Ingredientes ativos: Ezetimiba
ABSORCOL 10 mg comprimidos
Por que o Absorcol é usado? Para que serve?
ABSORCOL é um medicamento para reduzir os níveis elevados de colesterol.
O ABSORCOL diminui os níveis de colesterol total, o colesterol "ruim" (colesterol LDL) e as gorduras chamadas triglicerídeos no sangue. ABSORCOL também aumenta os níveis de colesterol "bom" (colesterol HDL).
A ezetimiba, o ingrediente ativo da ABSORCOL, atua diminuindo a absorção do colesterol pelo intestino.
A diminuição dos níveis de colesterol causada pelo ABSORCOL se soma à causada pelas estatinas (um grupo de medicamentos que atuam reduzindo a produção de colesterol pelo próprio corpo). O colesterol é uma das várias substâncias gordurosas encontradas na corrente sanguínea.
O colesterol total é composto principalmente de colesterol LDL e colesterol HDL.
O colesterol LDL é freqüentemente chamado de colesterol "ruim" porque pode se acumular nas paredes das artérias e formar placas. Com o tempo, esse acúmulo de placa pode levar ao estreitamento das artérias. Esse estreitamento pode diminuir ou bloquear o fluxo sanguíneo para órgãos vitais, como o coração e o cérebro. Esse bloqueio do fluxo sanguíneo pode causar um ataque cardíaco ou derrame.
O colesterol HDL é freqüentemente chamado de colesterol "bom" porque ajuda a evitar que o colesterol ruim se acumule nas artérias e protege contra doenças cardíacas.
Os triglicerídeos são outra forma de gordura no sangue que pode aumentar o risco de doenças cardíacas.
É usado em pacientes que não conseguem controlar seus níveis de colesterol reduzindo-os apenas com dieta. Deve fazer uma dieta para baixar o colesterol enquanto toma este medicamento.
ABSORCOL é usado como um complemento à sua dieta para baixar o colesterol se você tiver:
- um aumento do nível de colesterol no sangue (hipercolesterolemia primária [heterozigoto familiar e não familiar])
- junto com uma estatina, quando seu colesterol não é adequadamente controlado com uma estatina isolada
- sozinho, quando o tratamento com estatina é inadequado ou não tolerado
- uma doença hereditária (hipercolesterolemia familiar homozigótica) que aumenta o nível de colesterol no sangue. Você também receberá uma prescrição de estatina e outro tratamento pode ser prescrito
- uma doença hereditária (sitosterolemia homozigótica, também conhecida como fitosterolemia) - que aumenta os níveis de esteróis vegetais no sangue
. ABSORCOL não ajuda você a perder peso.
Contra-indicações Quando Absorcol não deve ser usado
Não tome ABSORCOL se:
- tem alergia (hipersensibilidade) à ezetimiba ou a qualquer outro componente deste medicamento (ver secção 6. Conteúdo da embalagem e outras informações).
Não tome ABSORCOL junto com uma estatina se:
- você atualmente tem problemas de fígado;
- estão grávidas ou amamentando.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Absorcol
Se o ABSORCOL lhe for prescrito juntamente com uma estatina, leia o folheto informativo do medicamento específico que está prescrevendo.
Informe o seu médico sobre quaisquer condições que você tem, incluindo alergias.
O seu médico deve pedir um exame de sangue antes de iniciar a terapia com ABSORCOL junto com uma estatina. Isso é para verificar como o fígado está funcionando.
O seu médico também pode pedir-lhe para fazer análises ao sangue para verificar como o seu fígado está a funcionar depois de começar a tomar ABSORCOL com uma estatina.
Se você tem problemas hepáticos moderados ou graves, o uso de ABSORCOL não é recomendado.
A segurança e eficácia de ABSORCOL administrado em combinação com alguns medicamentos para baixar o colesterol, fibratos, não foram estabelecidas.
Crianças
ABSORCOL não é recomendado para crianças menores de 10 anos de idade.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Absorcol
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, mesmo os obtidos sem receita médica.
Em particular, informe o seu médico se estiver a tomar medicamentos com qualquer uma das seguintes substâncias ativas:
- ciclosporina (frequentemente usada em pacientes com transplante de órgãos)
- medicamentos com uma substância ativa que evita a coagulação do sangue, como varfarina, fenprocumom, acenocumarol ou fluindiona (anticoagulantes)
- colestiramina (também usada para reduzir o colesterol), pois altera a eficácia do ABSORCOL
- fibratos (também usados para reduzir o colesterol).
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Não tome ABSORCOL junto com uma estatina se estiver grávida, tentando engravidar ou se achar que pode estar grávida. Se engravidar enquanto estiver a tomar ABSORCOL com uma estatina, deve interromper ambos os tratamentos imediatamente e contactar o seu médico. Não há experiência com o uso de ABSORCOL na gravidez sem estatina. Se você estiver grávida, pergunte ao seu médico as recomendações apropriadas antes de usar ABSORCOL.
Não tome ABSORCOL juntamente com uma estatina se estiver a amamentar, uma vez que não se sabe se os dois medicamentos são excretados no leite humano. ABSORCOL, mesmo quando tomado sozinho sem uma estatina, não deve ser usado durante a amamentação.Peça ao seu médico as recomendações apropriadas.
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Condução e utilização de máquinas
Não são esperados efeitos do ABSORCOL na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, deve-se ter em consideração que algumas pessoas podem sentir tonturas após tomar ABSORCOL.
ABSORCOL contém lactose
Os comprimidos ABSORCOL contêm um açúcar chamado lactose.
Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dose, método e tempo de administração Como usar Absorcol: Posologia
Tome ABSORCOL sempre de acordo com as indicações do médico.
Continue a tomar os seus outros medicamentos para baixar o colesterol, a menos que o seu médico lhe diga para parar de os utilizar.Se tiver dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
- Antes de começar a tomar ABSORCOL, você deve seguir uma dieta para baixar o colesterol.
- Você deve continuar a seguir esta dieta para baixar o colesterol enquanto estiver tomando ABSORCOL.
Adultos, adolescentes e crianças (10 a 17 anos de idade): A dose é um comprimido de 10 mg de ABSORCOL uma vez ao dia, para ser tomado por via oral.
Você pode tomar ABSORCOL a qualquer hora do dia e independentemente das refeições.
Se o seu médico prescreveu ABSORCOL juntamente com uma estatina, os dois medicamentos podem ser tomados ao mesmo tempo. Neste caso, consulte também as instruções de dosagem específicas contidas no folheto informativo do outro medicamento prescrito.
Se o seu médico prescreveu ABSORCOL juntamente com outro medicamento para baixar o colesterol contendo a substância ativa colestiramina ou qualquer outro medicamento contendo sequestrantes da bílis, deve tomar ABSORCOL pelo menos 2 horas antes ou 4 horas depois de tomar o agente sequestrante da bílis.
