Ingredientes ativos: Sildenafil
Revatio 20 mg comprimidos revestidos por película
As bulas Revatio estão disponíveis para os tamanhos de embalagem:- Revatio 20 mg comprimidos revestidos por película
- Revatio 0,8 mg / ml solução injetável
- Revatio 10 mg / ml pó para suspensão oral
Por que o Revatio é usado? Para que serve?
Revatio contém a substância ativa sildenafil, que pertence a uma classe de medicamentos denominados inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5).
Revatio reduz a pressão sanguínea nos vasos sanguíneos dos pulmões ao dilatar os vasos sanguíneos dos pulmões. Revatio é utilizado no tratamento de adultos, crianças e adolescentes com idades entre 1 e 17 anos com pressão elevada nos vasos sanguíneos dos pulmões (hipertensão arterial pulmonar).
Contra-indicações Quando Revatio não deve ser usado
Não tome Revatio:
- se você é alérgico ao sildenafil ou a qualquer outro ingrediente deste medicamento
- se está a tomar medicamentos que contêm nitratos ou se está a tomar substâncias que libertam óxido nítrico, como o nitrato de amilo (“poppers”). Esses medicamentos são frequentemente usados para aliviar ataques de dor no peito (ou "angina de peito"). Revatio pode causar um aumento considerável dos efeitos destes medicamentos. Informe o seu médico se estiver a tomar algum destes medicamentos. Se você não tiver certeza, consulte o seu médico ou farmacêutico
- se estiver a tomar riociguat. Este medicamento é usado para tratar "hipertensão arterial pulmonar (ou seja, pressão alta nos pulmões) e hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (ou seja, pressão alta nos pulmões secundária a coágulos sanguíneos). Os inibidores da PDE5 demonstraram gostar de Revatio, eles aumentam a efeito anti-hipertensivo deste medicamento. Se estiver a tomar riociguat ou não tiver a certeza, informe o seu médico.
- se teve recentemente um acidente vascular cerebral, ataque cardíaco ou se teve doença hepática grave ou pressão arterial muito baixa (<90/50 mmHg).
- se está a tomar um medicamento para tratar infecções fúngicas, como cetoconazol ou itraconazol ou medicamentos contendo ritonavir (para o VIH).
- se alguma vez teve perda de visão causada por um problema com o fluxo sanguíneo para o nervo do olho denominado neuropatia óptica isquémica anterior não arterítica (NAION).
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Revatio
Fale com o seu médico antes de tomar Revatio se:
- a doença se deve à obstrução ou estreitamento de uma veia pulmonar, e não a uma "artéria.
- tem um problema cardíaco grave.
- você tem problemas de ventrículo cardíaco.
- têm pressão alta nos vasos sanguíneos dos pulmões.
- tem pressão arterial baixa durante o repouso.
- você perde grandes quantidades de líquidos corporais (desidratação), o que pode ocorrer quando você sua muito ou não bebe líquidos suficientes. Isso pode acontecer se você estiver com febre, vômitos ou diarreia.
- tem uma doença ocular hereditária rara (retinite pigmentosa).
- ter uma “anomalia nos glóbulos vermelhos (anemia falciforme), um tumor nas células sanguíneas (leucemia), um tumor na medula óssea (mieloma múltiplo) ou qualquer doença ou deformidade do pénis.
- você tem atualmente uma úlcera estomacal, um distúrbio hemorrágico (como hemofilia) ou um problema de sangramento nasal.
- você toma remédios para disfunção erétil.
Quando usado para o tratamento da disfunção erétil (DE), com inibidores de PDE5, incluindo sildenafil, os seguintes efeitos colaterais visuais foram relatados, com frequência desconhecida: diminuição ou perda de visão parcial, repentina, temporária ou permanente em um ou ambos os olhos .
Se sentir diminuição repentina ou perda de visão, pare de tomar Revatio e contacte o seu médico imediatamente.
Depois de tomar sildenfil, foram relatadas erecções prolongadas e por vezes dolorosas em homens. Se tiver uma ereção que dura mais de 4 horas continuamente, pare de tomar Revatio e contacte o seu médico imediatamente.
Precauções especiais para pacientes com problemas renais ou hepáticos
Se tiver problemas renais ou hepáticos, deve informar o seu médico, pois pode ser necessário ajustar a sua dose.
Crianças
Revatio não deve ser administrado a crianças com menos de 1 ano de idade.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Revatio
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
- Medicamentos que contêm nitratos ou substâncias que liberam óxido nítrico, como nitrato de amila ("poppers"). Estes medicamentos são frequentemente usados para aliviar ataques de angina de peito ou “dor no peito” (ver secção 2. O que precisa de saber antes de tomar Revatio).
- Informe o seu médico ou farmacêutico se já estiver a tomar riociguat.
- Tratamentos para a hipertensão arterial pulmonar (por exemplo, bosentano, iloprost) consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Revatio.
- Medicamentos contendo erva de São João (medicamento à base de plantas), rifampicina (usada para tratar infecções bacterianas), carbamazepina, fenitoína e fenobarbital (também usado para epilepsia).
- Medicamentos que inibem a coagulação do sangue (por exemplo, varfarina), mesmo que nenhum efeito colateral tenha sido demonstrado.
- Medicamentos contendo eritromicina, claritromicina, telitromicina (são antibióticos usados para tratar algumas infecções bacterianas), saquinavir (para HIV) ou nefazodona (para depressão), pois pode ser necessário um ajuste de dose.
- Terapia com alfa-bloqueadores (por exemplo, doxazosina) para o tratamento de hipertensão ou problemas de próstata, uma vez que a combinação dos dois medicamentos pode causar sintomas que levam à redução da pressão arterial (por exemplo, tonturas, desmaios).
Avisos É importante saber que:
Revatio com comida e bebida
Não deve beber sumo de toranja durante o tratamento com Revatio.
Gravidez e amamentação
Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.
Revatio não deve ser tomado durante a gravidez, a menos que seja absolutamente necessário. Revatio não deve ser administrado a mulheres com potencial para engravidar, a menos que estejam a utilizar métodos contraceptivos adequados.
Pare de amamentar quando iniciar o tratamento com Revatio.Revatio não deve ser administrado a mulheres que estão a amamentar porque não se sabe se o medicamento passa para o leite materno.
Condução e utilização de máquinas
Revatio pode causar tonturas e afetar a visão. Antes de conduzir e utilizar máquinas, deverá estar ciente de como reage a este medicamento.
Revatio contém lactose
Se foi informado pelo seu médico que tem "intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dose, método e tempo de administração Como usar Revatio: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Para adultos, a dose recomendada é de 20 mg três vezes ao dia (com intervalos de 6 a 8 horas) com ou sem alimentos.
Uso em crianças e adolescentes
Para crianças e adolescentes de 1 a 17 anos de idade, a dose recomendada é de 10 mg três vezes ao dia para crianças e adolescentes ≤ 20 kg ou 20 mg três vezes ao dia para crianças e adolescentes> 20 kg, para serem tomados com ou sem alimentos . Doses mais altas não devem ser usadas em crianças. Este medicamento só deve ser usado em caso de administração de 20 mg três vezes ao dia. Outras formas farmacêuticas podem ser mais apropriadas para administração a pacientes com peso ≤ 20 kg e outros pacientes mais jovens que não conseguem engolir os comprimidos.
Se você esquecer de tomar Revatio
Caso se tenha esquecido de tomar Revatio, tome a dose em falta assim que se lembrar e continue a tomar o medicamento à hora habitual. Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida.
Se você parar de tomar Revatio
A interrupção súbita do tratamento com Revatio pode agravar os seus sintomas. Não pare de tomar Revatio a não ser que o seu médico lhe diga para o fazer. O seu médico pode dizer-lhe para reduzir a sua dose durante alguns dias antes de interromper completamente o tratamento.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Revatio
Não deve tomar mais medicamento do que o seu médico prescreveu.
Se você tomar mais medicamento do que o prescrito, entre em contato com seu médico imediatamente. Tomar mais Revatio do que deveria pode aumentar o risco de efeitos secundários conhecidos.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Revatio
Como todos os medicamentos, Revatio pode ter efeitos secundários, embora nem todas as pessoas os tenham.
Se sentir algum dos seguintes efeitos secundários, deve parar de tomar Revatio e contactar o seu médico imediatamente:
- se você sentir uma diminuição repentina ou perda de visão (frequência desconhecida)
- se tiver uma ereção que dura continuamente por mais de 4 horas. Foram relatadas ereções prolongadas e às vezes dolorosas com o sildenafil com frequência desconhecida.
Adultos
Os efeitos secundários notificados com muita frequência (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas) foram dores de cabeça, rubor facial, indigestão, diarreia e dor nos braços ou pernas.
