Ingredientes ativos: Aliscireno
Rasilez 150 mg comprimidos revestidos por película
Rasilez 300 mg comprimidos revestidos por película
Por que o Rasilez é usado? Para que serve?
Este medicamento contém uma substância ativa chamada aliscireno. O aliscireno pertence a uma classe de medicamentos denominados inibidores da renina. Os inibidores da renina reduzem a quantidade de angiotensina II produzida pelo corpo. A angiotensina II causa o estreitamento dos vasos sanguíneos, aumentando assim a pressão arterial. A redução da quantidade de angiotensina II permite que os vasos sanguíneos relaxem, resultando em uma redução da pressão arterial.
Isso ajuda a reduzir a pressão alta em pacientes adultos. A pressão arterial elevada aumenta a carga de trabalho do coração e das artérias. Se continuar por muito tempo, essa condição pode danificar os vasos sanguíneos do cérebro, do coração e dos rins e pode causar derrame, insuficiência cardíaca, ataque cardíaco ou insuficiência renal. Reduzir a pressão arterial para níveis normais reduz o risco de desenvolver essas condições.
Contra-indicações Quando Rasilez não deve ser usado
Não tome Rasilez
- se tem alergia ao aliscireno ou a qualquer outro componente deste medicamento. Se você acha que pode ser alérgico, peça conselho ao seu médico.
- se já teve as seguintes formas de angioedema (dificuldade em respirar ou engolir ou inchaço da face, mãos e pés, olhos, lábios e / ou língua):
- angioedema quando estiver a tomar aliscireno.
- angioedema hereditário.
- angioedema sem causa conhecida.
- durante os últimos 6 meses de gravidez ou se estiver a amamentar, consulte a secção “Gravidez e amamentação”.
- se estiver a tomar ciclosporina (um medicamento utilizado em transplantes para prevenir a rejeição de órgãos ou para outras doenças, como artrite reumatóide ou dermatite atópica), itraconazol (um medicamento utilizado para tratar infecções fúngicas) ou quinidina (um medicamento utilizado para corrigir o ritmo cardíaco) .
- se tem diabetes ou insuficiência renal e está a ser tratado com as seguintes classes de medicamentos usados para tratar a tensão arterial elevada:
- um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, como enalapril, lisinopril, ramipril ou
- um bloqueador do receptor da angiotensina II, como valsartan, telmisartan, irbesartan.
- se o paciente tiver menos de 2 anos de idade.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Rasilez
Fale com o seu médico antes de tomar Rasilez:
- se está a tomar um diurético (um tipo de medicamento que aumenta a quantidade de urina produzida).
- se estiver a tomar as seguintes classes de medicamentos usados para tratar a hipertensão:
- um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, como enalapril, lisinopril, ramipril ou
- um bloqueador do receptor da angiotensina II, como valsartan, telmisartan, irbesartan.
- se a sua função renal estiver comprometida, o seu médico irá considerar cuidadosamente se este medicamento é adequado para você e pode querer monitorá-lo de perto.
- se já teve angioedema (dificuldade em respirar ou engolir ou inchaço da face, mãos e pés, olhos, lábios e / ou língua). Se isso acontecer, pare de tomar este medicamento e contacte o seu médico.
- se sofre de estenose da artéria renal (estreitamento dos vasos sanguíneos de um ou de ambos os rins).
- se tem insuficiência cardíaca congestiva grave (um tipo de doença cardíaca em que o coração não consegue bombear sangue suficiente para todo o corpo).
Se tiver diarreia grave e persistente, deve parar de tomar Rasilez.
O seu médico pode verificar a função renal, a pressão arterial e a quantidade de eletrólitos (por exemplo, potássio) no sangue em intervalos regulares.
Consulte também as informações sob o título "Não tome Rasilez".
Crianças e adolescentes
Este medicamento não deve ser usado em crianças desde o nascimento até menos de 2 anos de idade. Não deve ser usado em crianças de 2 a menos de 6 anos de idade e não é recomendado para uso em crianças e adolescentes de 6 a menos de 18 anos de idade.
Cidadãos idosos
Na maioria dos doentes com 65 ou mais anos de idade, a dose de Rasilez 300 mg não tem nenhum benefício adicional na redução da pressão arterial em relação à dose de 150 mg.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito de Rasilez
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
Se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos, o seu médico pode necessitar de alterar a sua dose e / ou tomar outras precauções:
- medicamentos que aumentam a quantidade de potássio no sangue. Estes incluem diuréticos poupadores de potássio e suplementos de potássio.
- Furosemida ou torasemida, medicamentos pertencentes à classe dos diuréticos, usados para aumentar a quantidade de urina produzida.
- um bloqueador do receptor da angiotensina II ou um inibidor da enzima de conversão da angiotensina.
- cetoconazol, um medicamento usado para tratar infecções fúngicas.
- verapamil, um medicamento usado para baixar a pressão arterial, para corrigir o ritmo cardíaco ou para tratar a angina de peito.
- alguns tipos de analgésicos conhecidos como antiinflamatórios não esteroidais (AINEs).
Rasilez com comida e bebida
Deve tomar este medicamento com uma refeição ligeira ou sem refeições uma vez por dia, de preferência à mesma hora todos os dias. Deve evitar tomar este medicamento com sumo de fruta e / ou bebidas que contenham extractos de plantas (incluindo infusões de ervas).
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Gravidez: não tome este medicamento se estiver grávida (ver secção Não tome Rasilez). Se descobrir que está grávida enquanto estiver a tomar este medicamento, pare de tomá-lo imediatamente e consulte o seu médico. Se suspeita que está grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento. O seu médico normalmente irá aconselhá-la a parar de tomar este medicamento antes de engravidar e irá aconselhá-la a tomar outro medicamento em vez deste. Rasilez não é recomendado no início da gravidez e não deve ser tomado se estiver grávida por mais de 3 meses , pois pode causar sérios danos ao seu bebê se usado após o terceiro mês de gravidez.
Amamentação: Informe o seu médico se estiver a amamentar ou se estiver prestes a começar a amamentar.Este medicamento não é recomendado a mulheres que amamentam e o seu médico pode escolher outro tratamento para si se desejar amamentar.
Condução e utilização de máquinas
Este medicamento pode causar tonturas e afetar a sua capacidade de concentração. Antes de dirigir um veículo, operar máquinas ou realizar outras atividades que exijam concentração, você deve saber sua reação aos efeitos deste medicamento.
Dose, método e tempo de administração Como usar Rasilez: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Pessoas com pressão alta geralmente não percebem nenhum sinal desse problema. Muitos se sentem perfeitamente normais. Para obter os melhores resultados e reduzir o risco de efeitos colaterais, é muito importante que tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Marque as consultas com o seu médico, mesmo que se sinta bem.
Normalmente, a dosagem inicial é um comprimido de 150 mg uma vez ao dia. O efeito de redução da pressão arterial ocorre duas semanas após o início da terapia.
Com base na sua resposta ao tratamento, o seu médico pode prescrever uma dose mais elevada de um comprimido de 300 mg uma vez por dia. O seu médico pode prescrever este medicamento juntamente com outros medicamentos usados para tratar a hipertensão.
Método de administração
Tome o comprimido inteiro com um pouco de água. Deve tomar este medicamento uma vez ao dia, sempre com ou sempre sem alimentos, de preferência à mesma hora todos os dias. Deve-se estabelecer um horário diário confortável para tomar o remédio da mesma forma todos os dias, respeitando os horários das refeições. Deve evitar tomar este medicamento com sumo de fruta e / ou bebidas que contenham extractos de plantas (incluindo infusões de ervas). Durante o tratamento, o seu médico pode ajustar a dose de acordo com a resposta da sua pressão arterial.
Se você se esqueceu de tomar Rasilez
Se se esquecer de tomar uma dose deste medicamento, tome-a assim que se lembrar e, em seguida, tome a próxima dose à hora habitual. No entanto, se estiver quase na hora da próxima dose, pode simplesmente tomar o próximo comprimido à hora habitual.Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Rasilez
Se acidentalmente tomou muitos comprimidos deste medicamento, contacte o seu médico imediatamente. Ele pode precisar de atenção médica.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Rasilez
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Alguns efeitos colaterais podem ser graves (frequência desconhecida):
alguns pacientes relataram efeitos colaterais graves. Informe o seu médico imediatamente se você tiver algum dos seguintes:
reação alérgica grave com sintomas como erupção na pele, comichão, inchaço da face ou lábios ou língua, dificuldade em respirar, tonturas.
Possíveis efeitos colaterais
Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas): diarreia, dores nas articulações (artralgia), níveis elevados de potássio no sangue, tonturas.
Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas): erupção cutânea (também pode ser um sinal de reações alérgicas ou angioedema - ver efeitos secundários abaixo de "Raros"), problemas renais incluindo insuficiência renal aguda (diminuição grave na quantidade de urina) , inchaço das mãos, tornozelos ou pés (edema periférico), reações cutâneas graves (necrólise epidérmica tóxica e / ou reações da mucosa oral - vermelhidão da pele, bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele, febre), pressão arterial baixa, palpitações, tosse, comichão, erupção na pele com comichão (urticária), aumento das enzimas hepáticas (fígado).
Raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas): aumento dos níveis de creatinina no sangue, diminuição dos níveis de hemoglobina no sangue (anemia), diminuição dos níveis de glóbulos vermelhos, vermelhidão da pele (eritema).
