose diária recomendada de Tarceva é de 100 mg, administrada pelo menos uma hora antes ou duas horas após a refeição, em combinação com a gencitabina (ver Resumo das Características do Medicamento da gencitabina na indicação de cancro do pâncreas).
Em doentes que não desenvolvam erupção cutânea nas primeiras 4-8 semanas de terapêutica, deve ser reavaliado se deve continuar o tratamento com Tarceva (ver secção 5.1).
Se a dose necessitar de ajuste, deve ser reduzida em 50 mg de cada vez (ver secção 4.4).
Tarceva está disponível em dosagens de 25 mg, 100 mg e 150 mg.
O uso concomitante de substratos e moduladores do CYP3A4 pode exigir uma modificação da posologia (ver seção 4.5).
Pacientes com insuficiência hepática: A eliminação do erlotinib ocorre através do metabolismo hepático e excreção biliar. Embora a exposição ao erlotinibe tenha sido semelhante em pacientes com insuficiência hepática moderada (pontuação de Child-Pugh de 7-9) e em pacientes com função hepática adequada, deve-se ter cuidado ao administrar Tarceva a pacientes com insuficiência hepática. deve ser considerada a redução ou descontinuação do tratamento com Tarceva. A segurança e eficácia do erlotinib não foram estudadas em doentes com disfunção hepática grave (AST / SGOT e ALT / SGPT> 5 x LSN) .Tarceva não é recomendado para utilização em doentes com disfunção hepática grave (ver secção 5.2).
Pacientes com insuficiência renal: A segurança e eficácia do erlotinib não foram estudadas em doentes com insuficiência renal (creatinina sérica> 1,5 vezes o limite superior do normal). Com base nos dados farmacocinéticos, em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada não é necessário alterar a posologia ( ver secção 5.2) Não é recomendada a utilização de Tarceva em doentes com insuficiência renal grave.
População pediátrica: A segurança e eficácia de erlotinib em doentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.O uso de Tarceva em doentes pediátricos não é recomendado.
Fumantes: O tabagismo demonstrou reduzir a exposição ao erlotinibe em 50-60%. A dose máxima tolerada de Tarceva em pacientes com NSCLC que fumam cigarros foi de 300 mg. A eficácia a longo prazo e a segurança mais altas do que a dose inicial recomendada não foram determinadas em pacientes que continuam a fumar (ver seções 4.5 e 5.2). Portanto, os fumantes devem ser aconselhados a parar de fumar porque as concentrações plasmáticas de erlotinibe em fumantes são mais baixas do que em não fumantes.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade ao erlotinib ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Avaliação do status de mutação EGFR:
Para avaliar o status de mutação de EGFR de um paciente, é importante que uma metodologia bem validada e robusta seja escolhida para evitar falsos negativos ou falsos positivos.
Fumantes
Os fumantes devem ser aconselhados a parar de fumar porque as concentrações plasmáticas de erlotinibe são mais baixas em fumantes do que em não fumantes. O grau de redução pode ser clinicamente significativo (ver secção 4.5).
Doença intersticial pulmonar (DPI)
Raramente, foram relatados casos de eventos semelhantes a DPI, por vezes fatais, em pacientes tomando Tarceva para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de pâncreas ou outros tumores sólidos avançados. No estudo principal BR.21 em NSCLC, a incidência de DPI (0,8%) foi idêntica no grupo de placebo e no grupo de Tarceva. No estudo de câncer pancreático em associação com gencitabina, a incidência de eventos semelhantes a DPI foi de 2,5 % no grupo Tarceva e gencitabina em comparação com 0,4% no grupo do placebo e gencitabina. A incidência geral em pacientes tratados com Tarceva em todos os estudos (incluindo não controlados e aqueles com quimioterapia concomitante) é de aproximadamente 0,6%, em comparação com 0,2% em pacientes tratados com placebo. Entre os diagnósticos relatados em pacientes com suspeita de eventos semelhantes a DPI apareceram pneumonia, pneumonia por radiação, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, doença intersticial pulmonar, bronquiolite obliterante, fibrose pulmonar, síndrome do desconforto respiratório agudo, alveolite e "infiltração pulmonar. Os sintomas apareceram dentro de dias a vários meses após o início da terapia com Tarceva. Fatores confusos ou simultâneos, como quimioterapia concomitante ou anterior, radioterapia anterior, doença pulmonar parenquimatosa preexistente, metástases ou infecções pulmonares Uma incidência maior de DPI (cerca de 5% com mortalidade taxa de 1,5%) foi observada entre a população de origem japonesa.
Em doentes com sintomas pulmonares inexplicáveis novos e / ou progressivos, tais como dispneia, tosse e febre, Tarceva deve ser descontinuado enquanto se aguarda a avaliação diagnóstica. Os pacientes tratados concomitantemente com erlotinibe e gencitabina devem ser monitorados de perto quanto à possibilidade de desenvolver toxicidade semelhante a DPI. Se for diagnosticado DPI, Tarceva deve ser descontinuado e iniciado o tratamento apropriado conforme necessário (ver secção 4.8).
Diarreia, desidratação, desequilíbrio eletrolítico e insuficiência renal
Aproximadamente 50% dos doentes tratados com Tarceva tiveram diarreia (incluindo casos muito raros com resultado fatal); a diarreia moderada ou grave deve ser tratada, por exemplo, com loperamida. Em alguns casos, pode ser necessário reduzir a dose. Em ensaios clínicos, as doses foram reduzidas em incrementos de 50 mg. Não foram estudadas reduções de dose de 25 mg de cada vez. Em caso de diarreia grave ou persistente, náuseas, anorexia ou vómitos associados à desidratação, a administração de Tarceva deve ser interrompida e devem ser tomadas as medidas adequadas para tratar a desidratação (ver secção 4.8). Foram notificados casos raros de hipocalemia e insuficiência renal (incluindo casos fatais). Alguns casos foram secundários à desidratação grave causada por diarreia, vômito e / ou anorexia, enquanto outros foram devido à quimioterapia concomitante.Em casos de diarreia mais grave ou persistente, ou levando à desidratação, particularmente em grupos de pacientes com fatores de risco agravantes (particularmente em conjunto com tratamento de quimioterapia e outros medicamentos, sintomas ou doenças ou outras condições predisponentes, incluindo idade avançada), a administração de Tarceva deve deve ser descontinuado e devem ser tomadas medidas apropriadas para a reidratação intravenosa intensiva do paciente. Além disso, a função renal e os eletrólitos séricos, incluindo o potássio, devem ser monitorados em pacientes com risco de desidratação.