Os efeitos colaterais comumente relatados (podem afetar até 1 em 10 pessoas) incluem: infecções subcutâneas, sintomas de gripe, sinusite, diminuição do número de glóbulos vermelhos (anemia), retenção de líquidos, distúrbios do sono, ansiedade, dor de cabeça, tremor, sensação de picada de agulha, queimação sensação, sensação de tato reduzida, sangramento na parte posterior do olho, efeitos na visão, visão turva e sensibilidade à luz, efeitos na percepção das cores, irritação nos olhos, inflamação / vermelhidão dos olhos, tontura, bronquite, sangramento nasal, aumento da secreção nasal , tosse, nariz entupido, inflamação do estômago, gastroenterite, azia, hemorróidas, distensão abdominal, boca seca, queda de cabelo, vermelhidão da pele, suores noturnos, dores musculares, dores nas costas e aumento da temperatura corporal.
Os efeitos colaterais raramente relatados (podem afetar até 1 em 100 pessoas) incluem: diminuição da acuidade visual, visão dupla, sensação anormal nos olhos, sangramento peniano, sangue no sêmen e / ou urina e desenvolvimento excessivo da mama masculina.
Erupção cutânea, “diminuição ou perda súbita de audição” e diminuição da pressão arterial, com frequência desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis), também foram relatados.
Crianças e adolescentes
Os seguintes eventos adversos graves foram relatados comumente (podem afetar até 1 em 10 pessoas): pneumonia, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca direita, choque relacionado ao coração, pressão alta nos pulmões, dor no peito, desmaios, infecção respiratória, bronquite , infecção viral do estômago e intestino, infecção do trato urinário e cárie dentária.
Os seguintes eventos adversos graves foram considerados relacionados ao tratamento e foram relatados raramente (podem afetar até 1 em 100 pessoas): reações alérgicas (como erupção cutânea, inchaço da face, lábios e língua, respiração ofegante, dificuldade em respirar ou engolir), convulsões , batimento cardíaco irregular, deficiência auditiva, falta de ar, inflamação do sistema digestivo, respiração ofegante devido a problemas respiratórios.
Os efeitos secundários notificados com muita frequência (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas) foram: dores de cabeça, vómitos, infecção da garganta, febre, diarreia, gripe e hemorragias nasais.
Os efeitos colaterais comumente relatados (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas) foram: náuseas, aumento das ereções, pneumonia e coriza.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente por meio do sistema de notificação nacional. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem, após EXP. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês.
Não armazene acima de 30 ° C. Conservar na embalagem original para proteger da umidade.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
O que Revatio contém
- O ingrediente ativo é o sildenafil. Cada comprimido contém 20 mg de sildenafil (como citrato).
- Os excipientes são:
Parte interna: celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio (anidro), croscarmelose sódica, estearato de magnésio. Revestimento: hipromelose, dióxido de titânio (E171), lactose monohidratada, triacetato de glicerol.
Qual a aparência do Revatio e conteúdo da embalagem
Os comprimidos de Revatio são brancos, revestidos por película e têm forma redonda. Os comprimidos estão marcados com "PFIZER" numa das faces e "RVT 20" na outra. Os comprimidos estão disponíveis em embalagens de 90 comprimidos e embalagens de 300 comprimidos. É possível que não sejam comercializados todos os tamanhos de embalagem.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
REVATIO 20 MG COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM PELÍCULA
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 20 mg de sildenafil (na forma de citrato).
Excipiente (s) com efeito conhecido
Cada comprimido também contém 0,7 mg de lactose.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimidos revestidos por película.
Comprimidos revestidos por película brancos, redondos e biconvexos com a gravação "PFIZER" numa das faces e "RVT 20" na outra.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Adultos
Tratamento de pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar de classe funcional II e III da OMS para melhorar a capacidade de exercício. A eficácia foi demonstrada na hipertensão pulmonar primária e hipertensão pulmonar associada a doenças dos tecidos.
População pediátrica
Tratamento de pacientes pediátricos de 1 a 17 anos com hipertensão arterial pulmonar. A eficácia em termos de melhoria da capacidade de exercício ou hemodinâmica pulmonar foi demonstrada na hipertensão pulmonar primária e hipertensão pulmonar associada a doença cardíaca congénita (ver secção 5.1).
04.2 Posologia e método de administração
O tratamento só deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento da hipertensão arterial pulmonar.Em caso de deterioração clínica, apesar do tratamento com Revatio, devem ser consideradas alternativas de tratamento.
Dosagem
Adultos
A dose recomendada é de 20 mg três vezes ao dia (TID). Para os pacientes que se esquecem de tomar Revatio, os médicos devem aconselhar a tomar uma dose o mais rápido possível e continuar com a dose normal. Os pacientes não devem tomar uma dose dupla para compensar uma dose esquecida.
População pediátrica (1 a 17 anos)
Para pacientes pediátricos com 1-17 anos, a dose recomendada em pacientes ≤ 20 kg é de 10 mg três vezes ao dia e para pacientes> 20 kg é de 20 mg três vezes ao dia. Em pacientes pediátricos com hipertensão arterial pulmonar (Hipertensão arterial pulmonar, PAH) doses superiores às recomendadas não devem ser utilizadas (ver também secções 4.4 e 5.1). Os comprimidos de 20 mg não devem ser usados nos casos em que 10 mg são administrados três vezes ao dia (TID) a pacientes mais jovens. Outras formas farmacêuticas estão disponíveis para administração a pacientes com peso ≤ 20 kg e outros pacientes mais jovens que não conseguem engolir os comprimidos.
Pacientes em tratamento com outros medicamentos
Em geral, quaisquer ajustes de dose só devem ser feitos após uma "avaliação risco-benefício cuidadosa. Uma redução da dose para 20 mg duas vezes ao dia deve ser considerada ao administrar sildenafil a pacientes já em tratamento com inibidores da droga. CYP3A4, como eritromicina ou saquinavir. Recomenda-se a redução da dose para 20 mg uma vez ao dia quando coadministrado com inibidores mais potentes do CYP3A4, como claritromicina, telitromicina e nefazodona Para uso de sildenafil com inibidores múltiplos potentes do CYP3A4, ver secção 4.3. Podem ser necessários ajustes de dose quando o sildenafil é coadministrado com indutores do CYP3A4 (ver secção 4.5).
Populações especiais
Idoso (≥ 65 anos)
Não são necessários ajustes de dosagem em pacientes idosos. A eficácia clínica medida pela distância percorrida em 6 minutos pode ser menor em pacientes idosos.
Insuficiência renal
Em pacientes com função renal comprometida, incluindo aqueles com comprometimento grave (depuração da creatinina
Insuficiência hepática
Não são necessários ajustes de dose inicial em pacientes com insuficiência hepática (Child-Pugh Class A e B). Uma redução da dose para 20 mg duas vezes ao dia só deve ser considerada após uma avaliação cuidadosa do risco-benefício se a terapia não for bem tolerada.
Revatio está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh Classe C) (ver secção 4.3).
População pediátrica
A segurança e eficácia de Revatio em crianças com menos de 1 ano não foram estabelecidas.Não existem dados disponíveis.
Descontinuação do tratamento
Dados limitados sugerem que a descontinuação abrupta de Revatio não está associada a um agravamento súbito da hipertensão arterial pulmonar.No entanto, no caso de agravamento clínico súbito com a retirada do medicamento, é recomendada uma redução gradual da dose. O monitoramento intensivo é recomendado durante o período de retirada do tratamento.
Método de administração
Revatio é para uso agora apenas | e. Os comprimidos devem ser tomados com um intervalo de aproximadamente 6 a 8 horas, com o estômago cheio ou vazio.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
A co-administração com dadores de óxido nítrico (como nitrato de amilo) ou com nitratos em qualquer forma está contra-indicada devido aos efeitos hipotensores dos nitratos (ver secção 5.1).
A co-administração de inibidores da PDE5, incluindo sildenafil, com estimulantes da guanilato ciclase, como o riociguat, está contra-indicada, pois pode causar hipotensão sintomática (ver secção 4.5).
Combinação com inibidores mais potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, ritonavir) (ver seção 4.5).
Pacientes que perderam a visão de um olho devido à neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (Neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, NAION), independentemente de este evento estar relacionado com a utilização anterior de um inibidor PDE5 (ver secção 4.4).
A segurança do sildenafil não foi estudada nos seguintes subgrupos de pacientes e seu uso é, portanto, contra-indicado:
Insuficiência hepática grave,
História recente de acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio,
Hipotensão grave (pressão arterial
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
A eficácia do Revatio não foi estabelecida em pacientes com hipertensão arterial pulmonar grave (classe funcional IV). Se a situação clínica piorar, as terapias recomendadas na fase grave da doença (por exemplo, epoprostenol) devem ser consideradas (ver o benefício / o equilíbrio de risco do sildenafil não foi estabelecido em pacientes com hipertensão arterial pulmonar classe funcional I da OMS.
