Ingredientes ativos: Metformina, Vildagliptina
Eucreas 50 mg / 850 mg comprimidos revestidos por película
As bulas da Eucreas estão disponíveis para os tamanhos de embalagem:- Eucreas 50 mg / 850 mg comprimidos revestidos por película
- Eucreas 50 mg / 1000 mg comprimidos revestidos por película
Por que o Eucreas é usado? Para que serve?
As substâncias ativas do Eucreas, a vildagliptina e a metformina, pertencem a um grupo de medicamentos denominados “antidiabéticos orais”.
Eucreas é utilizado no tratamento de doentes adultos com diabetes tipo 2. Este tipo de diabetes também é conhecido como diabetes mellitus não insulino-dependente.
O diabetes tipo 2 se desenvolve quando o corpo não produz insulina suficiente ou se a insulina que o corpo produz não funciona como deveria. Também pode se desenvolver quando o corpo produz glucagon em excesso.
A insulina e o glucagon são produzidos no pâncreas. A insulina ajuda a reduzir os níveis de açúcar no sangue, especialmente após as refeições. O glucagon estimula o fígado a produzir açúcar, fazendo com que os níveis de açúcar no sangue aumentem.
Como funciona Eucreas
Ambas as substâncias ativas, vildagliptina e metformina, ajudam a controlar os níveis de açúcar no sangue. A substância vildagliptina atua fazendo com que o pâncreas produza mais insulina e menos glucagon. A substância metformina atua ajudando o organismo a utilizar melhor a insulina.
Este medicamento demonstrou reduzir o açúcar no sangue. Isso pode ajudar a prevenir complicações do diabetes.
Contra-indicações Quando Eucreas não deve ser usado
Não tome eucreas
- se tem alergia à vildagliptina, metformina ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6). Se pensa que pode ser alérgico a alguma destas substâncias, fale com o seu médico antes de tomar Eucreas.
- se tem ou sofreu de complicações graves da diabetes, como cetoacidose diabética (uma complicação da diabetes com rápida perda de peso, náuseas e / ou vómitos) ou coma diabético.
- se teve um ataque cardíaco recentemente ou se tem insuficiência cardíaca ou problemas circulatórios graves ou dificuldade em respirar que podem ser um sinal de problemas cardíacos.
- se tiver problemas renais.
- se tem uma infecção grave ou está gravemente desidratado (o seu corpo perdeu muita água).
- se vai ser submetido a um exame de raios-X com um agente de contraste (um tipo específico de raios-X que envolve a utilização de um corante para injecção). A este respeito, consulte também as informações fornecidas no parágrafo "Advertências e precauções" .
- se tem problemas de fígado.
- se você bebe muito álcool (seja diariamente ou apenas ocasionalmente).
- se está a amamentar (ver também “Gravidez e amamentação”).
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Eucreas
Pare de tomar este medicamento e informe o seu médico se desenvolver um ou mais dos seguintes sintomas, que podem estar ligados a uma condição chamada 'acidose láctica':
- sentindo frio ou mal-estar
- dor muscular
- náuseas ou vômitos intensos
- dor no estômago ou áreas circundantes (dor abdominal)
- sonolência ou tontura
- respiração rápida
Eucreas não é um substituto da insulina, portanto, Eucreas não deve ser prescrito para você para o tratamento da diabetes tipo 1.
Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro com experiência em diabetes antes de tomar Eucreas se tem ou alguma vez teve doença pancreática.
Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro diabetologista antes de tomar Eucreas se estiver a tomar um medicamento antidiabético conhecido como sulfonilureia. Se o tomar juntamente com Eucreas, o seu médico pode querer reduzir a sua dose de sulfonilureia, para evitar níveis baixos de glucose no sangue (hipoglicemia).
Se já tomou vildagliptina, mas teve que interromper devido a uma doença hepática, não deve tomar este medicamento.
Lesões de pele são uma complicação comum do diabetes. É aconselhado a seguir as recomendações para os cuidados da pele e dos pés que lhe foram dadas pelo seu médico ou enfermeiro. Também é aconselhado que preste especial atenção à formação de novas bolhas ou úlceras ao tomar Eucreas. Se tal acontecer, deverá contactar imediatamente o doutor.
Se você parou de usar Eucreas para cirurgia (você deve parar pelo menos 48 horas antes de uma cirurgia agendada sob anestesia geral e após a cirurgia você não deve começar novamente antes de pelo menos 48 horas) ou para uma radiografia que requer o uso de um corante injetável, converse com seu médico antes de retomar o tratamento com Eucreas.
Antes de iniciar o tratamento com Eucreas, será realizado um exame para avaliar o funcionamento do fígado, que será repetido a cada três meses durante o primeiro ano de tratamento e periodicamente a partir daí. Isto serve para detectar sinais de aumento das enzimas hepáticas o mais rápido possível.
Pelo menos uma vez por ano, o seu médico irá verificar se os seus rins estão a funcionar bem e irá verificar regularmente o seu teor de açúcar no sangue e na urina.
Os doentes idosos a tomar Eucreas devem ter a função renal verificada regularmente. Os check-ups devem ser mais frequentes em pacientes com problemas renais.
Crianças e adolescentes
O uso de Eucreas em crianças e adolescentes até aos 18 anos de idade não é recomendado.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito de Eucreas
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos. Isto é especialmente importante se já estiver a tomar outros medicamentos usados para tratar doenças cardíacas ou problemas relacionados com o açúcar no sangue, rins ou problemas de tensão arterial, como medicamentos contendo:
- glicocorticóides, geralmente usados para tratar a inflamação
- agonistas beta-2, geralmente usados para tratar distúrbios respiratórios
- outros medicamentos usados para tratar diabetes
- diuréticos
- Inibidores da ECA, geralmente usados para tratar a hipertensão
- certos medicamentos que afetam a tireóide
- certos medicamentos que afetam o sistema nervoso
Eucreas com álcool
Evite bebidas alcoólicas enquanto estiver a tomar Eucreas, uma vez que o álcool pode aumentar o risco de acidose láctica (ver também a secção "Efeitos secundários possíveis").
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
- Informe o seu médico se estiver grávida, se pensa que pode estar grávida ou se planeia engravidar. O seu médico irá discutir consigo os riscos potenciais de tomar Eucreas durante a gravidez.
- Não use Eucreas se estiver grávida ou amamentando (ver também "Não tome Eucreas"). Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Condução e utilização de máquinas
Se sentir tonturas ao tomar Eucreas, não conduza nem utilize máquinas.
Dose, Método e Tempo de Administração Como usar Eucreas: Posologia
A quantidade de Eucreas que deve ser ingerida varia de acordo com as condições individuais. O seu médico irá dizer-lhe exatamente a dose a tomar.
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
A dose recomendada é um comprimido revestido por película de 50 mg / 850 mg ou 50 mg / 1000 mg, tomado duas vezes ao dia.
Se você tem problemas renais, o seu médico pode prescrever uma dose mais baixa para você. O seu médico pode prescrever uma dose mais baixa, mesmo que esteja a tomar um antidiabético conhecido como sulfonilureia.
O seu médico pode prescrever este medicamento sozinho ou com alguns medicamentos que reduzem o seu nível de açúcar no sangue.
Quando e como tomar Eucreas
- Tome os comprimidos inteiros com um copo de água.
- Tome um comprimido de manhã e outro à noite, com alimentos ou imediatamente após comer. Tomar o comprimido imediatamente após comer irá reduzir o risco de dores de estômago.