Desconhecido (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): sensação de girar, baixos níveis de sódio no sangue, falta de ar, náuseas, vômitos, sinais de problemas hepáticos (náuseas, perda de apetite, urina escura ou pele amarelada e olhos).
Se algum desses efeitos ocorrer de forma grave, consulte o seu médico.Pode ser necessário interromper o Rasilez.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente por meio do sistema de notificação nacional. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no blister. A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
Não armazene acima de 30 ° C.
Conservar na embalagem original para proteger da umidade.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
O que Rasilez contém
- A substância ativa é o aliscireno (como hemifumarato). Rasilez 150 mg comprimidos revestidos por película contém 150 mg de aliscireno e Rasilez 300 mg comprimidos revestidos por película 300 mg de aliscireno.
- Os outros componentes são crospovidona, hipromelose, estearato de magnésio, macrogol, celulose microcristalina, povidona, sílica coloidal anidra, talco, dióxido de titânio (E 171), óxido de ferro preto (E 172), óxido de ferro vermelho (E 172).
Qual a aparência de Rasilez e conteúdo da embalagem
Os comprimidos revestidos por película de Rasilez 150 mg são rosa claro, biconvexos, redondos, com a gravação "IL" numa das faces e "NVR" na outra.
Os comprimidos revestidos por película de Rasilez 300 mg são vermelhos claros, biconvexos, ovalóides, gravados com as letras "IU" numa das faces e "NVR" na outra.
Rasilez 150 mg comprimidos revestidos por película estão disponíveis nas seguintes embalagens:
- Embalagens individuais contendo 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 ou 98 comprimidos
- Embalagens individuais contendo 56x1 comprimidos em blisters destacáveis para dose unitária
- Pacotes múltiplos contendo 84 (3x28), 98 (2x49) ou 280 (20x14) comprimidos
- Embalagens contendo 98 (2x49x1) comprimidos em blisters destacáveis para dose unitária
Rasilez 300 mg comprimidos revestidos por película estão disponíveis nas seguintes embalagens:
- Embalagens individuais contendo 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 ou 98 comprimidos
- Embalagens individuais contendo 56x1 comprimidos em blisters destacáveis para dose unitária
- Pacotes múltiplos contendo 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) ou 280 (20x14) comprimidos
- Embalagens contendo 98 (2x49x1) comprimidos em blisters destacáveis para dose unitária.
Nem todos os pacotes podem estar disponíveis em seu país.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
RASILEZ HCT 150 MG / 12,5 MG COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM FILME
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de aliscireno (como hemifumarato) e 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Excipientes com efeitos conhecidos:
Cada comprimido contém 25 mg de lactose (na forma mono-hidratada) e 24,5 mg de amido de trigo.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por filme
Comprimido revestido por película branco, biconvexo, ovalóide, com a gravação "LCI" numa das faces e "NVR" na outra.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Tratamento da hipertensão essencial em adultos.
Rasilez HCT está indicado em doentes cuja pressão arterial não esteja adequadamente controlada com aliscireno ou hidroclorotiazida isoladamente.
Rasilez HCT está indicado como terapêutica de substituição em doentes adequadamente controlados com aliscireno e hidroclorotiazida, administrados concomitantemente, na mesma dose da associação.
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
A dose recomendada de Rasilez HCT é de um comprimido uma vez por dia.
O efeito anti-hipertensivo é amplamente manifestado em 1 semana e o efeito máximo geralmente é observado em 4 semanas.
Posologia em pacientes inadequadamente controlados com aliscireno ou hidroclorotiazida isoladamente
Recomenda-se identificar a dose efetiva de cada um dos dois componentes antes de mudar para a combinação fixa. Quando clinicamente apropriado, uma mudança direta de monoterapia para combinação fixa pode ser considerada.
Rasilez HCT 150 mg / 12,5 mg pode ser administrado a doentes nos quais não se consegue um controlo adequado da pressão arterial com aliscireno 150 mg ou hidroclorotiazida 12,5 mg isoladamente.
Se o controle da pressão arterial não for alcançado após 2-4 semanas de terapia, a dose pode ser aumentada para um máximo de Rasilez HCT 300 mg / 25 mg por dia. A dosagem deve ser individualizada e ajustada de acordo com a resposta clínica do paciente.
Posologia como terapia de reposição
Por conveniência, os doentes tratados com aliscireno e hidroclorotiazida em comprimidos separados podem ser substituídos por um comprimido de associação fixa de Rasilez HCT contendo a mesma dose das substâncias ativas.
Populações especiais
Insuficiência renal
Devido ao componente hidroclorotiazida, o uso de Rasilez HCT é contra-indicado em pacientes com anúria e em pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular (TFG) 2). Não é necessário ajuste da dose inicial em pacientes com insuficiência renal leve a moderado (ver seções 4.4 e 5.2).
Insuficiência hepática
Rasilez HCT está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave e deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado ou em doentes com doença hepática progressiva. Não é necessário ajuste da dose inicial em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).
Idoso (mais de 65 anos)
Em pacientes idosos, a dose inicial recomendada de aliscireno é 150 mg. Na maioria dos pacientes idosos, nenhuma redução adicional clinicamente significativa da pressão arterial foi observada com o aumento da dose para 300 mg.
População pediátrica
A segurança e eficácia de Rasilez HCT em crianças com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas.Não existem dados disponíveis.
Método de administração
Uso oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um pouco de água. Rasilez HCT deve ser tomado com uma refeição ligeira uma vez por dia, de preferência à mesma hora todos os dias. Coadministração com sumo de fruta e / ou bebidas contendo extractos de plantas (incluindo infusões de ervas) ( consulte a seção 4.5).
04.3 Contra-indicações
• Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1, ou a outros derivados da sulfonamida.
• História de angioedema com aliscireno.
• Angioedema hereditário ou idiopático.
• Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secção 4.6).
• Anuria.
• Insuficiência renal grave (TFG 2).
• Hiponatremia, hipercalcemia, hiperuricemia sintomática e hipocalemia refratária.
• Insuficiência hepática grave.
• O uso concomitante de aliscireno com ciclosporina e itraconazol, dois inibidores potentes da glicoproteína P (gp-P), e com outros inibidores da gp-P potentes (por exemplo, quinidina) é contra-indicado (ver secção 4.5).
• A utilização concomitante de Rasilez HCT com um IECA ou um ARB está contra-indicada em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG 2) (ver secções 4.5 e 5.1).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Informações gerais
No caso de diarreia grave e persistente, a terapêutica com Rasilez HCT deve ser descontinuada (ver secção 4.8).
Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)
Foram notificados casos de hipotensão, síncope, acidente vascular cerebral, hipercaliemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) em indivíduos sensíveis, especialmente no caso de associação de medicamentos que afetam este sistema (ver secção 5.1). O bloqueio duplo do SRAA pela administração de aliscireno com um IECA ou ARA não é, portanto, recomendado. Se a terapia de bloqueio duplo for considerada absolutamente necessária, isso só deve ser feito sob a supervisão de um especialista e com monitoramento próximo e frequente da função renal, eletrólitos e pressão arterial.
Insuficiência cardíaca
O aliscireno deve ser usado com precaução em doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave (classe funcional III-IV da New York Heart Association (NYHA)) (ver secção 5.1). Rasilez HCT deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência cardíaca devido aos dados limitados de segurança e eficácia.
O aliscireno deve ser usado com precaução em doentes com insuficiência cardíaca tratados com furosemida ou torasemida (ver secção 4.5).
Risco de hipotensão sintomática
Pode ocorrer hipotensão sintomática após o início do tratamento com Rasilez HCT nos seguintes casos:
• Pacientes com depleção grave de água ou sódio (por exemplo, aqueles em terapia diurética de alta dose) ou
• Uso combinado de aliscireno com outros medicamentos que afetam o RAAS.
O volume ou a depleção de sódio devem ser corrigidos antes de iniciar a administração de Rasilez HCT ou o tratamento iniciado sob estreita supervisão médica.
Desequilíbrio eletrolítico
O tratamento com Rasilez HCT só deve ser iniciado após correção da hipocaliemia e de qualquer hipomagnesemia concomitante. Os diuréticos tiazídicos podem precipitar um novo início de "hipocalemia ou exacerbar a hipocaliemia pré-existente. Os diuréticos tiazídicos devem ser administrados com cuidado em pacientes com condições que levam ao aumento da perda de potássio, como nefropatias perdedora de sal e comprometimento pré-renal (cardiogênico). Da função renal.) Se a hipocalemia se desenvolver durante o tratamento com hidroclorotiazida, o tratamento com Rasilez HCT deve ser interrompido até a correção estável do equilíbrio de potássio. Embora a hipocalemia possa se desenvolver com o uso de diuréticos tiazídicos, a terapia concomitante com aliscireno pode reduzir a hipocalemia induzida por diuréticos. é maior em pacientes com cirrose hepática, em pacientes com diurese profusa, em pacientes com ingestão oral inadequada de eletrólitos e em pacientes em tratamento concomitante com corticosteroides ou hormônios adrenocorticotrópicos ( ACTH) (ver seções 4.5 e 4.8).
Por outro lado, foram observados aumentos no potássio sérico com aliscireno na experiência pós-comercialização, que pode ser exacerbada pelo uso em combinação com outras substâncias que atuam no SRAA ou com antiinflamatórios não esteróides (AINEs). Consistente com a prática médica padrão, se a coadministração for considerada necessária, é recomendada a avaliação periódica da função renal, incluindo a dos eletrólitos séricos (ver secções 4.5 e 4.8).