Se você esquecer de tomar ABSORCOL
Não tome uma dose dupla; simplesmente retome a sua dose habitual à hora habitual do dia seguinte.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Absorcol
Contacte o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Absorcol
Como todos os medicamentos, ABSORCOL pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Os termos a seguir são usados para descrever a frequência com que os efeitos colaterais foram relatados:
Muito frequentes (podem afetar mais de 1 em 10 doentes) • Frequentes (podem afetar até 1 em 10 doentes) • Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 doentes) Raros (podem afetar até 1 em 1.000 doentes) • Muito raros (pode afetar até 1 em 10.000 pacientes, incluindo casos isolados)
Contacte o seu médico imediatamente se sentir dor muscular inexplicável, sensibilidade muscular ou fraqueza. Isso ocorre porque, em raras ocasiões, problemas musculares, incluindo lesões no tecido muscular resultando em danos aos rins, podem ser graves e potencialmente fatais.
Foram notificadas reações alérgicas com o uso comum do medicamento, incluindo inchaço da face, lábios, língua e / ou garganta que pode causar dificuldade em respirar ou engolir (o que requer tratamento imediato).
Quando usado sozinho, os seguintes efeitos colaterais foram relatados:
- Comum: dor abdominal; diarréia; flatulência; sentindo-se cansado.
- Pouco frequentes: aumento em alguns testes laboratoriais do fígado (transaminases) ou função muscular (CK); tosse; indigestão; dor de estômago; náusea; dor nas articulações; espasmos musculares; dor de pescoço; diminuição do apetite; dor; dor no peito; ondas de calor; pressão alta.
Além disso, os seguintes efeitos colaterais foram relatados quando o medicamento foi usado junto com uma estatina:
- Frequentes: aumento em alguns testes laboratoriais da função hepática (transaminases); dor de cabeça; dor muscular; sensibilidade muscular ou fraqueza.
- Incomum: sensação de formigamento; boca seca; coceira; irritação na pele; urticária; dor nas costas; fraqueza muscular; dor nos braços e pernas; cansaço ou fraqueza incomum; inchaço, especialmente das mãos e pés.
Quando usado junto com fenofibrato, foi relatado o seguinte efeito secundário comum: dor abdominal.
Além disso, os seguintes efeitos colaterais foram relatados com o uso geral do medicamento: tonturas; dores musculares; problemas hepáticos; reações alérgicas, incluindo erupção cutânea e urticária; erupção cutânea vermelha elevada, às vezes com lesões em formato de alvo (eritema multiforme); dor muscular, sensibilidade ou fraqueza muscular; lesão do tecido muscular; cálculos biliares ou inflamação da vesícula biliar (que pode causar dor abdominal, náuseas, vômitos); inflamação do pâncreas frequentemente acompanhada por dor abdominal intensa; prisão de ventre; diminuição do número de células sanguíneas, que pode causar hematomas / sangramento (trombocitopenia); sensação de formigamento; depressão; cansaço incomum ou fraqueza; falta de ar.
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior ou na embalagem após “VAL”. A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
Não armazene ABSORCOL acima de 30 ° C.
Blisters: Armazenar no recipiente original.
Garrafas: mantenha a garrafa bem fechada. Essas medidas ajudarão a proteger o medicamento da umidade.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
Qual ABSORCOL
- A substância ativa é a ezetimiba.Cada comprimido contém 10 mg de ezetimiba.
- Os outros componentes: lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, povidona, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio.
Descrição da aparência do ABSORCOL e conteúdo da embalagem
Os comprimidos ABSORCOL são brancos a esbranquiçados, em forma de cápsula, com a gravação "414" em um dos lados.
Embalagem:
- 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 ou 300 comprimidos em blisters de abertura rápida ou blisters de dose unitária com lâmina para abrir;
- 84 ou 90 comprimidos em blisters de abertura rápida;
- 50, 100 ou 300 comprimidos em blisters abertos por unidade de dose;
- 100 comprimidos em frascos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
ABSORCOL 10 MG COMPRIMIDOS
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém 10 mg de ezetimiba. Excipiente (s):
Cada comprimido contém 55 mg de lactose mono-hidratada.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Tábua.
Comprimidos em forma de cápsula, de cor branca a esbranquiçada, com aproximadamente 2,60 mm de espessura, com a gravação “414” num dos lados.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Hipercolesterolemia primária
ABSORCOL, administrado com um inibidor da HMG-CoA redutase (estatina), é indicado como um complemento à dieta em pacientes com hipercolesterolemia primária (heterozigotos familiares e não familiares) que não são adequadamente controlados apenas com estatinas.
A monoterapia com ABSORCOL é indicada como suplemento à dieta em pacientes com hipercolesterolemia primária (heterozigotos familiares e não familiares) para os quais as estatinas são consideradas inadequadas ou não são toleradas.
Hipercolesterolemia familiar homozigótica (IF homozigótica)
ABSORCOL administrado com uma estatina é indicado como terapia complementar à dieta em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica. O paciente também pode ser submetido a outras medidas terapêuticas (por exemplo, aférese de LDL).
Sitosterolemia familiar homozigótica (fitosterolemia)
ABSORCOL é indicado como um complemento à dieta em pacientes com sitosterolemia familiar homozigótica.
Um efeito benéfico da ABSORCOL na morbidade e mortalidade cardiovascular ainda não foi demonstrado.
04.2 Posologia e método de administração
O paciente deve seguir uma dieta adequada para redução do colesterol e deve continuar a dieta durante o tratamento com ABSORCOL.
O medicamento deve ser administrado por via oral. A dose recomendada é um comprimido de ABSORCOL 10 mg uma vez ao dia. ABSORCOL pode ser administrado a qualquer hora do dia, independentemente das refeições.
Quando ABSORCOL é adicionado a uma estatina, a terapia deve ser continuada na dosagem inicial comum indicada para a estatina específica ou a dosagem mais alta previamente prescrita deve continuar a ser usada. Nessa circunstância, a folha de dados para aquela estatina específica deve ser consultada.
Administração concomitante com sequestrantes de ácido biliar
A administração de ABSORCOL deve ocorrer pelo menos 2 horas antes ou pelo menos 4 horas após a administração de um agente sequestrante de ácido biliar.
Uso em idosos
Não é necessário ajuste da dose em doentes idosos (ver secção 5.2).
Uso em pacientes pediátricos
O início do tratamento deve ser realizado sob a supervisão de um especialista.
Crianças e adolescentes ≥10 anos (estado de puberdade: rapazes na fase II de Tanner e superior e raparigas pós-menarca há pelo menos um ano): não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2). No entanto, a experiência clínica em pacientes pediátricos e adolescentes (10 a 17 anos) é limitada.
Quando o ABSORCOL é administrado com uma estatina, as instruções de dosagem da estatina em crianças devem ser consultadas.