Continue a seguir os conselhos dietéticos que o seu médico lhe deu, especialmente se estiver a seguir uma dieta para controlo do peso da diabetes, deve continuar enquanto estiver a tomar Eucreas.
Se você se esqueceu de tomar Eucreas
Se você se esquecer de tomar um comprimido, tome-o com sua próxima refeição, a menos que você precise tomá-lo de qualquer maneira. Não tome uma dose a dobrar (dois comprimidos juntos) para compensar um comprimido que se esqueceu.
Se você parar de tomar Eucreas
Continue a tomar este medicamento enquanto o seu médico o receitar, para que possa continuar a monitorizar o seu açúcar no sangue. Não pare de tomar Eucreas a menos que o seu médico lhe diga para o fazer. Se você tiver alguma dúvida sobre por quanto tempo deve tomar este medicamento, pergunte ao seu médico.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro diabetologista.
Sobredosagem O que fazer se você tiver tomado Eucreas demais
Se tomar demasiados comprimidos de Eucreas, ou se outra pessoa tomar os seus comprimidos, fale imediatamente com o seu médico ou farmacêutico.Pode ser necessária atenção médica. Se precisar de ir a um médico ou hospital, leve a embalagem e este folheto consigo.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais de Eucreas
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Alguns sintomas requerem atenção médica imediata
Deve parar de tomar Eucreas e contactar o seu médico imediatamente se ocorrer algum dos seguintes efeitos secundários:
- Angiedema (raro: pode afetar até 1 em 1.000 pessoas): os sintomas incluem inchaço da face, língua ou garganta, dificuldade em engolir, dificuldade em respirar, erupção cutânea súbita ou urticária, que pode indicar uma reação chamada "angioedema".
- Doença hepática (hepatite) (rara): os sintomas incluem pele e olhos amarelados, náuseas, perda de apetite ou urina escura, o que pode indicar doença hepática (hepatite).
- Inflamação do pâncreas (pancreatite) (frequência desconhecida). Os sintomas incluem dor forte e persistente no abdômen (região do estômago), que pode se estender para as costas, bem como náuseas e vômitos.
Outros efeitos colaterais
Alguns pacientes experimentaram os seguintes efeitos colaterais durante o tratamento com Eucreas:
- Muito frequentes (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas): náuseas, vómitos, diarreia, dor no estômago ou zonas circundantes (dor abdominal), perda de apetite.
- Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas): tonturas, dor de cabeça, hesitação que não pode ser controlada, gosto metálico, níveis baixos de glicose no sangue.
- Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas): dores nas articulações, cansaço, obstipação, inchaço das mãos, tornozelos ou pés (edema).
- Muito raros (podem afetar até 1 em 10.000 pessoas): dor de garganta, coriza, febre; sinais de um nível elevado de ácido láctico no sangue (conhecido como acidose láctica), como sonolência ou tonturas, náuseas ou vômitos intensos, dor abdominal, batimento cardíaco irregular ou respiração rápida e profunda; vermelhidão da pele, coceira; níveis reduzidos de vitamina B12 (palidez, cansaço, sintomas mentais como confusão ou problemas de memória).
Alguns pacientes experimentaram os seguintes efeitos colaterais enquanto tomavam Eucreas e uma sulfonilureia:
- Frequentes: tonturas, tremor, fraqueza, baixo nível de glicose no sangue, sudorese excessiva.
Alguns pacientes experimentaram os seguintes efeitos colaterais enquanto tomavam Eucreas e insulina:
- Frequentes: dor de cabeça, calafrios, náuseas (sensação de enjoo), níveis baixos de glicose no sangue, azia.
- Pouco frequentes: diarreia, flatulência.
Os seguintes efeitos colaterais também foram relatados durante a comercialização deste medicamento.
- Frequência desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis): erupção cutânea com comichão, inflamação do pâncreas, descamação localizada da pele ou bolhas, dor muscular.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro diabetologista. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não listados neste folheto. Também pode comunicar os efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao comunicar os efeitos secundários você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
- Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
- Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no blister e na embalagem exterior após “VAL” / “VAL”. A data de validade refere-se ao último dia do mês.
- Não armazene acima de 30 ° C.
- Conservar na embalagem original (blister) para proteger o medicamento da humidade.
Prazo "> Outras informações
O que Eucreas contém
- As substâncias ativas são a vildagliptina e o cloridrato de metformina.
- Cada comprimido revestido por película de Eucreas 50 mg / 850 mg contém 50 mg de vildagliptina e 850 mg de cloridrato de metformina (equivalente a 660 mg de metformina).
- Cada comprimido revestido por película de Eucreas 50 mg / 1000 mg contém 50 mg de vildagliptina e 1000 mg de cloridrato de metformina (equivalente a 780 mg de metformina).
- Os outros componentes são: hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio (E 171), óxido de ferro amarelo (E 172), macrogol 4000 e talco.
Qual a aparência de Eucreas e conteúdo da embalagem
Os comprimidos revestidos por película de Eucreas 50 mg / 850 mg são amarelos, ovais, com "NVR" numa das faces e "SEH" na outra.
Os comprimidos revestidos por película de Eucreas 50 mg / 1000 mg são amarelos escuros, ovais, com "NVR" numa das faces e "FLO" na outra.
Eucreas está disponível em embalagens contendo 10, 30, 60, 120, 180 ou 360 comprimidos revestidos por película e em embalagens múltiplas contendo 120 (2x60), 180 (3x60) ou 360 (6x60) comprimidos revestidos por película.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados em seu país.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO -
EUCREAS 50 MG / 850 MG COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM FILME
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA -
Cada comprimido revestido por película contém 50 mg de vildagliptina e 850 mg de cloridrato de metformina (correspondendo a 660 mg de metformina).
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA -
Comprimido revestido por película.
Comprimido oval, amarelo, revestido por película, com a borda chanfrada, com as letras "NVR" gravadas em um lado e "SEH" no outro.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS -
04.1 Indicações terapêuticas -
Eucreas é indicado para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2:
- Eucreas é indicado para o tratamento de pacientes adultos que não conseguem atingir o controle glicêmico suficiente com a dose máxima tolerada de metformina oral isoladamente ou que já estão em uma combinação de vildagliptina e metformina administrada em comprimidos separados.
- Eucreas é indicado em combinação com uma sulfonilureia (terapia de combinação tripla) como adjuvante da dieta e exercícios em pacientes adultos inadequadamente controlados com metformina e uma sulfonilureia.
- Eucreas é indicado para terapia de combinação tripla com insulina como adjuvante da dieta e exercícios para melhorar o controle glicêmico em pacientes adultos para os quais a dose estável de insulina e metformina por si só não fornecem controle glicêmico adequado.
04.2 Posologia e método de administração -
Dosagem
Adultos com função renal normal (TFG ≥ 90 mL / min)
A dose da terapêutica anti-hiperglicémica com Eucreas deve ser individualizada com base no regime, eficácia e tolerabilidade actuais do doente, sem exceder a dose diária máxima recomendada de 100 mg de vildagliptina. Eucreas pode ser iniciado com o comprimido de 50 mg / 850 mg ou com o comprimido de 50 mg / 1000 mg duas vezes por dia, um comprimido de manhã e outro à noite.
- Para pacientes inadequadamente controlados com a dose máxima tolerada de monoterapia com metformina:
A dose inicial de Eucreas deve fornecer 50 mg de vildagliptina duas vezes ao dia (dose diária total de 100 mg) mais a dose de metformina já em uso.
- Para pacientes que estão mudando da co-administração de vildagliptina e metformina como comprimidos separados:
Eucreas deve ser iniciado com a dose de vildagliptina e metformina já utilizada.
