Ingredientes ativos: Sinvastatina
SIVASTIN 10, 20, 40 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM FILME
Por que o Sivastin é usado? Para que serve?
SIVASTIN é um medicamento usado para diminuir os níveis de colesterol total, colesterol "ruim" (colesterol LDL) e substâncias gordurosas chamadas triglicerídeos no sangue. Além disso, SIVASTIN aumenta os níveis de colesterol "bom" (colesterol HDL). SIVASTIN pertence a um grupo de medicamentos chamados estatinas.
- O colesterol é uma das várias substâncias gordurosas encontradas na corrente sanguínea. O colesterol total é composto principalmente de colesterol LDL e colesterol HDL.
- O colesterol LDL é freqüentemente chamado de colesterol "ruim" porque pode se acumular nas paredes das artérias e formar placas. Com o tempo, esse acúmulo de placa pode levar ao estreitamento das artérias. Esse estreitamento pode diminuir ou bloquear o fluxo sanguíneo para órgãos vitais como o coração e o cérebro. Esse bloqueio do fluxo sanguíneo pode causar um ataque cardíaco ou derrame.
- O colesterol HDL é freqüentemente chamado de colesterol "bom" porque ajuda a evitar que o colesterol ruim se acumule nas artérias e protege contra doenças cardíacas.
Os triglicerídeos são outra forma de gordura no sangue que pode aumentar o risco de doenças cardíacas.
Deve fazer uma dieta para baixar o colesterol enquanto toma este medicamento. SIVASTIN é usado como um adjuvante da dieta para reduzir o colesterol se você tiver:
- níveis elevados de colesterol no sangue (hipercolesterolemia primária) ou níveis elevados de gordura no sangue (hiperlipidemia mista).
- Doença hereditária (hipercolesterolemia familiar homozigótica) que aumenta os níveis de colesterol no sangue. É possível que você também esteja sendo tratado com outros tratamentos.
- Doença cardíaca coronariana (CHD) ou se você tem alto risco de CHD (porque você tem diabetes, ou teve um derrame, ou tem uma "outra doença dos vasos sanguíneos). SIVASTIN pode prolongar a sobrevivência reduzindo o risco de problemas relacionados ao coração doença, independentemente dos valores de colesterol no sangue.
A maioria das pessoas não apresenta sintomas imediatos de colesterol alto. Seu médico pode verificar seu colesterol com um simples exame de sangue. Vá ao seu médico regularmente, controle os valores do seu colesterol e defina metas com o seu médico.
Contra-indicações Quando Sivastin não deve ser usado
Não tome SIVASTIN
- Se tem alergia (hipersensibilidade) à sinvastatina ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6: Conteúdo da embalagem e outras informações).
- Se você tem atualmente problemas de fígado.
- Se você está grávida ou amamentando.
- Se estiver a tomar medicamento (s) com uma ou mais das seguintes substâncias ativas:
- itraconazol, cetoconazol, posaconazol ou voriconazol (usados para tratar infecções fúngicas).
- Eritromicina, claritromicina ou telitromicina (usadas para tratar infecções).
- Inibidores da protease do HIV, como indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir (os inibidores da protease do HIV são usados para tratar infecções pelo HIV).
- Boceprevir ou telaprevir (usado para tratar infecções pelo vírus da hepatite C).
- Nefazodona (usada para tratar a depressão).
- Gemfibrozil (usado para reduzir o colesterol).
- Ciclosporina (usada em pacientes com transplante de órgãos).
- Danazol (um hormônio de fabricação humana usado para tratar a endometriose, uma condição na qual o revestimento do útero cresce fora do útero).
- Você está tomando, ou nos últimos 7 dias, tomou ou recebeu um medicamento chamado ácido fusídico (usado para tratar infecção bacteriana)
Peça conselho ao seu médico se não tiver certeza se o medicamento que está usando é um dos listados acima.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Sivastin
Diga ao seu médico:
- de todas as suas condições médicas, incluindo alergias.
- Se consumir grandes quantidades de álcool ou se alguma vez teve doença hepática. Neste caso, o SIVASTIN pode não ser adequado para você.
- Se você precisar fazer uma cirurgia. Pode ser necessário interromper o tratamento com SIVASTIN por um curto período.
- O seu médico terá de fazer uma análise ao sangue antes de tomar SIVASTIN e se tiver quaisquer sintomas de problemas hepáticos enquanto estiver a tomar SIVASTIN. Este teste é feito para descobrir se o fígado está funcionando corretamente.
- O seu médico também pode solicitar análises de sangue para verificar a função hepática após o início da terapia com SIVASTIN.
- Enquanto estiver a ser tratado com este medicamento, o seu médico irá verificar cuidadosamente se não tem diabetes ou não corre o risco de desenvolver diabetes. Você corre o risco de desenvolver diabetes se tiver níveis elevados de açúcar e gordura no sangue, se estiver acima do peso e tiver pressão alta.
- Informe o seu médico se você tiver doença pulmonar grave.
Contacte o seu médico imediatamente se sentir dor muscular, sensibilidade ou fraqueza sem motivo. Isso ocorre porque, raramente, os problemas musculares podem ser graves e podem incluir lesões no tecido muscular, resultando em danos aos rins; as mortes ocorreram muito raramente.
O risco de lesão muscular é maior com doses mais altas de SIVASTIN, particularmente com a dose de 80 mg. O risco de lesão muscular é ainda maior em alguns pacientes. Fale com o seu médico se alguma das seguintes situações se aplicar a você:
- consumir grandes quantidades de álcool.
- Você tem problemas renais.
- Você tem problemas de tireóide.
- Ele tem 65 anos ou mais.
- É feminino.
- Você já teve problemas musculares enquanto tomava medicamentos para baixar o colesterol chamados "estatinas" ou fibratos.
- Você ou um parente próximo tem uma doença muscular hereditária.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito de Sivastin
Outros medicamentos e SIVASTIN
É particularmente importante que o seu médico seja informado se estiver a tomar medicamento (s) com qualquer uma das seguintes substâncias ativas. Tomar SIVASTIN com qualquer um destes medicamentos pode aumentar o risco de problemas musculares (alguns deles já foram listados em “Não tome SIVASTIN se”).
- Ciclosporina (freqüentemente usada em pacientes que recebem um transplante de órgão).
- Danazol (um hormônio artificial usado para tratar a endometriose, uma condição na qual o revestimento do útero cresce fora do útero).
- Medicamentos com uma substância ativa, como itraconazol, cetoconazol, fluconazol, posaconazol ou voriconazol (usados para tratar infecções fúngicas).