Os diuréticos tiazídicos podem precipitar "novo início de hiponatremia e" alcalose hipoclorêmica ou exacerbar a hiponatremia pré-existente. Foi observada hiponatremia acompanhada por sintomas neurológicos (náuseas, desorientação progressiva, apatia). O tratamento com hidroclorotiazida só deve ser iniciado após a correção da hiponatremia pré-existente.Em caso de hiponatremia grave ou de início rápido durante a terapêutica com Rasilez HCT, o tratamento deve ser suspenso até a natremia estar normalizada.
Não há evidência de que Rasilez HCT reduza ou previna a hiponatremia induzida por diuréticos. A deficiência de cloreto é geralmente leve e geralmente não requer tratamento.
Todos os pacientes em tratamento com diuréticos tiazídicos devem ser monitorados periodicamente quanto a desequilíbrios eletrolíticos, particularmente potássio, sódio e magnésio.
As tiazidas reduzem a excreção urinária de cálcio e, na ausência de distúrbios conhecidos do metabolismo do cálcio, podem causar um aumento ligeiro e intermitente do cálcio sérico Rasilez HCT está contra-indicado em doentes com hipercalcemia e só deve ser utilizado após a correção de uma hipercalcemia preexistente. Rasilez HCT deve ser descontinuado se houver desenvolvimento de hipercalcemia durante o tratamento.Os níveis de cálcio sérico devem ser monitorados periodicamente durante o tratamento com tiazidas.A hipercalcemia marcada pode ser indicativa de hiperparatireoidismo latente.A administração de tiazidas deve ser interrompida primeiro. Para realizar testes de função da paratireoide.
Insuficiência renal e transplante de rim
Os diuréticos tiazídicos podem precipitar a azotemia em doentes com doença renal crónica. Quando Rasilez HCT é utilizado em doentes com insuficiência renal, é recomendada a monitorização periódica dos electrólitos séricos, incluindo potássio, creatinina e ácido úrico sérico. Rasilez HCT é contra-indicado em doentes com graves compromisso renal, anúria (ver secção 4.3).
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (TFG ≥ 30 ml / min / 1,73 m2).
Não há experiência com a administração de Rasilez HCT em pacientes que foram submetidos recentemente a um transplante renal.
Tal como acontece com outros medicamentos que atuam no SRAA, deve-se ter cuidado quando o aliscireno é administrado na presença de condições que predispõem à disfunção renal, como hipovolemia (por exemplo, causada por hemorragia, diarreia grave ou prolongada, vômito prolongado, etc.), doença cardíaca , doença hepática, diabetes mellitus ou doença renal. A insuficiência renal aguda, reversível após a descontinuação do tratamento, foi relatada em pacientes de risco tratados com aliscireno na experiência pós-comercialização. No caso de ocorrer qualquer sinal de insuficiência renal, o tratamento com aliscireno deve ser imediatamente interrompido.
Insuficiência hepática
Não existem dados disponíveis com Rasilez HCT em doentes com compromisso hepático. Rasilez HCT está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave e deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado ou doença hepática progressiva. Não é necessário ajuste de dose inicial em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (ver seções 4.2, 4.3 e 5.2).
Estenose das válvulas aórtica e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva
Como com outros vasodilatadores, recomenda-se cuidado especial em pacientes com estenose aórtica e mitral ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.
Estenose da artéria renal e hipertensão renovascular
Não existem dados de ensaios clínicos controlados sobre a utilização de Rasilez HCT em doentes com estenose da artéria renal unilateral ou bilateral ou estenose de rim único. No entanto, como com outros medicamentos que afetam o SRAA, há um risco aumentado de insuficiência renal, incluindo insuficiência renal aguda, quando pacientes com estenose da artéria renal são tratados com aliscireno. Portanto, deve-se ter cuidado nesses pacientes. falha, o tratamento deve ser interrompido.
Reações anafiláticas e angioedema
Foram observadas reações anafiláticas durante o tratamento com aliscireno na experiência pós-comercialização (ver secção 4.8). Tal como acontece com outros medicamentos que afetam o SRAA, foram notificados angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema (inchaço da face) em doentes tratados com aliscireno ., lábios, garganta e / ou língua).
Uma percentagem destes doentes tinha história de angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema que em alguns casos acompanhavam a utilização de outros medicamentos potencialmente causadores de angioedema, incluindo bloqueadores do SRAA (inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou bloqueadores do receptor da angiotensina) (ver secção 4.8).
Angioedema e reações semelhantes a angioedema foram notificadas na experiência pós-comercialização após administração de aliscireno em combinação com IECA e / ou ARB (ver secção 4.8).
É necessário cuidado especial em pacientes com predisposição à hipersensibilidade.
Os doentes com história de angioedema podem ter um risco aumentado de desenvolver angioedema durante o tratamento com aliscireno (ver secções 4.3 e 4.8). Portanto, deve-se ter cuidado ao prescrever aliscireno a pacientes com história de angioedema e esses pacientes devem ser monitorados de perto durante o tratamento (ver seção 4.8), particularmente no início do tratamento.
No caso de ocorrerem reações anafiláticas ou angioedema, Rasilez HCT deve ser imediatamente descontinuado e instituída a terapêutica apropriada, bem como monitorização até resolução completa e permanente dos sinais e sintomas iniciais. Os doentes devem ser aconselhados a comunicar ao médico quaisquer sinais sugestivos de reações alérgicas, particularmente dificuldade em respirar ou engolir, inchaço da face, extremidades, olhos, lábios ou língua. Se houver envolvimento da língua, glote ou laringe, deve-se administrar adrenalina. Além disso, as medidas necessárias devem ser tomadas para manter as vias aéreas desobstruídas.
Lúpus eritematoso sistêmico
Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, demonstraram exacerbar ou ativar o lúpus eritematoso sistémico.
Efeitos no metabolismo e no sistema endócrino
Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem prejudicar a tolerância à glicose e aumentar os níveis séricos de colesterol, triglicerídeos e ácido úrico. Em pacientes diabéticos, podem ser necessários ajustes de dose de insulina ou hipoglicemiantes orais.
Devido ao componente hidroclorotiazida, Rasilez HCT está contra-indicado na hiperuricemia sintomática (ver secção 4.3) .A hidroclorotiazida pode aumentar os níveis de ácido úrico sérico devido à diminuição da depuração do ácido úrico e pode causar ou exacerbar hiperuricemia, bem como precipitar gota em doentes predispostos.
As tiazidas reduzem a excreção urinária de cálcio e, na ausência de distúrbios conhecidos do metabolismo do cálcio, podem causar um aumento ligeiro e intermitente do cálcio sérico Rasilez HCT está contra-indicado em doentes com hipercalcemia e só deve ser utilizado após a correção de uma hipercalcemia preexistente. Rasilez HCT deve ser descontinuado se houver desenvolvimento de hipercalcemia durante o tratamento.Os níveis de cálcio sérico devem ser monitorados periodicamente durante o tratamento com tiazidas. Hipercalcemia marcada pode ser evidência de hiperparatireoidismo latente. A administração de tiazidas deve ser interrompida primeiro. Para realizar testes de função da paratireoide.
Fotossensibilidade
Foram notificados casos de reações de fotossensibilidade durante o tratamento com diuréticos tiazídicos (ver secção 4.8). Se ocorrerem reações de fotossensibilidade durante o tratamento com Rasilez HCT, recomenda-se a descontinuação do tratamento. Caso seja necessário retomar a administração do diurético, recomenda-se proteger as partes expostas ao sol ou aos raios UVA artificiais.
Glaucoma agudo de ângulo fechado
A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, foi associada a uma reação idiossincrática resultando em miopia aguda transitória e glaucoma agudo de ângulo estreito. Os sintomas incluem início agudo de diminuição da acuidade visual ou dor ocular e geralmente ocorrem horas a semanas após o início do tratamento. Fechamento angular agudo não tratado glaucoma pode levar à perda permanente de visão. O tratamento primário é a descontinuação mais rápida possível da hidroclorotiazida. Pode ser necessário considerar o tratamento médico ou cirúrgico imediato em caso de pressão arterial. intraocular não é controlado Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma de ângulo agudo podem incluir história de alergia a sulfonamidas ou penicilina.
Em geral
Em caso de diarreia grave e persistente, a terapêutica com Rasilez HCT deve ser interrompida.
Como acontece com qualquer agente anti-hipertensivo, a redução excessiva da pressão arterial em pacientes com doença cardíaca isquêmica ou doença cardiovascular isquêmica pode causar infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.
As reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida podem ocorrer em todos os pacientes, mas são mais prováveis de ocorrer em pacientes com alergia e asma.
Excipientes
Rasilez HCT contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
Rasilez HCT contém amido de trigo. Este medicamento pode ser administrado a pessoas com doença celíaca. Pessoas com alergia ao trigo (exceto doença celíaca) não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Informações sobre interações Rasilez HCT
Medicamentos que afetam os níveis de potássio sérico: O efeito de depleção de potássio da hidroclorotiazida é atenuado pelo efeito poupador de potássio do aliscireno. Outros diuréticos caliuréticos, corticosteroides, laxantes, hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivados do ácido salicílico). Por outro lado, o uso concomitante de outros agentes que atuam no SRAA, AINEs ou agentes que aumentam os níveis de potássio sérico (por exemplo, diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio, heparina) pode levar a aumentos no potássio sérico. aconselhado se for necessário o uso concomitante com um agente que altera os níveis de potássio sérico (ver secções 4.4 e 5.1).