Crianças> 6 e
Crianças
Uso na insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose no comprometimento hepático leve (pontuação de Child-Pugh de 5 a 6). O tratamento com ABSORCOL não é recomendado em pacientes com moderada (pontuação de Child-Pugh de 7 a 9) ou grave (pontuação de Child-Pugh> 9), ( consulte as seções 4.4 e 5.2).
Uso em insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose no compromisso renal (ver secção 5.2).
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
Quando o ABSORCOL é administrado juntamente com uma estatina, consulte a ficha técnica do medicamento.
A terapia com ABSORCOL administrada junto com uma estatina é contra-indicada durante a gravidez e a lactação.
ABSORCOL administrado junto com uma estatina é contra-indicado em pacientes com doença hepática ativa ou com transaminases séricas elevadas persistentes e indeterminadas.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Quando o ABSORCOL é administrado juntamente com uma estatina, consulte a ficha técnica do medicamento.
Enzimas hepáticas
Em ensaios clínicos controlados em que os doentes foram tratados com ABSORCOL e uma estatina, foram observados aumentos consecutivos nas transaminases (≥3 vezes o limite superior do normal [LSN]). No caso de administração concomitante de ABSORCOL com uma estatina, devem ser realizados testes de função hepática no início do tratamento e conforme recomendado para a estatina (ver secção 4.8).
Em um ensaio clínico controlado em que mais de 9.000 pacientes com doença renal crônica foram randomizados para receber ABSORCOL 10 mg em combinação com sinvastatina 20 mg por dia (n = 4.650) ou placebo (n = 4.620) (período de acompanhamento médio de 4,9 anos) , a incidência de elevações consecutivas das transaminases (> 3 LSN) foi de 0,7% para ABSORCOL em combinação com sinvastatina e 0,6% para placebo (ver secção 4.8).
Músculo esquelético
Casos de miopatia e rabdomiólise foram relatados na experiência pós-comercialização com ABSORCOL. A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise estavam em terapia concomitante com ABSORCOL e uma estatina. No entanto, rabdomiólise foi relatada muito raramente com ABSORCOL em monoterapia e muito raramente com a adição de ABSORCOL a outros agentes conhecidos por estarem associados a um risco aumentado de rabdomiólise. Se houver suspeita de miopatia com base em sintomas musculares ou for confirmada por níveis de creatina fosfoquinase (CPK)> 10 vezes o limite superior do normal, tomar ABSORCOL, qualquer estatina e quaisquer outros medicamentos deste tipo, o medicamento concomitante do paciente deve ser descontinuado imediatamente .Todos os doentes que iniciam a terapêutica com ABSORCOL devem ser avisados do risco de miopatia e aconselhados a notificar imediatamente qualquer dor muscular inexplicável, sensibilidade ou fraqueza (ver secção 4.8).
Em um estudo clínico em que mais de 9.000 pacientes com doença renal crônica foram randomizados para receber ABSORCOL 10 mg em combinação com sinvastatina 20 mg por dia (n = 4.650) ou placebo (n = 4.620) (acompanhamento médio de 4,9 anos), o a incidência de miopatia / rabdomiólise foi de 0,2% para ABSORCOL em combinação com sinvastatina e 0,1% para placebo (ver secção 4.8).
Insuficiência Hepática
Devido aos efeitos desconhecidos do aumento da exposição à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, ABSORCOL não é recomendado (ver seção 5.2).
Pacientes pediátricos (6 a 17 anos de idade)
A segurança e eficácia da ABSORCOL em pacientes de 6 a 10 anos de idade com hipercolesterolemia familiar não familiar ou heterozigota foram avaliadas em um estudo clínico controlado por placebo de 12 semanas. Os efeitos neste grupo de idade não foram estudados. Da ezetimiba para períodos de tratamento> 12 semanas (ver seções 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).
ABSORCOL não foi estudado em doentes com idade inferior a 6 anos (ver secções 4.2 e 4.8).
A segurança e eficácia da ABSORCOL coadministrada com sinvastatina em pacientes de 10 a 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram avaliadas em um estudo clínico controlado em meninos adolescentes (estágio II de Tanner e superior) e em meninas na pós-menarca por pelo menos um ano.
Neste estudo controlado limitado, geralmente não houve efeito sobre o crescimento ou maturação sexual em meninos ou meninas adolescentes, ou qualquer efeito sobre a duração do ciclo menstrual em meninas. No entanto, os efeitos da ezetimiba durante um período de tratamento> 33 semanas no crescimento ou maturação sexual não foram estudados (ver secções 4.2 e 4.8).
A segurança e eficácia de ABSORCOL coadministrado com doses de sinvastatina superiores a 40 mg por dia não foram estudadas em pacientes pediátricos de 10 a 17 anos de idade.
A segurança e eficácia de ABSORCOL coadministrado com sinvastatina não foram estudadas em pacientes pediátricos com idade
A eficácia a longo prazo da terapia com ABSORCOL na redução da morbidade e mortalidade na idade adulta não foi estudada em pacientes com menos de 17 anos de idade.
Pacotes
A segurança e eficácia de ABSORCOL administrado com fibratos não foram estabelecidas.
Se houver suspeita de colelitíase em um paciente tratado com ABSORCOL e fenofibrato, exames da vesícula biliar são indicados e o tratamento deve ser interrompido (ver seções 4.5 e 4.8).
Ciclosporina
Deve-se ter cuidado ao iniciar a terapia com ABSORCOL em configurações terapêuticas, incluindo o uso de ciclosporina. As concentrações de ciclosporina devem ser monitoradas em pacientes tratados com ABSORCOL e ciclosporina (ver seção 4.5).
Anticoagulantes
Se ABSORCOL for adicionado à varfarina, outro anticoagulante cumarínico ou fluindiona, a Razão Normalizada Internacional (INR) deve ser monitorada adequadamente (ver seção 4.5).
Excipientes
Os doentes com problemas raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.
Em estudos pré-clínicos, a ezetimiba demonstrou não induzir as enzimas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo do medicamento. Nenhuma interação farmacocinética clinicamente significativa foi observada entre a ezetimiba e os medicamentos sujeitos ao metabolismo pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 e 3A4, ou N-acetiltransferase.
Em estudos de interação clínica, a ezetimiba não teve efeito na farmacocinética da dapsona, dextrometorfano, digoxina, contraceptivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel), glipizida, tolbutamida ou midazolam durante a administração concomitante. A cimetidina, coadministrada com a ezetimiba, não teve efeito sobre a biodisponibilidade da ezetimiba.
Antiácidos : A administração concomitante de antiácidos diminuiu a taxa de absorção da ezetimiba, mas não teve efeito sobre a biodisponibilidade da ezetimiba. Esta diminuição na absorção não é considerada clinicamente significativa.
Colestiramina: A administração concomitante de colestiramina diminuiu a área média sob a curva (AUC) da ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba-glicuronídeo) em aproximadamente 55%. A redução adicional do colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) devido à adição de ABSORCOL à colestiramina pode ser diminuída por esta interação (ver secção 4.2).