Hepatite, insuficiência hepática
Foram notificados casos raros de insuficiência hepática (incluindo casos fatais) durante o tratamento com Tarceva. A doença hepática pré-existente ou a co-administração de medicamentos hepatotóxicos foram considerados fatores de confusão. Em tais pacientes, um exame periódico da função hepática deve ser considerado. A administração de Tarceva deve ser interrompida se as alterações da função hepática forem graves (ver secção 4.8). O uso de Tarceva não é recomendado em pacientes com disfunção hepática grave.
Perfuração gastrointestinal
Os doentes que tomam Tarceva apresentam um risco aumentado de desenvolver perfuração gastrointestinal, o que é raramente observado (incluindo alguns casos fatais). O risco é maior em pacientes em uso concomitante de agentes antiangiogênicos, corticosteroides, AINEs e / ou quimioterapia baseada em taxano, ou com história de úlcera péptica ou doença diverticular. O tratamento com Tarceva deve ser descontinuado definitivamente em doentes que desenvolvam perfuração gastrointestinal (ver secção 4.8).
Distúrbios cutâneos esfoliativos bolhosos
Foram notificadas doenças da pele bolhosas, vesiculares e esfoliativas, incluindo casos muito raros indicativos de síndrome de Stevens-Johnson / necrólise epidérmica tóxica, que em alguns casos foram fatais (ver secção 4.8). O tratamento com Tarceva deve ser interrompido ou descontinuado se o paciente desenvolver distúrbios bolhosos, vesiculares ou esfoliativos graves. Pacientes com alterações cutâneas bolhosas e esfoliativas devem ser avaliados para infecções de pele e tratados de acordo com as diretrizes locais.
Patologias oculares
Os pacientes que apresentam sinais ou sintomas sugestivos de ceratite, como inflamação aguda do olho ou piora do olho, lacrimejamento, fotofobia, visão turva, dor ocular e / ou olho vermelho, devem ser encaminhados imediatamente a um especialista em oftalmologia. Se for confirmado o diagnóstico de ceratite ulcerosa, o tratamento com Tarceva deve ser interrompido ou interrompido. Se for diagnosticada ceratite, os benefícios e riscos de continuar o tratamento devem ser cuidadosamente considerados. Tarceva deve ser usado com cautela em pacientes com história de ceratite, ceratite ulcerativa ou olho seco grave. O uso de lentes de contato também é um fator de risco para ceratite e ulceração. Foram notificados casos muito raros de perfuração ou ulceração da córnea durante a utilização de Tarceva (ver secção 4.8).
Interações com outros medicamentos
Os indutores potentes do CYP3A4 podem reduzir a eficácia do erlotinib, enquanto os inibidores potentes do CYP3A4 podem conduzir a um aumento da toxicidade. O tratamento concomitante com este tipo de substância deve ser evitado (ver secção 4.5).
Outras formas de interação
O erlotinibe é caracterizado por uma diminuição da solubilidade em valores de pH acima de 5. Os medicamentos que alteram o pH do trato gastrointestinal superior (GI), como inibidores da bomba de prótons, antagonistas H2 e antiácidos, podem afetar a solubilidade do erlotinibe e, portanto, sua biodisponibilidade. O aumento da dose de Tarceva, quando administrado concomitantemente com estes medicamentos, pode não compensar a redução da exposição. A combinação de erlotinib com inibidores da bomba de protões deve ser evitada.Os efeitos da administração concomitante de erlotinib com antagonistas H2 e antiácidos são desconhecidos, no entanto, é provável que haja biodisponibilidade reduzida. A administração concomitante destes deve, portanto, ser evitada. Associações (ver secção 4.5) Se os antiácidos forem considerados necessários durante a terapêutica com Tarceva, devem ser tomados pelo menos 4 horas antes ou 2 horas após a dose diária de Tarceva.
Os comprimidos contêm lactose e não devem ser administrados a doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.
Erlotinib e outros substratos CYP
O erlotinib é um inibidor potente do CYP1A1 e um inibidor moderado do CYP3A4 e CYP2C8, bem como um inibidor forte da glucuronidação em vitro pelo UGT1A1.
Devido à expressão muito reduzida de CYP1A1 em tecidos humanos, a relevância fisiológica da forte inibição de CYP1A1 é desconhecida.
Quando o erlotinib foi coadministrado com ciprofloxacina, um inibidor moderado do CYP1A2, a exposição ao erlotinib [AUC] aumentou significativamente em 39%, enquanto não foi observada alteração estatisticamente significativa na Cmax. A exposição ao metabolito ativo aumentou aproximadamente 60% e 48% para AUC e Cmax, respectivamente. A relevância clínica deste aumento não foi estabelecida. Deve-se ter cautela ao administrar ciprofloxacina ou inibidores potentes do CYP1A2 (por exemplo, fluvoxamina) em combinação com erlotinibe. Se forem observadas reações adversas relacionadas ao erlotinibe, a dose de erlotinib pode ser reduzido.
O pré-tratamento ou a coadministração de Tarceva não alterou a depuração dos substratos prototípicos do CYP3A4, como o midazolam e a eritromicina, mas pareceu reduzir a biodisponibilidade oral do midazolam até 24%. Noutro estudo clínico, o erlotinib não alterou a farmacocinética do substrato de paclitaxel administrado concomitantemente do CYP3A4 / 2C8. Portanto, são improváveis interações significativas com a depuração de outros substratos do CYP3A4.
A inibição da glucuronidação pode causar interações com medicamentos que são substratos de UGT1A1 e que são eliminados exclusivamente por esta via. Pacientes com níveis reduzidos de expressão de UGT1A1 ou com alterações genéticas de glucuronidação (por exemplo, doença de Gilbert) podem ter concentrações aumentadas de bilirrubina sérica e devem ser tratados com cautela.
Em humanos, o erlotinib é metabolizado no fígado pelos citocromos hepáticos, principalmente pelo CYP3A4 e em menor extensão pelo CYP1A2. O metabolismo extra-hepático, mediado pelo CYP3A4 no intestino, CYP1A1 no pulmão e CYP1B1 no tecido tumoral, também fornece uma contribuição potencial para depuração metabólica do erlotinib. Existem possíveis interações com os princípios ativos que são metabolizados por essas enzimas ou que atuam sobre elas como inibidores ou indutores.