Medicamentos afetados por alterações no potássio sérico: Recomenda-se a monitorização periódica do potássio sérico quando Rasilez HCT é administrado com medicamentos afetados por alterações do potássio sérico (por exemplo, glucósidos digitálicos, antiarrítmicos).
Drogas antiinflamatórias não esteroidais (NSAIDs), incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase 2 (inibidores COX-2), ácido acetilsalicílico e AINEs não seletivos: Tal como acontece com outras substâncias que atuam no SRAA, os AINEs podem reduzir o efeito anti-hipertensivo do aliscireno.Os AINEs também podem enfraquecer a ação diurética e anti-hipertensiva da hidroclorotiazida.
Em alguns doentes com compromisso da função renal (doentes desidratados ou doentes idosos), a administração concomitante de aliscireno e hidroclorotiazida juntamente com AINEs pode conduzir a uma maior deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, que geralmente é reversível. Portanto, a combinação de Rasilez HCT com um AINE requer cautela, particularmente em pacientes idosos.
Outros agentes anti-hipertensivos: O efeito anti-hipertensivo de Rasilez HCT pode ser potencializado com o uso concomitante de outros agentes anti-hipertensivos.
Informações adicionais sobre interações de aliscireno
Contra-indicado (ver seção 4.3)
Inibidores potentes da glicoproteína P (P-gp)
Um estudo de interação de dose única realizado em voluntários saudáveis demonstrou que a ciclosporina (200 e 600 mg) aumenta a Cmax de aliscireno 75 mg em aproximadamente 2,5 vezes e a "AUC em aproximadamente 5 vezes. O" aumento pode ser maior do que doses mais altas de aliscireno. Em voluntários saudáveis, o itraconazol (100 mg) aumenta a AUC e a Cmax do aliscireno (150 mg) em 6,5 e 5,8 vezes, respetivamente. Portanto, o uso concomitante de aliscireno e inibidores potentes da gp-P está contra-indicado (ver secção 4.3).
Não recomendado (ver seção 4.2)
Suco de frutas e bebidas contendo extratos vegetais
A administração de sumo de fruta e aliscireno resultou numa diminuição da AUC e Cmax do aliscireno. A administração concomitante de sumo de toranja com aliscireno 150 mg resultou numa diminuição de 61% na AUC do aliscireno e a administração concomitante com aliscireno 300 mg produziu uma redução de 38% na AUC do aliscireno. A coadministração de sumo de laranja ou maçã com aliscireno 150 mg produziu uma redução de 62% na AUC do aliscireno ou uma redução de 63% na "AUC do aliscireno, respectivamente. É possível que esta redução seja devida a uma inibição da absorção de aliscireno mediada por polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos, causada por componentes do suco de frutas no trato gastrointestinal. " Portanto, suco de fruta não deve ser tomado junto com Rasilez HCT devido ao risco de falha terapêutica. O efeito de bebidas com extratos de ervas (incluindo infusões de ervas) na absorção de aliscireno não foi investigado. No entanto, os compostos que potencialmente inibem a absorção de aliscireno mediada por polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos estão amplamente presentes em frutas, vegetais e muitos outros produtos vegetais. Portanto, bebidas contendo extratos vegetais, incluindo infusões de ervas, não devem ser consumidas. Junto com Rasilez HCT.
Bloqueio duplo do RAAS com aliscireno, ARB ou IECA
Dados de ensaios clínicos demonstraram que o bloqueio duplo do SRAA através do uso combinado de IECA, ARB ou aliscireno está associado a uma maior frequência de eventos adversos, como hipotensão, acidente vascular cerebral, hipercaliemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal). Renal agudo) em comparação com o uso de um único agente ativo no sistema RAAS (ver seções 4.3, 4.4 e 5.1).
O uso concomitante requer cuidado
Interações com o P-gp
A partir de estudos pré-clínicos, MDR1 / Mdr1a / 1b (P-gp) foi considerado o principal sistema de efluxo envolvido na absorção intestinal e excreção biliar de aliscireno. Num estudo clínico, a rifampicina, que é um indutor da gp-P, reduziu a biodisponibilidade do aliscireno em aproximadamente 50%. Outros indutores da gp-P (erva de São João) podem diminuir a biodisponibilidade do aliscireno. Embora isso não tenha sido estudado para o aliscireno, sabe-se que a P-gp também controla a captação pelo tecido de uma variedade de substratos e os inibidores da P-gp podem aumentar as taxas de concentração tecido-plasma. Os níveis teciduais podem ser aumentados pelos inibidores da P-gp em maior extensão do que os níveis plasmáticos. O potencial para interações medicamentosas no local da P-gp provavelmente depende do grau de inibição desse transportador.
Inibidores moderados de P-gp
A co-administração de cetoconazol (200 mg) ou verapamil (240 mg) e aliscireno (300 mg) resultou em um aumento de 76% ou 97% na AUC do aliscireno, respectivamente. A alteração nos níveis plasmáticos de aliscireno na presença de cetoconazol ou verapamil é de esperar no intervalo que seria alcançado se a dose de aliscireno fosse duplicada; doses de aliscireno até 600 mg, que é o dobro da dose terapêutica máxima recomendada, foram bem toleradas em ensaios clínicos controlados. Estudos pré-clínicos indicam que a co-administração de aliscireno e cetoconazol aumenta a absorção gastrointestinal de aliscireno e diminui sua excreção biliar. Portanto, deve-se ter cuidado quando aliscireno é administrado com cetoconazol, verapamil ou outros inibidores moderados da gp-P (claritromicina, telitromicina, eritromicina, amiodarona).
Medicamentos que alteram os níveis de potássio sérico
O uso concomitante de outros agentes que agem no SRAA, AINEs ou agentes que aumentam os níveis de potássio sérico (por exemplo, diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio, heparina) pode levar a aumentos no potássio sérico. se o uso concomitante com um agente que altera os níveis de potássio sérico for necessário.
Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs)
Tal como acontece com outras substâncias que atuam no SRAA, os AINEs podem reduzir o efeito anti-hipertensivo do aliscireno. Em alguns pacientes com insuficiência renal (pacientes desidratados ou idosos), a administração concomitante de aliscireno e AINEs pode levar a uma deterioração adicional da função renal., Incluindo possível insuficiência renal aguda, que geralmente é reversível. Portanto, a combinação de aliscireno com um AINE requer cautela, principalmente em pacientes idosos.
Furosemida e torasemida
A co-administração oral de aliscireno e furosemida não alterou a farmacocinética do aliscireno, mas reduziu a exposição à furosemida em 20-30% (o efeito do aliscireno na furosemida intramuscular ou intravenosa não foi investigado). Após múltiplas doses de furosemida (60 mg / dia) administradas concomitantemente com aliscireno (300 mg / dia) a pacientes com insuficiência cardíaca, a excreção urinária de sódio e o volume urinário foram reduzidos durante as primeiras 4 horas em 31% e 24%, respectivamente, em comparação com a furosemida isolada. O peso médio dos pacientes tratados concomitantemente com furosemida e aliscireno 300 mg (84,6 kg) foi maior do que o peso dos pacientes tratados com furosemida isolada (83,4 kg). aliscireno 150 mg / dia pequenas alterações na farmacocinética e eficácia de furosemida.
Os dados clínicos disponíveis não indicam a utilização de doses mais elevadas de torasemida após coadministração com aliscireno. Sabe-se que a excreção renal da torasemida é mediada por transportadores de ânions orgânicos (OAT). O aliscireno é minimamente excretado pelo rim e apenas 0,6% da dose é recuperada na urina após administração oral (ver seção 5.2). No entanto, desde o aliscireno demonstrou ser um substrato para o polipeptídeo de transporte de ânion orgânico 1A2 (OATP1A2) (ver interação com inibidores de polipeptídeo de transporte de ânion orgânico (OATP)), o aliscireno pode reduzir a exposição do plasma. à torasemida por meio de uma "interferência com o processo de absorção.
Em pacientes tratados com aliscireno e furosemida ou torasemida oral, recomenda-se, portanto, que os efeitos da furosemida ou torasemida sejam monitorados ao iniciar e ajustar a terapia com furosemida, torasemida ou aliscireno para evitar alterações no volume de fluido extracelular e possíveis situações. Sobrecarga de volume ( consulte a seção 4.4).
Varfarina
O efeito do aliscireno na farmacocinética da varfarina não foi avaliado.
Interações com comida
As refeições (com baixo ou alto teor de gordura) demonstraram reduzir substancialmente a absorção de aliscireno (ver secção 4.2). Os dados clínicos disponíveis não sugerem um efeito aditivo dos diferentes tipos de alimentos e / ou bebidas, no entanto, o potencial de redução da biodisponibilidade do aliscireno devido a este efeito aditivo não foi estudado e, portanto, não pode ser excluído. A administração concomitante de aliscireno com suco de frutas ou bebidas contendo extratos vegetais, incluindo infusões de ervas, deve ser evitada.
Sem interação
• As substâncias investigadas em estudos clínicos de farmacocinética incluem acenocumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazona, alopurinol, isossorbida-5-mononitrato e hidroclorotiazida. Nenhuma interação foi encontrada.