Foram realizados estudos com sildenafil em formas de hipertensão arterial pulmonar (Hipertensão arterial pulmonar, HAP) relacionada com doença primária (idiopática) e nas formas de HAP associada a doença do tecido conjuntivo ou doença cardíaca congénita (ver secção 5.1). O uso de sildenafil em outras formas de HAP não é recomendado.
No estudo de extensão pediátrico de longo prazo, um aumento nas mortes foi observado em pacientes que receberam doses mais altas do que as recomendadas. Portanto, doses mais altas do que as recomendadas não devem ser usadas em pacientes pediátricos com HAP (ver também seções 4.2 e 5.1).
Retinite pigmentosa
A segurança do uso de sildenafil não foi estudada em pacientes com doenças degenerativas hereditárias conhecidas da retina, como retinite pigmentosa (uma minoria desses pacientes tem distúrbios genéticos de fosfodiesterases retinais) e, portanto, seu uso não é recomendado.
Ação vasodilatadora
Ao prescrever sildenafil, os médicos devem considerar cuidadosamente se os efeitos vasodilatadores leves a moderados do sildenafil podem ter consequências adversas em pacientes com certas condições subjacentes, por exemplo, pacientes hipotensos, pacientes com depleção de fluido, com obstrução grave do fluxo. Disfunção ventricular esquerda ou autonômica (ver seção 4.4).
Fatores de risco cardiovascular
No período pós-comercialização de sildenafil em indivíduos do sexo masculino com disfunção erétil, foram relatados eventos cardiovasculares graves, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, morte cardíaca súbita, arritmias ventriculares, hemorragia cerebrovascular, ataque isquêmico transitório, hipertensão e hipotensão em associação temporal. "Uso de sildenafil. A maioria, mas não todos, desses pacientes tinham fatores de risco cardiovascular pré-existentes. Muitos eventos foram relatados como ocorrendo durante ou logo após a relação sexual e alguns logo após o sildenafil" na ausência de atividade sexual. Não é possível determinar se esses eventos estão diretamente relacionados a esses ou outros fatores.
Priapismo
O sildenafil deve ser usado com cuidado em pacientes com deformações anatômicas do pênis (por exemplo, angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie) ou em pacientes com condições que podem predispor ao priapismo (por exemplo, anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).
Ereções prolongadas e priapismo foram relatados na experiência pós-comercialização com sildenafil. Se uma ereção persistir por mais de 4 horas, o paciente deve procurar atendimento médico imediatamente. Se o priapismo não for tratado imediatamente, pode ocorrer dano ao tecido peniano. E perda permanente de função erétil (ver seção 4.8).
Crises vaso-oclusivas em pacientes com anemia falciforme
O sildenafil não deve ser usado em pacientes com hipertensão pulmonar secundária à anemia falciforme. Em um estudo clínico, casos de convulsões vaso-oclusivas que exigiram hospitalização foram relatados mais comumente por pacientes que tomaram Revatio do que por aqueles que receberam placebo, levando à descontinuação prematura deste estudo.
Eventos relacionados à função visual
Casos de distúrbios visuais foram relatados espontaneamente em associação com o uso de sildenafil e outros inibidores de PDE5. Casos de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, uma condição rara, foram relatados espontaneamente e em um estudo observacional em associação com "uso de sildenafil e outros inibidores da PDE5 (ver secção 4.8). Na presença de qualquer perturbação visual súbita, Revatio deve ser interrompido imediatamente e considerada uma terapia alternativa (ver secção 4.3).
Bloqueadores alfa
Recomenda-se precaução quando o sildenafil é administrado a doentes tratados com um bloqueador alfa, uma vez que a coadministração pode causar hipotensão sintomática em indivíduos susceptíveis (ver secção 4.5). Para minimizar o desenvolvimento de hipotensão postural, os pacientes devem ser estabilizados hemodinamicamente com tratamento com bloqueadores alfa antes de iniciar o tratamento com sildenafil. Os médicos devem aconselhar os pacientes sobre o que fazer se apresentarem sintomas de hipotensão postural.
Distúrbios hemorrágicos
Estudos em plaquetas humanas indicam que o sildenafil potencializa o efeito antiplaquetário do nitroprussiato de sódio em vitro. Não há informações disponíveis sobre a segurança da administração de sildenafil em pacientes com distúrbios hemorrágicos ou com úlcera péptica ativa.
Portanto, o sildenafil só deve ser administrado a esses pacientes após uma "avaliação cuidadosa do risco-benefício".
Antagonistas da vitamina K
Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, pode ocorrer um risco aumentado de sangramento quando o tratamento com sildenafil é iniciado em pacientes que já estão tomando um antagonista da vitamina K, particularmente em pacientes com hipertensão arterial pulmonar secundária a doença do tecido conjuntivo.
Doença veno-oclusiva
Não há dados disponíveis sobre o sildenafil em pacientes com hipertensão pulmonar associada a doença veno-oclusiva pulmonar. No entanto, foram relatados casos de edema pulmonar com risco de vida com vasodilatadores (principalmente prostaciclina) usados nesses pacientes. Portanto, caso ocorram sinais de edema pulmonar quando o sildenafil é administrado a pacientes com hipertensão pulmonar, deve-se considerar a possibilidade de doença veno-oclusiva associada.
Intolerância à galactose
A lactose monohidratada está presente no revestimento dos comprimidos. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
Uso de sildenafil com bosentan
A eficácia do sildenafil em doentes que já recebem terapêutica com bosentano não foi demonstrada com certeza (ver secções 4.5 e 5.1).
Uso concomitante com outros inibidores PDE5
A segurança e eficácia do sildenafil quando administrado juntamente com outros inibidores PDE5, incluindo Viagra, não foram estudadas em pacientes com hipertensão arterial pulmonar.
O uso concomitante de tais medicamentos não é recomendado (ver secção 4.5).
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Efeitos de outros medicamentos no sildenafil
Educação em vitro
O sildenafil é metabolizado principalmente pelas isoenzimas 3A4 (via principal) e 2C9 (via secundária) do citocromo P450 (CYP). Portanto, os inibidores dessas isoenzimas podem reduzir a depuração do sildenafil e os indutores dessas isoenzimas podem aumentar a depuração do sildenafil. Para recomendações de dosagem, consulte as seções 4.2 e 4.3.
Educação na Vivo
A co-administração de sildenafil oral e epoprostenol intravenoso foi avaliada (ver secções 4.8 e 5.1).
A eficácia e segurança do sildenafil coadministrado com outros tratamentos para a hipertensão arterial pulmonar (por exemplo, ambrisentano, iloprost) não foram estudadas em ensaios clínicos controlados.Por isso, recomenda-se precaução no caso de coadministração.
A segurança e eficácia do sildenafil quando coadministrado com outros inibidores PDE-5 não foram estudadas em doentes com hipertensão arterial pulmonar (ver secção 4.4).
A análise farmacocinética populacional realizada em estudos clínicos de hipertensão arterial pulmonar indica uma redução na depuração do sildenafil e / ou um aumento na biodisponibilidade oral quando administrado em conjunto com substratos do CYP3A4 e após a combinação de substratos do CYP3A4 com bloqueadores beta. Esses foram os únicos fatores com impacto estatisticamente significativo na farmacocinética do sildenafil em pacientes com hipertensão arterial pulmonar. A exposição ao sildenafil em pacientes tratados com substratos do CYP3A4 e substratos do CYP3A4 mais beta-bloqueadores foi 43% e 66% maior, respectivamente, do que em pacientes que não receberam essas classes de medicamentos. O sildenafil foi 5 vezes maior com a dose de 80 mg três vezes ao dia do que a exposição alcançada com a dose de 20 mg três vezes ao dia. Este intervalo de concentração corresponde ao "aumento na exposição ao sildenafil" observado em estudos clínicos. interações conduzidas especificamente com inibidores do CYP3A4 (com exclusão dos mais potentes dos inibidores do CYP3A4, por exemplo, cetoconazol , itraconazol, ritonavir).
Os indutores do CYP3A4 parecem ter um impacto significativo na farmacocinética do sildenafil em pacientes com hipertensão arterial pulmonar e isso foi confirmado no estudo de interação na Vivo conduzido com bosentano, um indutor do CYP3A4.
Coadministração de bosentano (indutor moderado do CYP3A4, CYP2C9 e possivelmente também do CYP2C19) 125 mg duas vezes ao dia e sildenafil 80 mg três vezes ao dia (em curso estável), realizado por 6 dias em voluntários saudáveis, resultou em uma redução de 63% na AUC do sildenafil. Uma análise farmacocinética populacional dos dados do sildenafil em pacientes adultos com HAP em ensaios clínicos, incluindo um estudo de 12 semanas para avaliar a "Eficácia e segurança de medicamentos orais sildenafil 20 mg três vezes ao dia adicionado a uma dose estável de bosentano (62,5 mg - 125 mg duas vezes ao dia) indicou uma redução na exposição ao sildenafil quando coadministrado bosentano, semelhante à observada em voluntários saudáveis (ver secções 4.4 e 5.1).