Os inibidores potentes da atividade do CYP3A4 reduzem o metabolismo do erlotinib e aumentam as concentrações plasmáticas do erlotinib. Num estudo clínico, a utilização concomitante de erlotinib e cetoconazol (200 mg oral duas vezes por dia durante 5 dias), um inibidor potente do CYP3A4, resultou num aumento de exposição ao erlotinib (86% da AUC e 69% da Cmax). Portanto, deve-se ter cuidado ao administrar erlotinibe em combinação com um inibidor potente do CYP3A4, como antifúngicos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol), inibidores da protease, eritromicina ou claritromicina. Dose de erlotinibe, especialmente na presença de toxicidade.
Os indutores potentes da atividade do CYP3A4 aumentam o metabolismo do erlotinib e reduzem significativamente as concentrações plasmáticas do erlotinib. Num estudo clínico, a utilização concomitante de erlotinib e rifampicina (600 mg / dia por via oral durante 7 dias), um indutor potente do CYP3A4, resultou em uma redução de 69% na AUC mediana do erlotinib. A co-administração de rifampicina e uma dose única de 450 mg de Tarceva resultou numa exposição média ao erlotinib (AUC) de 57,5% do que a atingível após a administração de uma dose única de 150 mg de Tarceva, no ausência de tratamento com rifampicina. A co-administração de Tarceva com indutores do CYP3A4 deve, portanto, ser evitada. Para pacientes que requerem tratamento concomitante com Tarceva e um potente indutor do CYP3A4, como a rifampicina, um aumento da dose para 300 mg deve ser considerado, enquanto sua segurança (incluindo função renal e hepática e eletrólitos séricos) é monitorada de perto e, se bem tolerada por mais de 2 semanas, pode ser considerado um novo aumento da dose para 450 mg com monitorização de segurança rigorosa. Uma redução na exposição também pode ocorrer com outros indutores, como fenitoína, carbamazepina, barbitúricos ou erva de São João (Hypericum perforatum) Recomenda-se precaução quando estas substâncias ativas são combinadas com erlotinib. Sempre que possível, devem ser considerados tratamentos alternativos sem atividade indutiva potente do CYP3A4.
Erlotinibe e anticoagulantes derivados de cumarina
Casos de interações com anticoagulantes derivados da cumarina, incluindo varfarina, resultando em aumento do INR (Razão Normalizada Internacional) e eventos hemorrágicos, que em alguns casos foram fatais, foram relatados em pacientes recebendo Tarceva. Tomando anticoagulantes derivados da cumarina devem ser monitorados regularmente para quaisquer alterações no tempo de protrombina ou INR.
Erlotinib e estatinas
A combinação de Tarceva com uma estatina pode aumentar o risco de miopatia induzida por estatina, incluindo rabdomiólise, que foi raramente observada.
Erlotinibe e fumantes
Os resultados de um estudo de interação farmacocinética mostraram uma redução significativa de 2,8 após a administração de Tarceva; 1,5 e 9 vezes a AUCinf, Cmax e a concentração plasmática de 24 horas, respectivamente, em fumantes em comparação com não fumantes (ver seção 5.2). Portanto, os pacientes que ainda fumam devem ser encorajados a parar de fumar o mais rápido possível. início da terapêutica com Tarceva, caso contrário, as concentrações plasmáticas do erlotinib são reduzidas. O efeito clínico da redução da exposição não foi definitivamente estabelecido, mas pode ser clinicamente significativo.
Inibidores de erlotinibe e glicoproteína P
O erlotinib é um substrato da glicoproteína-P, o transportador do ingrediente ativo. A co-administração de inibidores da glicoproteína P, por exemplo, ciclosporina e verapamil, pode levar a distribuição alterada e / ou eliminação de erlotinibe. As consequências desta interação para, por exemplo, toxicidade do SNC não foram estabelecidas. Deve-se proceder com cautela em tais situações.
Erlotinibe e medicamentos que alteram o pH
O erlotinib é caracterizado por uma diminuição da solubilidade em valores de pH acima de 5. Os medicamentos que alteram o pH do trato gastrointestinal superior (GI) podem alterar a solubilidade do erlotinib e, consequentemente, a sua biodisponibilidade. A co-administração de erlotinib com omeprazol, um inibidor da bomba de protões (IBP), diminuiu a exposição ao erlotinib [AUC] e a concentração máxima [Cmax] em 46% e 61%, respetivamente. Não foi detetada qualquer alteração do Tmax ou da semi-vida. A administração concomitante de Tarceva com 300 mg de ranitidina, um antagonista dos receptores H2, reduziu a exposição ao erlotinib [AUC] e as concentrações máximas [Cmax] em 33% e 54%, respetivamente. Aumentar a dose de Tarceva quando administrado concomitantemente com estes medicamentos pode não compensar para a redução da exposição. No entanto, quando Tarceva foi administrado de forma escalonada, 2 horas antes ou 10 horas após 150 mg de ranitidina bid, a exposição ao erlotinib [AUC] e as concentrações máximas [Cmax] diminuíram apenas 15% e 17%, respetivamente . O efeito dos antiácidos na absorção do erlotinib não foi investigado, mas a absorção pode ser prejudicada, resultando em níveis plasmáticos mais baixos.Em resumo, a combinação de erlotinib com inibidores da bomba de protões deve ser evitada. Se os antiácidos forem considerados necessários durante o tratamento com Tarceva, devem ser tomados pelo menos 4 horas antes ou 2 horas após a dose diária de Tarceva. Se a ranitidina for considerada, os dois medicamentos devem ser administrados de forma escalonada: Tarceva deve ser tomado em pelo menos 2 horas antes ou 10 horas após a administração da ranitidina.
Erlotinib e gencitabina
Num estudo de fase Ib, não foram observados efeitos significativos da gencitabina na farmacocinética do erlotinib, nem quaisquer efeitos significativos do erlotinib na farmacocinética da gencitabina.