• A co-administração de aliscireno e metformina (? 28%), amlodipina (↑ 29%) ou cimetidina (↑ 19%) produziu uma alteração na Cmax ou AUC do aliscireno entre 20% e 30%. Da administração com atorvastatina, a AUC e Cmax do aliscireno no estado estacionário aumentaram 50%. A co-administração de aliscireno não afeta significativamente a farmacocinética da atorvastatina, metformina ou amlodipina. Portanto, não é necessário ajuste da dose de aliscireno ou destes medicamentos administrados concomitantemente.
• A biodisponibilidade da digoxina e verapamil pode ser ligeiramente diminuída pelo aliscireno.
• Interações com citocromo P450 (CYP450)
O aliscireno não inibe as isozimas CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A). O aliscireno não induz o CYP3A4. Portanto, não são esperadas influências do aliscireno na exposição sistêmica de substâncias que inibem, induzem ou são metabolizadas por essas enzimas. O aliscireno é minimamente metabolizado pelas enzimas do CYP450. Portanto, não devem ocorrer interações devido à inibição ou indução das isoenzimas esperado. CYP450. No entanto, os inibidores de CYP3A4 também afetam frequentemente a gp-P. Consequentemente, pode-se esperar um aumento na exposição ao aliscireno quando coadministrado com inibidores de CYP3A4 que também inibem a gp-P (ver interações com gp-P no parágrafo 4.5) .
• Substratos P-gp ou inibidores fracos
Não foram observadas interações relevantes com atenolol, digoxina, amlodipina ou cimetidina. Quando coadministrada com atorvastatina (80 mg), o estado estacionário AUC e Cmax do aliscireno (300 mg) aumentaram 50%. Em modelos animais experimentais, a P-gp demonstrou desempenhar um papel importante na biodisponibilidade do aliscireno Indutores de P- O gp (hipericão, rifampicina) pode, portanto, reduzir a biodisponibilidade do aliscireno.
• Inibidores de polipeptídeos de transporte de ânions orgânicos (OATPs)
Estudos pré-clínicos indicam que o aliscireno pode ser um substrato para polipeptídeos de transporte de ânions orgânicos. Portanto, existe potencial para interações entre os inibidores do OATP e o aliscireno quando administrados concomitantemente (ver interações com suco de frutas).
Informações adicionais sobre as interações da hidroclorotiazida
Quando administrados concomitantemente, os seguintes medicamentos podem interagir com os diuréticos tiazídicos:
Lítio: A depuração renal do lítio é reduzida pelas tiazidas, portanto, o risco de toxicidade do lítio pode ser aumentado pela hidroclorotiazida.A co-administração de lítio e hidroclorotiazida não é recomendada. Se esta combinação se revelar necessária, recomenda-se uma monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio durante a utilização concomitante dos dois medicamentos.
Medicamentos que podem induzir Torsades de Pointes: Devido ao risco de hipocalemia, a hidroclorotiazida deve ser administrada com cautela quando combinada com medicamentos que podem induzir torsade de pointes, em particular antiarrítmicos de Classe Ia e Classe III e alguns antipsicóticos.
Medicamentos que afetam os níveis de sódio sérico: O efeito hiponatrémico dos diuréticos pode ser intensificado pela administração concomitante de medicamentos, como antidepressivos, antipsicóticos, antiepilépticos, etc. Recomenda-se precaução na administração a longo prazo destes medicamentos.
Aminas pressoras (por exemplo, norepinefrina, adrenalina): A hidroclorotiazida pode reduzir a resposta a aminas pressoras, como a noradrenalina.O significado clínico deste efeito é incerto e insuficiente para descartar o seu uso.
Digoxina ou outros glicosídeos digitálicos: A hipocalemia ou hipomagnesemia induzida por tiazidas pode ocorrer como efeitos colaterais, favorecendo o aparecimento de arritmias cardíacas induzidas por digitálicos.
Vitamina D e sais de cálcio: A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo hidroclorotiazida e vitamina D ou sais de cálcio, pode potenciar o aumento do cálcio sérico. O uso concomitante de diuréticos do tipo tiazídico pode levar à hipercalcemia em pacientes predispostos à hipercalcemia (por exemplo, com hiperparatireoidismo, neoplasias ou condições mediadas pela vitamina D), aumentando a reabsorção tubular de cálcio.
Agentes antidiabéticos (por exemplo, insulina e agentes antidiabéticos orais): As tiazidas podem prejudicar a tolerância à glicose. Pode ser necessário um ajuste posológico do medicamento antidiabético (ver secção 4.4). A metformina deve ser usada com cautela devido ao risco de acidose láctica induzida por possível insuficiência renal funcional associada à hidroclorotiazida.
Bloqueadores beta e diazóxido: O uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluindo hidroclorotiazida, e bloqueadores beta pode aumentar o risco de hiperglicemia. Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem potencializar o efeito hiperglicêmico do diazóxido.
Medicamentos usados no tratamento da gota: Pode ser necessário ajustar a posologia dos medicamentos uricosúricos, uma vez que a hidroclorotiazida pode aumentar os níveis séricos de ácido úrico. Pode ser necessário aumentar a dose de probenecida ou sulfinpirazona. A co-administração de diuréticos tiazídicos, incluindo hidroclorotiazida, pode aumentar a dose. Incidência de hipersensibilidade reações ao alopurinol.
Anticolinérgicos e outros medicamentos que afetam a motilidade gástrica: A biodisponibilidade dos diuréticos do tipo tiazídico pode ser aumentada por drogas anticolinérgicas (por exemplo, atropina, biperideno), aparentemente devido a uma diminuição na motilidade gastrointestinal e na taxa de esvaziamento do estômago. Por outro lado, é esperado que as substâncias procinéticas, como a cisaprida, diminuam a biodisponibilidade dos diuréticos do tipo tiazídico.
Amantadina: As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem aumentar o risco de reações adversas causadas pela amantadina.
Resinas de troca iônica: A absorção de diuréticos tiazídicos, incluindo hidroclorotiazida, é diminuída pela colestiramina ou colestipol. Isso pode levar a um efeito subterapêutico dos diuréticos tiazídicos. No entanto, o escalonamento da dose de hidroclorotiazida e resina para administrar hidroclorotiazida pelo menos 4 horas antes ou 4-6 horas após a administração da resina pode minimizar as interações.
Agentes citotóxicos: As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida, metotrexato) e aumentar seus efeitos mielossupressores.
Relaxantes do músculo esquelético não despolarizantes: As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, aumentam a ação dos relaxantes do músculo esquelético, como os derivados do curare.
Álcool, barbitúricos ou narcóticos: A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com substâncias que também têm um efeito de redução da pressão arterial (por exemplo, reduzindo a atividade do sistema nervoso simpático ou através da vasodilatação direta) pode potenciar a hipotensão ortostática.
Metildopa: Têm ocorrido notificações isoladas de anemia hemolítica com a utilização concomitante de hidroclorotiazida e metildopa.
Agentes de contraste iodados: No caso de desidratação induzida por diuréticos, o risco de insuficiência renal aguda aumenta, especialmente com altas doses de produtos iodados. Os pacientes devem ser reidratados antes da administração.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Não existem dados sobre a utilização de aliscireno em mulheres grávidas. O aliscireno não foi teratogénico em ratos ou coelhos (ver secção 5.3). Outras substâncias que afetam diretamente o SRAA foram associadas a malformações fetais graves e morte neonatal durante a segunda utilização. e terceiro trimestre de gravidez.A experiência com o uso de hidroclorotiazida durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes.
A hidroclorotiazida atravessa a placenta.De acordo com o mecanismo de ação farmacológico da hidroclorotiazida, seu uso durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez pode comprometer a perfusão fetal-placentária e causar efeitos fetais e neonatais, como icterícia, distúrbios do equilíbrio, eletrólitos e trombocitopenia.
A hidroclorotiazida não deve ser usada em edema gestacional, hipertensão gestacional ou pré-eclâmpsia devido ao risco de diminuição do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem efeitos benéficos no curso da doença.
A hidroclorotiazida não deve ser usada na hipertensão essencial em mulheres grávidas, exceto em situações raras em que nenhum outro tratamento pode ser usado.
Não foram realizados estudos clínicos específicos com esta associação, pelo que Rasilez HCT não deve ser utilizado durante o primeiro trimestre da gravidez ou em mulheres que planeiam engravidar e é contra-indicado durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secção 4.3). A mudança para um tratamento alternativo apropriado deve ser feita antes de uma gravidez planejada. Se for detectada gravidez durante a terapia, o uso de Rasilez HCT deve ser interrompido o mais rápido possível.
Hora da alimentação
Não se sabe se o aliscireno é excretado no leite humano. Em ratos, o aliscireno foi excretado no leite.
A hidroclorotiazida é excretada no leite humano em pequenas quantidades.Tiazidas em altas doses causam diurese intensa que pode inibir a produção de leite.
O uso de Rasilez HCT durante a amamentação não é recomendado. Se Rasilez HCT for utilizado durante a amamentação, a dosagem deve ser mantida o mais baixa possível.