A eficácia do sildenafil deve ser monitorada de perto em pacientes que usam concomitantemente fortes indutores do CYP3A4, como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, erva de São João e rifampicina.
A co-administração de ritonavir, um inibidor da protease do HIV e inibidor altamente específico do citocromo P450, no estado estacionário (500 mg duas vezes / dia) e sildenafil (dose única de 100 mg), resultou em um aumento de 300% (4 vezes) da Cmax do sildenafil e um aumento de 1.000% (11 vezes) na AUC do sildenafil plasmático. Em 24 horas, os níveis plasmáticos do sildenafil ainda eram aproximadamente 200 ng / mL, em comparação com aproximadamente 5 ng / mL detectados quando o sildenafil foi administrado sozinho. Este achado é consistente com o efeitos marcados que o ritonavir exerce sobre uma ampla gama de substratos do citocromo P450. Com base nestes resultados farmacocinéticos, a coadministração de sildenafil e ritonavir é contra-indicada em pacientes com hipertensão arterial pulmonar (ver secção 4.3).
A coadministração em estado estacionário (1200 mg três vezes ao dia) de saquinavir, um inibidor da protease do HIV e inibidor do CYP3A4 e sildenafil (dose única de 100 mg) resultou em um aumento de 140% na Cmax do sildenafil e um aumento de 210% na AUC do sildenafil O sildenafil não alterou a farmacocinética do saquinavir. Para recomendações de dosagem, ver secção 4.2.
Quando uma dose única de 100 mg de sildenafil foi coadministrada com eritromicina, um inibidor moderado do CYP3A4, no estado estacionário (500 mg duas vezes ao dia por 5 dias) houve um aumento de 182% na exposição sistêmica ao sildenafil (AUC). Para recomendações de dosagem, ver seção 4.2. Em voluntários saudáveis do sexo masculino, não houve efeito da azitromicina (500 mg / dia por 3 dias) na AUC, Cmax, Tmax, constante de eliminação ou meia-vida do sildenafil ou seu principal metabólito circulante. Não é necessário ajuste do metabólito circulante Posologia: A co-administração de cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e inibidor não específico do CYP3A4, e sildenafil (50 mg) em voluntários saudáveis, resultou em um aumento de 56% nas concentrações plasmáticas de sildenafil.
Prevê-se que os inibidores do CYP3A4 mais potentes, como o cetoconazol e o itraconazol, tenham efeitos semelhantes aos do ritonavir (ver secção 4.3). Os inibidores do CYP3A4, como a claritromicina, telitromicina e nefazodona devem ter um efeito intermédio entre o ritonavir e o do CYP3A4 inibidores como saquinavir ou eritromicina, enquanto se presume um aumento de 7 vezes na exposição ao medicamento. Portanto, ajustes de dose são recomendados quando inibidores do CYP3A4 são usados (ver seção 4.2).
A análise farmacocinética populacional em pacientes com hipertensão arterial pulmonar sugeriu que a coadministração de beta-bloqueadores e substratos do CYP3A4 pode causar um aumento adicional na exposição ao sildenafil em comparação com quando os substratos do CYP3A4 foram administrados isoladamente.
O suco de toranja é um inibidor fraco do CYP3A4 do metabolismo da parede intestinal e, portanto, pode resultar em aumentos modestos nos níveis plasmáticos do sildenafil. Não é necessário ajuste da dose, mas o uso concomitante de sildenafil e suco de toranja não é recomendado.
A administração de uma dose única de antiácido (hidróxido de magnésio / hidróxido de alumínio) não alterou a biodisponibilidade do sildenafil.
A co-administração de contraceptivos orais (etinilestradiol 30 microgramas e levonorgestrel 150 microgramas) não alterou a farmacocinética do sildenafil.
Nicorandil é um híbrido que funciona como nitrato e como medicamento que ativa os canais de potássio. Como nitrato, pode causar interações graves quando administrado em conjunto com o sildenafil (ver secção 4.3).
Efeitos do sildenafil em outros medicamentos
Educação em vitro
O sildenafil é um inibidor fraco das isoenzimas do citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50> 150 μM).
Não existem dados sobre as interações entre o sildenafil e inibidores não específicos da fosfodiesterase, como a teofilina ou o dipiridamol.
Educação na Vivo
Não foram observadas interações significativas quando o sildenafil (50 mg) foi coadministrado com tolbutamida (250 mg) ou varfarina (40 mg), ambos metabolizados pelo CYP2C9.
O sildenafil não teve efeito significativo na exposição à atorvastatina (aumento de 11% na AUC), sugerindo que o sildenafil não tem efeito clinicamente relevante no CYP3A4. Não foram observadas interações entre o sildenafil (dose única de 100 mg) e o acenocumarol.
O sildenafil (50 mg) não potenciou o aumento do tempo de hemorragia causado pelo ácido acetilsalicílico (150 mg).
O sildenafil (50 mg) não potencializou os efeitos hipotensores do álcool em voluntários saudáveis com níveis máximos de álcool no sangue em média 80 mg / dl.
Num estudo em voluntários saudáveis, o sildenafil em estado estacionário (80 mg três vezes ao dia) resultou num aumento de 50% na AUC do bosentano (125 mg duas vezes ao dia). Um estudo em doentes adultos com HAP em terapêutica de base com bosentano (62,5 mg - 125 mg duas vezes ao dia) indicou um aumento (20% (IC 95%: 9,8 - 30,8) na AUC do bosentano quando coadministrado com sildenafil no estado estacionário (20 mg três vezes ao dia), que é menor do que o observado em indivíduos saudáveis voluntários quando coadministrados com sildenafil 80 mg três vezes ao dia (ver secções 4.4 e 5.1).
Em um estudo de interação específico, no qual o sildenafil (100 mg) foi coadministrado com amlodipina em pacientes hipertensos, a redução adicional na pressão arterial sistólica supina foi de 8 mmHg. A redução adicional correspondente na pressão arterial diastólica na posição supina foi de 7 mmHg Estas reduções adicionais da pressão arterial foram comparáveis às observadas quando o sildenafil foi administrado sozinho a voluntários saudáveis.
Em três estudos de interação específicos, o bloqueador alfa doxazosina (4 mg e 8 mg) e sildenafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) foram administrados concomitantemente em pacientes com hipertrofia prostática benigna (BPH) estabilizada com terapia. reduções médias adicionais na pressão arterial sistólica e diastólica supina de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg, respectivamente, e reduções adicionais médias na pressão arterial em pé, respectivamente, foram observadas. 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg Quando sildenafil e doxazosina foram administrados juntos em pacientes estabilizados com terapia com doxazosina, houve raros relatos de pacientes que apresentaram hipotensão postural sintomática.
Esses casos incluíram tontura e desmaio, mas não síncope. A co-administração de sildenafil com bloqueadores alfa a doentes tratados pode causar hipotensão sintomática em indivíduos susceptíveis (ver secção 4.4).
O sildenafil (dose única de 100 mg) não alterou a farmacocinética no estado estacionário do inibidor da protease do VIH, saquinavir, que é um substrato / inibidor do CYP3A4.
Consistente com os efeitos estabelecidos na via do óxido nítrico / cGMP (ver secção 5.1), observou-se que o sildenafil potencia os efeitos hipotensores dos nitratos e, portanto, a co-administração com dadores de óxido nítrico ou nitratos em qualquer forma é contra-indicada (ver secção 4.3) .
Riociguat: Os estudos pré-clínicos demonstraram um efeito aditivo na redução da pressão arterial sistémica quando os inibidores da PDE5 foram associados ao riociguat. Os estudos clínicos demonstraram que o riociguat aumenta o efeito hipotensor dos inibidores da PDE5.Não houve evidência de um efeito clínico favorável da associação na população estudada. O uso concomitante de riociguat com inibidores da PDE5, incluindo sildenafil, está contra-indicado (ver secção 4.3).
O sildenafil não teve um impacto clinicamente significativo nos níveis plasmáticos dos contraceptivos orais (etinilestradiol 30 mcg e levonorgestrel 150 mcg).
População pediátrica
Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.
04.6 Gravidez e lactação
Mulheres em idade fértil e contracepção em homens e mulheres
Devido à falta de dados sobre os efeitos do Revatio em mulheres grávidas, Revatio não é recomendado para mulheres com potencial para engravidar, a menos que também estejam a utilizar medidas contraceptivas adequadas.
Gravidez
Não existem dados disponíveis sobre a utilização de sildenafil em mulheres grávidas Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que diz respeito à gravidez e ao desenvolvimento embrionário / fetal Os estudos em animais demonstraram toxicidade no desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3).
Devido à falta de dados, Revatio não deve ser utilizado em mulheres grávidas, a menos que seja estritamente necessário.