Erlotinib e Carboplatina / Paclitaxel
O erlotinib aumenta as concentrações de platina. Num estudo clínico, a utilização concomitante de erlotinib com carboplatina e paclitaxel resultou num aumento da AUC0-48 da platina total de 10,6%. Embora este aumento seja estatisticamente significativo, a magnitude dessa diferença não é considerada clinicamente relevante. Na prática clínica, podem haver outros cofatores que levam ao aumento da exposição à carboplatina, como insuficiência renal. Nenhum efeito foi observado. Da carboplatina ou paclitaxel na farmacocinética do erlotinib.
Erlotinib e Capecitabina
Capecitabina pode aumentar as concentrações de erlotinibe.Quando o erlotinib foi coadministrado com capecitabina, houve um aumento estatisticamente significativo na AUC do erlotinib e um pequeno aumento na Cmax em comparação com os valores observados em outro estudo no qual o erlotinib foi administrado sozinho. Não existem efeitos significativos do erlotinib na farmacocinética de capecitabina.
Erlotinibe e inibidores de proteassoma
Em relação ao mecanismo de ação, os inibidores de proteassoma, incluindo bortezomibe, podem afetar a atividade de inibidores de EGFR, incluindo erlotinibe. Essa influência é apoiada por uma disponibilidade limitada de dados clínicos e pré-clínicos que destacam a degradação do EGFR por meio do proteassoma.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Não existem dados adequados sobre o uso de erlotinib em mulheres grávidas. Os estudos em animais não mostraram teratogenicidade ou partos anormais. No entanto, um efeito negativo na gravidez não pode ser excluído, uma vez que os estudos em ratos e coelhos mostraram um aumento da letalidade embrio / fetal (ver secção 5.3) Desconhece-se o potencial risco para o ser humano.
Mulheres em idade fértil
As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez durante o tratamento com Tarceva. Métodos apropriados de contracepção devem ser usados durante o tratamento e por pelo menos 2 semanas após o final do tratamento. Em mulheres grávidas, o tratamento só deve ser continuado nos casos em que o benefício potencial para a mãe supere o risco para o feto.
Hora da alimentação
Não se sabe se o erlotinib é excretado no leite humano. Devido ao potencial dano para o recém-nascido, as mães devem ser aconselhadas a não amamentar durante o tratamento com Tarceva.
Fertilidade
Os estudos em animais não mostraram fertilidade prejudicada. No entanto, um efeito negativo na fertilidade não pode ser excluído, uma vez que os estudos em animais mostraram efeitos nos parâmetros reprodutivos (ver secção 5.3). O risco potencial para o ser humano é desconhecido.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas; no entanto, o erlotinib não está associado a deficiências mentais.
04.8 Efeitos indesejáveis
Câncer de pulmão de células não pequenas (Tarceva administrado sozinho):
Em um estudo duplo-cego randomizado (BR.21; Tarceva administrado como terapia de segunda linha), as reações adversas medicamentosas mais comumente relatadas foram erupção cutânea (75%) e diarreia (54%), na maioria dos casos de intensidade igual ao grau 1 / 2 e gerenciável sem qualquer intervenção. Erupção cutânea de grau 3/4 e diarreia ocorreram em 9% e 6% dos doentes tratados com Tarceva, respetivamente, e ambos resultaram na descontinuação do estudo em 1% dos doentes. Dosagem em 6% e 1% dos doentes, respetivamente. No estudo BR.21, o tempo médio para o início da erupção foi de 8 dias e o tempo médio para o início da diarreia foi de 12 dias.
Em geral, a erupção se manifesta como uma "erupção eritematosa e papulo-pustulosa leve a moderada, que pode surgir ou piorar em áreas expostas ao sol. Para pacientes que se expõem ao sol, pode ser aconselhável o uso de roupas protetoras" e / ou protetores solares (por exemplo, à base de substâncias minerais).
A Tabela 1 resume, por grau NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), as reações adversas que ocorreram com maior frequência (≥3%) entre os pacientes tratados com Tarceva em comparação com o grupo de placebo no estudo principal BR.21 e em pelo menos 10% dos pacientes no grupo Tarceva.
Os seguintes termos são usados para classificar os efeitos indesejáveis pela frequência: muito frequentes (≥1 / 10); comum (≥1 / 100,
Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.
Tabela 1: Reações adversas muito comuns no estudo BR.21
* Infecções graves, com ou sem neutropenia, incluindo pneumonia, sepse e celulite.
** Pode causar desidratação, hipocalemia e insuficiência renal.
*** A erupção incluiu casos de dermatite acneiforme.
Em 2 outros estudos de fase III randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo BO18192, (SATURN) e BO25460 (IUNO); Tarceva foi administrado como terapia de manutenção após quimioterapia de primeira linha. Estes estudos foram conduzidos em um total de 1532 pacientes com NSCLC avançado, recidivante ou metastático após quimioterapia de primeira linha à base de platina padrão, nenhum novo relatório de segurança foi identificado.
As reações adversas mais frequentemente observadas em doentes tratados com Tarceva nos estudos BO18192 e BO25460 foram erupção cutânea e diarreia (ver Tabela 2). Não foi observada erupção cutânea de grau 4 ou diarreia em nenhum dos estudos. Erupção cutânea e diarreia fizeram com que Tarceva fosse descontinuado em 1% e 1%, respectivamente
Tabela 2: Reações adversas mais frequentes nos estudos BO18192 (SATURN) e BO25460 (IUNO)
* Grupo de Avaliação de Segurança
Em um estudo aberto de Fase III, ML 20650 em 154 pacientes, a segurança do Tarceva para tratamento de primeira linha de pacientes com NSCLC e mutações ativadoras de EGFR foi avaliada em 75 pacientes; nenhum novo relato relacionado foi identificado. Segurança nesses pacientes.
As reações adversas mais frequentemente observadas em doentes tratados com Tarceva no ML 20650 foram erupção cutânea e diarreia (qualquer grau, 80% e 57% respectivamente), principalmente de intensidade de Grau 1/2 e controláveis. Erupção cutânea de grau 3 e diarreia ocorreram em 9% e 4 % de doentes, respectivamente. Não foi observado nenhum caso de erupção cutânea ou diarreia de grau 4. As erupções cutâneas e diarreia fizeram com que Tarceva fosse descontinuado em 1% dos doentes. Modificações da dose (interrupções ou reduções) devido a erupção cutânea e diarreia foram necessárias em 11% e 7% dos pacientes, respectivamente.