- Para pacientes inadequadamente controlados com a combinação dupla de metformina e uma sulfonilureia:
As doses de Eucreas devem fornecer vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia (dose diária total de 100 mg) e uma dose de metformina semelhante à dose já em uso. Quando Eucreas é utilizado em associação com uma sulfonilureia, pode ser considerada uma dose mais baixa de sulfonilureia para reduzir o risco de hipoglicemia.
- Para pacientes inadequadamente controlados em terapia de combinação dupla com insulina e dose máxima tolerada de metformina:
A dose de Eucreas deve fornecer 50 mg de vildagliptina duas vezes ao dia (dose total diária de 100 mg) e uma dose de metformina semelhante à dose já em uso.
A segurança e eficácia da vildagliptina e metformina como terapia tripla oral em combinação com uma tiazolidinediona não foram estabelecidas.
Populações especiais
Idoso (≥ 65 anos)
Uma vez que a metformina é excretada por via renal e os doentes idosos têm tendência para ter função renal diminuída (Taxa de Filtração Glomerular, TFG), a função renal dos doentes idosos a tomar Eucreas deve ser monitorizada regularmente (ver secções 4.4 e 5.2).
Insuficiência renal
A TFG deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento com medicamentos contendo metformina e pelo menos anualmente a partir de então. Em pacientes com risco aumentado de progressão de insuficiência renal e em idosos, a função renal deve ser avaliada com mais frequência. .
A dose diária máxima de metformina deve ser dividida preferencialmente em 2-3 doses diárias. Fatores que podem aumentar o risco de acidose láctica (ver seção 4.4) devem ser revistos antes de se considerar o início do tratamento com metformina em pacientes com TFG
Se uma dosagem adequada de Eucreas não estiver disponível, os monocomponentes individuais devem ser usados em vez da combinação de dose fixa.
Função hepática prejudicada
Eucreas não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático, incluindo doentes com alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST)> 3x o limite superior normal (LSN) antes do tratamento (ver secções 4.3, 4.4 e 4.8).
População pediátrica
O uso de Eucreas não é recomendado em crianças e adolescentes (
Método de administração
Uso oral.
Tomar Eucreas com alimentos ou imediatamente após uma refeição pode reduzir os sintomas gastrointestinais associados à metformina (ver também secção 5.2).
04.3 Contra-indicações -
• Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
• Qualquer tipo de acidose metabólica aguda (como acidose láctica, cetoacidose diabética)
• Pré-coma diabético
• Insuficiência renal grave (TFG
• Condições agudas potencialmente capazes de alterar a função renal, como
• desidratação,
• infecção grave,
• choque,
• administração intravascular de agentes de contraste iodados (ver secção 4.4).
• Condições agudas ou crônicas que podem causar hipóxia tecidual, como
• insuficiência cardíaca ou respiratória,
• infarto do miocárdio recente,
• choque.
• Insuficiência da função hepática (ver secções 4.2, 4.4 e 4.8).
• Intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo.
• Amamentação (ver seção 4.6).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso -
Em geral
Eucreas não é um substituto da insulina em pacientes insulino-dependentes e não deve ser usado em pacientes com diabetes tipo 1.
Acidose láctica
A acidose láctica, uma complicação metabólica muito rara, mas grave, ocorre mais frequentemente devido ao agravamento agudo da função renal ou doença cardiorrespiratória ou sepse. O acúmulo de metformina ocorre com piora aguda da função renal e aumenta o risco de acidose láctica.
Em caso de desidratação (diarreia grave ou vómitos, febre ou redução da ingestão de líquidos), a administração de metformina deve ser temporariamente interrompida e o doente deve ser aconselhado a consultar um profissional de saúde.
Deve-se ter cuidado ao iniciar o tratamento com medicamentos que podem comprometer agudamente a função renal (como anti-hipertensivos, diuréticos e AINEs) em pacientes tratados com metformina. Outros fatores de risco para acidose láctica são consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática, diabetes mal controlada, cetose , jejum prolongado e quaisquer outras condições associadas à hipóxia, bem como o uso concomitante de medicamentos que podem causar acidose láctica (ver secções 4.3 e 4.5).
Os pacientes e / ou cuidadores devem ser informados sobre o risco de acidose láctica. A acidose láctica é caracterizada por dispneia acidótica, dor abdominal, cãibras musculares, astenia e hipotermia seguidas de coma. Se houver suspeita de sintomas, o paciente deve parar de tomar metformina e procurar atendimento médico imediato. Os achados laboratoriais de diagnóstico são diminuição do pH sangüíneo (lactato plasmático (> 5 mmol / L) e aumento do hiato aniônico e razão lactato / piruvato.
Administração de agentes de contraste iodados
A administração intravascular de agentes de contraste iodados pode causar nefropatia induzida por contraste. Isso causa acúmulo de metformina e aumenta o risco de acidose láctica. A administração de metformina deve ser descontinuada antes ou no momento dos exames de imagem e não deve ser retomada até pelo menos 48 horas após o exame., Desde que a função renal tenha sido restabelecida avaliado e considerado estável (ver seções 4.2 e 4.5.)
Função renal
A TFG deve ser avaliada antes do início do tratamento e posteriormente a intervalos regulares (ver secção 4.2). A metformina é contra-indicada em pacientes com TFG
Função hepática prejudicada
Os doentes com compromisso hepático, incluindo doentes com ALT antes do tratamento ou AST> 3x LSN, não devem ser tratados com Eucreas (ver secções 4.2, 4.4 e 4.8).
Controle de enzimas hepáticas
Casos raros de disfunção hepática (incluindo hepatite) foram relatados com vildagliptina. Nestes casos, os pacientes eram geralmente assintomáticos sem consequências clínicas e os testes de função hepática voltaram ao normal após a descontinuação do tratamento. Devem ser realizados testes de função hepática antes de iniciar o tratamento com Eucreas para saber o valor basal do paciente. Durante o tratamento com Eucreas, a função hepática deve ser verificada de três em três meses durante o primeiro ano de tratamento e periodicamente a partir daí. Os pacientes que desenvolverem níveis elevados de transaminase devem ser verificados com uma segunda avaliação da função hepática para confirmar os resultados e então acompanhados com testes de função hepática frequentes até que as anormalidades retornem ao normal. Se a elevação de AST ou ALT persistir em 3 vezes o LSN ou superior, recomenda-se a suspensão de Eucreas.Os pacientes que desenvolverem icterícia ou outros sinais sugestivos de disfunção hepática devem interromper o tratamento com Eucreas.
Após a interrupção do tratamento com Eucreas e normalização dos parâmetros da função hepática, o tratamento com Eucreas não deve ser reiniciado.
Doença de pele
Em estudos de toxicologia não clínica, foram notificadas com vildagliptina lesões cutâneas, incluindo vesículas e ulcerações, nas extremidades de macacos (ver secção 5.3). Embora um "aumento da incidência de lesões cutâneas" não tenha sido observado em ensaios clínicos, a experiência em pacientes com complicações cutâneas diabéticas foi limitada. Além disso, houve notificações pós-comercialização de lesões cutâneas bolhosas e esfoliativas.De acordo com a rotina de cuidados do paciente diabético, recomenda-se, portanto, o monitoramento de quaisquer doenças de pele, como bolhas e ulcerações.
Pancreatite aguda
O uso de vildagliptina foi associado a um risco de desenvolver pancreatite aguda.Os pacientes devem ser informados sobre o sintoma característico da pancreatite aguda.