- Fibratos com ingredientes ativos como gemfibrozil e bezafibrato (medicamentos usados para baixar o colesterol).
- Eritromicina, claritromicina, telitromicina ou ácido fusídico (usados para tratar infecções bacterianas). Não tome ácido fusídico enquanto estiver usando este medicamento. Veja também o parágrafo 4 deste folheto.
- Inibidores da protease do HIV, como indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir (usados para tratar a AIDS).
- Boceprevir ou telaprevir (usado para tratar infecções pelo vírus da hepatite C).
- Nefazodona (usada para tratar a depressão).
- Amiodarona (usada para tratar batimentos cardíacos irregulares).
- Verapamil, diltiazem ou amlodipina (usados para tratar a hipertensão, dor no peito associada a doenças cardíacas ou outras doenças cardíacas).
- Colchicina (usada para tratar a gota).
Tal como acontece com os medicamentos listados acima, informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem receita médica. Em particular, informe o seu médico se você estiver tomando algum dos seguintes:
- medicamentos com uma substância ativa para prevenir a formação de coágulos sanguíneos, como varfarina, fenprocumom ou acenocumarol (anticoagulantes).
- Fenofibrato (também usado para reduzir o colesterol).
- Niacina (também usada para reduzir o colesterol).
- Rifampicina (usada para tratar a tuberculose).
Informe também o seu médico se estiver a tomar niacina (ácido nicotínico) ou um produto que contenha niacina e se é chinês.
Você também deve informar ao seu médico que ele está prescrevendo um novo medicamento que você está tomando SIVASTIN.
SIVASTIN com comida e bebida
O sumo de toranja contém um ou mais componentes que alteram a forma como o corpo utiliza certos medicamentos, incluindo SIVASTIN.O consumo de sumo de toranja deve ser evitado.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Não use SIVASTIN se estiver grávida, se pretende engravidar ou se suspeita que está grávida. Se engravidar enquanto estiver a tomar SIVASTIN, pare de tomá-lo imediatamente e contacte o seu médico.
Não use SIVASTIN se estiver amamentando, pois não se sabe se o medicamento passa para o leite materno.
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Uso em crianças
A segurança e eficácia foram estudadas em meninos com idades entre 10 e 17 e em meninas que começaram a menstruar (menstruar) por pelo menos um ano (ver seção 3: COMO TOMAR SIVASTIN). SIVASTIN não foi estudado em crianças com menos de a idade de 10 anos. Peça mais informações ao seu médico.
Condução e utilização de máquinas
Não se espera que SIVASTIN interfira com a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, deve-se ter em mente que foram relatadas tonturas após tomar SIVASTIN.
SIVASTIN contém lactose
Os comprimidos de SIVASTIN contêm um açúcar denominado lactose. Se foi informado pelo seu médico que tem "intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dose, Método e Tempo de Administração Como usar Sivastin: Posologia
O seu médico determinará qual dosagem do comprimido é adequada para você, com base na sua condição, tratamento atual e seu perfil de risco.
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Durante o tratamento com SIVASTIN, você deve seguir uma dieta para reduzir seus níveis de colesterol.
Dosagem:
A dose recomendada é SIVASTIN 10 mg, 20 mg ou 40 mg por via oral uma vez ao dia.
Adultos:
A dose inicial é geralmente de 10, 20 ou, em alguns casos, 40 mg por dia.
O seu médico pode ajustar a sua dose após pelo menos 4 semanas para um máximo de 80 mg por dia. Não tome mais de 80 mg por dia. O seu médico pode prescrever doses mais baixas, especialmente se estiver a tomar alguns dos medicamentos listados acima ou se tiver certos problemas renais.
A dose de 80 mg só é recomendada para pacientes adultos com níveis de colesterol muito elevados e com alto risco de doença cardíaca que não atingiram o nível de colesterol ideal com as doses mais baixas.
Crianças:
Para crianças (com idades entre 10-17 anos), a dose inicial normalmente recomendada é de 10 mg por dia, administrada à noite. A dose máxima recomendada é de 40 mg por dia.
Método e duração da administração
Tome SIVASTIN à noite. Você pode tomá-lo com ou sem alimentos. Continue a tomar SIVASTIN, a menos que o seu médico lhe diga para interromper o tratamento.
Se o seu médico prescreveu SIVASTIN com outro medicamento para baixar o colesterol contendo um agente sequestrante do ácido biliar, você deve tomar SIVASTIN pelo menos 2 horas antes ou 4 horas depois de tomar o medicamento sequestrante do ácido biliar.
Sobredosagem O que fazer se tiver tomado uma sobredosagem de Sivastin
Se você tomar mais SIVASTIN do que deveria
- Contacte o seu médico ou farmacêutico.
Se você esquecer de tomar SIVASTIN
- Não tome uma dose extra; apenas tome a dose usual de SIVASTIN no dia seguinte no horário habitual.
Se você parar de tomar SIVASTIN
- Fale com o seu médico ou farmacêutico, pois o seu colesterol pode voltar a aumentar.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Sivastin
Como todos os medicamentos, SIVASTIN pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Para descrever a frequência com que os efeitos colaterais ocorrem, os seguintes termos são usados:
- Raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas)
- Muito raro (pode afetar até 1 em 10.000 pessoas)
- Desconhecido (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
Em casos raros, foram relatados os seguintes efeitos colaterais graves. Se ocorrer algum dos seguintes efeitos secundários graves, deve interromper o tratamento e contactar o seu médico imediatamente ou dirigir-se ao pronto-socorro do hospital mais próximo.
- dor muscular, sensibilidade, fraqueza ou cãibras. Em raras ocasiões, esses problemas musculares podem ser graves e podem incluir lesões no tecido muscular, resultando em danos aos rins; e muito raramente houve mortes
- reações de hipersensibilidade (alergias) que incluem: o inchaço da face, língua e garganta que pode causar dificuldade em respirar o dor muscular severa geralmente nos ombros ou quadris o erupção cutânea com fraqueza nos músculos das pernas e pescoço ou dor o inflamação das articulações ( polimialgia reumática) o inflamação dos vasos sanguíneos (vasculite) o hematomas incomuns, erupção cutânea e inchaço (dermatomiosite), urticária, sensibilidade da pele ao sol, febre, rubor ou falta de ar (dispneia) e sensação de mal-estar ou complexo de sintomas semelhantes ao lúpus ( incluindo erupção cutânea, distúrbios nas articulações e efeitos nas células sanguíneas)
- inflamação do fígado com os seguintes sintomas: pele e olhos amarelados, coceira, urina escura ou fezes claras, sensação de cansaço ou fraqueza, perda de apetite, insuficiência hepática (muito raro)
- inflamação do pâncreas frequentemente associada a forte dor abdominal.