Câncer pancreático (Tarceva administrado concomitantemente com gencitabina):
As reações adversas mais comuns no estudo principal PA.3 em doentes com cancro do pâncreas tratados com Tarceva 100 mg e gemcitabina foram fadiga, erupção na pele e diarreia. No braço do Tarceva mais gencitabina, erupção cutânea e diarreia de grau 3/4 foram relatadas em 5% dos pacientes. O tempo médio para o início da erupção cutânea e diarreia foi de 10 dias e 15 dias, respectivamente. Dias. A erupção cutânea e a diarreia resultaram, cada uma, em reduções de dose em 2% dos doentes e resultou na descontinuação do estudo em até 1% dos doentes a receber Tarceva mais gencitabina.
No estudo principal PA.3, as reações adversas ocorreram com mais frequência (≥3%) em doentes tratados com Tarceva 100 mg mais gencitabina do que no grupo com placebo mais gencitabina e em pelo menos 10% dos doentes no grupo Tarceva com 100 mg gencitabina estão resumidos na Tabela 3 com base nos Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer Institute (NCI-CTC).
Os seguintes termos são usados para classificar os efeitos indesejáveis pela frequência: muito frequentes (≥1 / 10); comum (≥1 / 100,
Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.
Tabela 3: Reações adversas muito comuns no estudo PA.3 (coorte de 100 mg)
* Infecções graves, com ou sem neutropenia, incluindo pneumonia, sepse e celulite.
** Pode causar desidratação, hipocalemia e insuficiência renal.
*** A erupção incluiu casos de dermatite acneiforme.
Outras observações:
A avaliação de segurança de Tarceva é baseada em dados de mais de 1500 pacientes tratados com pelo menos uma dose de 150 mg de Tarceva sozinho e mais de 300 pacientes tratados com Tarceva 100 ou 150 mg em combinação com gencitabina.
As seguintes reações adversas foram observadas em doentes tratados com Tarceva em monoterapia e em doentes tratados com Tarceva concomitantemente com quimioterapia.
As reações adversas muito comuns dos estudos BR 21 e PA 3 são relatadas nas Tabelas 1 e 3, outras reações adversas, incluindo aquelas de outros estudos, estão resumidas na Tabela 4.
Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.
Tabela 4: Reações adversas por categoria de frequência
1 No estudo PA.3.
2 Incluindo cílios que crescem por dentro, crescimento excessivo e espessamento dos cílios.
3 Incluindo casos fatais, em doentes a tomar Tarceva para o tratamento de NSCLC ou outros tumores sólidos avançados (ver secção 4.4). Uma maior incidência foi observada em pacientes de ascendência japonesa.
4 Em estudos clínicos, alguns casos foram associados à coadministração de varfarina (ver secção 4.5) e, por vezes, à coadministração de AINEs.
5 Incluindo aumentos na alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e bilirrubina). Estes foram mais frequentemente de natureza ligeira ou moderada, de natureza transitória ou associados a metástases hepáticas.
6 Incluindo casos fatais. A doença hepática preexistente ou a co-administração de medicamentos hepatotóxicos foram considerados fatores de confusão (ver secção 4.4).
7 Incluindo casos fatais (ver secção 4.4).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. "Endereço https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdose
Sintomas
Foram toleradas doses orais únicas de Tarceva até 1000 mg de erlotinib em indivíduos saudáveis e até 1600 mg em doentes com cancro. Doses repetidas de 200 mg duas vezes ao dia em indivíduos saudáveis foram mal toleradas após alguns dias de administração. Com base nos dados destes estudos, é possível que ocorram reações adversas graves, como diarreia, erupção cutânea e possivelmente aumento da atividade da aminotransferase hepática com doses superiores às recomendadas.
Gestão
Se houver suspeita de sobredosagem, a administração de Tarceva deve ser interrompida e iniciado o tratamento sintomático.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: fármaco antineoplásico inibidor da proteína quinase.
Código ATC: L01XE03.
Mecanismo de ação
O erlotinib é um receptor do fator de crescimento epidérmico / receptor do fator de crescimento epidérmico humano tipo I (EGFR, também conhecido como HER1) inibidor da tirosina quinase. O erlotinib é um inibidor potente da fosforilação intracelular do EGFR. O EGFR é expresso na superfície celular de células normais e tumorais. Em modelos não clínicos, a inibição da fosfotirosina de EGFR causa estase e / ou morte celular.
As mutações de EGFR podem resultar na "ativação constitutiva das vias de sinalização anti-apoptótica e proliferativa. A potente eficácia de erlotinibe no bloqueio da transdução de sinal mediada por EGFR nestes tumores de mutação positiva de EGFR é atribuída à ligação estreita entre erlotinibe no local de ligação de ATP no domínio de quinase mutado de EGFR.Devido ao bloqueio do sinal de transdução a jusante, a proliferação celular é interrompida e a morte celular é induzida através da via apoptótica intrínseca. A regressão do tumor é observada em modelos de camundongo com expressão marcada dessas mutações de ativação de EGFR.
Eficácia clínica
• Terapia de primeira linha de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) em pacientes com mutações ativadoras de EGFR (Tarceva administrado sozinho):
A eficácia do Tarceva em pacientes de primeira linha com mutações ativadoras de EGFR em NSCLC foi demonstrada em um estudo de fase III aberto e randomizado (ML20650, EURTAC). Este estudo foi conduzido em pacientes caucasianos com NSCLC metastático ou localmente avançado (estágio IIIB e IV) que não haviam recebido quimioterapia ou qualquer terapia antineoplásica sistêmica para sua doença e que tinham mutações no domínio da tirosina quinase do EGFR (deleção de exon). 19 ou mutação no exon 21) Os pacientes foram randomizados 1: 1 para receber Tarceva 150 mg por dia ou até 4 ciclos de quimioterapia com colete à base de platina.
O endpoint primário foi PFS avaliado pelo investigador.
Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 5.
Tabela 5: Resultados de eficácia de Tarceva versus quimioterapia no estudo ML20650 (EURTAC)
CR = resposta completa; RP = resposta parcial.
* Foi observada uma redução de 58% no risco de progressão da doença ou morte.
** A taxa de concordância geral entre a avaliação do investigador e do IRC sobre a PFS foi de 70%.
*** Uma "alta taxa de cross-over" foi observada com 82% dos pacientes no braço de quimioterapia recebendo terapia subsequente com um inibidor de tirosina quinase associado a EGFR e todos os pacientes, exceto 2, foram tratados com Tarceva.