Pacotes : Em doentes tratados com fenofibrato e ABSORCOL, os médicos devem considerar o possível risco de colelitíase e doença da vesícula biliar (ver secções 4.4 e 4.8).
Se houver suspeita de colelitíase em um paciente tratado com ABSORCOL e fenofibrato, exames da vesícula biliar são indicados e o tratamento deve ser interrompido (ver seção 4.8).
A administração concomitante de fenofibrato ou gemfibrozil aumentou moderadamente as concentrações totais de ezetimiba (aproximadamente 1,5 e 1,7 vezes, respectivamente).
A administração concomitante de ABSORCOL com outros fibratos não foi estudada.
Os fibratos podem aumentar a excreção de colesterol na bílis, causando colelitíase. Em estudos com animais, a ezetimiba por vezes aumentou o colesterol na bílis da vesícula biliar, mas não em todas as espécies (ver secção 5.3). Risco de litogenicidade associado ao uso terapêutico de ABSORCOL não pode ser excluída.
Estatinas : Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente significativas quando a ezetimiba foi administrada concomitantemente com atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina ou rosuvastatina.
Ciclosporina: Em um estudo de oito pacientes pós-transplante renal com depuração da creatinina> 50 ml / min em doses estáveis de ciclosporina, a administração de uma dose única de 10 mg de ABSORCOL resultou em um aumento de 3,4 vezes (intervalo 2, 3 - 7,9 vezes) de a AUC média da ezetimiba total em comparação com uma população de controle saudável de outro estudo (n = 17) tratada apenas com ezetimiba. Em um estudo diferente, um paciente de transplante renal com insuficiência renal grave quando tratado com ciclosporina e vários outros medicamentos mostrou exposição à ezetimiba total 12 vezes maior do que a de controles relativos tratados apenas com ezetimiba. Em um estudo cruzado de dois períodos em doze indivíduos saudáveis, a administração diária de 20 mg de ezetimiba por 8 dias com uma dose única de 100 mg de ciclosporina no dia 7 resultou em um aumento médio de 15% na AUC da ciclosporina (variação de 10% diminuir para um aumento de 51%) em comparação com uma dose única de 100 mg de ciclosporina. Não foi realizado um estudo controlado sobre o efeito da administração concomitante de ezetimiba na exposição à ciclosporina em pacientes com transplante renal. Deve-se ter cuidado ao iniciar o tratamento com ABSORCOL no contexto de terapias incluindo o uso de ciclosporina. As concentrações de ciclosporina devem ser monitorizadas em doentes tratados com ABSORCOL e ciclosporina (ver secção 4.4).
Anticoagulantes: A administração concomitante de ezetimiba (10 mg uma vez ao dia) não teve efeito significativo na biodisponibilidade da varfarina e no tempo de protrombina em um estudo com doze homens adultos saudáveis. No entanto, houve notificações pós-comercialização de aumentos na Razão Normalizada Internacional (INR) em pacientes que adicionaram ABSORCOL à varfarina ou fluindiona. Se ABSORCOL for adicionado à varfarina, outro anticoagulante cumarínico ou fluindiona, o valor de INR deve ser monitorado adequadamente (ver seção 4.4).
04.6 Gravidez e lactação
A administração concomitante de ABSORCOL com uma estatina é contra-indicada durante a gravidez e lactação (ver secção 4.3), consulte a ficha técnica específica das estatinas.
Gravidez:
ABSORCOL só deve ser administrado a mulheres grávidas se claramente necessário. Não existem dados clínicos disponíveis sobre a utilização de ABSORCOL na gravidez Os estudos em animais sobre a utilização de ezetimiba isoladamente não mostraram evidência de efeitos nefastos diretos ou indiretos na gravidez, desenvolvimento embriofetal, nascimento ou desenvolvimento pós-natal (ver parágrafo 5.3).
Hora da alimentação:
A ABSORCOL não deve ser usada durante a lactação. Estudos em ratos demonstraram que a ezetimiba é excretada no leite. Não se sabe se a ezetimiba é excretada no leite humano.
Fertilidade:
Não há dados de estudos clínicos disponíveis sobre os efeitos da ezetimiba na fertilidade humana. A ezetimiba não teve efeito na fertilidade de ratos machos ou fêmeas (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, no entanto, ao conduzir veículos ou utilizar máquinas deve ter-se em consideração que foram comunicados casos de tonturas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Estudos clínicos e experiência pós-marketing
Em ensaios clínicos de até 112 semanas de duração, ABSORCOL 10 mg / dia foi administrado a 2.396 pacientes sozinho, com uma estatina a 11.308 pacientes, ou com fenofibrato a 185 pacientes. As reações adversas foram geralmente leves e transitórias. A incidência geral de eventos adversos entre ABSORCOL e placebo foi semelhante, da mesma forma, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos foi comparável entre ABSORCOL e placebo.
ABSORCOL administrado sozinho ou em combinação com uma estatina:
As seguintes reações adversas foram observadas em pacientes tratados com ABSORCOL (N = 2.396) e com uma incidência maior do que o placebo (N = 1.159) ou em pacientes tratados com ABSORCOL em combinação com uma estatina (N = 11.308) e com uma incidência superior a com a estatina administrada isoladamente (N = 9.361). As reações adversas pós-comercialização foram derivadas de notificações incluindo ABSORCOL administrado sozinho ou com uma estatina.
As frequências são definidas como: muito frequentes (≥1 / 10); comum (≥1 / 100,
ABSORCOL coadministrado com fenofibrato: Doenças gastrointestinais: dor abdominal (comum).
Em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo em pacientes com hiperlipidemia mista, 625 pacientes foram tratados por até 12 semanas e 576 pacientes por até 1 ano. Neste estudo, 172 pacientes tratados com ABSORCOL e fenofibrato completaram 12 semanas de terapia e 230 pacientes tratados com ABSORCOL e fenofibrato (incluindo 109 tratados apenas com ABSORCOL nas primeiras 12 semanas) completaram 1 ano de terapia. O estudo não foi desenhado para comparar grupos de tratamento para eventos infrequentes. As taxas de incidência (IC 95%) para aumentos clinicamente relevantes nas transaminases séricas (> 3 X LSN, consecutivos) foram 4,5% e 2,7% para fenofibrato sozinho e para ABSORCOL coadministrado com fenofibrato, ajustado para exposição ao tratamento, respectivamente. as taxas de colecistectomia foram de 0,6% e 1,7% para fenofibrato em monoterapia e ABSORCOL coadministrado com fenofibrato, respectivamente (ver secções 4.4 e 4.5).
Pacientes pediátricos (6 a 17 anos de idade)
Em um estudo realizado em pacientes pediátricos (6 a 10 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigota ou desconhecida (n = 138), elevações na ALT e / ou AST (≥3 X LSN, consecutivas) foram observadas em "1,1% (1 paciente) de pacientes no grupo ezetimiba versus 0% dos pacientes no grupo placebo. Não houve aumento nos valores de CPK (≥10 X LSN). Nenhum caso de miopatia foi relatado.