Os seguintes efeitos colaterais também foram raramente relatados:
- contagem baixa de glóbulos vermelhos (anemia)
- dormência ou fraqueza nos braços e pernas
- dor de cabeça, sensação de formigamento, tontura
- distúrbios digestivos (dor abdominal, constipação, flatulência, indigestão, diarreia, náuseas, vômitos)
- erupção cutânea, coceira, queda de cabelo
- fraqueza
- dificuldade em adormecer (muito raro)
- memória fraca (muito rara), perda de memória, confusão.
Os seguintes efeitos colaterais também foram relatados, mas a frequência não pode ser estimada a partir das informações disponíveis (frequência desconhecida):
- disfunção erétil
- depressão
- inflamação dos pulmões causando problemas respiratórios, incluindo tosse persistente e / ou falta de ar ou febre
- problemas de tendão, às vezes complicados por ruptura de tendão.
Possíveis efeitos colaterais adicionais relatados com algumas estatinas:
- distúrbios do sono, incluindo pesadelos
- dificuldades sexuais
- diabetes. É mais provável que você tenha níveis elevados de açúcar e gordura no sangue, excesso de peso e pressão alta. O seu médico irá monitorá-lo durante o tratamento com este medicamento
Valores de laboratório
Foram observados aumentos em alguns valores de exames de sangue relacionados à função hepática e uma enzima muscular (creatina quinase).
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem. A data de validade refere-se ao último dia do mês.
Armazenar abaixo de 30 ° C. Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico.
Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isso ajudará a proteger o meio ambiente
Composição e forma farmacêutica
O que SIVASTIN contém
O ingrediente ativo é a sinvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg).
Os outros componentes são: hidroxianisol butilado (E320), ácido ascórbico (E300), ácido cítrico mono-hidratado (E330), celulose microcristalina (E460), amido pré-gelatinizado, estearato de magnésio (E572) e lactose mono-hidratada. O revestimento do comprimido contém hipromelose (E464), hidroxipropilcelulose (E463), dióxido de titânio (E171) e talco (E553b).Os comprimidos de 10 mg e 20 mg também contêm óxido de ferro amarelo (E172) e óxido de ferro vermelho (E172). Os comprimidos de 40 mg também contêm óxido de ferro vermelho.
Qual a aparência de SIVASTIN e conteúdo da embalagem
SIVASTIN 10 mg
Embalagens blister de filme trilaminado composto de cloreto de polivinil (PVC) / polietileno (PE) / cloreto de polivinilideno (PVDC) com cobertura de folha de alumínio em embalagens de 1, 4, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 60, 98 ou 100 comprimidos.
Embalagem de blister de cloreto de polivinila (PVC) com cobertura de folha de alumínio em embalagens de 4, 10, 28 ou 30 comprimidos.
Frascos de vidro âmbar com fecho metálico em embalagens de 30 ou 50 comprimidos.
Frascos de polipropileno em embalagens de 50 comprimidos.
Frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) em embalagens de 30, 50 ou 100 comprimidos.
Blisters de dose unitária contendo o filme trilaminado composto de cloreto de polivinil (PVC) / polietileno (PE) / cloreto de polivinilideno (PVDC) com cobertura de folha de alumínio em embalagens de 49 ou 500 comprimidos.
SIVASTIN 20 mg
Embalagens blister de filme trilaminado composto de cloreto de polivinil (PVC) / polietileno (PE) / cloreto de polivinilideno (PVDC) com cobertura de folha de alumínio em embalagens de 1, 4, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou 168 comprimidos.
Embalagem de blister de cloreto de polivinila (PVC) com cobertura de folha de alumínio em embalagens de 14, 28, 30, 50 ou 90 comprimidos.
Frascos de vidro âmbar com fecho metálico em embalagens de 30 ou 50 comprimidos.
Frascos de polipropileno em embalagens de 50 comprimidos.
Frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) em embalagens de 30, 50 ou 100 comprimidos.
Blisters de dose unitária contendo o filme trilaminado composto de cloreto de polivinil (PVC) / polietileno (PE) / cloreto de polivinilideno (PVDC) com cobertura de folha de alumínio em embalagens de 28, 49, 84, 98 ou 500 comprimidos.
SIVASTIN 40 mg
Embalagens blister de filme trilaminado composto de cloreto de polivinil (PVC) / polietileno (PE) / cloreto de polivinilideno (PVDC) com cobertura de folha de alumínio em embalagens de 1, 4, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou 168 comprimidos.
Embalagem de blister de cloreto de polivinila (PVC) com cobertura de folha de alumínio em embalagens de 7, 14, 28, 30, 49, 50 ou 90 comprimidos.
Frascos de vidro âmbar com fecho metálico em embalagens de 30 ou 50 comprimidos.
Frascos de polipropileno em embalagens de 50 comprimidos.
Frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) em embalagens de 30, 50 ou 100 comprimidos.
Blisters de dose unitária contendo o filme trilaminado composto de cloreto de polivinil (PVC) / polietileno (PE) / cloreto de polivinilideno (PVDC) com cobertura de folha de alumínio em embalagens de 28, 49, 98 ou 100 comprimidos. Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS DE SIVASTIN REVESTIDOS COM PELÍCULA
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém 10 mg de sinvastatina.
Cada comprimido contém 20 mg de sinvastatina.
Cada comprimido contém 40 mg de sinvastatina.
Excipientes com efeitos conhecidos:
Cada comprimido de 10 mg contém 70,7 mg de lactose mono-hidratada.
Cada comprimido de 20 mg contém 141,5 mg de lactose mono-hidratada.
Cada comprimido de 40 mg contém 283,0 mg de lactose mono-hidratada.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimidos revestidos por película.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Hipercolesterolemia
Tratamento de hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista, como um suplemento dietético, quando a resposta à dieta e outros tratamentos não farmacológicos (por exemplo, exercício, redução de peso) é inadequada.
Tratamento da hipercolesterolemia familiar homozigótica como suplemento dietético e outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aférese de LDL) ou se tais tratamentos não forem apropriados.
Prevenção cardiovascular
Redução da mortalidade e morbilidade cardiovascular em doentes com doença cardiovascular aterosclerótica manifesta ou diabetes mellitus, com níveis de colesterol normais ou aumentados, como adjuvante da correção de outros fatores de risco e outras terapêuticas cardioprotetoras (ver secção 5.1).