Fertilidade
Não existem dados clínicos sobre fertilidade.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Ao conduzir veículos ou utilizar máquinas, deve ter-se em consideração que podem ocorrer ocasionalmente tonturas ou sonolência com Rasilez HCT.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
A segurança do Rasilez HCT foi avaliada em 9 estudos clínicos com mais de 3.900 doentes, incluindo mais de 700 doentes tratados durante mais de 6 meses e 190 doentes tratados durante mais de 1 ano. A incidência de reações adversas não foi associada a sexo, idade, índice de massa corporal, raça ou etnia. O tratamento com Rasilez HCT resultou numa “incidência global de reações adversas semelhantes ao placebo em doses até 300 mg / 25 mg. As reações adversas foram geralmente ligeiras e de natureza transitória e necessitaram de descontinuação da terapêutica apenas com pouca frequência. A reação adversa mais frequente observada com Rasilez HCT é diarreia.As reações adversas previamente notificadas para um dos componentes individuais de Rasilez HCT (aliscireno e hidroclorotiazida) e incluídas na lista tabelada de reações adversas podem ocorrer com Rasilez HCT.
Lista tabelada de reações adversas
A frequência das reações adversas listadas abaixo é definida usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); comum (≥ 1/100,
c Reações adversas observadas com Rasilez HCT
a Reações adversas observadas isoladamente com aliscireno
h Reações adversas observadas isoladamente com hidroclorotiazida
* Casos isolados de distúrbios hepáticos com sintomas clínicos e evidências laboratoriais de disfunção hepática mais acentuada.
** Incluindo um caso de “insuficiência hepática fulminante” observada na experiência pós-comercialização, para a qual não pode ser excluída uma correlação com aliscireno.
Diarréia: Para o aliscireno, a diarreia é uma reação adversa dependente da dose. Em ensaios clínicos controlados, a incidência de diarreia foi de 1,3% em doentes tratados com Rasilez HCT em comparação com 1,4% em doentes tratados com aliscireno ou 1,9% em doentes tratados com hidroclorotiazida.
Potássio séricoEm um grande ensaio clínico controlado com placebo, os efeitos opostos do aliscireno (150 mg ou 300 mg) e da hidroclorotiazida (12,5 mg ou 25 mg) no potássio sérico quase se equilibraram em muitos pacientes. Em outros pacientes, um ou outro efeito pode predominar. Em doentes de risco, devem ser efectuadas medições periódicas do potássio sérico em intervalos apropriados para detectar um possível desequilíbrio electrolítico (ver secções 4.4 e 4.5).
Informações adicionais sobre os componentes individuais
Podem ocorrer reações adversas previamente notificadas com qualquer um dos componentes individuais com Rasilez HCT, mesmo que não tenham sido observadas em estudos clínicos.
Aliskiren
Descrição de algumas reações adversas:
Reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas e angioedema, ocorreram durante o tratamento com aliscireno.
Em ensaios clínicos controlados, as reações de angioedema e hipersensibilidade ocorreram raramente durante o tratamento com aliscireno, com uma incidência comparável ao tratamento com placebo ou medicamentos comparadores.
Casos de angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema (inchaço da face, lábios, garganta e / ou língua) também foram relatados na experiência pós-comercialização. Alguns desses pacientes tinham história de angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema que em alguns casos foi associada à administração de outros medicamentos conhecidos por causar angioedema, incluindo bloqueadores RAAS (IECA ou ARB).
Angioedema e reações semelhantes a angioedema foram relatadas na experiência pós-comercialização após administração de aliscireno em combinação com IECA e / ou ARB.
As reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, também foram notificadas na experiência pós-comercialização (ver secção 4.4).
Em caso de qualquer manifestação que possa sugerir uma reação de hipersensibilidade / angioedema (particularmente dificuldade em respirar ou engolir, erupção cutânea, coceira, urticária ou inchaço da face, extremidades, olhos, lábios e / ou língua, tontura) i os pacientes devem interromper o tratamento e contacte o seu médico (ver secção 4.4).
Artralgia foi relatada na experiência pós-comercialização. Em alguns casos, ocorreu como parte de uma reação de hipersensibilidade.
Na experiência pós-comercialização, foram notificados casos de disfunção renal e casos de insuficiência renal aguda em doentes de risco (ver secção 4.4).
Hemoglobina e hematócrito: Foram observadas ligeiras diminuições na hemoglobina e no hematócrito (diminuições médias de aproximadamente 0,05 mmol / le 0,16 por cento do volume, respetivamente). Nenhum paciente interrompeu a terapia devido ao início da anemia. Esse efeito também foi observado com outras substâncias que atuam no SRAA, como IECA e ARB.
Potássio sérico: Foram observados aumentos no potássio sérico com aliscireno e podem ser exacerbados pelo uso concomitante de outros agentes que atuam no RAAS ou AINEs. Consistente com a prática médica padrão, se a co-administração for considerada necessária, recomenda-se avaliação periódica da função renal. incluindo o dos eletrólitos séricos.
População pediátrica: Com base na quantidade limitada de dados de segurança disponíveis de um estudo farmacocinético de tratamento com aliscireno em 39 crianças hipertensas de 6-17 anos de idade, espera-se que a frequência, tipo e gravidade das reações adversas em crianças sejam semelhantes às observadas em adultos hipertensos. . Como outros bloqueadores do SRAA, a cefaleia é um evento adverso comum em crianças tratadas com aliscireno.
Hidroclorotiazida
A hidroclorotiazida foi prescrita extensivamente durante muitos anos, frequentemente em doses superiores às contidas em Rasilez HCT. As reações adversas listadas na tabela acima, marcadas com a referência "h", foram notificadas em doentes tratados apenas com diuréticos. , incluindo hidroclorotiazida.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação.
04.9 Overdose
Sintomas
A manifestação mais provável de uma sobredosagem seria hipotensão, que está relacionada com o efeito anti-hipertensivo do aliscireno.
A sobredosagem com hidroclorotiazida está associada à depleção eletrolítica (hipocalemia, hipocloremia, hiponatremia) e desidratação causada por diurese excessiva. Os sinais e sintomas mais comuns de sobredosagem são náuseas e sonolência. A hipocalemia pode induzir espasmos musculares e / ou acentuar arritmias cardíacas associadas ao uso concomitante de glicosídeos digitálicos ou certos medicamentos antiarrítmicos.
Tratamento
Se ocorrer hipotensão sintomática, deve-se iniciar o tratamento de suporte.
Em um estudo realizado em pacientes com doença renal em estágio terminal (Doença renal em estágio final, ESRD) em hemodiálise, a depuração de diálise de aliscireno mostrou ser baixa (
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Substâncias que atuam no sistema renina-angiotensina; inibidores da renina (aliscireno) em combinação com diuréticos (hidroclorotiazida), código ATC: C09XA52
Rasilez HCT é a combinação de dois compostos anti-hipertensivos para controlar a pressão arterial em pacientes com hipertensão essencial: o aliscireno pertence à classe dos inibidores diretos da renina e da hidroclorotiazida à dos diuréticos tiazídicos. efeito anti-hipertensivo aditivo, reduzindo a pressão arterial em maior extensão do que qualquer ingrediente ativo usado sozinho.
Aliskiren
O aliscireno é um inibidor direto da renina humana, não peptídico, oralmente ativo, potente e seletivo.
Ao inibir a enzima renina, o aliscireno inibe o RAAS no ponto de ativação, bloqueando a conversão do angiotensinogênio em angiotensina I e reduzindo os níveis de angiotensina I e angiotensina II. Enquanto outros agentes que inibem o RAAS (inibidores da enzima conversão da angiotensina (IECA ) e antagonistas do receptor da angiotensina II (ARB)) causam um aumento compensatório na atividade da renina plasmática (PRA), em pacientes hipertensos, o tratamento com aliscireno reduz a PRA em aproximadamente 50-80% Reduções semelhantes foram observadas quando o aliscireno foi combinado com outros agentes anti-hipertensivos. as implicações dos efeitos na PRA são atualmente desconhecidas.
Em pacientes hipertensos, a administração de aliscireno em doses de 150 mg e 300 mg uma vez ao dia induz reduções dependentes da dose na pressão arterial sistólica e diastólica, que são mantidas durante todo o intervalo de 24 horas entre as doses (mantendo o benefício no início da manhã) , com uma relação pico-vale média para a resposta diastólica que para a dose de 300 mg atinge até 98%. "85-90% do efeito anti-hipertensivo máximo foi observado após 2 semanas. L" efeito anti-hipertensivo foi mantido no tratamento de longo prazo (12 meses) e era independente de idade, sexo, índice de massa corporal e etnia.
Estão disponíveis estudos sobre a terapia combinada de aliscireno com o diurético hidroclorotiazida, o bloqueador dos canais de cálcio amlodipina e o bloqueador beta atenolol. Essas associações foram eficazes e bem toleradas.
A eficácia e segurança da terapia à base de aliscireno foram comparadas com a terapia à base de ramipril em um estudo de não inferioridade de 9 meses em 901 pacientes idosos (≥ 65 anos) com hipertensão sistólica essencial. Eles foram administrados 150 mg ou 300 mg por dia de aliscireno ou 5 mg ou 10 mg por dia de ramipril por 36 semanas com terapia adicional opcional de hidroclorotiazida (12,5 mg ou 25 mg) na semana 12 e amlodipina (5 mg ou 10 mg) na semana 22. Após um Período de 12 semanas, o aliscireno sozinho produziu uma redução na pressão arterial sistólica / diastólica de 14,0 / 5,1 mmHg, em comparação com 11,6 / 3,6 mmHg com ramipril, consistente com o fato de que o aliscireno não é inferior ao ramipril em dosagens selecionadas e as diferenças na pressão sistólica e a pressão arterial diastólica foram estatisticamente significativas. A tolerabilidade foi comparável em ambos os braços de tratamento, no entanto, tosse foi relatada com mais frequência para tratamento com ramipril versus tratamento com aliscireno (14,2% versus 4,4%), enquanto a diarreia foi mais comum com o tratamento com aliscireno do que com ramipril (6,6% vs. 5,0%).