Hora da alimentação
Não se sabe se o sildenafil passa para o leite materno. Revatio não deve ser administrado a mulheres que amamentam.
Fertilidade
Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de fertilidade (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Revatio afeta moderadamente a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
Uma vez que foram notificadas tonturas e perturbações da visão em ensaios clínicos com sildenafil, os doentes devem estar cientes de como reagem ao Revatio antes de conduzirem ou utilizarem máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
No estudo principal controlado por placebo do Revatio na hipertensão arterial pulmonar, um total de 207 pacientes foram randomizados e tratados com Revatio nas doses de 20 mg, 40 mg ou 80 mg TID e 70 pacientes foram randomizados para receber placebo. foi de 12 semanas. Em pacientes tratados com sildenafil em doses de 20 mg, 40 mg e 80 mg três vezes ao dia, a frequência geral de interrupção do tratamento foi de 2,9%, 3,0% e 8,5%, respectivamente, em comparação com 2,9% com placebo. Dos 277 indivíduos tratados no estudo principal, 259 foram incluídos em um estudo de extensão de longo prazo. Foram administradas doses de até 80 mg três vezes ao dia (4 vezes a dose recomendada de 20 mg). três vezes ao dia) e após 3 anos, 87% de 183 pacientes submetidos ao tratamento do estudo estavam tomando Revatio 80 mg três vezes ao dia.
Em um estudo controlado por placebo conduzido com Revatio como um tratamento complementar ao epoprostenol intravenoso na hipertensão arterial pulmonar, um total de 134 pacientes foram tratados com Revatio (titulação predefinida começando de 20 mg e passando para 40 mg e depois para 80 mg, três vezes ao dia, com base na tolerabilidade) e epoprostenol e 131 pacientes foram tratados com placebo e epoprostenol. A duração do tratamento foi de 16 semanas. A frequência geral de descontinuação do tratamento em pacientes tratados com sildenafil / epoprostenol devido a eventos adversos foi de 5,2% em comparação com 10,7% em pacientes tratados com placebo / epoprostenol. As reações adversas não notificadas anteriormente, que ocorreram com mais frequência no grupo de tratamento com sildenafil / epoprostenol, foram hiperemia ocular, visão turva, congestão nasal, suores noturnos, dor nas costas e boca seca. As reações adversas conhecidas, como cefaleia, rubor facial, dor nas extremidades e edema, foram observadas com maior frequência em doentes tratados com sildenafil / epoprostenol do que em doentes tratados com placebo / epoprostenol. Dos indivíduos que completaram o estudo inicial, 242 foram inscritos em um estudo de extensão de longo prazo. Foram administradas doses de até 80 mg, três vezes ao dia, e após 3 anos, 68% dos 133 pacientes submetidos ao tratamento do estudo estavam tomando Revatio 80 mg três vezes ao dia.
Nos dois estudos controlados com placebo, os eventos adversos foram geralmente de gravidade leve a moderada. As reações adversas notificadas com mais frequência associadas à utilização de Revatio (percentagem superior ou igual a 10%) em comparação com o placebo foram cefaleias, rubor, dispepsia, diarreia e dor nas extremidades.
Tabela de reações adversas
Reações adversas que ocorreram com> 1% em pacientes tratados com Revatio e que foram mais frequentes (diferença> 1%) com Revatio no estudo principal principal ou nos dados combinados do Revatio, cobrindo ambos os estudos controlados por placebo em hipertensão arterial pulmonar, em doses de 20, 40 ou 80 mg, três vezes ao dia, estão listadas na tabela abaixo agrupadas por classe e frequência (muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 1/100 a
Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.
Os relatórios de experiência pós-marketing são listados em itálico.
* Esses eventos / reações adversas foram relatados em pacientes que receberam sildenafil para disfunção erétil masculina (DEM).
População pediátrica
No estudo controlado por placebo de Revatio em pacientes de 1-17 anos com hipertensão arterial pulmonar, um total de 174 pacientes foram tratados três vezes ao dia com regimes de Revatio em baixa dosagem (10 mg em pacientes> 20 kg; nenhum paciente ≤ 20 kg recebeu a dose baixa), média (10 mg em pacientes ≥ 8-20 kg; 20 mg em pacientes ≥ 20-45 kg; 40 mg em pacientes> 45 kg) ou alta (20 mg em pacientes ≥ 8-20 kg; 40 mg em pacientes ≥ 20-45 kg; 80 mg em pacientes> 45 kg) e 60 foram tratados com placebo.
O perfil de reações adversas observado neste estudo pediátrico foi geralmente consistente com o de adultos (ver tabela acima). As reações adversas mais comuns que ocorreram (com uma frequência ≥ 1%) em doentes tratados com Revatio (doses combinadas) e com uma frequência> 1% em doentes tratados com placebo foram pirexia, infecções do trato respiratório superior (11,5% cada), vómitos ( 10,9%), ereção aumentada (incluindo ereções penianas espontâneas em homens) (9,0%), náuseas, bronquite (4,6% cada), faringite (4,0%), rinorreia (3,4%) e pneumonia, rinite (2,9% cada).
Dos 234 pacientes pediátricos tratados no estudo de curto prazo controlado com placebo, 220 entraram no estudo de extensão de longo prazo. Os indivíduos que receberam terapia ativa com sildenafil continuaram com o mesmo regime de tratamento, enquanto os do grupo placebo no estudo de curto prazo foram re-randomizados para o tratamento com sildenafil. As reações adversas mais comuns notificadas ao longo da duração dos estudos de curto e longo prazo foram geralmente semelhantes às observadas no estudo de curto prazo. As reações adversas relatadas em> 10% de 229 indivíduos tratados com sildenafil (grupo de dose combinada, incluindo 9 pacientes que não continuaram no estudo de longo prazo) foram: infecção do trato respiratório superior (31%), dor de cabeça (26%), vômitos ( 22%), bronquite (20%), faringite (18%), pirexia (17%), diarreia (15%), gripe e epistaxe (12% cada). A maioria destas reações adversas foi considerada de gravidade ligeira a moderada.
Eventos adversos graves foram relatados em 94 (41%) dos 229 indivíduos que receberam sildenafil. Dos 94 indivíduos que relataram um evento adverso grave, 14/55 indivíduos (25,5%) estavam no grupo de dose baixa, 35/74 indivíduos (47,3%) no grupo de dose média e 45/100 indivíduos (45%) no grupo de alta grupo de dose. Os eventos adversos graves mais comuns relatados com uma frequência ≥1% em pacientes recebendo sildenafil (doses combinadas) foram: pneumonia (7,4%), insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar (5,2% cada), infecção do trato respiratório superior (3,1%), direita insuficiência ventricular, gastroenterite (2,6% cada), síncope, bronquite, broncopneumonia, hipertensão arterial pulmonar (2,2% cada), dor no peito, cárie dentária (1,7% cada), choque cardiogênico, gastroenterite viral, infecção do trato urinário (1,3% cada) .
Os seguintes eventos adversos graves foram considerados relacionados ao tratamento: enterocolite, convulsões, hipersensibilidade, estridor, hipóxia, perda auditiva neurossensorial e arritmia ventricular.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação.
04.9 Overdose
Em estudos voluntários com doses únicas até 800 mg, as reações adversas foram semelhantes às observadas com doses mais baixas, mas a taxa de incidência e gravidade dos eventos aumentaram. Com doses únicas de 200 mg, a incidência de reações adversas (cefaleias, rubor, tonturas, dispepsia, congestão nasal e distúrbios visuais) aumentou.
Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas as medidas de suporte padrão necessárias.
A hemodiálise não acelera a depuração renal porque o sildenafil se liga fortemente às proteínas plasmáticas e não é eliminado na urina.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Urológicos, Medicamentos usados na disfunção erétil, código ATC: G04B E03
Mecanismo de ação
O sildenafil é um potente inibidor seletivo da fosfodiesterase específica do cGMP tipo 5 (PDE5), a enzima responsável pela degradação do cGMP. Além da presença dessa enzima no corpo carvenoso do pênis, a PDE5 também está presente no músculo liso Portanto, o sildenafil aumenta o GMPc nas células do músculo liso vascular pulmonar, resultando em relaxamento. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, isso pode levar à vasodilatação do leito vascular pulmonar e, em menor grau, vasodilatação da circulação sistêmica.
Efeitos farmacodinâmicos
Estudos em vitro demonstraram que o sildenafil tem seletividade para PDE5. Seu efeito é maior para PDE5 do que para outras fosfodiesterases. Ele tem uma seletividade 10 vezes maior do que o PDE6, que está envolvido na fototransdução da retina. Tem uma seletividade 80 vezes maior do que para PDE1 e mais de 700 vezes para PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. Especificamente, a seletividade do sildenafil para PDE5 é 4.000 vezes maior do que para PDE3, o isoenzima cAMP fosfodiesterase específica envolvida no controle da contratilidade cardíaca.