04.2 Posologia e método de administração
O intervalo de dosagem é de 5-80 mg / dia administrado por via oral como uma dose única à noite.
Os ajustes de dose, se necessário, devem ser feitos em intervalos não inferiores a 4 semanas até um máximo de 80 mg / dia administrados como uma dose única à noite. A dose de 80 mg só é recomendada em doentes com hipercolesterolémia grave e alto risco de complicações cardiovasculares que não atingiram os objetivos terapêuticos com doses mais baixas e quando se espera que os benefícios superem os riscos potenciais (ver secções 4.4 e 5.1).
Hipercolesterolemia
I | o paciente deve ser colocado em uma dieta padrão para redução do colesterol e deve continuar esta dieta durante o tratamento com SIVASTIN. A dose inicial é geralmente de 10-20 mg / dia, administrada em dose única à noite. Os pacientes que requerem uma grande redução do LDL-C (maior que 45%) podem começar com 20-40 mg / dia administrados em dose única à noite. Os ajustes de dose, se necessário, devem ser feitos conforme especificado acima.
Hipercolesterolemia familiar homozigótica
Com base nos resultados de um estudo clínico controlado, a dose inicial recomendada é SIVASTIN 40 mg / dia à noite. Nestes doentes, SIVASTIN deve ser utilizado como adjuvante de outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aférese de LDL) ou se estes tratamentos não estiverem disponíveis.
Prevenção cardiovascular
A dose usual de SIVASTIN é de 20 a 40 mg / dia, administrada em dose única à noite, em pacientes com alto risco de doença coronariana (CHD, com ou sem hiperlipidemia). A terapia medicamentosa pode ser iniciada simultaneamente com dieta e exercícios. Ajustes de dose, se necessário, devem ser feitos conforme especificado acima.
Terapia concomitante
SIVASTIN é eficaz isoladamente ou em combinação com sequestrantes de ácidos biliares. A administração deve ocorrer> 2 horas antes ou> 4 horas após a administração de um agente sequestrante de ácido biliar.
Para pacientes que tomam SIVASTIN concomitantemente com fibratos, exceto gemfibrozil (ver seção 4.3) ou fenofibrato, a dose de SIVASTIN não deve exceder 10 mg / dia. Em doentes a tomar amiodarona, amlodipina, verapamilo ou diltiazem concomitantemente com SIVASTIN, a dose de SIVASTIN não deve exceder 20 mg / dia (ver secções 4.4 e 4.5).
Doses na insuficiência renal
Não são necessárias modificações da dose em pacientes com insuficiência renal moderada.
Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina
Uso em idosos
Não são necessários ajustes de dose.
Uso em crianças e adolescentes (com idades entre 10-17 anos)
Para crianças e adolescentes (meninos com estágio II de Tanner e acima e meninas que estiveram na pós-menarca por pelo menos um ano, 10 a 17 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, a dose inicial recomendada usual é de 10 mg / dia administrada em dose única à noite. As crianças e adolescentes devem seguir uma dieta padrão para redução do colesterol antes de iniciar o tratamento com sinvastatina; esta dieta deve ser continuada durante o tratamento com sinvastatina.
O intervalo posológico recomendado é de 10-40 mg / dia; a dose máxima recomendada é de 40 mg / dia. As doses devem ser individualizadas de acordo com o objetivo terapêutico recomendado de acordo com as recomendações para o tratamento pediátrico (ver secções 4.4 e 5.1). Os ajustes de dose devem ser feitos em intervalos de 4 ou mais semanas.
A experiência com SIVASTIN em crianças pré-púberes é limitada.
04.3 Contra-indicações
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
• Doença hepática ativa ou elevações persistentes das transaminases séricas sem causa óbvia
• Gravidez e aleitamento (ver seção 4.6)
• Administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (agentes que aumentam a AUC aproximadamente 5 vezes ou mais) (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do HIV (por exemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina e nefazromicina (telefazromicina) consulte as seções 4.4 e 4.5)
• Administração concomitante de gemfibrozil, ciclosporina ou danazol (ver seções 4.4 e 4.5)
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Miopatia / rabdomiólise
A sinvastatina, como outros inibidores da HMG-CoA redutase, pode ocasionalmente causar miopatia, manifestando-se como dor muscular, sensibilidade ou fraqueza associada a aumentos nos níveis de creatina quinase (CK) de mais de 10 vezes o limite superior do normal. Às vezes se manifesta como rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria e muito raramente ocorreram efeitos fatais. O risco de miopatia é aumentado por níveis elevados de atividade inibitória da HMG-CoA redutase no plasma.
Tal como acontece com outros inibidores da HMG-CoA redutase, o risco de miopatia / rabdomiólise está relacionado com a dose. Em um banco de dados de ensaios clínicos em que 41.413 pacientes foram tratados com SIVASTIN, 24.747 pacientes (aproximadamente 60%) foram incluídos em estudos com seguimento médio até pelo menos 4 anos, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg / dia, respectivamente. Nestes ensaios clínicos, os doentes foram monitorizados de perto e alguns medicamentos que interagiram foram excluídos.
Em um estudo clínico no qual pacientes com história de infarto do miocárdio foram tratados com SIVASTIN 80 mg / dia (seguimento médio de 6,7 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 1,0% em comparação com uma incidência de 0,02% observada em pacientes tratados com 20 mg / dia. Aproximadamente metade destes casos de miopatia ocorreu durante o primeiro ano de tratamento. A incidência de miopatia durante cada ano subsequente de tratamento foi de aproximadamente 0,1% (ver secções 4.8 e 5.1).
O risco de miopatia é maior em pacientes tratados com sinvastatina 80 mg do que com outras terapias baseadas em estatinas com eficácia semelhante na redução do LDL-C. Portanto, a dose de 80 mg de SIVASTIN deve ser usada apenas em pacientes com hipercolesterolemia grave e com alto risco de complicações cardiovasculares que não atingiram os objetivos do tratamento com doses mais baixas e quando os benefícios superam os riscos potenciais. Em pacientes tratados com sinvastatina 80 mg que requerem um agente de interação, deve ser usada uma dose mais baixa de sinvastatina ou um regime alternativo de estatina com menor potencial para interações medicamentosas (ver abaixo. Medidas para reduzir o risco de miopatia causada por interações medicamentosas e os parágrafos 4.2, 4.3 e 4.5).
Têm havido relatos muito raros de miopatia necrotizante imunomediada (IMNM) durante ou após o tratamento com algumas estatinas. IMNM é clinicamente caracterizado por fraqueza muscular proximal persistente e elevação da creatina quinase sérica, que persiste apesar da descontinuação do tratamento com estatinas.