Em um estudo de 8 semanas em 754 idosos (≥ 65 anos) e muito idosos (30% ≥ 75 anos) pacientes hipertensos, o aliscireno em doses de 75 mg, 150 mg e 300 mg produziu uma redução estatisticamente significativamente maior do que o placebo. sistólica e diastólica). Não foram observados efeitos adicionais de redução da pressão arterial com aliscireno 300 mg em comparação com aliscireno 150 mg. Todas as três dosagens foram bem toleradas em pacientes idosos e muito idosos.
Não houve evidência de hipotensão da primeira dose ou qualquer efeito sobre a frequência cardíaca em pacientes tratados em ensaios clínicos controlados. Com a descontinuação do tratamento, a pressão arterial retornou gradualmente aos níveis basais ao longo de várias semanas, sem evidência de efeitos. Rebote para pressão arterial ou PRA .
Em um estudo de 36 semanas envolvendo 820 pacientes com disfunção ventricular esquerda isquêmica, nenhuma alteração na remodelação ventricular, avaliada como volume sistólico final do ventrículo esquerdo, foi observada com aliscireno versus placebo administrado no início da terapia de base.
As taxas combinadas de morte cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, ataque cardíaco recorrente, acidente vascular cerebral e morte súbita ressuscitada foram semelhantes no grupo aliscireno e no grupo placebo. No entanto, houve uma taxa significativamente maior de hipercalemia, hipotensão e disfunção renal em pacientes que receberam aliscireno do que no grupo de placebo.
Os benefícios cardiovasculares e / ou renais do aliscireno foram avaliados em um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo em 8.606 pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica (conforme evidenciado por proteinúria e / ou TFG 2) com ou sem doença cardiovascular . A pressão arterial estava bem controlada no início do estudo na maioria dos pacientes. O desfecho primário foi um composto de complicações cardiovasculares e renais.
Neste estudo, o aliscireno 300 mg foi comparado ao placebo em adição à terapia padrão que incluía um inibidor da enzima de conversão da angiotensina ou bloqueador do receptor da angiotensina. O estudo foi encerrado prematuramente, pois era improvável que os participantes se beneficiassem do uso de aliscireno. Os resultados finais do estudo indicaram uma razão de risco para o desfecho primário de 1,097 em favor do placebo (intervalo de confiança de 95,4%: 0,987, 1,218, teste bilateral p = 0,0787). Além disso, foi observada uma maior incidência de eventos adversos com aliscireno em comparação com placebo (38,2% versus 30,3%). Em particular, um aumento na incidência de disfunção renal (14,5% versus 12,4%), hipercalemia (39,1% versus 29,0%), eventos relacionados à hipotensão (19,9% versus 16,3%) e acidente vascular cerebral, um evento previsto no endpoint (3,4% versus 2,7%) .O aumento na incidência de acidente vascular cerebral foi maior em pacientes com insuficiência renal.
Aliscireno 150 mg (aumentado para 300 mg se tolerado) como um adjuvante à terapia convencional foi avaliado em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 1.639 pacientes com fração de ejeção reduzida hospitalizados por um episódio de insuficiência cardíaca aguda (NYHA classe III - IV) hemodinamicamente estável no início do estudo. O endpoint primário foi morte cardiovascular ou re-hospitalização por insuficiência cardíaca dentro de 6 meses; endpoints secundários foram avaliados dentro de 12 meses.
O estudo não demonstrou benefício do aliscireno quando administrado como adjuvante da terapia padrão para insuficiência cardíaca aguda e demonstrou um risco aumentado de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes mellitus. Os resultados do estudo indicam um efeito não significativo do aliscireno com uma razão de risco de 0,92 (intervalo de confiança de 95%: 0,76-1,12; p = 0,41, aliscireno vs placebo). Foram relatados diferentes efeitos do tratamento com aliscireno na mortalidade geral em 12 meses, dependendo do grau de diabetes mellitus. No subgrupo de pacientes com diabetes mellitus, a taxa de risco foi de 1,64 a favor do placebo (intervalo de confiança de 95%: 1,15-2,23), enquanto a taxa de risco no subgrupo de pacientes sem diabetes foi de 0,69 a favor do aliscireno (intervalo de confiança de 95% : 0,50-0,94); O valor p para interação foi = 0,0003. Um aumento na incidência de hipercaliemia (20,9% vs 17,5%), insuficiência renal / insuficiência renal (16,6%) foi observada no grupo de aliscireno. vs 12,1%) e hipotensão (17,1% vs 12,6%) ) em comparação com o placebo e este aumento foi maior em pacientes com diabetes.
Hidroclorotiazida
O local de ação dos diuréticos tiazídicos é predominantemente no túbulo renal contorcido distal. Foi observada a presença de um receptor de alta afinidade no córtex renal que era o principal local de ligação para a ação dos diuréticos tiazídicos e a inibição do transporte de NaCl na região distal túbulo convoluto. O mecanismo de ação das tiazidas é implementado através da inibição do transporte de Na + Cl-, por competição com o sítio Cl-, alterando assim o mecanismo de reabsorção eletrolítica: aumentando diretamente a excreção de sódio e cloro em equivalentes de quantidade e reduzindo indiretamente o volume plasmático por essa ação diurética, com conseqüente aumento da atividade da renina plasmática, secreção de aldosterona e perda de potássio urinário e diminuição do potássio sérico.
Aliscireno / hidroclorotiazida
Em ensaios clínicos, mais de 3.900 doentes hipertensos foram tratados com Rasilez HCT uma vez por dia.
Em pacientes hipertensos, a administração de Rasilez HCT uma vez ao dia resultou em reduções dependentes da dose na pressão arterial sistólica e diastólica, que foram mantidas durante todo o intervalo de 24 horas entre as doses. O efeito anti-hipertensivo se manifesta amplamente em 1 semana e o efeito máximo é geralmente observada em 4 semanas. O efeito anti-hipertensivo foi mantido durante o tratamento de longo prazo e foi independente da idade, sexo, índice de massa corporal e etnia. O efeito anti-hipertensivo após uma única dose da combinação persiste por 24 horas. Após interromper o tratamento com aliscireno (aliscireno sozinho ou com hidroclorotiazida), a pressão arterial retorna gradualmente aos valores anteriores ao tratamento (3-4 semanas) sem evidência de efeito rebote.
Rasilez HCT foi estudado num ensaio clínico controlado com placebo que incluiu 2.762 doentes hipertensos com pressão arterial diastólica ≥ 95 mmHg e
Quando administrado a doentes hipertensos com pressão arterial acentuadamente elevada (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e / ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg), Rasilez HCT em doses que variam de 150 mg / 12,5 mg a 300 mg / 25 mg administradas sem aumento gradual de a monoterapia demonstrou controlar os valores da pressão arterial sistólica / diastólica (riscos cardiovasculares. Com a terapia combinada, hipotensão e eventos adversos relacionados foram incomuns sem aumento da incidência em pacientes idosos.
Em um estudo com 880 pacientes randomizados que não responderam adequadamente ao tratamento com aliscireno 300 mg, a combinação de aliscireno / hidroclorotiazida 300 mg / 25 mg produziu reduções na pressão arterial sistólica / diastólica de 15,8 / 11,0 mmHg, valores que foram significativamente superiores aos obtidos com aliscireno 300 mg em monoterapia. Em um estudo com 722 pacientes randomizados que não responderam adequadamente ao tratamento com hidroclorotiazida 25 mg, a combinação de aliscireno / hidroclorotiazida 300 mg / 25 mg produziu reduções da pressão arterial sistólica / diastólica de 16,78 / 10,7 mmHg, valores significativamente superiores aos obtidos apenas com hidroclorotiazida 25 mg.
Num outro estudo clínico, a eficácia e segurança de Rasilez HCT também foram avaliadas em 489 doentes hipertensos obesos que não responderam adequadamente ao tratamento com hidroclorotiazida 25 mg (pressão arterial sistólica / diastólica basal 149,4 / 96,8 mmHg) neste caso difícil de tratar população, Rasilez HCT produziu uma redução na pressão arterial (sistólica / diastólica) de 15,8 / 11,9 mmHg em comparação com uma redução de 15,4 / 11,3 mmHg alcançada com irbesartan / hidroclorotiazida, de 13,6 / 10,3 mmHg obtida com amlodipina / hidroclorotiazida e 8,6 / 7,9 mmHg obtido com a hidroclorotiazida em monoterapia, com um perfil de segurança comparável ao da hidroclorotiazida em monoterapia.