O sildenafil causa diminuições leves e transitórias da pressão arterial sistêmica que, na maioria dos casos, não se traduzem em efeitos clínicos. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia em pacientes com hipertensão sistêmica, a mudança média na pressão sistólica e diastólica desde o início foi uma redução de 9,4 mmHg e 9,1 mmHg, respectivamente. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia em pacientes com doença pulmonar hipertensão arterial foram observados efeitos menores da redução da pressão arterial (redução da pressão arterial sistólica e diastólica em 2 mmHg) .Na dose recomendada de 20 mg três vezes ao dia, não houve redução da pressão arterial sistólica ou diastólica.
A administração de doses orais únicas de sildenafil até 100 mg a voluntários saudáveis não produziu efeitos clinicamente relevantes no ECG. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, nenhum efeito clinicamente relevante foi relatado ao ECG.
Em um estudo sobre os efeitos hemodinâmicos de uma dose oral única de 100 mg de sildenafil em 14 pacientes com doença arterial coronariana grave (Doença arterial coronária, DAC) (estenose de pelo menos uma "artéria coronária> 70%), os valores médios da pressão arterial sistólica e diastólica em repouso diminuíram 7% e 6%, respectivamente, em relação ao valor basal. A pressão arterial sistólica pulmonar média diminuiu 9%. Sildenafil não se alterou o débito cardíaco e não prejudicou a circulação sanguínea através das artérias coronárias estenóticas.
Em alguns indivíduos, com o auxílio do teste Farnsworth-Munsell 100 HUE, uma "hora após a administração de uma dose de 100 mg, foram detectadas alterações leves e transitórias na percepção das cores (azul / verde), sem efeitos evidentes. 2 horas após administração. Supõe-se que o mecanismo subjacente a essa alteração na percepção das cores esteja relacionado à inibição da PDE6, que está envolvida na cascata de fototransdução na retina. O sildenafil não altera a acuidade visual ou o senso de cor. Em um estudo controlado por placebo em um pequeno número de pacientes (n = 9) com degeneração macular relacionada à idade precoce documentada, o uso de sildenafil (dose única de 100 mg) não apresentou significância clínica alterações nos testes de visão realizados (acuidade visual, retículo de Amsler, habilidade de perceber cores com simulação de semáforos, perimetria de Humphrey e fototorização).
Eficácia clínica e segurança
Eficácia em pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP)
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido em 278 pacientes com hipertensão arterial pulmonar primária, hipertensão arterial pulmonar associada a doença do tecido conjuntivo e hipertensão arterial pulmonar após reparo cirúrgico de lesões cardíacas congênitas. Randomizado para um dos quatro grupos de tratamento : placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg ou sildenafil 80 mg, três vezes ao dia. Dos 278 pacientes randomizados, 277 receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo. A população do estudo consistia em 68 (25%) homens e 209 ( 75%) mulheres com idade média de 49 anos (variação: 18-81 anos) e com uma medida de distância de 6 minutos no início do estudo entre 100 e 450 metros (inclusive) (média = 344 metros). Hipertensão pulmonar primária foi diagnosticada em 175 pacientes (63%), hipertensão arterial pulmonar com doença do tecido conjuntivo foi diagnosticada em 84 pacientes (30%) e hipertensão arterial pulmonar após cirurgia foi diagnosticada em 18 pacientes (7%) reparadora de malformações cardíacas congênitas . A maioria dos pacientes estava em Classe Funcional II da OMS (107/277; 39%) ou III (160/277; 58%) com uma distância média de caminhada em 6 minutos no início do estudo de 378 e 326 metros, respectivamente; menos pacientes estavam em Classe I (1/277; 0,4%) ou IV (9/277; 3%). Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo
Sildenafil (ou placebo) foi adicionado à terapia de base dos pacientes, que poderia incluir uma combinação de anticoagulantes, digoxina, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos ou oxigênio. O uso de prostaciclina, análogos da prostaciclina e antagonistas do receptor da endotelina não foi permitido como terapia adjuvante e a adição de arginina também não foi permitida. Pacientes que não responderam ao tratamento anterior com bosentan foram excluídos do estudo.
O endpoint primário de eficácia foi a mudança da linha de base na distância de caminhada de 6 minutos (DTC6) após 12 semanas. Um aumento estatisticamente significativo na DTC6 foi observado em todos os 3. grupos tratados com sildenafil em comparação com o placebo. Os aumentos corrigidos por placebo em 6MWD foram 45 metros (p
Quando analisado pela classe funcional da OMS, um aumento estatisticamente significativo na DTC6 foi observado no grupo de dose de 20 mg. Para as classes II e III, aumentos corrigidos com placebo de 49 metros (p = 0,0007) e 45 metros (p = 0,0031), respectivamente, foram observados.
A melhora na DTC6 foi evidente após 4 semanas de tratamento e esse efeito foi mantido nas semanas 8 e 12. Os resultados foram geralmente consistentes nos subgrupos com base na etiologia (hipertensão arterial pulmonar primária e associada a doença do tecido conjuntivo), classe funcional da OMS, gênero , raça, área geográfica, pressão arterial pulmonar média (pressão arterial pulmonar média - mPAP) e índice de resistência vascular pulmonar (Índice de resistência vascular pulmonar - PVRI).
Os pacientes com todas as doses de sildenafil alcançaram reduções estatisticamente significativas na pressão arterial pulmonar média (mPAP) e na resistência vascular pulmonar (RVP) em comparação com os pacientes tratados com placebo. Os efeitos do tratamento corrigido com placebo na mPAP foram - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) e - 5,1 mmHg (p
Uma proporção maior de pacientes que receberam cada uma das doses de sildenafil (ou seja, 28%, 36% e 42% dos indivíduos que tomaram sildenafil em doses de 20 mg, 40 mg e 80 mg TID, respectivamente) mostrou melhora em pelo menos uma classe funcional da OMS às 12 semanas, em comparação com o placebo (7%). Os respectivos odds ratios foram 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) e 5,75 (p
Dados de sobrevivência de longo prazo na população ingênua
Os pacientes inscritos no estudo principal eram elegíveis para participar de um estudo aberto de extensão de longo prazo. Após 3 anos, 87% dos doentes estavam a tomar uma dose de 80 mg TID. Um total de 207 doentes foram tratados com Revatio no estudo principal e a sua sobrevivência a longo prazo foi avaliada por um mínimo de 3 anos. Nesta população, Kaplan - As estimativas de sobrevida de Meier em 1, 2 e 3 anos foram de 96%, 91% e 82%, respectivamente. Em pacientes com classe funcional II da OMS no início do estudo, a sobrevida em 1, 2 e 3 anos foi de 99%, 91% e 84% respectivamente, e para pacientes com classe funcional III da OMS no início do estudo era de 94%, 90% e 81%, respectivamente.
Eficácia em pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (quando Revatio é usado em combinação com epoprostenol)
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo foi realizado em 267 pacientes com hipertensão arterial pulmonar estabilizada com epoprostenol intravenoso. Pacientes com hipertensão arterial pulmonar incluídos aqueles com hipertensão arterial pulmonar primária (212/267; 79%) e com hipertensão arterial pulmonar associada com doença do tecido conjuntivo (55/267; 21%). A maioria dos pacientes era da classe funcional II da OMS (68/267; 26%) ou III (175/267; 66%); vários pacientes eram da classe funcional I (3 / 267; 1%) ou IV (16/267; 6%) no início do estudo; para um pequeno número de pacientes (5/267; 2%), a classe funcional da OMS não foi Nota.
Os pacientes foram randomizados para tratamento com placebo ou sildenafil (com titulação predeterminada começando de 20 mg e aumentando para 40 mg até 80 mg, três vezes ao dia, com base na tolerabilidade) quando usado em combinação com epoprostenol por via intravenosa.
O endpoint primário de eficácia foi a mudança desde o início até a semana 16 no teste de distância de caminhada de 6 minutos. Houve um benefício clínico estatisticamente significativo do sildenafil em relação ao placebo em uma distância de caminhada de 6 minutos. Aumento médio corrigido por placebo em uma distância de 26 metros foi observado a favor do sildenafil (IC 95%: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). Para pacientes com uma distância de caminhada inicial ≥ 325 metros, o efeito do tratamento foi de 38,4 metros a favor do sildenafil; para pacientes com distância percorrida na linha de base
Os pacientes tratados com sildenafil alcançaram uma redução estatisticamente significativa na pressão arterial pulmonar média (mPAP) em comparação com os pacientes tratados com placebo. Foi observado um efeito médio do tratamento corrigido por placebo de -3,9 mmHg em favor do sildenafil (IC 95%: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Um desfecho secundário é o tempo para a piora clínica, definido como o tempo desde randomização até o início do primeiro evento de piora clínica (morte, transplante de pulmão, início da terapia com bosentan ou deterioração clínica exigindo modificação da terapia com epoprostenol). O tratamento com sildenafil prolongou significativamente o tempo para piora clínica da hipertensão arterial pulmonar em comparação com placebo (p = 0,0074). Eventos de piora clínica ocorreram em 23 pacientes no grupo de placebo (17,6%). Em comparação com 8 pacientes no grupo de tratamento com sildenafil (6,0 %).