Em um estudo separado em pacientes adolescentes (10 a 17 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (n = 248), elevações em ALT e / ou AST (≥ 3 X LSN, consecutivos) foram observadas em 3% dos pacientes (4 pacientes ) no grupo de ezetimiba / sinvastatina versus 2% dos pacientes (2 pacientes) no grupo de monoterapia com sinvastatina; as porcentagens de aumentos nos valores de CPK (≥ 10 X LSN) foram 2% (2 pacientes) e 0%, respectivamente. Nenhum caso de miopatia foi relatado.
Estes estudos não são adequados para comparar reações adversas raras a medicamentos.
Pacientes com doença renal crônica
No Estudo de Proteção Cardíaca e Renal (SHARP) (ver seção 5.1), envolvendo mais de 9.000 pacientes tratados com uma combinação de dose fixa de ABSORCOL 10 mg com sinvastatina 20 mg por dia (n = 4.650) ou placebo (n = 4.620), os perfis de segurança foram comparáveis ao longo de um período de acompanhamento médio de 4,9 anos. Apenas eventos adversos graves e interrupções devido a qualquer evento adverso foram registrados neste estudo. As taxas de descontinuação devido a eventos adversos foram comparáveis (10,4% em pacientes tratados com ABSORCOL em combinação com sinvastatina, 9,8% em pacientes tratados com placebo). A incidência de miopatia / rabdomiólise foi de 0,2% em pacientes tratados com ABSORCOL em combinação com sinvastatina e 0,1% em pacientes tratados com placebo. Aumentos consecutivos nas transaminases (> 3 X LSN) ocorreram em 0,7% dos pacientes tratados com ABSORCOL em combinação com sinvastatina em comparação com 0,6% dos pacientes tratados com placebo. Neste estudo, não houve aumentos estatisticamente significativos na incidência de eventos adversos pré-especificados, incluindo câncer (9,4% para ABSORCOL em combinação com sinvastatina, 9,5% para placebo ), hepatite, colecistectomia ou complicações de cálculos biliares ou pancreatite.
Investigações diagnósticas
Em ensaios clínicos controlados em monoterapia, a incidência de elevações clinicamente importantes nas transaminases séricas (ALT e / ou AST 3 X ULN, valores consecutivos) foi semelhante entre ABSORCOL (0,5%) e placebo (0, 3%). Em ensaios clínicos concomitantes, a incidência foi de 1,3% para pacientes tratados com ABSORCOL em combinação com uma estatina e 0,4% para pacientes tratados apenas com estatina. as elevações foram geralmente assintomáticas, não associadas com colestase e retornaram aos valores basais após a descontinuação da terapia ou com a continuação do tratamento (ver seção 4.4).
Em ensaios clínicos, os valores de CPK> 10 X ULN foram relatados para 4 de 1.674 (0,2%) pacientes tratados com ABSORCOL sozinho em comparação com 1 de 786 (0,1%) pacientes que receberam placebo, e para 1 de 917 pacientes (0,1%) co -administrado com ABSORCOL e uma estatina em comparação com 4 de 929 pacientes (0,4%) tratados com uma estatina sozinha. Não houve excesso de miopatia ou rabdomiólise associada ao ABSORCOL em comparação com seu braço de controle (placebo ou estatina isoladamente) (ver seção 4.4).
04.9 Overdose
Em estudos clínicos, a administração de ezetimiba 50 mg / dia a 15 indivíduos saudáveis por até 14 dias, ou 40 mg / dia a 18 pacientes com hipercolesterolemia primária por até 56 dias foi geralmente bem tolerada. Em animais, nenhuma toxicidade foi observada após doses orais únicas de 5.000 mg / kg de ezetimiba em ratos e camundongos e 3.000 mg / kg em cães.
Alguns casos de sobredosagem com ABSORCOL foram relatados; a maioria deles não foi associada a experiências adversas. As experiências adversas relatadas não foram sérias. Em caso de sobredosagem, devem ser utilizadas medidas sintomáticas e de suporte.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: outras substâncias modificadoras de lípidos. Código ATC: C10AX09
ABSORCOL faz parte de uma nova classe de substâncias redutoras de lipídios que inibem seletivamente a absorção intestinal de colesterol e esteróis vegetais relacionados. ABSORCOL é ativo por via oral e tem um mecanismo de ação específico que difere de outras classes de substâncias redutoras de colesterol (por exemplo : estatinas, sequestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados do ácido fíbrico e estanóis vegetais. O alvo molecular da ezetimiba é o transportador de esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsável pela absorção intestinal de colesterol e fitoesteróis.
A ezetimiba está localizada na borda em escova do intestino delgado e inibe a absorção do colesterol, causando uma diminuição na passagem do colesterol intestinal para o fígado.
As estatinas reduzem a síntese de colesterol no fígado e esses mecanismos distintos juntos produzem uma redução complementar do colesterol. Em um estudo clínico de 2 semanas com 18 pacientes hipercolesterolêmicos, a ezetimiba inibiu a absorção intestinal do colesterol em 54% em comparação com o placebo.
Uma série de estudos pré-clínicos foi realizada para determinar a seletividade da ezetimiba na inibição da absorção do colesterol. A ezetimiba inibiu a absorção de [14C] -colesterol sem efeito na absorção de triglicerídeos, ácidos graxos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol ou as vitaminas lipossolúveis A e D.
Estudos epidemiológicos estabeleceram que a morbidade e mortalidade cardiovascular variam diretamente com os níveis de colesterol total e colesterol LDL e inversamente com os níveis de colesterol HDL. Um efeito benéfico da ABSORCOL na morbidade e mortalidade cardiovascular ainda não foi demonstrado.
ESTUDOS CLÍNICOS
Em ensaios clínicos controlados, ABSORCOL administrado isoladamente ou em combinação com uma estatina reduziu significativamente o colesterol total (C-total), colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B) e triglicerídeos (TG), e aumentou colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia.
Hipercolesterolemia primária
Em um estudo duplo-cego controlado por placebo de 8 semanas, 769 pacientes com hipercolesterolemia já em monoterapia com estatina e que não conseguiram atingir a meta de LDL-C de acordo com o National Cholesterol Education Program (NCEP) (desde 2, 6 a 4,1 mmol / l [100 a 160 mg / dl] dependendo das características basais) foram randomizados para receber ABSORCOL 10 mg ou placebo, além de sua terapia com estatina pré-existente.
Entre os pacientes tratados com estatina que não atingiram a meta de LDL-C basal (? 82%), significativamente mais pacientes randomizados para ABSORCOL alcançaram a meta de LDL-C do ponto final do estudo em comparação com pacientes randomizados para placebo, 72% e 19%, respectivamente. no LDL-C foram significativamente diferentes (25% e 4% para ABSORCOL vs placebo, respectivamente). Além disso, ABSORCOL, adicionado à terapia com estatinas diminuiu significativamente o total-C, Apo B, TG e aumentou o HDL-C em comparação com o placebo.