Se houver suspeita de pancreatite, a vildagliptina deve ser descontinuada; se for confirmada pancreatite aguda, a vildagliptina não deve ser reiniciada. Deve-se ter cautela em pacientes com histórico de pancreatite aguda.
Hipoglicemia
As sulfonilureias são conhecidas por causar hipoglicemia. Os doentes a receber vildagliptina em combinação com uma sulfonilureia podem estar em risco de hipoglicemia. Portanto, uma dose mais baixa de sulfonilureia pode ser considerada para reduzir o risco de hipoglicemia.
Intervenções cirúrgicas
A metformina deve ser descontinuada no momento da cirurgia sob anestesia geral, raquianestesia ou epidural. A terapia não pode ser reiniciada antes de 48 horas após a cirurgia ou reiniciando a nutrição oral, desde que a função renal tenha sido reavaliada e considerada estável.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação -
Não foram realizados estudos formais de interação para Eucreas. O que se segue reflete a informação disponível sobre as substâncias ativas individuais.
Vildagliptina
A vildagliptina tem um baixo potencial de interação quando combinada com outros medicamentos. Uma vez que a vildagliptina não é um substrato da enzima citocromo P (CYP) 450 e não inibe ou induz as enzimas CYP 450, não é provável a interação com substâncias ativas que são substratos, inibidores ou indutores destas enzimas.
Os resultados dos estudos clínicos realizados com os agentes antidiabéticos orais pioglitazona, metformina e glibenclamida em combinação com vildagliptina não revelaram interações farmacocinéticas clinicamente relevantes na população de referência.
Os estudos de interação medicamentosa realizados com digoxina (substrato da p-glicoproteína) e varfarina (substrato do CYP2C9) em indivíduos saudáveis não revelaram interações farmacocinéticas clinicamente relevantes após coadministração com vildagliptina.
Estudos de interação medicamentosa foram realizados com amlodipina, ramipril, valsartan e sinvastatina em indivíduos saudáveis. Nestes estudos, não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente relevantes após coadministração com vildagliptina. No entanto, essa evidência não foi confirmada na população de referência.
Combinação com inibidores ACE
Pode haver um risco aumentado de angioedema em doentes a tomar inibidores da ECA concomitantes (ver secção 4.8).
Tal como acontece com outros antidiabéticos orais, o efeito hipoglicemiante da vildagliptina pode ser reduzido por algumas substâncias ativas, incluindo tiazidas, corticosteróides, medicamentos da tiróide e simpaticomiméticos.
Metformina
Uso concomitante não recomendado
Álcool
A intoxicação alcoólica aguda está associada a um risco aumentado de acidose láctica, particularmente em casos de jejum, desnutrição ou insuficiência hepática.
Agentes de contraste iodados
A administração de metformina deve ser descontinuada antes ou no momento da obtenção de imagens e não deve ser retomada até pelo menos 48 horas após o exame, desde que a função renal tenha sido reavaliada e considerada estável (ver seções 4.2 e 4.4).
Ingredientes ativos catiônicos
As substâncias ativas catiônicas eliminadas por secreção tubular renal (por exemplo, cimetidina) podem interagir com a metformina porque competem com os mesmos sistemas de transporte tubular renal e, assim, reduzem a eliminação da metformina, aumentando o risco de acidose láctica. foi demonstrado que a cimetidina, administrada na dose de 400 mg duas vezes ao dia, aumenta a exposição sistémica (AUC) à metformina em 50%. Portanto, deve ser considerada a monitorização cuidadosa do controlo glicémico, o ajuste da dose dentro da posologia recomendada e as alterações na terapêutica da diabetes quando se administram medicamentos catiónicos que são eliminados por secreção tubular renal (ver secção 4.4).
Associações que requerem precauções de uso
Alguns medicamentos podem afetar adversamente a função renal, aumentando assim o risco de acidose láctica, por exemplo. AINEs, incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase (COX) II, inibidores da ECA, antagonistas do receptor da angiotensina II e diuréticos, particularmente diuréticos de alça. Quando estes medicamentos são usados em combinação com a metformina, é necessária uma monitorização cuidadosa da função renal.
Os glicocorticóides, beta-2-agonistas e diuréticos possuem atividade hiperglicêmica intrínseca. O doente deve ser informado e a monitorização da glicemia deve ser realizada com maior frequência, especialmente no início do tratamento.Se necessário, a posologia de Eucreas pode ser ajustada durante a terapêutica concomitante e na altura da sua interrupção.
Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (inibidores da ECA) podem diminuir os níveis de glicose no sangue. Se necessário, a posologia do hipoglicemiante deve ser ajustada durante a terapia com o outro medicamento administrado concomitantemente e no momento de sua suspensão.
04.6 Gravidez e amamentação -
Gravidez
Não existem dados adequados sobre a utilização de Eucreas em mulheres grávidas. Os estudos com vildagliptina em animais revelaram toxicidade reprodutiva em doses elevadas. Os estudos com metformina em animais não revelaram toxicidade reprodutiva. Os estudos com vildagliptina e metformina efetuados em animais não mostraram teratogenicidade, mas efeitos fetotóxicos com doses tóxicas para a mãe (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Eucreas não deve ser utilizado durante a gravidez.
Hora da alimentação
Os estudos em animais demonstraram que tanto a vildagliptina como a metformina são excretadas no leite. Não se sabe se a vildagliptina é excretada no leite humano, mas a metformina é excretada no leite humano em pequenas quantidades. Eucreas não deve ser utilizado durante o aleitamento, quer devido ao potencial risco de hipoglicemia no recém-nascido devido à metformina, quer devido à falta de dados humanos com a vildagliptina (ver secção 4.3).
Fertilidade
Não foram realizados estudos sobre o efeito de Eucreas na fertilidade humana (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas -
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os doentes que experimentem tonturas como reacção adversa devem evitar conduzir ou utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis -
Não foram realizados estudos clínicos terapêuticos com Eucreas. No entanto, foi demonstrada a bioequivalência de Eucreas com vildagliptina e metformina administradas concomitantemente (ver secção 5.2). Os dados aqui apresentados referem-se à coadministração de vildagliptina e metformina, onde a vildagliptina foi adicionada à metformina. Não foram realizados estudos nos quais a metformina foi adicionada à vildagliptina.
Resumo do perfil de segurança
A maioria das reações adversas foi de natureza ligeira e transitória e não exigiu a descontinuação da terapêutica.Não houve associação entre as reações adversas e a idade, etnia, duração da exposição ou dose diária.
Casos raros de disfunção hepática (incluindo hepatite) foram relatados com vildagliptina. Nestes casos, os doentes eram geralmente assintomáticos sem consequências clínicas e a função hepática regressou ao normal após a descontinuação do tratamento. A partir de dados de estudos de monoterapia controlada ou terapia complementar de até 24 semanas de duração, a incidência de elevações de ALT ou AST ≥ 3 vezes o limite superior do normal (classificado como presente em pelo menos 2 controles consecutivos ou na consulta final durante o tratamento) foi de 0,2%, 0,3% e 0,2% para vildagliptina 50 mg uma vez ao dia, vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia e todos os comparadores, respectivamente.Estas elevações das transaminases foram geralmente assintomáticas, de natureza não progressiva e não associadas a colestase ou icterícia.
Foram notificados casos raros de angioedema com vildagliptina, com uma incidência semelhante à do grupo de controlo.A maioria dos casos foi notificada quando a vildagliptina foi administrada em combinação com um inibidor da ECA.A maioria dos acontecimentos foi de gravidade moderada e resolvida durante o tratamento com vildagliptina.