Dados de sobrevida de longo prazo no estudo de base com epoprostenol
Os pacientes inscritos no estudo de terapia complementar de epoprostenol eram elegíveis para inscrição em um estudo de extensão aberto de longo prazo. Em 3 anos, 68% dos pacientes estavam tomando uma dose de 80 mg TID. No total, 134 pacientes foram tratados. com Revatio no estudo inicial e sua sobrevida em longo prazo foi avaliada por um mínimo de 3 anos. Nessa população, as estimativas de sobrevida Kaplan-Meier de 1, 2 e 3 anos foram de 92%, respectivamente, 81% e 74% .
Eficácia e segurança em pacientes adultos com HAP (uso em combinação com bosentan)
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido em 103 indivíduos clinicamente estáveis com HAP (classes funcionais II e III da OMS) que tomavam bosentana por pelo menos três meses. Pacientes com HAP incluíam pacientes com HAP. Primária e HAP. associada à doença do tecido conjuntivo. Os pacientes foram randomizados para receber placebo ou sildenafil (20 mg três vezes ao dia) em combinação com bosentana (62,5-125 mg duas vezes ao dia).
O endpoint primário de eficácia foi uma mudança na DTC6 da linha de base na semana 12. Os resultados indicam que não há diferença significativa na mudança média da linha de base na DTC6 encontrada entre sildenafil (20 mg três vezes ao dia) e placebo (13, 62 m (95 % CI: -3,89 a 31,12) e 14,08 m (95% CI: -1,78 a 29,95), respectivamente).
Diferenças na DTC6 foram observadas entre pacientes com HAP primária e pacientes com HAP associada à doença do tecido conjuntivo. Para indivíduos com HAP primária (67 indivíduos), as alterações médias desde a linha de base foram 26,39 m (95% CI: 10,70 a 42,08) e 11,84 m (95% CI: -8,83 a 32,52), para os grupos sildenafil e placebo, respectivamente. No entanto, para indivíduos com HAP associada à doença do tecido conjuntivo (36 indivíduos), as alterações médias desde a linha de base foram -18,32 m (IC 95%: -65,66 a 29,02) e 17,50 m (IC 95%: -9,41 a 44,41), para os grupos sildenafil e placebo, respectivamente.
Globalmente, os acontecimentos adversos foram geralmente semelhantes entre os dois grupos de tratamento (sildenafil mais bosentano vs. bosentano sozinho) e consistentes com o perfil de segurança conhecido do sildenafil tomado em monoterapia (ver secções 4.4 e 4.5).
População pediátrica
Um total de 234 indivíduos com idades entre 1 e 17 anos foram tratados em um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado por placebo, grupo paralelo e dose variável. Os indivíduos (38% homens e 62% mulheres) tinham peso corporal ≥ 8 kg e hipertensão pulmonar primária (HPP) [33%] ou hipertensão arterial pulmonar (HAP) secundária a doença cardíaca congênita [shunt sistêmico-pulmonar 37% , reparo cirúrgico 30%]. Neste ensaio, 63 de 234 pacientes (27%) tinham idade e 171 de 234 pacientes (73%) tinham 7 anos ou mais (dose baixa de sildenafil = 40; dose média = 38; e dose alta = 49; placebo = 44) . A maioria dos indivíduos pertencia à classe funcional I da OMS (75/234; 32%) ou classe II (120/234; 51%) no início do estudo; menos pacientes pertenciam à classe III (35/234; 15%) ou classe IV (1 / 234; 0,4%); para alguns pacientes (3/234; 1,3%), a classe funcional da OMS não era conhecida.
Os pacientes nunca receberam terapia específica para HAP, e o uso de prostaciclina, análogos da prostaciclina e antagonistas do receptor da endotelina não foi permitido no estudo, nem a suplementação com arginina, nitratos, bloqueadores alfa e inibidores potentes do CYP450 3A4. O principal O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia de 16 semanas de tratamento crônico com sildenafil oral em pacientes pediátricos para melhorar a capacidade de exercício, de acordo com o teste.
Exercício Cardiopulmonar (Teste de esforço cardiopulmonar, TCPE) em pacientes que desenvolveram o suficiente para permitir o teste (n = 115). Os desfechos secundários incluíram monitoramento hemodinâmico, avaliação dos sintomas, classe funcional da OMS, alterações no tratamento de base e medidas de qualidade de vida.
Os indivíduos foram distribuídos em um dos três grupos de tratamento com sildenafil: receberam três regimes de Revatio ao dia em doses baixas (10 mg), médias (10-40 mg) ou altas (20-80 mg) ou placebo. As doses reais administradas a um grupo dependeram do peso corporal (ver secção 4.8). A porcentagem de pacientes tratados com medicamentos de suporte no início do estudo (anticoagulantes, digoxina, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos e / ou oxigênio) foi semelhante no grupo de tratamento combinado com sildenafil (47,7%) e no grupo de tratamento com placebo (41,7%).
O desfecho primário foi a alteração percentual corrigida por placebo no VO2 de pico desde o início até a semana 16, com base no TECP nos grupos de dose combinada (Tabela 2). Um total de 106 de 234 indivíduos (45%), que incluíram crianças ≥ 7 anos de idade que se desenvolveu o suficiente para permitir o teste. Crianças com consumo de oxigênio (VO2) foi comparável em todos os grupos de tratamento com sildenafil (17,37 a 18,03 ml / kg / min), e ligeiramente maior para o grupo de tratamento com placebo (20,02 ml / kg / min). Os resultados da análise principal (grupos de dose combinada versus placebo) não foram estatisticamente significativos (p = 0,056) (ver Tabela 2). A diferença estimada entre a dose média de sildenafil e placebo foi de 11,33% (IC 95%: 1,72 a 20,94 ) (ver Tabela 2).
Tabela 2: Alteração percentual corrigida por placebo no VO2 de pico da linha de base por grupos de tratamento ativo
n = 29 para o grupo placebo
Estimativas baseadas em ANCOVA com ajustes para covariáveis de VO2, linha de base de pico, etiologia e grupos de peso corporal
Melhorias relacionadas à dose foram observadas com índice de resistência vascular pulmonar (Índice de resistência vascular pulmonar, PVRI) e pressão arterial pulmonar média (pressão arterial pulmonar média, mPAP). Os grupos de sildenafila de dose média e alta mostraram reduções no PVRI em comparação com o placebo, de 18% (IC 95%: 2% a 32%) e 27% (IC 95%: 14% a 39%), respectivamente; enquanto o grupo de dose baixa não mostrou diferença significativa em comparação com o placebo (2% de diferença). Os grupos de sildenafila de dose média e alta mostraram alterações no mPAP da linha de base em comparação com o placebo de -3,5 mmHg (IC 95%: -8,9, 1,9) e -7,3 mmHg (IC 95%: -12,4; -2,1), respectivamente; enquanto o grupo de dose baixa mostrou uma pequena diferença em comparação com o placebo (diferença de 1,6 mmHg). Com o índice cardíaco, foram observadas melhorias em todos os três grupos de sildenafil em comparação com o placebo, 10%, 4% e 15% para os grupos de dose baixa, média e alta, respectivamente.
Melhorias significativas na classe funcional foram demonstradas apenas em indivíduos com alta dose de sildenafil em comparação com o placebo. Os odds ratios para os grupos de sildenafil de dose baixa, média e alta em relação ao placebo foram de 0,6 (IC de 95%: 0,18, 2,01), 2,25 (IC de 95%: 0,75, 6)., 69) e 4,52 (IC de 95%: 1,56; 13,10), respectivamente.
Dados do estudo de extensão de longo prazo
Dos 234 pacientes pediátricos tratados no estudo de curto prazo controlado com placebo, 220 entraram no estudo de extensão de longo prazo. Os indivíduos que foram designados para o grupo de placebo no estudo de curto prazo foram re-randomizados para o tratamento com sildenafil; sujeitos com peso ≤ 20 kg entraram nos grupos de dose média ou alta (1: 1), enquanto sujeitos com peso> 20 kg entraram nos grupos de dose baixa, média ou alta (1: 1: 1). Dos 229 indivíduos que receberam sildenafil em geral, 55, 74 e 100 indivíduos estavam nos grupos de dose baixa, média e alta, respectivamente. Durante os estudos de curto e longo prazo, a duração total do tratamento desde o início duplo-cego para cada sujeito individual variou de 3 a 3.129 dias. Nos grupos de tratamento com sildenafil, a duração média do tratamento com sildenafil foi de 1.696 dias (excluindo o 5 indivíduos que receberam placebo duplo-cego e que não foram tratados no estudo de extensão de longo prazo).