ABSORCOL ou placebo adicionado à terapia com estatina reduziu a proteína C reativa mediana em 10% ou 0% da linha de base, respectivamente.
Em dois pacientes de 12 semanas, controlados por placebo, randomizados, duplo-cegos, 1.719 pacientes com hipercolesterolemia primária, ABSORCOL 10 mg diminuiu significativamente o C total (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) e TG (8%) e aumento de HDL-C (3%) em comparação com o placebo. ABSORCOL também não teve efeito sobre as concentrações plasmáticas de vitaminas A, D e E solúveis em gordura ao longo do tempo de protrombina e, como outras drogas hipolipemiantes, teve não altera a produção de adrenocorticosteróides.
Em um ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego e controlado (ENHANCE), 720 pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram randomizados para receber 10 mg de ezetimiba em combinação com 80 mg de sinvastatina (n = 357) ou 80 mg de sinvastatina (n = 363) por 2 anos. O objetivo principal do estudo foi investigar o efeito da terapia combinada ezetimiba / sinvastatina na espessura da camada íntima e média (IMT) da artéria carótida em comparação com a sinvastatina isolada. O impacto desse marcador ainda não foi demonstrado. para morbidade e mortalidade cardiovascular.
O desfecho primário, a mudança no IMT médio de todos os seis segmentos da carótida, não foi significativamente diferente (p = 0,29) entre os dois grupos de tratamento com base nas medições de ultra-som modo B. Com ezetimiba 10 mg em combinação com sinvastatina 80 mg ou sinvastatina 80 mg sozinha, a espessura das túnicas íntima e medial aumentou 0,0111 mm e 0,0058 mm, respectivamente, ao longo da duração do estudo de 2 anos (no início do estudo, a medição IMT média da carótida foi 0,68 mm e 0,69 mm, respectivamente).
A ezetimiba 10 mg em combinação com sinvastatina 80 mg diminuiu o LDL-C, C-total, Apo B e TG significativamente mais do que a sinvastatina 80 mg. Para os dois grupos de tratamento, o aumento percentual de C-HDL foi semelhante. As reações adversas notificadas com ezetimiba 10 mg em combinação com sinvastatina 80 mg foram consistentes com o seu perfil de segurança conhecido.
Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos de idade)
Em um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado, 138 pacientes (59 meninos e 79 meninas), de 6 a 10 anos de idade (idade média de 8,3 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (IF heterozigoto) ou valores não familiares basais de LDL-C taxas variando de 3,74 a 9,92 mmol / L foram randomizadas para ABSORCOL 10 mg ou placebo por 12 semanas.
Na semana 12, a ABSORCOL diminuiu significativamente o C total (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%) e não HDL-C (-26% vs. 0%) em comparação com o placebo. Os resultados foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento para TG e HDL-C (-6% vs. + 8% e + 2% vs. + 1%, respectivamente).
Em um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado, 142 meninos (estágio II de Tanner e superior) e 106 meninas pós-menarca, de 10 a 17 anos de idade (idade média de 14,2 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (IF heterozigoto) com LDL-C basal valores entre 4,1 e 10,4 mmol / L foram randomizados para ABSORCOL 10 mg coadministrado com sinvastatina (10, 20 ou 40 mg) ou sinvastatina (10, 20 ou 40 mg) sozinha por 6 semanas, ABSORCOL e sinvastatina 40 mg co -administrado ou 40 mg de sinvastatina isoladamente durante as 27 semanas seguintes e, em seguida, ABSORCOL e sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) coadministrados abertamente durante 20 semanas.
Na semana 6, ABSORCOL co-administrado com sinvastatina (todas as doses) diminuiu significativamente o C-total (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) e não HDL-C (47% vs 33%) em comparação com a sinvastatina sozinha (todas as doses). Os resultados foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento para TG e HDL-C (-17% vs -12% e + 7% vs + 6%, respectivamente.) Na semana 33, os resultados foram consistentes com os da semana 6 e significativamente mais pacientes em ABSORCOL e sinvastatina 40 mg (62%) atingiram a meta terapêutica ideal de acordo com NCEP AAP (
A segurança e eficácia de ABSORCOL coadministrada com sinvastatina em doses superiores a 40 mg por dia não foram estudadas em pacientes pediátricos de 10 a 17 anos de idade. A segurança e eficácia de ABSORCOL coadministrada com sinvastatina não foram estudadas. pacientes pediátricos
Hipercolesterolemia familiar homozigótica (IF homozigótica)
Um estudo duplo-cego randomizado de 12 semanas envolveu 50 pacientes com diagnóstico clínico e / ou genotípico de IF homozigoto que foram tratados com atorvastatina ou sinvastatina (40 mg) com ou sem aférese de LDL concomitante. ABSORCOL administrado com atorvastatina (40 ou 80 mg) ou sinvastatina (40 ou 80 mg) reduziu significativamente o LDL-C em 15% em comparação com o aumento da dose de sinvastatina ou atorvastatina em monoterapia de 40 para 80 mg.
Sitosterolemia homozigótica (fitosterolemia)
Em um estudo duplo-cego controlado por placebo de 8 semanas, 37 pacientes com sitosterolemia homozigótica foram randomizados para receber ABSORCOL 10 mg (n = 30) ou placebo (n = 7). Alguns pacientes estavam sendo tratados com outros medicamentos (por exemplo, estatinas, resinas). ABSORCOL diminuiu significativamente os dois principais esteróis vegetais, sitosterol e campesterol, em 21% e 24% da linha de base, respectivamente. Os efeitos da diminuição dos níveis de sitosterol na morbidade e mortalidade nesta população são desconhecidos.
Prevenção dos principais eventos vasculares na doença renal crônica (DRC)
O Estudo de Proteção Cardíaca e Renal (SHARP) foi um estudo multinacional, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego de 9.438 pacientes com doença renal crônica, um terço dos quais estavam em diálise no início do estudo. Um total de 4.650 pacientes foram designados para uma combinação de dose fixa de ABSORCOL 10 mg com sinvastatina 20 mg e 4.620 com placebo, e acompanhados por uma média de 4,9 anos. Os pacientes tinham uma idade média de 62 anos e 63% eram do sexo masculino, 72% caucasianos, 23% diabéticos e, para aqueles que não estavam em diálise, a taxa de filtração glomerular média estimada (eTFG) foi de 26,5 mL / min. / 1,73 m2. nenhum critério de inclusão no estudo com base em lipídios. A média do LDL-C inicial foi de 108 mg / dL. Após um ano, incluindo pacientes que não estavam mais tomando o medicamento do estudo, o LDL-C foi reduzido em 26% em comparação com o placebo pela sinvastatina 20 mg sozinha e por 38% por ABSORCOL 10 mg em combinação com sinvastatina 20 mg.