Medição dos níveis de creatina quinase
Os níveis de CK não devem ser medidos após exercícios extenuantes ou na presença de qualquer causa alternativa de aumento de CK, pois isso torna a interpretação dos dados difícil. Se os níveis de CK estiverem significativamente elevados na linha de base (mais de 5 vezes o limite acima do normal), eles devem ser re -medido após 5-7 dias para confirmar os resultados.
Antes do tratamento
Todos os pacientes que iniciam a terapia com sinvastatina ou aumentam a dose de sinvastatina devem ser informados sobre o risco de miopatia e instruídos a relatar qualquer dor muscular inexplicável, sensibilidade ou fraqueza imediatamente.
As estatinas devem ser prescritas com cautela em pacientes com fatores predisponentes para rabdomiólise. A fim de estabelecer um valor de referência de linha de base, o nível de CK deve ser medido antes de iniciar o tratamento nos seguintes casos:
• Idosos (idade ≥ 65 anos)
• Sexo feminino
• Insuficiência renal
• Hipotireoidismo não controlado
• História pessoal ou familiar de distúrbios musculares hereditários
• Ter histórico de toxicidade muscular com uma estatina ou fibrato
• Abuso de álcool.
Em tais situações, o risco deve ser pesado contra o possível benefício, e o monitoramento clínico é recomendado. Se o paciente teve experiência anterior de distúrbios musculares durante o tratamento com fibrato ou estatina, o tratamento com outro membro da classe só deve ser iniciado com cautela. Se os níveis de CK estiverem significativamente elevados na linha de base (mais de 5 vezes o limite superior do normal), o tratamento não deve ser iniciado.
Durante o tratamento
Se o paciente relatar dor muscular, fraqueza ou cãibras durante o tratamento com estatina, os níveis de CK devem ser medidos. No caso de níveis de CK significativamente elevados (maiores que 5 vezes o limite superior do normal), na ausência de exercícios extenuantes, o tratamento deve ser interrompido. A descontinuação do tratamento deve ser considerada se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário, mesmo se os valores de CK forem inferiores a 5 vezes o limite superior normal.O tratamento deve ser interrompido se houver suspeita de miopatia por qualquer outro motivo.
Se os sintomas diminuírem e os níveis de CK voltarem ao normal, pode-se considerar a reintrodução da estatina ou a introdução de uma estatina alternativa na dose mais baixa e monitorada de perto.
Foi observada uma taxa de incidência mais elevada de miopatia em doentes titulados para a dose de 80 mg (ver secção 5.1). Recomenda-se que os níveis de CK sejam medidos periodicamente, uma vez que podem ser úteis na identificação de casos subclínicos de miopatia. No entanto, não há certeza que tal monitoramento irá prevenir a miopatia.
A terapia com sinvastatina deve ser interrompida temporariamente alguns dias antes da cirurgia eletiva principal e se qualquer condição médica ou cirúrgica importante se desenvolver.
Medidas para reduzir o risco de miopatia causada por interações medicamentosas (ver também seção 4.5)
O risco de miopatia e rabdomiólise aumenta significativamente com o uso concomitante de sinvastatina com inibidores potentes do CYP3A4 (como itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV (por exemplo, nefazodirvircina), como inibidores da protease do HIV (por exemplo, nefazodirvircina), telaprodevircina). bem como gemfibrozil, ciclosporina e danazol. A utilização destes medicamentos está contra-indicada (ver secção 4.3).
O risco de miopatia e rabdomiólise também é aumentado pelo uso concomitante de amiodarona, amlodipina, verapamil ou diltiazem e algumas doses de sinvastatina (ver seções 4.2 e 4.5). O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode ser aumentado pelo uso concomitante de fusídico ácido com estatinas (ver seção 4.5).
Consequentemente, para os inibidores do CYP3A4, o uso concomitante de sinvastatina com itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do HIV (por exemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, telitromicina, ver secções 4.5 e 4.5 é contraindicina (ver secções 4.5 e 4.5). Se o tratamento com inibidores potentes do CYP3A4 (agentes que aumentam a AUC em aproximadamente 5 vezes ou mais) não puder ser evitado, a terapia com sinvastatina deve ser descontinuada (e o uso de outra estatina deve ser considerado) durante o tratamento. combinação de sinvastatina com alguns outros inibidores menos potentes do CYP3A4: fluconazol, verapamil, diltiazem (ver seções 4.2 e 4.5) Ingestão concomitante de suco de toranja e sinvastatina.
O uso de sinvastatina e gemfibrozil é contra-indicado (ver seção 4.3). Devido ao risco aumentado de miopatia e rabdomiólise, a dose de sinvastatina não deve exceder 10 mg / dia em pacientes recebendo sinvastatina e outros fibratos, exceto fenofibrato (ver seções 4.2 e 4.5).
Deve-se ter cuidado ao prescrever fenofibrato com sinvastatina, pois ambos os medicamentos podem causar miopatia quando administrados isoladamente.
A sinvastatina não deve ser administrada concomitantemente com ácido fusídico. Têm havido notificações de rabdomiólise (incluindo algumas mortes) em doentes a receber esta associação (ver secção 4.5). Em pacientes nos quais o uso de ácido fusídico sistêmico é considerado essencial, o tratamento com estatinas deve ser descontinuado durante o tratamento com ácido fusídico. Os pacientes devem ser aconselhados a procurar atendimento médico imediato se desenvolverem sintomas. Fraqueza muscular, dor ou sensibilidade.
A terapia com estatinas pode ser reintroduzida sete dias após a última dose de ácido fusídico. Em circunstâncias excepcionais em que o uso sistêmico prolongado de ácido fusídico é necessário, por exemplo, para tratar infecções graves, a necessidade de co-administração de sinvastatina e ácido fusídico deve ser avaliada apenas caso a caso, sob estrita supervisão médica.
O uso concomitante de sinvastatina em doses acima de 20 mg / dia com amiodarona, amlodipina, verapamil ou diltiazem deve ser evitado (ver seções 4.2 e 4.5).
Os doentes que tomam outros medicamentos conhecidos por terem um efeito inibidor moderado no CYP3A4 quando usados concomitantemente com sinvastatina, particularmente com doses mais elevadas de sinvastatina, podem ter um risco aumentado de miopatia. Quando SIVASTIN é administrado concomitantemente com um inibidor moderado do CYP3A4 (agentes que aumentam a AUC em aproximadamente 2 a 5 vezes), pode ser necessário um ajuste da dose de sinvastatina. Para alguns inibidores moderados do CYP3A4, por exemplo diltiazem, é recomendada uma dose máxima de 20 mg de sinvastatina (ver secção 4.2).