Tabela de reações adversas
As reações adversas relatadas em pacientes que receberam vildagliptina em estudos duplo-cegos como monoterapia e complementos estão listadas abaixo por classe de sistema de órgãos e frequência absoluta. As reações adversas listadas na Tabela 5 são baseadas na informação do Resumo das Características do Medicamento da metformina disponível a nível europeu (UE). As frequências são definidas como muito comuns (≥1 / 10), comuns (≥1 / 100, ≤1 / 10), incomuns (≥1 / 1.000,
Tabela 1 Reações adversas relatadas em pacientes que receberam vildagliptina 100 mg por dia em adição com metformina em comparação com placebo mais metformina em estudos duplo-cegos (N = 208)
Descrição das reações adversas selecionadas
Em ensaios clínicos controlados com a combinação de vildagliptina 100 mg por dia mais metformina, não foram notificadas interrupções devido a reações adversas no grupo de vildagliptina 100 mg por dia mais metformina ou no grupo de placebo mais metformina.
Em ensaios clínicos, a incidência de hipoglicemia foi comum em doentes que receberam vildagliptina em combinação com metformina (1%) e pouco frequente em doentes que receberam placebo + metformina (0,4%). Não foram notificados acontecimentos graves. Hipoglicémicos nos braços da vildagliptina.
Em estudos clínicos, o peso não mudou em relação ao valor basal quando vildagliptina 100 mg por dia foi combinada com metformina (+0,2 kg e -1,0 kg para vildagliptina e placebo, respectivamente).
Os estudos clínicos com mais de 2 anos de duração não mostraram sinais de segurança adicionais ou riscos imprevistos quando a vildagliptina foi combinada com metformina.
Combinação com uma sulfonilureia
Tabela 2 Reações adversas relatadas em pacientes que receberam vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia em combinação com metformina e uma sulfonilureia (N = 157)
Descrição das reações adversas selecionadas
Não houve retiradas devido a reações adversas relatadas no grupo de tratamento com vildagliptina + metformina + glimepirida em comparação com 0,6% no grupo de tratamento com placebo + metformina + glimepirida.
A incidência de hipoglicemia foi comum em ambos os grupos de tratamento (5,1% para o grupo vildagliptina + metformina + glimepirida versus 1,9% para o grupo placebo + metformina + glimepirida). Um evento foi relatado no grupo vildagliptina de hipoglicemia grave.
No final do estudo, o efeito no peso corporal médio foi neutro (+0,6 kg no grupo da vildagliptina e -0,1 kg no grupo do placebo).
Associação com insulina
Tabela 3 Reações adversas relatadas em pacientes que receberam vildagliptina 100 mg por dia em combinação com insulina (com ou sem metformina) em estudos duplo-cegos (N = 371)
Descrição das reações adversas selecionadas
Em ensaios clínicos controlados com a combinação de vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia mais insulina, com ou sem metformina concomitante, a incidência global de retiradas devido a reações adversas foi de 0,3% no grupo de tratamento com vildagliptina e não houve retiradas no grupo de placebo.
A incidência de hipoglicemia foi semelhante em ambos os grupos de tratamento (14,0% no grupo da vildagliptina versus 16,4% no grupo do placebo). Dois pacientes no grupo da vildagliptina e 6 pacientes no grupo do placebo tiveram eventos hipoglicêmicos graves.
No final do estudo, o efeito no peso corporal médio foi neutro (+0,6 kg da linha de base no grupo da vildagliptina e nenhuma alteração de peso no grupo do placebo).
Mais informações sobre os ingredientes ativos individuais da combinação fixa
Vildagliptina
Tabela 4 Reações adversas relatadas em pacientes que receberam vildagliptina 100 mg por dia como monoterapia em estudos duplo-cegos (N = 1855)
Descrição das reações adversas selecionadas
A incidência geral de abandono de estudos controlados de monoterapia devido a reações adversas não foi maior em pacientes tratados com vildagliptina em doses de 100 mg por dia (0,3%) em comparação com aqueles tratados com placebo (0,6%) ou medicamentos comparadores (0,5%).
Em estudos comparativos de monoterapia controlada, a hipoglicemia foi incomum e relatada em 0,4% (7 de 1.855) dos pacientes tratados com vildagliptina em uma dose de 100 mg por dia em comparação com 0,2% (2 de 1.082) dos pacientes. Pacientes nos grupos comparador ou placebo , sem eventos sérios ou graves relatados.
Em estudos clínicos, o peso não mudou em relação ao valor basal quando vildagliptina 100 mg por dia foi administrada como monoterapia (-0,3 kg e -1,3 kg para vildagliptina e placebo, respectivamente).
Os estudos clínicos de até 2 anos de duração não mostraram sinais de segurança adicionais ou riscos inesperados quando a vildagliptina foi combinada com metformina.
Metformina
Tabela 5 Reações adversas relacionadas ao componente metformina
* A absorção reduzida de vitamina B12 com níveis séricos diminuídos foi observada muito raramente em pacientes tratados com metformina por longos períodos. Se o paciente tiver anemia megaloblástica, recomenda-se que essa etiologia seja considerada.
** Têm ocorrido notificações isoladas de anomalias nos testes de função hepática ou hepatite que desapareceram após a descontinuação da metformina.
As reações adversas gastrointestinais ocorrem com mais frequência no início da terapia e se resolvem espontaneamente na maioria dos casos. Para evitá-las, é recomendado que a metformina seja administrada em 2 doses diárias, com ou após as refeições. Mesmo um aumento lento da dose pode melhorar. Tolerabilidade gastrointestinal .
Experiência pós-marketing
Tabela 6 Reações adversas pós-comercialização
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. No "Anexo V .
04.9 Overdose -
Não existem dados sobre a sobredosagem com Eucreas.
Vildagliptina
As informações sobre sobredosagem com vildagliptina são limitadas.
Sintomas
A informação sobre os prováveis sintomas de sobredosagem com vildagliptina foi obtida a partir de um estudo de tolerabilidade de escalonamento de dose em indivíduos saudáveis tratados com vildagliptina durante 10 dias. Com 400 mg, ocorreram três casos de dor muscular e casos individuais de parestesia ligeira e transitória, febre, edema e um aumento transitório dos níveis de lipase. Com 600 mg, um sujeito desenvolveu edema nos pés e nas mãos e níveis aumentados de creatina fosfoquinase (CPK), AST, proteína C reativa (CRP) e mioglobina. Outros três indivíduos desenvolveram edema nos pés, com parestesia em dois casos.Todos os sintomas e anormalidades laboratoriais foram resolvidos sem tratamento após a descontinuação do medicamento em estudo.
Metformina
A sobredosagem grave de metformina (ou o risco coexistente de acidose láctica) pode causar acidose láctica, que é uma condição médica de emergência e deve ser tratada no hospital.
Tratamento
O método mais eficaz de remoção da metformina é a hemodiálise. No entanto, a Vildagliptina não pode ser eliminada por hemodiálise, embora o principal metabólito derivado da hidrólise possa ser (LAY 151). Recomenda-se o tratamento de suporte.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS -
05.1 "Propriedades farmacodinâmicas -
Grupo farmacoterapêutico: medicamentos usados no diabetes, combinações de hipoglicemiantes orais.
Código ATC: A10BD08.
Mecanismo de ação
Eucreas combina dois agentes hipoglicêmicos com mecanismos de ação complementares para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2: a vildagliptina, um componente da classe dos moduladores das ilhotas pancreáticas, e o cloridrato de metformina, um componente da classe da biguanida.