Em um estudo de 183 pacientes randomizados com hipertensão grave (pressão arterial diastólica média medida na posição sentada ≥ 105 e
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Rasilez HCT em todos os subgrupos da população pediátrica na hipertensão essencial (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Aliskiren
Absorção
Após a absorção oral, a concentração plasmática máxima de aliscireno é atingida após 1-3 horas. A biodisponibilidade absoluta de aliscireno é de aproximadamente 2-3%. Refeições com alto teor de gordura reduzem a Cmax em 85% e a "AUC em 70%. No estado estacionário , as refeições com baixo teor de gordura reduzem a Cmax em 76% e a AUC0-tau em 67% em pacientes hipertensos. " Após a administração de uma vez ao dia, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são atingidas em 5-7 dias e os níveis no estado de equilíbrio são aproximadamente 2 vezes mais elevados do que a dose inicial.
Distribuição
Após a administração intravenosa, o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio é de aproximadamente 135 litros, sugerindo que o aliscireno se distribui extensivamente no espaço extravascular. A ligação do Aliscireno às proteínas plasmáticas é moderada (47-51%) e independente da concentração.
Biotransformação e eliminação
A meia-vida média é de aproximadamente 40 horas (intervalo 34-41 horas). O aliscireno é eliminado principalmente como composto inalterado nas fezes (recuperação da dose oral radioativa = 91%). Aproximadamente 1,4% da dose oral total é metabolizada. . A enzima responsável pelo metabolismo é o CYP3A4.A seguir à administração oral, aproximadamente 0,6% da dose é recuperada na urina. Após a administração intravenosa, a depuração plasmática média é de aproximadamente 9 l / h.
Linearidade
A exposição ao aliscireno aumenta um pouco mais do que em proporção ao aumento da dose. Após a administração de uma dose única no intervalo posológico de 75 a 600 mg, a duplicação da dose resulta num aumento de ~ 2,3 vezes na AUC e de 2,6 vezes na Cmax. Os mecanismos responsáveis pelo desvio da proporcionalidade da dose não foram identificados. Um possível mecanismo é a saturação do transportador no local de absorção ou depuração hepatobiliar.
População pediátrica
Em um estudo farmacocinético de tratamento com aliscireno em 39 pacientes pediátricos hipertensos (6-17 anos de idade) tratados com doses diárias de 2 mg / kg ou 6 mg / kg de aliscireno administrado em grânulos (3,125 mg / comprimido), os parâmetros farmacocinéticos eram semelhantes aos dos adultos. Os dados disponíveis não sugerem um efeito significativo da idade, peso corporal ou sexo na exposição sistémica ao aliscireno (ver secção 4.2).
Hidroclorotiazida
Absorção
Após administração oral, a hidroclorotiazida é rapidamente absorvida (tmax aproximadamente 2 horas). No intervalo terapêutico, o aumento da AUC média é linear e proporcional à dose.
Os efeitos dos alimentos na absorção da hidroclorotiazida, se houver, são de importância clínica limitada. Após administração oral, a biodisponibilidade absoluta da hidroclorotiazida é de 70%.
Distribuição
O volume aparente de distribuição é de 4-8 l / kg. A hidroclorotiazida circulante liga-se às proteínas séricas (40-70%), predominantemente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos eritrócitos em quantidades aproximadamente 3 vezes superiores aos níveis plasmáticos.
Biotransformação e eliminação
A hidroclorotiazida é eliminada principalmente como um composto inalterado. A hidroclorotiazida é eliminada do plasma com meia-vida média de 6 a 15 horas na fase de eliminação terminal. Nenhuma alteração da cinética da hidroclorotiazida ocorre após administração repetida. O acúmulo é mínimo quando o medicamento é administrado uma vez ao dia Mais de 95% da dose absorvida é excretada como composto inalterado na urina. A depuração renal é devida à filtração passiva e secreção ativa no túbulo renal.
Aliscireno / hidroclorotiazida
Após a administração oral de Rasilez HCT comprimidos, as concentrações plasmáticas máximas são atingidas em média em 1 hora para o aliscireno e 2,5 horas para a hidroclorotiazida.
A taxa e extensão da absorção de Rasilez HCT são equivalentes à biodisponibilidade de aliscireno e hidroclorotiazida administrados em monoterapia. Foram observados efeitos alimentares comparáveis para Rasilez HCT e para as monoterapias individuais.
Características dos pacientes
Rasilez HCT, administrado uma vez ao dia, é um tratamento anti-hipertensivo eficaz em doentes adultos, independentemente do sexo, idade, índice de massa corporal e etnia.
A farmacocinética do aliscireno não foi alterada significativamente em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Consequentemente, não é necessário ajustar a dose inicial de Rasilez HCT em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Não existem dados disponíveis em doentes com compromisso hepático grave tratados com Rasilez HCT. Rasilez HCT está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.3).
Não é necessário ajuste da dose inicial em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (ver secções 4.2 e 4.4). Na presença de insuficiência renal, os níveis plasmáticos máximos médios e os valores de AUC da hidroclorotiazida aumentam e a taxa de excreção urinária é reduzida.Em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada, foi observado um aumento de 3 vezes AUC da hidroclorotiazida. Em pacientes com insuficiência renal grave, foi observado um aumento de 8 vezes na AUC.
A farmacocinética do aliscireno foi avaliada em pacientes com doença renal em estágio terminal (ESRD) em hemodiálise. A administração de uma dose oral única de 300 mg de aliscireno foi associada a alterações mínimas na farmacocinética do aliscireno (alteração inferior a 1,2 vezes na Cmax; aumento de até 1,6 vezes na AUC) em comparação com indivíduos saudáveis. O tempo de hemodiálise não alterou significativamente a farmacocinética do aliscireno em pacientes com ESRD. Portanto, se a administração de aliscireno for considerada necessária em pacientes com ESRD em hemodiálise, nenhum ajuste posológico é necessário nesses pacientes.No entanto, a utilização de aliscireno não é recomendada em doentes com compromisso renal grave (ver secção 4.4).
Não é necessário ajuste de dose inicial de Rasilez HCT em pacientes idosos. Dados limitados sugerem que a depuração sistêmica da hidroclorotiazida é reduzida em idosos saudáveis e hipertensos em comparação com voluntários jovens saudáveis.
Não estão disponíveis dados farmacocinéticos sobre Rasilez HCT na população pediátrica.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Estudos de Farmacologia de Segurança com aliscireno não revelou quaisquer efeitos adversos nas funções nervosa central, respiratória ou cardiovascular. Os resultados dos estudos de toxicidade de dose repetida em animais são consistentes com o potencial de irritação local conhecido ou efeito farmacológico esperado do aliscireno. Nenhum potencial carcinogênico para o aliscireno foi encontrado em um estudo de 2 anos em ratos e em um estudo de 6 anos. Meses em ratos transgênicos O adenoma do cólon e o adenocarcinoma do ceco encontrados em ratos na dose de 1.500 mg / kg / dia não foram estatisticamente significativos.
O aliscireno demonstrou ser isento de qualquer potencial mutagénico, toxicidade embrio-fetal ou teratogenicidade. A fertilidade e o desenvolvimento pré-natal e pós-natal não foram afetados no rato.
Avaliações pré-clínicas para apoiar a administração humana de hidroclorotiazida incluem ensaios de genotoxicidade em vitro e estudos de toxicidade reprodutiva e carcinogenicidade em roedores. Para a hidroclorotiazida, estão disponíveis dados clínicos detalhados que são relatados nas secções relevantes.
Os resultados observados nos estudos de toxicidade de 2 e 13 semanas foram consistentes com os observados anteriormente para aliscireno ou hidroclorotiazida isoladamente. Nenhuma nova evidência inesperada relevante para uso em humanos foi observada. No estudo de toxicidade de 13 semanas em ratos, foi observado um aumento na vacuolização celular da zona glomerular na glândula adrenal. A evidência foi observada em animais tratados com hidroclorotiazida, mas não em animais tratados com aliscireno sozinho ou com o veículo. Não há evidência de um aumento desta evidência com a combinação fixa de aliscireno / hidroclorotiazida, uma vez que aparece apenas com um grau mínimo de gravidade em todos os animais.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Núcleo do tablet:
Celulose microcristalina
Crospovidona
Lactose monohidratada
Amido de trigo
Povidone
Estearato de magnesio
Sílica coloidal anidra
Talco
Revestimento:
Talco
Hipromelose
Macrogol
Dióxido de titânio (E171)
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
2 anos
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Não armazene acima de 30 ° C.
Conservar na embalagem original para proteger da umidade.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
PA / Alu / PVC - Bolhas Alu:
Embalagens individuais contendo 7, 14, 28, 30, 50 ou 56 comprimidos.
Embalagens múltiplas contendo 90 (3 embalagens de 30), 98 (2 embalagens de 49) ou 280 (20 embalagens de 14) comprimidos.
Blisters de PVC / policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu:
Embalagens individuais contendo 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 ou 98 comprimidos.
Embalagens individuais (blisters destacáveis para dose unitária) contendo 56 x 1 comprimidos.
Embalagens múltiplas contendo 280 (20 embalagens de 14) comprimidos.
Embalagens múltiplas (blisters destacáveis para dose unitária) contendo 98 (2 embalagens de 49x1) comprimidos.
Nem todos os tamanhos ou dosagens de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/08/491 / 001-020
039001019
039001021
039001033
039001045
039001058
039001060
039001072
039001084
039001096
039001108
039001110
039001122
039001134
039001146
039001159
039001161
039001173
039001185
039001197
039001209
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 16 de janeiro de 2009
Data da renovação mais recente: 16 de janeiro de 2014
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
D.CCE setembro de 2014
---ena-screening-o-pannello-ena.jpg){kind=spacer}