Casos raros de miopatia / rabdomiólise foram associados à administração concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase e doses modificadoras de lipídios de niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g / dia), ambos os quais podem causar miopatia quando administrados isoladamente.
Os médicos que consideram a terapia combinada com sinvastatina e doses modificadoras de lipídios de niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g / dia) ou produtos contendo niacina devem pesar cuidadosamente os benefícios e riscos potenciais e devem monitorar cuidadosamente os pacientes quanto a quaisquer sinais ou sintomas de dor muscular , sensibilidade ou fraqueza, particularmente durante os meses iniciais da terapia e quando a dose de qualquer um dos medicamentos é aumentada.
Em uma "análise intermediária de um estudo de desfecho clínico em andamento, um comitê de monitoramento de segurança independente identificou em pacientes chineses tomando sinvastatina 40 mg e ácido nicotínico / laropiprant 2000 mg / 40 mg uma" incidência maior de miopatia do que o esperado. Portanto, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes chineses com sinvastatina (particularmente doses de 40 mg ou superiores) co-administrada com doses modificadoras de lipídios de niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g / dia) ou produtos contendo niacina. Como o risco de miopatia por estatina está relacionado à dose, o uso de sinvastatina 80 mg com doses modificadoras de lipídios de niacina (ácido nicotínico) (≥1 g / dia) ou produtos modificadores de lipídios não é recomendado em pacientes chineses. se existe um risco aumentado de miopatia em outros pacientes asiáticos tratados com sinvastatina coadministrada com doses modificadoras de lipídios de niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g / dia) ou produtos contendo niacina.
Efeitos hepáticos
Em estudos clínicos, ocorreram elevações persistentes nas transaminases séricas (até> 3 x LSN) em alguns pacientes adultos recebendo sinvastatina. Quando a sinvastatina foi descontinuada ou descontinuada nesses pacientes, os níveis de transaminase geralmente voltaram lentamente aos níveis anteriores ao tratamento.
Recomenda-se que testes de função hepática sejam realizados antes do início do tratamento e, posteriormente, quando clinicamente indicado. Os doentes para os quais foi estabelecida uma dose de 80 mg devem ser submetidos a testes adicionais antes da administração, 3 meses após o início da dose de 80 mg e periodicamente a partir daí (por exemplo, a cada 6 meses). Meses) durante o primeiro ano de tratamento. deve ser pago aos pacientes que desenvolvem níveis elevados de transaminases séricas e, nesses pacientes, as medições devem ser repetidas imediatamente e, portanto, realizadas com mais frequência. Se os níveis de transaminases mostrarem um aumento, especialmente se estes subirem para três vezes o limite superior do normal e forem persistente, a sinvastatina deve ser descontinuada. Observe que a ALT pode surgir do músculo, portanto, um aumento na ALT e CK pode indicar miopatia (ver acima Miopatia / rabdomiólise).
Existem raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes que tomam estatinas, incluindo sinvastatina. Se ocorrer lesão hepática grave com sintomas clínicos e / ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com SIVASTIN, interrompa o tratamento imediatamente. Se uma etiologia alternativa não for encontrada, não reinicie a terapia com SIVASTIN.
O produto deve ser usado com cautela em pacientes que consomem grandes quantidades de álcool.
Tal como acontece com outros medicamentos hipolipemiantes, aumentos moderados (menos de 3 vezes o LSN) nas transaminases séricas foram relatados após terapia com sinvastatina. Essas alterações apareceram logo após o início do tratamento com sinvastatina, foram frequentemente transitórias, não foram acompanhadas de quaisquer sintomas e não foi necessária a interrupção do tratamento.
Diabetes mellitus
Algumas evidências sugerem que as estatinas, como um efeito de classe, aumentam a glicose no sangue e, em alguns pacientes, com alto risco de desenvolver diabetes, podem induzir um nível de hiperglicemia de modo que a terapia antidiabética seja apropriada. Este risco, no entanto, é superado pela redução do risco vascular com o uso de estatinas e, portanto, não deve ser motivo para a descontinuação do tratamento. Pacientes em risco (glicose de jejum 5,6 - 6,9 mmol / L, IMC> 30KG / m2, elevado níveis de triglicerídeos, hipertensão) devem ser monitorados clínica e bioquimicamente de acordo com as diretrizes nacionais.
Patologia pulmonar intersticial
Foram notificados casos de doença pulmonar intersticial com algumas estatinas, incluindo sinvastatina, especialmente com terapia de longo prazo (ver secção 4.8). Os sintomas podem incluir dispneia, tosse não produtiva e deterioração do estado geral de saúde (fadiga, perda de peso e febre). Se houver suspeita de que um paciente desenvolveu doença pulmonar intersticial, a terapia com estatinas deve ser descontinuada.
Uso em crianças e adolescentes (com idades entre 10-17 anos)
A segurança e eficácia da sinvastatina em pacientes de 10 a 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram avaliadas em um estudo clínico controlado em meninos adolescentes com estágio II de Tanner e superior e em meninas pós-menarca por pelo menos um ano. perfil de efeitos adversos geralmente semelhante ao dos pacientes tratados com placebo. Doses acima de 40 mg não foram estudadas nesta população. Neste pequeno estudo controlado, não houve efeito. detectável no crescimento ou maturação sexual em meninos ou meninas adolescentes, ou qualquer efeito sobre a duração do ciclo menstrual em meninas (ver seções 4.2, 4.8 e 5.1). Os adolescentes devem ser aconselhados sobre os métodos contraceptivos adequados durante o tratamento com sinvastatina (ver secções 4.3 e 4.6). Em doentes com menos de 18 anos, a eficácia e segurança do tratamento por mais de 48 semanas não foram estudadas e os efeitos a longo prazo na maturação física, intelectual e sexual não são conhecidos. A sinvastatina não é conhecida. Foi estudada em doentes com idade inferior a aos 10 anos, nem em crianças pré-púberes e meninas na pré-menarca.
Excipientes
Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.