A comparação primária especificada no protocolo SHARP foi uma "análise de intenção de tratar de" eventos vasculares principais "(MVE; definido como infarto do miocárdio não fatal ou morte cardíaca, acidente vascular cerebral ou qualquer procedimento de revascularização) apenas nos pacientes inicialmente randomizados para ABSORCOL em combinação com sinvastatina (n = 4.193) ou placebo (n = 4.191). As análises secundárias incluíram o mesmo composto analisado para toda a coorte randomizada (linha de base do estudo ou 1 ano) para ABSORCOL em combinação com sinvastatina (n = 4.650) ou placebo (n = 4.620), bem como os componentes deste composto.
A análise do endpoint primário mostrou que ABSORCOL em combinação com sinvastatina reduziu significativamente o risco de eventos vasculares maiores (749 pacientes com eventos no grupo placebo vs. 639 no ABSORCOL em combinação com grupo sinvastatina) com uma redução do risco relativo de 16% (p = 0,001).
No entanto, o desenho deste estudo não permitiu uma contribuição separada do monocomponente ezetimiba na eficácia para reduzir significativamente o risco de eventos vasculares maiores em pacientes com DRC.
Os componentes individuais dos MVEs em todos os pacientes randomizados são mostrados na Tabela 1. ABSORCOL em combinação com sinvastatina reduziu significativamente o risco de acidente vascular cerebral e qualquer procedimento de revascularização, sem diferenças numéricas significativas favorecendo ABSORCOL em combinação com sinvastatina para infarto do miocárdio não fatal e morte cardíaca.
tabela 1
Principais eventos vasculares por grupo de tratamento em todos os pacientes randomizados em SHARPa
a Análise de intenção de tratar de todos os pacientes SHARP randomizados para ABSORCOL em combinação com sinvastatina ou placebo no início do estudo ou 1 ano
b MAE; definido como o composto de infarto do miocárdio não fatal, morte coronariana, acidente vascular cerebral não hemorrágico ou qualquer tipo de revascularização
A redução absoluta no colesterol LDL alcançada com ABSORCOL em combinação com sinvastatina foi menor entre os pacientes com LDL-C basal mais baixo (
Estenose aortica
Sinvastatina e ezetimiba para o tratamento da estenose aórtica (SEAS) foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo com uma duração média de 4,4 anos em 1.873 pacientes com estenose aórtica assintomática (EA), documentada por um pico de velocidade de fluxo aórtico medido por Doppler entre 2,5 e 4,0 m / s. Apenas pacientes foram inscritos para os quais o tratamento com estatina não foi considerado necessário para reduzir o risco de doença cardiovascular aterosclerótica. Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1: 1 para receber placebo ou 10 mg de ezetimiba e 40 mg de sinvastatina por dia em co-administração.
O desfecho primário foi o composto de eventos cardiovasculares maiores (MCE) consistindo em morte cardiovascular, substituição cirúrgica da válvula aórtica (AVR), insuficiência cardíaca congestiva (ICC) resultante da progressão de AS, infarto do miocárdio não fatal, enxerto de bypass da artéria coronária (CABG ), intervenção coronária percutânea (ICP), hospitalização por angina instável e AVC não hemorrágico Os principais desfechos secundários foram subconjuntos compostos das categorias de eventos do desfecho primário.
Em comparação com o placebo, ezetimiba / sinvastatina 10/40 mg não reduziu significativamente o risco de MCE. O desfecho primário ocorreu em 333 pacientes (35,3%) no grupo ezetimiba / sinvastatina e em 355 pacientes (38,2%) no grupo placebo (razão de risco no grupo ezetimiba / sinvastatina, 0,96; intervalo de confiança 95%, 0,83-1,12; p = 0,59) A substituição da válvula aórtica foi realizada em 267 pacientes (28,3%) no grupo ezetimiba / sinvastatina e em 278 pacientes (29,9%) no grupo placebo (razão de risco, 1,00; IC 95%, 0,84 a 1,18; p = 0,97) Menos pacientes tiveram eventos cardiovasculares isquêmicos no grupo ezetimiba / sinvastatina (n = 148) em comparação com o grupo placebo (n = 187) (razão de risco, 0,78; IC 95%, 0,63 a 0,97; p = 0,02), principalmente devido ao menor número de pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio.
O câncer ocorreu com mais frequência no grupo ezetimiba / sinvastatina (105 versus 70, p = 0,01). A relevância clínica desta observação é incerta porque no estudo SHARP maior, o número total de pacientes com qualquer tipo de câncer incidente (438 no grupo de ezetimiba / sinvastatina versus 439 no grupo de placebo) não foi diferente e, portanto, o resultado do estudo SEAS foi não é diferente. foi confirmado pela SHARP.
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção: Após a administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e amplamente conjugada ao glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (ezetimiba-glicuronídeo). O pico médio de concentração plasmática (Cmax) é observado em 1-2 horas para ezetimiba-glicuronídeo e 4 -12 horas para ezetimiba. a biodisponibilidade da ezetimiba não pode ser determinada, pois o composto é virtualmente insolúvel em meio aquoso adequado para injeção.
A administração concomitante de alimentos (refeições com alto teor de gordura ou sem gordura) não teve efeito sobre a biodisponibilidade oral da ezetimiba quando administrada na forma de comprimidos de ABSORCOL 10 mg. ABSORCOL pode ser administrado com ou sem refeições.
Distribuição : A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba ligam-se 99,7% e 88-92% às proteínas plasmáticas humanas, respectivamente.
Biotransformação: A ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado por meio de conjugação com glicuronídeo (uma reação de fase II) com subsequente excreção biliar. Metabolismo oxidativo mínimo (uma reação de fase I) foi observado em todas as espécies avaliadas. Ezetimiba e ezetimiba-glicuronídeo são os principais compostos derivados do fármaco encontrados no plasma, representando aproximadamente 10-20% e 80-90% do fármaco total presente no plasma , respectivamente. Tanto a ezetimiba quanto o glicuronídeo da ezetimiba são eliminados lentamente do plasma, com evidência de ciclo entero-hepático significativo. A meia-vida da ezetimiba e do glicuronídeo da ezetimiba é de aproximadamente 22 horas.
Eliminação : Após a administração oral de 14C ezetimiba (20 mg) em humanos, a ezetimiba total foi de aproximadamente 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente 78% e 11% da radioatividade administrada foi recuperada nas fezes e na urina, respectivamente, ao longo de um período de coleta de amostra de 10 dias.Após 48 horas, não havia níveis detectáveis de radioatividade no plasma.