A vildagliptina pertence à classe dos moduladores das ilhotas pancreáticas e é um inibidor potente e seletivo da dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4). A metformina atua principalmente diminuindo a produção endógena de glicose pelo fígado.
Efeitos farmacodinâmicos
Vildagliptina
A vildagliptina atua principalmente inibindo a DPP-4, a enzima responsável pela degradação das incretinas GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon-1) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose).
A administração de vildagliptina resulta na inibição rápida e completa da atividade da DPP-4, resultando em aumento dos níveis endógenos de jejum e pós-prandial de incretina GLP-1 e GIP.
Ao aumentar os níveis endógenos de incretinas, a vildagliptina aumenta a sensibilidade das células beta à glicose, resultando em uma melhora na secreção de insulina dependente de glicose. O tratamento com vildagliptina 50-100 mg por dia em pacientes com diabetes tipo 2 melhorou significativamente i marcador da função das células beta, incluindo HOMA-β (Avaliação do modelo de homeostase -β), a proporção de pró-insulina para insulina e as medidas de responsividade das células beta no teste de tolerância para refeições com amostragem frequente. Em indivíduos não diabéticos (glicemia normal), a vildagliptina não estimula a secreção de insulina nem reduz os níveis de glicose.
Ao aumentar os níveis endógenos de GLP-1, a vildagliptina também aumenta a sensibilidade das células alfa à glicose, resultando em uma secreção de glucagon mais adequada para quantidades de glicose.
O aumento da razão insulina / glucagon na hiperglicemia causado por um aumento nos níveis de incretina causa uma redução na produção de glicose hepática em jejum e pós-prandial, resultando em uma redução na glicose no sangue.
O efeito conhecido do aumento dos níveis de GLP-1, que diminui o esvaziamento gástrico, não foi observado no tratamento com vildagliptina.
Metformina
A metformina é uma biguanida com efeitos hipoglicêmicos, que diminui a glicose plasmática basal e pós-prandial. Não estimula a secreção de insulina, portanto, não produz hipoglicemia ou ganho de peso.
A metformina pode diminuir o nível de glicose por três mecanismos:
- reduzir a produção de glicose hepática por meio da inibição da gliconeogênese e da glicogenólise;
- no músculo, aumentando moderadamente a sensibilidade à insulina, melhorandocaptar e uso periférico de glicose;
- retardar a absorção intestinal de glicose.
A metformina estimula a síntese intracelular de glicogênio agindo sobre a glicogênio sintetase e aumenta a capacidade de transporte de tipos específicos de transportadores de glicose de membrana (GLUT-1 e GLUT-4).
Em humanos, independentemente da sua ação na glicose sanguínea, a metformina tem efeitos favoráveis no metabolismo lipídico, o que foi demonstrado em doses terapêuticas em ensaios clínicos controlados de médio ou longo prazo: a metformina reduz os níveis séricos de colesterol total, colesterol LDL e triglicerídeos.
O estudo prospectivo randomizado do UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) estabeleceu o benefício de longo prazo do controle intensivo da glicose no sangue no diabetes tipo 2.:
- uma redução significativa no risco absoluto de quaisquer complicações relacionadas ao diabetes no grupo de metformina (29,8 eventos / 1.000 pacientes-ano) versus o grupo apenas com dieta (43,3 eventos / 1.000 pacientes-ano), p = 0,0023 e versus a combinação dos grupos de sulfonilureia e monoterapia com insulina (40,1 eventos / 1.000 pacientes-ano), p = 0,0034;
- uma redução significativa no risco absoluto de mortalidade relacionada ao diabetes: metformina 7,5 eventos / 1.000 pacientes-ano, dieta sozinha 12,7 eventos / 1.000 pacientes-ano, p = 0,017;
- uma redução significativa no risco absoluto de mortalidade geral: metformina 13,5 eventos / 1.000 pacientes-ano versus dieta isolada 20,6 eventos / 1.000 pacientes-ano (p = 0,011) e a combinação de monoterapia com sulfonilureia e insulina 18,9 eventos / 1.000 pacientes- anos (p = 0,021);
- uma redução significativa no risco absoluto de enfarte do miocárdio: metformina 11 eventos / 1.000 doentes-ano, dieta isolada 18 eventos / 1.000 doentes-ano (p = 0,01).
Eficácia clínica e segurança
A vildagliptina, administrada a pacientes cujo controle glicêmico foi insatisfatório, apesar do tratamento com metformina em monoterapia, após 6 meses de tratamento resultou em reduções médias adicionais estatisticamente significativas na HbA1c em comparação com o placebo (diferenças entre os grupos de -0,7% a -1,1% para vildagliptina 50 mg e 100 mg) A proporção de pacientes que atingiram ≥ 0,7% de redução na HbA1c desde o início foi estatisticamente significativamente maior em ambos os grupos vildagliptina mais metformina (46% e 60%, respectivamente) em comparação com o grupo metformina mais placebo (20%).
Em um estudo clínico de 24 semanas, a vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à pioglitazona (30 mg uma vez ao dia) em pacientes inadequadamente controlados com metformina (dose média diária: 2020 mg). Em comparação com a HbA1c basal de 8,4%, as reduções médias foram -0,9% com vildagliptina em combinação com metformina e -1,0% com pioglitazona em combinação com metformina. Em pacientes recebendo pioglitazona em combinação com metformina, é um ganho de peso médio de +1,9 kg foi observado em comparação com +0,3 kg observados em pacientes recebendo vildagliptina em combinação com metformina.
Em um estudo de até mais de 2 anos de duração, a vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à glimepirida (até 6 mg / dia - dose média de 2 anos: 4,6 mg) em pacientes tratados com metformina. (Dose média diária) : 1894 mg). Após 1 ano, as reduções médias na HbA1c foram de -0,4% com vildagliptina em combinação com metformina e -0,5% com glimepirida em combinação com metformina, em comparação com uma HbA1c basal média de 7,3%. A alteração no peso corporal foi de -0,2 kg com vildagliptina em comparação com +1,6 kg com glimepirida. A incidência de hipoglicemia foi significativamente menor no grupo da vildagliptina (1,7%) do que no grupo da glimepirida (16,2%). No desfecho do estudo (2 anos), em ambos os grupos de tratamento, a HbA1c foi considerada semelhante aos valores basais e as mudanças de peso corporal e diferenças na hipoglicemia foram mantidas.
Num estudo de 52 semanas, a vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada com a gliclazida (dose média diária: 229,5 mg) em doentes inadequadamente controlados com metformina (dose inicial de metformina 1928 mg / dia). Após 1 ano, as reduções médias na HbA1c foram de -0,81% com vildagliptina em combinação com metformina (HbA1c média da linha de base 8,4%) e -0,85% com gliclazida em combinação com metformina (HbA1c média da linha de base 8,5%)); não inferioridade estatística foi alcançada (IC 95% -0,11 - 0,20). A alteração no peso corporal foi de + 0,1 kg com vildagliptina em comparação com um ganho de peso de +1,4 kg com gliclazida.
A eficácia da combinação fixa de vildagliptina e metformina (titulada gradualmente para uma dose de 50 mg / 500 mg duas vezes ao dia ou 50 mg / 1000 mg duas vezes ao dia) como terapia foi avaliada em um estudo de 24 semanas. novo). A HbA1c foi reduzida em -1,82% com vildagliptina / metformina 50 mg / 1000 mg duas vezes ao dia, em -1,61% com vildagliptina / metformina 50 mg / 500 mg duas vezes ao dia, -1,36% com metformina 1000 mg duas vezes ao dia e - 1,09% com vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia a partir de uma HbA1c basal média de 8,6%. A redução na HbA1c observada em pacientes com uma linha de base ≥10,0% foi mais proeminente.