Interações farmacodinâmicas
Interações com medicamentos hipolipemiantes que podem causar miopatia quando administrados isoladamente
O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, aumenta durante a administração concomitante de fibratos. Além disso, há uma "interação farmacocinética com gemfibrozil que leva ao aumento dos níveis plasmáticos de sinvastatina (ver abaixo Interações farmacocinéticas e seções 4.3 e 4.4). Quando a sinvastatina e o fenofibrato são administrados concomitantemente, não há evidência de que o risco de miopatia seja maior do que a soma dos riscos individuais associados a cada agente. Não existem dados adequados de farmacovigilância e farmacocinética para os outros fibratos. Casos raros de miopatia / rabdomiólise foram associados à administração concomitante de sinvastatina e doses modificadoras de lípidos de niacina (≥ 1 g / dia) (ver secção 4.4).
Interações farmacocinéticas
A tabela a seguir resume as recomendações de prescrição para agentes que interagem com a sinvastatina (mais detalhes estão contidos no texto; consulte também as seções 4.2, 4.3 e 4.4).
Efeitos de outros medicamentos na sinvastatina
Interações com inibidores de CYP3A4
A sinvastatina é um substrato do citocromo P450 3A4. Os inibidores potentes do citocromo P450 3A4 aumentam o risco de miopatia e rabdomiólise ao aumentar a concentração da atividade inibidora da HMG-CoA redutase no plasma durante a terapia com sinvastatina. Esses inibidores incluem itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV (por exemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir e nefazodona. 10 vezes da exposição ao metabólito ácido beta-hidroxi ) A telitromicina causou um aumento de 11 vezes na exposição ao metabólito ácido.
A combinação com itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do HIV (por exemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodona é contra-indicada, bem como com gemfibrozil, ciclosporclosil). Se o tratamento com inibidores potentes do CYP3A4 (agentes que aumentam a AUC em aproximadamente 5 vezes ou mais) for inevitável, a terapia com sinvastatina deve ser descontinuada (e o uso de outra estatina deve ser considerado) durante o tratamento. com alguns outros inibidores do CYP3A4 menos potentes: fluconazol, verapamil ou diltiazem (ver secções 4.2 e 4.4).
Fluconazol
Foram notificados casos raros de rabdomiólise associada à administração concomitante de sinvastatina e fluconazol (ver secção 4.4).
Ciclosporina
O risco de miopatia / rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de ciclosporina com sinvastatina; portanto, o uso com ciclosporina é contra-indicado (ver seções 4.3 e 4.4). Embora o mecanismo não seja totalmente compreendido, a ciclosporina demonstrou aumentar a AUC dos inibidores da HMG-CoA redutase. O aumento da AUC do metabólito ácido é provavelmente devido, em parte, à inibição do CYP3A4.
Danazol
O risco de miopatia e rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de danazol com sinvastatina; portanto, o uso com danazol está contra-indicado (ver seções 4.3 e 4.4).
Gemfibrozil
O gemfibrozil aumenta a AUC do metabolito ácido 1,9 vezes, possivelmente devido à inibição da via de glucuronidação (ver secções 4.3 e 4.4). A administração concomitante com gemfibrozil está contra-indicada.
Ácido fusídico
O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode ser aumentado pela administração concomitante de ácido fusídico sistêmico com estatinas. A co-administração desta combinação pode causar aumento das concentrações plasmáticas de ambos os agentes. O mecanismo desta interação (seja farmacodinâmico ou farmacocinético, ou ambos) ainda é desconhecido. Houve notificações de rabdomiólise (incluindo algumas mortes) em pacientes que receberam esta combinação. Se for necessário tratamento com ácido fusídico, o tratamento com sinvastatina deve ser descontinuado durante o tratamento com ácido fusídico (ver secção 4.4).
Amiodarona
O risco de miopatia e rabdomiólise aumenta com a administração concomitante de amiodarona com sinvastatina (ver secção 4.4). Em um estudo clínico, miopatia foi relatada em 6% dos pacientes tratados com sinvastatina 80 mg e amiodarona.
Portanto, a dose de sinvastatina não deve exceder 20 mg / dia em pacientes recebendo terapia concomitante com amiodarona.
Bloqueadores do canal de cálcio
• Verapamil
O risco de miopatia e rabdomiólise aumenta com a administração concomitante de verapamilo com 40 mg ou 80 mg de sinvastatina (ver secção 4.4). Num estudo farmacocinético, a administração concomitante com verapamilo resultou num aumento de 2,3 vezes na exposição ao metabolito ácido, provavelmente devido, em parte, à inibição do CYP3A4. A dose de sinvastatina não deve exceder 20 mg / dia em pacientes recebendo terapia concomitante com verapamil.
• Diltiazem
O risco de miopatia e rabdomiólise aumenta com a administração concomitante de diltiazem com sinvastatina 80 mg (ver secção 4.4).
Num estudo farmacocinético, a administração concomitante de diltiazem causou um aumento de 2,7 vezes na exposição ao metabolito ácido, possivelmente devido à inibição do CYP3A4. A dose de sinvastatina não deve, portanto, exceder 20 mg / dia em pacientes recebendo terapia concomitante com diltiazem.
• Amlodipina
Pacientes em terapia concomitante com amlodipina e sinvastatina apresentam risco aumentado de miopatia. Num estudo farmacocinético, a administração concomitante de amlodipina causou um aumento de 1,6 vezes na exposição ao metabolito ácido.Por conseguinte, a dose de sinvastatina não deve exceder 20 mg / dia em doentes a receber amlodipina concomitante.
Inibidores moderados de CYP3A4
Os doentes que tomam outros medicamentos conhecidos por terem um efeito inibidor moderado no CYP3A4 quando usados concomitantemente com sinvastatina, particularmente com doses mais elevadas de sinvastatina, podem ter um risco aumentado de miopatia (ver secção 4.4).
Niacina (ácido nicotínico)
Casos raros de miopatia / rabdomiólise foram associados à administração concomitante de sinvastatina e doses modificadoras de lipídios de niacina (ácido nicotínico) (≥1 g / dia). Num estudo farmacocinético, a co-administração de uma dose única de 2 g de ácido nicotínico de libertação prolongada e 20 mg de sinvastatina resultou num ligeiro aumento da AUC da sinvastatina e do ácido da sinvastatina e da C do ácido da sinvastatina nas concentrações plasmáticas.
Suco de toranja
O suco de toranja inibe o citocromo P450 3A4. A ingestão concomitante de sinvastatina e grandes quantidades (mais de um litro por dia) de suco de toranja resultou em um aumento de 7 vezes na exposição ao metabólito ácido. A ingestão de 240 ml de sumo de toranja de manhã e de sinvastatina à noite também resultou num aumento de 1,9 vezes, pelo que a ingestão de sumo de toranja durante o tratamento com sinvastatina deve ser evitada.