- Terapia de manutenção de NSCLC após quimioterapia de primeira linha (Tarceva administrado como monoterapia):
A eficácia e segurança de Tarceva como terapia de manutenção após quimioterapia de primeira linha para NSCLC foram investigadas em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (BO18192, SATURN). Este estudo envolveu 889 pacientes com NSCLC localmente avançado que não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia à base de platina com dois agentes. Os pacientes foram randomizados 1: 1 para tratamento com Tarceva 150 mg ou placebo por via oral uma vez ao dia até a progressão. L "O principal objetivo do estudo incluiu a sobrevida livre de progressão (PFS) em todos pacientes. As características demográficas e da doença no início estavam bem equilibradas entre os dois braços de tratamento. Pacientes com ECOG PS> 1, comorbidades hepáticas ou renais significativas não foram incluídos no estudo.
Neste estudo, toda a população mostrou um benefício para o endpoint primário de PFS (HR = 0,71p
67% dos pacientes tratados com placebo no subgrupo de mutação positiva de EGFR receberam inibidores de EGFR-TKI na segunda linha de tratamento ou nas subsequentes.
O estudo BO25460 (IUNO) foi realizado em 643 pacientes com NSCLC avançado sem mutações ativadoras de EGFR (deleção do exon 19 ou mutação do exon 21 L858R) e que não apresentaram progressão da doença após quatro cursos de quimioterapia à base de platina.
O objetivo do estudo foi comparar a sobrevida global de erlotinibe administrado como primeira linha de manutenção versus erlotinibe administrado no momento da progressão da doença. O estudo não atingiu o desfecho primário. O OS de Tarceva em manutenção não foi superior ao de Tarceva administrado como tratamento de segunda linha em pacientes cujo tumor não apresentava uma mutação ativadora de EGFR (HR = 1,02, IC de 95%, 0,85-1, 22, p = 0,82). o endpoint secundário de sobrevida livre de progressão (PFS) não diferiu entre Tarceva e placebo no tratamento de manutenção (HR = 0,94, IC de 95%, 0,80-1,11; p = 0,48).
Com base nos dados do estudo BO25460 (IUNO), o uso de Tarceva não é recomendado como tratamento de manutenção de primeira linha em pacientes sem uma mutação ativadora de EGFR.
- Tratamento de NSCLC após falha de pelo menos uma linha anterior de quimioterapia (Tarceva administrado sozinho):
A eficácia e segurança de Tarceva como terapia de segunda / terceira linha foram demonstradas em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (BR.21) em 731 pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático após falha de pelo menos um regime de quimioterapia. foram randomizados 2: 1 para tratamento com Tarceva 150 mg ou placebo por via oral uma vez ao dia. Os desfechos do estudo incluíram sobrevida geral, sobrevida livre de progressão (PFS), resposta, duração da resposta, tempo de agravamento dos sintomas relacionados ao câncer de pulmão (tosse, dispneia e dor) e segurança. O objetivo primário foi a sobrevivência.
As características demográficas foram bem equilibradas entre os dois grupos de tratamento. Cerca de dois terços dos pacientes eram do sexo masculino, cerca de um terço tinha um ECOG performance status (PS) na admissão de 2 e 9% e ECOG PS na admissão de 3,33% e 92% de todos os pacientes, respectivamente. O grupo Tarceva e o grupo placebo haviam sido tratados anteriormente com um regime à base de platina e 36% e 37% de todos os pacientes, respectivamente, haviam sido tratados anteriormente com taxanos.
A razão de risco ajustada (HR) para mortes no grupo Tarceva versus o grupo placebo foi de 0,73 (IC 95%: 0,60-0,87) (p = 0,001). 31,2% e 21,5% dos pacientes nos grupos Tarceva e placebo, respectivamente, estavam vivos aos 12 meses. A sobrevida global mediana foi de 6,7 meses no grupo Tarceva (IC de 95%: 5,5-7,8 meses) em comparação com 4,7 meses no grupo de placebo (IC de 95%: 4,1-6, 3 meses).
O efeito na sobrevida global foi investigado em diferentes subgrupos de pacientes. O efeito do Tarceva na sobrevida global foi semelhante em pacientes com um status de desempenho basal (ECOG) de 2-3 (HR = 0,77, IC 95% 0,6-1,0) ou 0- 1 (HR = 0,73, IC 95% 0,6-0,9), em pacientes do sexo masculino (HR = 0,76, IC 95% 0, 6-0,9) ou feminino (HR = 0,80, IC 95% 0,6-1,1), em pacientes com menos de 65 anos de idade (HR = 0,75, IC 95% 0,6-0,9) ou em pacientes mais velhos (HR = 0,79, IC 95% 0,6-1,0), em pacientes tratados com um regime anterior (HR = 0,76, IC 95% 0,6 -1,0) ou com mais de um regime anterior (HR = 0,75, IC 95% 0,6-1,0), em pacientes caucasianos (HR = 0,79, IC 95% 0,6-1,0) ou asiáticos (HR = 0,61, IC 95% 0,4- 1,0), em pacientes com adenocarcinoma (HR = 0,71, IC 95% 0,6-0, 9) ou carcinoma de células escamosas (HR = 0,67, IC 95% 0,5-0,9), mas não em pacientes com outra histologia (HR 1,04, 95 % CI 0,7-1,5), em pacientes com doença em estágio IV no diagnóstico (HR = 0,92, IC 95% 0,7-1,2) ou estágio
Em 45% dos pacientes com estado de expressão de EGFR conhecido, a taxa de risco foi de 0,68 (IC 95% 0,49-0,94) para pacientes com tumores EGFR-positivos e 0, 93 (IC 95% 0,63-1,36) para pacientes com tumores EGFR-negativos (definido por IHC, usando o kit EGFR pharmDx, como EGFR negativo aqueles com menos de 10% de marcação de células tumorais). Nos 55% restantes dos pacientes com status de expressão de EGFR desconhecido, a taxa de risco foi de 0,77 (IC de 95% 0,61-0,98).
A PFS mediana foi de 9,7 semanas no grupo Tarceva (IC de 95%, 8,4-12,4 semanas) em comparação com 8,0 semanas no grupo de placebo (IC de 95%, 7,9-8,1 semanas).).