Um estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido em 318 pacientes para avaliar a eficácia e segurança da vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) em combinação com metformina (≥1500 mg por dia) e glimepirida (≥4 mg A vildagliptina em combinação com metformina e glimepirida diminuiu significativamente a HbA1c em comparação com o placebo. A redução média ajustada pelo placebo na HbA1c de uma linha de base média de 8,8% foi de -0, 76%.
Um estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido em 449 pacientes para avaliar a eficácia e segurança da vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) em combinação com uma dose estável de insulina basal ou pré-misturada (dose média diária 41 unidades), com uso concomitante de metformina (N = 276) ou sem metformina concomitante (N = 173). A vildagliptina em combinação com insulina diminuiu significativamente a HbA1c em comparação com o placebo. Na população em geral, a redução média ajustada por placebo em HbA1c de uma HbA1c basal média de 8,8% foi de -0,72%. Nos subgrupos tratados com insulina com ou sem metformina concomitante, a redução média ajustada por placebo em HbA1c foi de -0,63% e -0,84%, respectivamente. A incidência de hipoglicemia na população em geral foi de 8,4% e 7,2% nos grupos de vildagliptina e placebo, respectivamente.Os pacientes que receberam vildagliptina não experimentaram ganho de peso (+0,2 kg), enquanto os pacientes que receberam placebo manifestaram redução de peso (-0,7 kg).
Em outro estudo de 24 semanas em pacientes com diabetes tipo 2 mais avançado não adequadamente controlados com insulina (ação curta e mais longa, dose média de insulina de 80 UI / dia), a redução média de HbA1c quando a vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi adicionada a a insulina foi estatisticamente e significativamente maior do que com placebo + insulina (0,5% vs. 0,2%). A incidência de hipoglicemia foi menor no grupo da vildagliptina do que no grupo do placebo (22,9% vs. 29,6%).
Risco cardiovascular
Uma meta-análise de 25 ensaios clínicos de Fase III com mais de 2 anos de duração de eventos cardiovasculares concedidos de forma independente e prospectiva foi realizada. Esta análise mostrou que o tratamento com vildagliptina não foi associado a um risco cardiovascular aumentado em comparação com comparações. O desfecho composto de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares (CCV) comprovados [síndrome coronariana aguda (SCA), ataque isquêmico transitório (com evidência de ataque cardíaco por imagem), acidente vascular cerebral ou morte por CCV] foi semelhante para a vildagliptina em comparação com a combinação de comparação de ativo e placebo [razão de risco de Mantel-Haenszel 0,84 (intervalo de confiança de 95% 0,63-1,12)]. Um total de 99 de 8.956 pacientes no grupo da vildagliptina relataram um evento contra 91 de 6.061 pacientes no grupo de comparação.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com vildagliptina em combinação com metformina em todos os subgrupos da população pediátrica com diabetes mellitus tipo 2 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
05.2 "Propriedades farmacocinéticas -
Eucreas
Absorção
A bioequivalência foi demonstrada entre três dosagens de Eucreas (50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg e 50 mg / 1000 mg) e a associação livre de comprimidos de vildagliptina e cloridrato de metformina nas doses correspondentes.
Os alimentos não influenciam o grau e a taxa de absorção da vildagliptina por Eucreas. A taxa e extensão da absorção da metformina de Eucreas 50 mg / 1000 mg diminuíram quando administrada com alimentos, conforme indicado pela redução de 26% na Cmax, redução de 7% na AUC e Tmax abrandado (de 2, 0 a 4,0 horas).
A informação abaixo reflete as propriedades farmacocinéticas das substâncias ativas individuais de Eucreas.
Vildagliptina
Absorção
Após administração oral em jejum, a vildagliptina é rapidamente absorvida, com picos de concentração plasmática ocorrendo em 1,7 horas. Os alimentos atrasam ligeiramente (2,5 horas) o tempo para atingir a concentração plasmática máxima, mas não alteram a exposição geral (AUC). A administração de vildagliptina com alimentos resulta numa Cmax reduzida (19%) em comparação com No entanto, a extensão da alteração é não clinicamente significativo, de modo que a vildagliptina pode ser tomada independentemente dos alimentos. A biodisponibilidade absoluta é de 85%.
Distribuição
A ligação da vildagliptina às proteínas plasmáticas é baixa (9,3%) e a vildagliptina se distribui igualmente entre o plasma e os glóbulos vermelhos. Após a administração intravenosa, o volume médio de distribuição da vildagliptina (Vss) no estado de equilíbrio é de 71 litros, sugerindo distribuição extravascular.
Biotransformação
Em humanos, o metabolismo é a principal via de eliminação da vildagliptina e é responsável por 69% da dose. O metabólito principal (LAY 151) é farmacologicamente inativo e é o produto da hidrólise do grupo ciano e é responsável por 57% da dose, seguido por do produto da hidrólise da amida (4% da dose). DPP-4 contribui parcialmente para a hidrólise da vildagliptina de acordo com um estudo na Vivo conduzido usando ratos sem DPP-4. A vildagliptina não é metabolizada de forma quantificável pelas enzimas do CYP 450 e, consequentemente, não se espera que a depuração metabólica da vildagliptina seja afetada pela administração concomitante de medicamentos inibidores e / ou indutores do CYP 450. em vitro demonstraram que a vildagliptina não inibe / induz as enzimas CYP 450. Portanto, não é provável que a vildagliptina afete a depuração metabólica de medicamentos metabolizados por CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4 / 5, quando administrado simultaneamente.
Eliminação
Após a administração oral de vildagliptina [14C], aproximadamente 85% da dose é excretada na urina e 15% da dose é recuperada nas fezes. Após administração oral, a excreção renal da vildagliptina inalterada atinge 23% da dose. Em indivíduos saudáveis, após administração intravenosa, as depurações plasmáticas e renais totais da vildagliptina são 41 e 13 L / hora, respetivamente. Após administração por via intravenosa, a meia-vida média de eliminação é de aproximadamente 2 horas. Após administração oral, a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 3 horas.
Linearidade / não linearidade
Dentro do intervalo de doses terapêuticas, a Cmax da vildagliptina e a área sob a curva da concentração plasmática-tempo (AUC) aumentam aproximadamente proporcionalmente à dose.
Grupos especiais de pacientes
Sexo: Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da vildagliptina entre indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino ao longo de uma ampla faixa de idade e índice de massa corporal (IMC). A inibição da DPP-4 pela vildagliptina não é influenciada pelo sexo.
Idade: Em indivíduos idosos saudáveis (≥ 70 anos), a exposição geral da vildagliptina (100 mg uma vez ao dia) aumentou em 32%, com um aumento de 18% na concentração plasmática máxima, em comparação com indivíduos jovens saudáveis. (18-40 anos) No entanto, estas alterações não são consideradas clinicamente relevantes A inibição da DPP-4 pela vildagliptina não é afetada pela idade.
Compromisso hepático: Não houve alterações clinicamente significativas na exposição à vildagliptina (máximo ≥30%) em indivíduos com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave (Child-Pugh A-C).
Compromisso renal: em indivíduos com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave, a exposição sistémica à vildagliptina aumentou (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) e a depuração corporal total foi reduzida em comparação com indivíduos com função renal normal.