Populações especiais :
Pacientes pediátricos
A farmacocinética da ezetimiba é semelhante entre crianças ≥ 6 anos e adultos. Dados farmacocinéticos na população pediátrica
Pacientes geriátricos
As concentrações plasmáticas de ezetimiba total são aproximadamente duas vezes mais altas em idosos (≥ 65 anos) do que em jovens (18-45 anos). A redução do LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis entre idosos e jovens tratados com ABSORCOL. é necessário nos idosos.
Insuficiência Hepática
Após a administração de uma dose única de 10 mg de ezetimiba, a AUC média da ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,7 vezes em pacientes com insuficiência hepática leve (pontuação de Child Pugh 5 ou 6), em comparação com indivíduos saudáveis. Em um estudo de dose múltipla de 14 dias (10 mg / dia) em pacientes com insuficiência hepática moderada (pontuação de Child Pugh de 7 a 9), a AUC média da ezetimiba total aumentou aproximadamente 4 vezes por dia 1 e no dia 14 em comparação com indivíduos saudáveis. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve. Devido aos efeitos desconhecidos do aumento da exposição à ezetimiba em doentes com compromisso hepático moderado ou grave (pontuação de Child Pugh> 9), ABSORCOL não é recomendado nestes doentes (ver secção 4.4).
Falência renal
Após uma dose única de 10 mg de ezetimiba em pacientes com doença renal grave (n = 8; CrCl média ≤30 ml / min / 1,73 m2), a AUC média da ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5 vezes em comparação com indivíduos saudáveis (n = 9). Este resultado não é considerado clinicamente significativo. Nenhum ajuste de dosagem é necessário para pacientes com insuficiência renal.
Um paciente adicional neste estudo (pós-transplante renal e tratado com terapia com múltiplas drogas, incluindo ciclosporina) teve uma "exposição à" ezetimiba total de 12 vezes.
Sexo
As concentrações plasmáticas de ezetimiba total são ligeiramente maiores (aproximadamente 20%) em mulheres do que em homens. A redução do LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis entre homens e mulheres tratados com ABSORCOL. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Os estudos de toxicidade crônica da ezetimiba em animais não identificaram órgãos-alvo para efeitos tóxicos. Em cães tratados por quatro semanas com ezetimiba (≥0,03 mg / kg / dia), a concentração de colesterol na bile cística aumentou por um fator de 2,5 a 3,5. No entanto, num estudo de um ano em cães tratados com doses até 300 mg / kg / dia, não foram observados aumentos na incidência de colelitíase ou outros efeitos hepatobiliares O significado destes dados para o ser humano é desconhecido. O risco de efeito litogênico associado ao uso terapêutico de ABSORCOL não pode ser excluído.
Em estudos de administração concomitante com ezetimiba e estatinas, os efeitos tóxicos foram essencialmente aqueles tipicamente associados às estatinas. Alguns dos efeitos tóxicos foram mais pronunciados do que aqueles observados apenas com o tratamento com estatinas. Isto é atribuído a interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas na administração concomitante. Interações deste tipo não ocorreram em ensaios clínicos. Episódios de miopatia ocorreram em ratos apenas após exposição a dosagens várias vezes superiores à dosagem terapêutica em humanos (aproximadamente 20 vezes o nível de AUC para estatinas e 500 a 2.000 vezes o nível de AUC para metabólitos ativos).
Em uma série de ensaios na Vivo e em vitro A ezetimiba, administrada isoladamente ou coadministrada com estatinas, não apresentou potencial genotóxico.Os testes de carcinogenicidade em longo prazo com a ezetimiba foram negativos.
A ezetimiba não teve efeito sobre a fertilidade de ratos machos ou fêmeas, não foi teratogênica em ratos ou coelhos, nem afetou o desenvolvimento pré-natal ou pós-natal. A ezetimiba cruzou a barreira placentária em ratos grávidas e coelhos tratados. Com doses múltiplas de 1000 mg / kg / dia. A administração concomitante de ezetimiba e estatinas não foi teratogênica em ratos. Em coelhas grávidas, foi observado um pequeno número de deformidades esqueléticas (fusão das vértebras torácicas e caudais, número reduzido de vértebras caudais). A administração de ezetimiba em combinação com lovastatina demonstrou ter efeitos letais no embrião.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Croscarmelose de sódio
Lactose monohidratada
Estearato de magnesio
Celulose microcristalina
Povidona (K29-32)
Lauril sulfato de sódio
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Não armazene acima de 30 ° C.
Blisters: conservar na embalagem original para proteger o medicamento da humidade.
Frascos: Mantenha o frasco bem fechado para proteger o medicamento da umidade.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Blister transparente unidose em policlorotrifluoroetileno / PVC soldado a um revestimento de alumínio / papel / poliéster com resina vinílica. Os comprimidos podem ser extraídos levantando a folha de alumínio / papel / poliéster
Embalagens de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 ou 300 comprimidos.
Blister de policlorotrifluoroetileno / PVC transparente soldado a um revestimento de alumínio usando resina de vinil. Os comprimidos podem ser extraídos pressionando a bolsa de plástico.
Embalagens de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 ou 300 comprimidos.
Blister monodose transparente em policlorotrifluoroetileno / PVC revestido com alumínio. Os comprimidos podem ser extraídos pressionando a bolsa de plástico.
Embalagens de 50, 100 ou 300 comprimidos.
Frasco de HDPE com tampa de polipropileno, contendo 100 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Sem instruções especiais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
ADDENDA PHARMA Srl, Via Shakespeare, 47
00144 Roma
Revendedor exclusivo à venda na Itália:
SIGMA-TAU I.F.R. S.p.A. Via Pontina km 30.400
00040 Pomezia (RM)
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
7 comprimidos em embalagens blister de dose única PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036018012
10 comprimidos em embalagens blister de dose única PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036018024
14 comprimidos em blisters de dose única PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036018036
20 comprimidos em embalagens blister de dose única PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036018253
28 comprimidos em embalagens blister de dose única PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036018048
30 comprimidos em embalagens blister de dose única PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036018051
50 comprimidos em embalagens blister de dose única PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036018063
98 comprimidos em embalagens blister de dose única PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036018075
100 comprimidos em embalagens blister de dose única PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036018087
300 comprimidos em embalagens blister de dose única PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036018099
7 comprimidos em blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036018101
10 comprimidos em blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036018113
14 comprimidos em blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036018125
20 comprimidos em blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036018265
28 comprimidos em blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036018137
30 comprimidos em blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036018149
50 comprimidos em blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036018152
84 comprimidos em blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036018238
90 comprimidos em blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036018226
98 comprimidos em blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036018164
100 comprimidos em blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036018176
300 comprimidos em blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036018188
50 comprimidos em embalagens blister de dose única PCTFE / PVC / AL AIC n.036018190
100 comprimidos em embalagens blister de dose única PCTFE / PVC / AL AIC n.036018202
300 comprimidos em embalagens blister de dose única PCTFE / PVC / AL AIC n.036018214
100 comprimidos em frasco HDPE AIC n.036018240
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Fevereiro de 2007