No grupo Tarceva, a taxa de resposta objetiva RECIST foi de 8,9% (IC 95%, 6,4-12,0). Os primeiros 330 pacientes foram avaliados centralmente (taxa de resposta 6, 2%); 401 pacientes foram avaliados pelo investigador (taxa de resposta 11,2%) .
A duração mediana da resposta foi de 34,3 semanas, com um mínimo de 9,7 e um máximo de 57,6+ semanas. 44,0% dos pacientes alcançaram resposta completa, parcial ou estabilização da doença no grupo Tarceva, em comparação com 27,5% dos pacientes no grupo placebo (p = 0,004).
Um benefício de sobrevida com Tarceva também foi observado em pacientes que não alcançaram uma resposta objetiva do tumor (critérios RECIST). Isso foi evidenciado por uma razão de risco para morte de 0,82 (IC 95%, 0,68-0,99) entre os pacientes que alcançaram a estabilização ou progressão da doença como a melhor resposta.
O Tarceva induziu benefícios sintomáticos ao prolongar significativamente o tempo até o agravamento da tosse, dispneia e dor em comparação com o placebo.
- Câncer de pâncreas (Tarceva co-administrado com gencitabina no estudo PA.3):
A eficácia e segurança de Tarceva em combinação com gencitabina como tratamento de primeira linha foram avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em pacientes com câncer pancreático localmente avançado, irressecável ou metastático. Foram randomizados para tratamento com Tarceva ou placebo uma vez diariamente em uma base contínua e iv gencitabina (1000 mg / m2, ciclo 1 - dias 1, 8, 15, 22, 29, 36 e 43 de um ciclo de 8 semanas; 2 e ciclos subsequentes - dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas [dosagem e cronograma aprovados para câncer de pâncreas, consulte o RCM de gencitabina]). Tarceva ou placebo foram tomados por via oral uma vez ao dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O desfecho primário foi a sobrevivência global.
As características demográficas e da doença dos pacientes na entrada foram semelhantes para os 2 grupos de tratamento, Tarceva 100 mg mais gencitabina ou placebo mais gencitabina, exceto por uma proporção ligeiramente maior de mulheres no braço de erlotinibe / gencitabina em comparação com o braço de placebo / gencitabina.:
A sobrevivência foi avaliada na população com intenção de tratar com base nos dados de sobrevivência de seguimento. Os resultados são descritos na tabela a seguir (os resultados para os grupos de pacientes com doença metastática e localmente avançada são derivados de uma análise exploratória de subgrupo).
Pacientes com um estado clínico favorável no início do estudo (baixa intensidade de dor, boa QV e bom PS) poderiam se beneficiar mais com Tarceva, como mostrado por uma "análise post-hoc. O benefício é derivado principalmente da presença de um baixo nível de intensidade de dor .
Numa análise post-hoc, os doentes tratados com Tarceva que desenvolveram erupção cutânea tiveram uma sobrevida global mais longa em comparação com os doentes que não desenvolveram erupção (SG mediana 7,2 meses versus 5 meses, HR: 0,61).
90% dos pacientes que tomaram Tarceva desenvolveram erupção cutânea nos primeiros 44 dias. O tempo médio para o início da erupção foi de 10 dias.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Tarceva em todos os subgrupos da população pediátrica para indicações no cancro do pulmão de células não pequenas e cancro do pâncreas (ver secção 4.2 para informação sobre “utilização pediátrica).
05.2 "Propriedades farmacocinéticas
AbsorçãoAs concentrações plasmáticas máximas de erlotinib são atingidas aproximadamente 4 horas após a administração oral. Um estudo em voluntários saudáveis normais proporcionou uma biodisponibilidade absoluta estimada de 59%. Os alimentos podem aumentar a exposição após uma dose oral.
Distribuição: erlotinib tem um volume de distribuição aparente médio de 232 le está distribuído em tecido tumoral humano. Em um estudo realizado em 4 pacientes (3 com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e 1 com câncer de laringe), tratados com 150 mg por dia de Tarceva por via oral, as amostras obtidas por excisão cirúrgica do tumor no 9º dia de tratamento mostrou concentrações de erlotinib no tumor em média de 1,185 ng / g de tecido, correspondendo globalmente a uma média de 63% (intervalo: 5-161%) da concentração plasmática máxima observada no estado estacionário. As principais substâncias ativas dos metabolitos foram presente no tumor em concentrações em média de 160 ng / g de tecido, correspondendo globalmente a uma média de 113% (intervalo: 88-130%) da concentração plasmática máxima observada no estado estacionário. A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 95%. O erlotinib liga-se à albumina sérica e à glicoproteína ácida alfa-1 (AAG).
Biotransformação: Em humanos, o erlotinib é metabolizado no fígado pelos citocromos hepáticos, principalmente pelo CYP3A4 e em menor extensão pelo CYP1A2.O metabolismo extra-hepático mediado pelo CYP3A4 no intestino, CYP1A1 no pulmão e 1B1 no tecido tumoral fornece uma contribuição potencial para a depuração metabólica do erlotinib.
Três principais vias metabólicas foram identificadas: 1) O-desmetilação de uma ou ambas as cadeias laterais, seguida pela oxidação em ácidos carboxílicos; 2) oxidação da fração acetilênica seguida por hidrólise em ácido arilcarboxílico; e 3) a hidroxilação aromática do fenilacetileno fração. Os principais metabólitos de erlotinibe OSI-420 e OSI-413, produzidos por O-desmetilação de uma das cadeias laterais, mostraram potência semelhante ao erlotinibe em análises não clínicas. em vitro e em modelos de tumor na Vivo. Eles estão presentes no plasma em níveis inferiores a 10% daqueles do erlotinibe e exibem farmacocinética semelhante ao erlotinibe.
Eliminação: erlotinib é excretado principalmente metabolizado pelas fezes (> 90%), enquanto a eliminação renal é responsável por apenas uma pequena fração (aproximadamente 9%) da quantidade administrada por via oral. Menos de 2% da dose administrada por via oral é excretada inalterada. Uma análise farmacocinética populacional de 591 doentes tratados com Tarceva em monoterapia apresenta uma depuração aparente média de 4,47 l / h com uma semivida média de 36,2 horas .Por conseguinte, pode-se esperar que a concentração plasmática em estado estacionário seja atingida em cerca de 7 ou 8 dias.