As estimativas de sobrevida Kaplan-Meier de 3 anos em pacientes> 20 kg de peso no início do estudo foram de 94%, 93% e 85% nos grupos de dose baixa, média e alta, respectivamente; para doentes com peso ≤ 20 kg no início do estudo, as estimativas de sobrevivência foram de 94% e 93% para os indivíduos nos grupos de dose média e alta, respetivamente (ver secções 4.4 e 4.8).
Um total de 42 mortes foram relatadas durante o estudo, tanto no tratamento quanto durante o acompanhamento de sobrevida. 37 mortes ocorreram antes da decisão do Comitê de Monitoramento de Dados de dimensionar a dosagem em pacientes para uma dose mais baixa, com base no desequilíbrio nos dados de mortalidade encontrados com o aumento das doses de sildenafil. Entre essas 37 mortes, o número (%) de mortes foi 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) e 22/100 (22%) nos grupos de baixa, média e alta dose, respectivamente. 5 óbitos As causas de morte foram relacionadas à hipertensão arterial pulmonar. Doses superiores às recomendadas não devem ser utilizadas em doentes pediátricos com hipertensão arterial pulmonar (ver secções 4.2 e 4.4).
O pico de VO2 foi avaliado 1 ano após o início do estudo controlado com placebo. Dos indivíduos tratados com sildenafil que se desenvolveram para permitir o TCPE, 59/114 indivíduos (52%) não apresentaram piora do pico de VO2 desde o início do tratamento com sildenafil. Da mesma forma, 191 de 229 indivíduos (83%) que receberam sildenafil mantiveram ou melhoraram sua classe funcional da OMS na avaliação de 1 ano.
A Agência Europeia de Medicamentos adiou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos de Revatio em recém-nascidos com hipertensão arterial pulmonar (HAP) (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O sildenafil é rapidamente absorvido. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas 30 a 120 minutos (mediana de 60 minutos) após a administração oral em jejum. A biodisponibilidade absoluta média após administração oral é de 41% (intervalo de 25-63%). Após administração oral três vezes ao dia, a AUC e C aumentam proporcionalmente ao longo do intervalo posológico de 20-40 mg. Após a administração oral de 80 mg três vezes ao dia, foi observado um aumento nos níveis plasmáticos de sildenafil maior do que um aumento proporcional à dose. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, a biodisponibilidade oral do sildenafil após a administração de 80 mg três vezes ao dia foi em média 43% (IC 90%: 27% -60%) maior do que nas doses mais baixas.
Quando o sildenafil é tomado às refeições, a taxa de absorção é reduzida com um atraso médio em T de 60 minutos e uma redução média em C de 29%. No entanto, a extensão da absorção não foi afetada significativamente (AUC reduzida em 11%).
Distribuição
O volume médio de distribuição de sildenafil (Vss) no estado estacionário, ou seja, distribuição nos tecidos, é de 105 l. Após a administração de doses orais de 20 mg três vezes ao dia, a concentração plasmática total média e máxima de sildenafil no estado estacionário é de aproximadamente 113 ng / ml.
O sildenafil e seu principal metabólito circulante, o N-desmetil, ligam-se 96% às proteínas plasmáticas.A ligação às proteínas é independente das concentrações totais do fármaco.
Biotransformação
O sildenafil é metabolizado principalmente pelas isoenzimas microssomais hepáticas CYP3A4 (via principal) e CYP2C9 (via secundária). O principal metabólito é derivado da N-desmetilação do sildenafil. Este metabólito tem um perfil de seletividade para fosfodiesterase semelhante ao do sildenafil e uma potência em vitro para PDE5 aproximadamente 50% do medicamento inalterado.
O metabólito N-desmetil é posteriormente metabolizado, com meia-vida terminal de aproximadamente 4 horas.
Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, as concentrações plasmáticas do metabólito N-desmetil são aproximadamente 72% das do sildenafil após a administração de 20 mg três vezes ao dia (resultando em uma contribuição de 36% para os efeitos farmacológicos do sildenafil). O efeito resultante na eficácia não é conhecido.
Eliminação
A depuração corporal total do sildenafil é de 41 l / he meia-vida terminal é de 3-5 horas. Após administração oral ou intravenosa, o sildenafil é eliminado como metabólitos, principalmente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada). menor extensão na urina (aproximadamente 13% da dose oral administrada).
Farmacocinética em grupos específicos de pacientes
Cidadãos idosos
Foi observada uma redução na depuração do sildenafil em voluntários idosos saudáveis (≥ 65 anos), com concentrações plasmáticas de sildenafil e do metabolito ativo N-desmetil aproximadamente 90% mais elevadas do que as encontradas em voluntários saudáveis mais jovens (18-45 anos). Devido às diferenças relacionadas à idade na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente nas concentrações plasmáticas de sildenafil livre foi de aproximadamente 40%.
Insuficiência renal
Em voluntários com insuficiência renal ligeira a moderada (depuração da creatinina = 30-80 ml / min), não foram observadas alterações na farmacocinética do sildenafil após a administração de uma dose oral única de 50 mg. Em voluntários com insuficiência renal grave (depuração da creatinina
Além disso, a AUC e a Cmax do metabolito N-desmetil aumentaram significativamente em 200% e 79%, respetivamente, em indivíduos com compromisso renal grave em comparação com indivíduos com função renal normal.
Insuficiência hepática
Em voluntários com cirrose hepática ligeira a moderada (Child-Pugh A e B), foi observada uma redução na depuração do sildenafil, resultando num aumento da AUC (85%) e Cmax (47%), em comparação com voluntários idosos. não tem insuficiência hepática. Além disso, a AUC e Cmax do metabolito N-desmetil aumentaram significativamente em 154% e 87%, respetivamente, em doentes com cirrose em comparação com indivíduos com função hepática normal.A farmacocinética do sildenafil em doentes com compromisso hepático grave não foi estudada.
Farmacocinética populacional
Em doentes com hipertensão arterial pulmonar, as concentrações médias no estado de equilíbrio foram 20-50% mais elevadas no intervalo de dosagem estudado de 20-80 mg três vezes ao dia em comparação com voluntários saudáveis, o dobro da Cmin em comparação com voluntários saudáveis. Ambos os dados sugerem menor depuração e / ou maior biodisponibilidade oral do sildenafil em pacientes com hipertensão arterial pulmonar em comparação com voluntários saudáveis.
População pediátrica
A partir da análise do perfil farmacocinético do sildenafil em pacientes envolvidos em ensaios clínicos pediátricos, o peso corporal mostrou ser um bom preditor da exposição ao medicamento em crianças. Os valores da meia-vida plasmática do sildenafil foram calculados na faixa de 4,2 a 4,4 horas na faixa de peso corporal de 10 a 70 kg e não mostraram quaisquer diferenças que possam parecer clinicamente relevantes. Cmax após uma dose oral única de 20 mg de sildenafil foi estimada em 49, 104 e 165 ng / ml para pacientes de 70, 20 e 10 kg, respectivamente. C após uma dose oral única de 10 mg de sildenafil foi estimado em 24, 53 e 85 ng / ml para pacientes de 70, 20 e 10 kg, respectivamente. T foi calculado em aproximadamente 1 hora e era quase independente do peso corporal.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento.
Em filhotes de camundongos tratados com 60 mg / kg de sildenafil antes e após o nascimento, uma redução no tamanho dos filhotes, uma redução no peso dos filhotes no dia 1 e uma redução na sobrevida no dia 4 com uma "exposição ao medicamento aproximadamente cinquenta vezes a humana esperada exposição com a dose de 20 mg três vezes ao dia.Os efeitos em estudos não clínicos foram observados em exposições consideradas suficientemente superiores à exposição humana máxima e isto indica pouca relevância para o uso clínico.
Não ocorreram reações adversas, com possível relevância para uso clínico, em animais com níveis de exposição clinicamente relevantes que também não foram observados em estudos clínicos.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Núcleo:
Celulose microcristalina
Hidrogenofosfato de cálcio (anidro)
Croscarmelose de sódio
Estearato de magnesio
Filme de revestimento:
Hipromelose
Dióxido de titânio (E171)
Lactose monohidratada
Triacetato de glicerol
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
5 anos.
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Não armazene acima de 30 ° C. Conservar na embalagem original para proteger da umidade.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Blisters de PVC / alumínio em embalagens de 90 comprimidos
Pacote de 90 comprimidos em uma caixa de papelão
Blisters de PVC / alumínio em embalagens de 300 comprimidos
Pacote de 300 comprimidos em caixa de papelão
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Nenhuma instrução especial para descarte.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Reino Unido.
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/05/318/001
EU / 1/05/318/004
036982041
036982015
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 28 de outubro de 2005
Última data de renovação: 23 de setembro de 2010
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
D.CCE julho de 2016