Grupos étnicos: dados limitados sugerem que a etnia não tem uma grande influência na farmacocinética da vildagliptina.
Metformina
Absorção
Após uma dose oral de metformina, a concentração plasmática máxima (Cmax) é atingida após aproximadamente 2,5 horas. A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de 500 mg de metformina é de aproximadamente 50-60% em indivíduos saudáveis. Após uma dose oral, a fração não absorvida encontrada nas fezes é de 20-30%.
Após administração oral, a absorção da metformina é saturável e incompleta. Presume-se que a cinética de absorção da metformina é não linear. Em doses e de acordo com a posologia normal da metformina, as concentrações plasmáticas no estado estacionário são atingidas em 24-48. horas e são geralmente inferiores a 1 μg / mL Em ensaios clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de metformina (Cmax) não excederam 4 μg / mL, mesmo em doses máximas.
Os alimentos atrasam ligeiramente e diminuem a extensão da absorção da metformina. Após a administração da dose de 850 mg, o pico da concentração plasmática foi 40% inferior, a AUC diminuiu 25% e o tempo até ao pico da concentração plasmática foi prolongado por 35 minutos.A relevância clínica desta diminuição é desconhecida.
Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas é insignificante. A metformina se distribui nos eritrócitos.O volume médio de distribuição (Vd) variou de 63 a 276 litros.
Metabolismo
A metformina é excretada inalterada na urina. Nenhum metabólito foi identificado em humanos.
Eliminação
A metformina é eliminada por excreção renal. A depuração renal da metformina é> 400 mL / min, indicando que a metformina é eliminada por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas.Quando a função renal está comprometida, a depuração renal diminui em proporção à da creatinina e, portanto, a meia-vida de eliminação é prolongada, resultando em aumento dos níveis plasmáticos de metformina.
05.3 Dados de segurança pré-clínica -
Foram realizados estudos em animais com uma duração até 13 semanas com as substâncias associadas em Eucreas. Não foram identificadas novas toxicidades relacionadas à combinação Os dados a seguir são os resultados de estudos individuais com vildagliptina ou metformina.
Vildagliptina
Foram observados atrasos na condução do impulso intra-cardíaco em cães com uma dose sem efeito de 15 mg / kg (7 vezes a exposição humana com base na Cmax).
Um acúmulo de macrófagos alveolares espumosos nos pulmões foi observado em ratos e camundongos. A dose sem efeito foi de 25 mg / kg (5 vezes a exposição humana com base na AUC) em ratos e 750 mg / kg (142 vezes a exposição humana) em camundongos.
Em cães, foram observados sintomas gastrointestinais, particularmente fezes moles, fezes mucóides, diarreia e, em doses mais elevadas, sangue nas fezes. Um nível sem efeito não foi estabelecido.
Em estudos convencionais de genotoxicidade em vitro E na Vivo a vildagliptina não foi mutagênica.
Em ratos, um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial não mostrou que a vildagliptina causa diminuição da fertilidade, capacidade reprodutiva ou desenvolvimento embrionário inicial. A toxicidade embriofetal foi avaliada em ratos e coelhos. Em ratos, foi observado um aumento da incidência de costelas flutuantes em associação com uma diminuição nos parâmetros de peso corporal materno, com uma dose sem efeito de 75 mg / kg (10 vezes a exposição humana). Em coelhos, diminuição do peso fetal e alterações esqueléticas, indicativos de atraso no desenvolvimento, foram observados apenas na presença de toxicidade materna grave, com uma dose sem efeito de 50 mg / kg (9 vezes a exposição humana). Um estudo sobre o desenvolvimento pré e pós-natal foi realizado em ratos. apenas em associação com toxicidade materna com ≥ 150 mg / kg e incluindo uma redução transitória do peso corporal e redução da atividade motora na geração F1.
Um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos foi realizado com doses orais de até 900 mg / kg (aproximadamente 200 vezes a exposição humana na dose máxima recomendada). Nenhum aumento na incidência de tumores atribuíveis à vildagliptina foi observado. Outro estudo de carcinogenicidade de dois anos foi conduzido em camundongos com doses orais de até 1000 mg / kg. Um aumento na incidência de adenocarcinomas de mama e hemangiossarcomas, sem doses de efeito de 500 mg / kg (59 vezes a exposição humana) e 100 mg / kg (16 vezes a exposição humana), respectivamente. O aumento da incidência desses tumores em camundongos não foi considerado um risco significativo para humanos com base na falta de genotoxicidade da vildagliptina e seu principal metabólito, o desenvolvimento de tumores em uma espécie e em todos. Alta taxa de exposição sistêmica na qual os tumores foram observados .
Em um estudo de toxicologia de 13 semanas em macacos cinomolgo lesões cutâneas foram relatadas com doses ≥ 5 mg / kg / dia. As lesões estavam consistentemente localizadas nas extremidades (mãos, pés, orelhas e cauda). Com uma dose de 5 mg / kg / dia (aproximadamente equivalente à AUC humana após exposição à dose de 100 mg), apenas vesículas foram observadas. Estes regrediram apesar da continuação do tratamento e não foram associados a anormalidades histopatológicas. Em doses ≥ 20 mg / kg / dia (aproximadamente 3 vezes a AUC em humanos após exposição à dose de 100 mg), foi observada descamação e descamação da pele, crostas e feridas na cauda, com alterações histopatológicas relacionadas. Lesões necróticas da cauda foram observadas em doses ≥ 80 mg / kg / dia. Ao longo de um período de recuperação de 4 semanas, as lesões cutâneas não regrediram em macacos tratados com 160 mg / kg / dia.
Metformina
Os dados não clínicos sobre a metformina não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade reprodutiva.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS -
06.1 Excipientes -
Núcleo do tablet:
Hidroxipropilcelulose
Estearato de magnesio
Filme de revestimento:
Hipromelose
Dióxido de titânio (E 171)
Óxido de ferro amarelo (E 172)
Macrogol 4000
Talco
06.2 Incompatibilidade "-
Não é relevante.
06.3 Período de validade "-
PA / Alu / PVC / Alu 2 anos
PCTFE / PVC / Alu 18 meses
06.4 Precauções especiais de armazenamento -
Não armazene acima de 30 ° C.
Conservar na embalagem original (blister) para proteger o medicamento da humidade.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem -
Blister de alumínio / alumínio (PA / Alu / PVC / Alu)
Disponível em embalagens contendo 10, 30, 60, 120, 180 ou 360 comprimidos revestidos por película e em embalagens múltiplas contendo 120 (2 embalagens de 60), 180 (3 embalagens de 60) ou 360 (6 embalagens de 60) comprimidos revestidos. .
Bolhas de policlorotrifluoroetileno (PCTFE) / PVC / Alu
Disponível em embalagens contendo 10, 30, 60, 120, 180 ou 360 comprimidos revestidos por película e em embalagens múltiplas contendo 120 (2 embalagens de 60), 180 (3 embalagens de 60) ou 360 (6 embalagens de 60) comprimidos revestidos. .
Nem todos os tamanhos e dosagens de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio -
Sem instruções especiais.
07.0 TITULAR DA "AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO" -
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO -
EU / 1/07/425 / 001-006
038252019
038252021
038252033
038252045
038252058
038252060
EU / 1/07/425 / 013-015
038252134
038252146
038252159
EU / 1/07/425 / 019-024
038252197
038252209
038252211
038252223
038252235
038252247
EU / 1/07/425 / 031-033
038252312
038252324
038252336
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO -
Data da primeira autorização: 14 de novembro de 2007
Data da renovação mais recente: 23 de julho de 2012