Farmacocinética em populações especiais:
Com base na análise farmacocinética populacional, não foram observadas correlações clinicamente significativas entre a depuração aparente esperada e a idade, peso corporal, sexo ou etnia do paciente. Os fatores relacionados ao paciente que mostraram uma correlação com a farmacocinética do erlotinibe foram bilirrubina total, "AAG e" ser fumante.O aumento das concentrações séricas totais de bilirrubina e AAG foram associadas à diminuição da depuração do erlotinibe. A relevância clínica dessas diferenças não é clara. No entanto, a taxa de depuração do erlotinibe foi aumentada em fumantes.
Isso foi confirmado por um estudo farmacocinético em não fumantes saudáveis e fumantes de cigarros que receberam uma dose oral única de 150 mg de erlotinb. A média geométrica de Cmax foi 1056 ng / ml em não fumantes e 689 ng / ml em fumantes com uma proporção média de fumantes para não fumantes de 65,2% (IC 95%: 44,3 - 95,9; p = 0,031). A média geométrica de AUC0-inf foi 18726 ng • h / ml em não fumantes e 6718 ng • h / ml em fumantes com uma proporção média de 35,9% (IC 95%: 23,7 - 54, 3; p
No estudo principal de NSCLC de fase III, os fumantes alcançaram uma concentração plasmática de erlotinibe em estado estacionário de 0,65 μg / mL (n = 16), aproximadamente 2 vezes menor do que ex-fumantes ou pacientes que nunca fumaram (1,28 mcg / ml, n = 108). Este efeito foi acompanhado por um aumento de 24% na depuração plasmática aparente do erlotinib. Em um estudo de escalonamento de dose de fase I em pacientes fumantes com NSCLC, as análises farmacocinéticas em estado estacionário indicaram um aumento proporcional à dose na exposição ao erlotinibe, aumentando a dose de Tarceva de 150 mg para a dose máxima tolerada de 300. Neste estudo, o estado estacionário a concentração plasmática do estado na dose de 300 mg em fumantes foi de 1,22 μg / mL (n = 17).
Com base nos resultados dos estudos farmacocinéticos, os fumantes atuais devem ser aconselhados a parar de fumar enquanto tomam Tarceva, caso contrário, as concentrações plasmáticas podem ser reduzidas.
Com base na análise farmacocinética da população, a presença de um opióide parece aumentar a exposição em aproximadamente 11%.
Uma segunda análise farmacocinética populacional foi realizada, incluindo dados de erlotinibe de 204 pacientes com câncer pancreático tratados com erlotinibe e gencitabina. Esta análise demonstrou que covariantes que afetam a depuração de erlotinibe em pacientes do estudo com câncer pancreático foram muito semelhantes aos observados na análise farmacocinética anterior de monoterapia. Nenhum novo efeito covariável foi identificado. A coadministração de gencitabina não teve efeito na depuração plasmática do erlotinib.
População pediátrica: Nenhum estudo específico foi realizado em pacientes pediátricos
Pacientes idosos: Não foram realizados estudos específicos em pacientes idosos.
Insuficiência Hepática: a depuração do erlotinib é predominantemente hepática. Em pacientes com tumores sólidos e insuficiência hepática moderada (pontuação de Child-Pugh de 7-9), a média geométrica AUC0-t e Cmax do erlotinibe foram 27.000 ng • h / ml e 805 ng / ml, enquanto eram 29300 ng • h / ml e 1090 ng / ml em doentes com função hepática adequada, incluindo aqueles com cancro primário do fígado ou metástases hepáticas. Embora Cmax tenha sido estatisticamente significativamente inferior em doentes com insuficiência hepática moderada, esta diferença não é considerada clinicamente relevante. Não existem dados sobre o efeito da disfunção hepática grave na farmacocinética do erlotinibe. Na análise farmacocinética populacional, um aumento nas concentrações séricas de bilirrubina total está associado a um abrandamento da depuração do erlotinib.
Falência renal: A excreção renal de erlotinibe e seus metabólitos não é significativa, pois menos de 9% de uma dose única é excretada na urina. Correlações clinicamente significativas entre a depuração de erlotinibe e a depuração de creatinina, mas não há dados disponíveis para pacientes com depuração de creatinina
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Entre os efeitos observados após a administração crônica em pelo menos uma espécie animal ou estudo, estão aqueles na córnea (atrofia, ulceração), na pele (degeneração folicular e inflamação, vermelhidão e alopecia), no ovário (atrofia), no fígado (necrose hepática), no rim (necrose papilar renal e dilatação tubular) e no trato gastrointestinal (esvaziamento gástrico retardado e diarreia). Houve uma redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos e um aumento dos glóbulos brancos, especialmente neutrófilos, um aumento de ALT, AST e bilirrubina foi associado e esses dados surgiram para exposições bem abaixo das clinicamente relevantes.
Com base no mecanismo de ação, o erlotinib é potencialmente teratogênico. Dados de estudos de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos em doses próximas à dose máxima tolerada e / ou doses tóxicas maternas indicaram toxicidade reprodutiva (embriotoxicidade no rato)., Reabsorção embrionária e fetotoxicidade em coelhos) e desenvolvimento (redução do crescimento e sobrevivência de cachorros em ratos), mas não mostrou teratogenicidade ou diminuição da fertilidade. Esses resultados foram observados para exposições clinicamente relevantes.
Os estudos convencionais de genotoxicidade do erlotinib foram negativos. Os estudos de carcinogenicidade de 2 anos conduzidos em ratos e camundongos com erlotinibe até concentrações superiores às concentrações terapêuticas usadas em humanos (até 2 vezes e 10 vezes, respectivamente, com base na Cmax e / ou AUC) foram negativos.
Em ratos, uma leve reação fototóxica na pele foi observada após a irradiação UV.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Núcleo do tablet:
Lactose monohidratada
Celulose microcristalina (E460)
Glicolato de amido sódico tipo A
Lauril sulfato de sódio
Estearato de magnésio (E470 b)
Revestimento de comprimido:
Hidroxipropilcelulose (E463)
Dióxido de titânio (E171)
Macrogol
Hipromelose (E464)
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
4 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Blister de PVC selado com folha de alumínio contendo 30 comprimidos.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Nenhuma instrução especial para descarte.
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/05/311/003
036871034
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 19 de setembro de 2005
Data da última renovação: 19 de setembro de 2010
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
Janeiro de 2016