Colchicina
Houve notificações de miopatia e rabdomiólise com a administração concomitante de colchicina e sinvastatina em pacientes com insuficiência renal. Aconselha-se a monitorização clínica rigorosa de tais doentes a tomar esta combinação.
Rifampicina
Uma vez que a rifampicina é um indutor potente do CYP3A4, os pacientes em terapia de longo prazo com rifampicina (por exemplo, tratamento da tuberculose) podem sofrer perda de eficácia com a sinvastatina. Num estudo farmacocinético em voluntários saudáveis, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) para o ácido da sinvastatina diminuiu 93% com a administração concomitante de rifampicina.
Efeitos da sinvastatina na farmacocinética de outros medicamentos
A sinvastatina não tem efeito inibidor sobre o citocromo P450 3A4. Portanto, não é esperada uma ação da sinvastatina nas concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas via citocromo P450 3A4.
Anticoagulantes orais
Em dois ensaios clínicos, um em voluntários saudáveis e o outro em pacientes hipercolesterolêmicos, a sinvastatina 20-40 mg / dia teve um efeito potencializador modesto dos anticoagulantes cumarínicos: o tempo de protrombina relatado como Razão Normalizada Internacional (INR) aumentou de uma linha de base de 1,7 para 1,8 e uma linha de base de 2,6 a 3,4 em voluntários e pacientes do estudo, respectivamente. Foram relatados casos muito raros de INR elevado. Em pacientes tratados com anticoagulantes cumarínicos, o tempo de protrombina deve ser determinado antes de iniciar o tratamento com sinvastatina e com frequência suficiente durante os estágios iniciais de terapia para garantir que nenhuma alteração significativa do tempo de protrombina ocorra.Uma vez que um tempo de protrombina estável seja documentado, o tempo de protrombina pode ser monitorado nos intervalos rotineiramente recomendados para pacientes recebendo anticoagulantes cumarínicos. é alterado ou a administração é interrompida, o mesmo procedimento deve ser repetido. A terapia com sinvastatina não foi associada a sangramento ou alterações no tempo de protrombina em pacientes que não estão em terapia anticoagulante.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
SIVASTIN está contra-indicado durante a gravidez (ver secção 4.3).
A segurança em mulheres grávidas não foi estabelecida. Não foram realizados estudos clínicos controlados com sinvastatina em mulheres grávidas. Têm havido notificações raras de anomalias congénitas após exposição intrauterina aos inibidores da HMG-CoA redutase. No entanto, em uma análise prospectiva de aproximadamente 200 gravidezes expostas durante o primeiro trimestre a SIVASTIN ou outro inibidor da redutase HMG-CoA intimamente relacionado, a incidência de anomalias congênitas foi comparável à observada na população em geral. Este número de gestações foi estatisticamente suficiente para descartar um aumento nas anomalias congênitas de 2,5 vezes ou maior do que a incidência basal.
Embora não haja evidências de que a incidência de anomalias congênitas na prole de pacientes tratados com SIVASTIN ou outros inibidores da HMG-CoA redutase intimamente relacionados difira daquela observada na população em geral, o tratamento de mães com SIVASTIN pode reduzir os níveis fetais. um precursor da biossíntese do colesterol. A aterosclerose é um processo crônico e a interrupção rotineira de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter impacto limitado no risco de longo prazo associado à hipercolesterolemia primária. Por essas razões, SIVASTIN não deve ser usado em mulheres grávidas , tentativa de gravidez ou suspeita de gravidez.O tratamento com SIVASTIN deve ser suspenso durante a gravidez ou até que seja determinado que a mulher não está grávida (ver secções 4.3 e 5.3).
Hora da alimentação
Não se sabe se a sinvastatina ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite materno e podem ocorrer reações adversas graves, as mulheres a tomar SIVASTIN não devem amamentar (ver secção 4.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
SIVASTIN não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, deve-se ter em consideração que raramente foram notificadas tonturas durante a condução ou utilização de máquinas na experiência pós-comercialização.
04.8 Efeitos indesejáveis
As frequências dos seguintes efeitos adversos, relatados em ensaios clínicos e / ou uso pós-comercialização, são classificadas com base na avaliação de suas taxas de incidência em grandes ensaios clínicos controlados por placebo de longo prazo, incluindo HPS e 4S com 20.536 e 4.444 pacientes respectivamente (consulte a seção 5.1). Para HPS, apenas eventos adversos graves foram registrados além da mialgia, aumentos nas transaminases séricas e CK. Para 4S, todos os efeitos adversos listados abaixo foram registrados. Se as taxas de incidência da sinvastatina foram menores ou semelhantes às relacionadas ao placebo nesses estudos , e houve relatos de eventos espontâneos razoavelmente classificáveis como relacionados causalmente, esses eventos adversos foram classificados como "raros".
Em "HPS (ver secção 5.1) de 20.536 doentes tratados com SIVASTIN 40 mg / dia (n = 10.269) ou placebo (n = 10.267), os perfis de segurança foram comparáveis entre doentes tratados com SIVASTIN 40 mg e doentes tratados com placebo. Mais a duração média de 5 anos do estudo. A frequência de descontinuação do tratamento devido a efeitos indesejáveis foi comparável (4,8% em doentes tratados com SIVASTIN 40 mg versus 5,1% em doentes tratados com placebo). da miopatia foi inferior a 0,1% em doentes tratado com SIVASTIN 40 mg. Havia níveis elevados de transaminases (mais de 3 vezes o limite superior do normal confirmado por testes repetidos) em 0,21% (n = 21) dos pacientes tratados com SIVASTIN 40 mg em comparação com 0,09% (n = 9) dos pacientes tratados com placebo.
As frequências de eventos adversos são classificadas de acordo com o seguinte critério: muito comum (> 1/10), comum (≥ 1/100,
Doenças do sistema sanguíneo e linfático:
Cru: anemia.
Distúrbios psiquiátricos:
Muito raro: insônia.
Não conhecido: depressão.
Doenças do sistema nervoso:
Cru: cefaleia, parestesia, tonturas, neuropatia periférica.
Muito raro: comprometimento da memória.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
Não conhecido: doença pulmonar intersticial (ver secção 4.4).
Problemas gastrointestinais:
Cru: prisão de ventre, dor abdominal, flatulência, dispepsia, diarreia, náuseas, vômitos, pancreatite.
Doenças hepatobiliares:
Cru: hepatite / icterícia.
Muito raro: insuficiência hepática fatal e não fatal.
Afecções do tecido cutâneo e subcutâneo:
Cru: erupção cutânea, coceira, alopecia.
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
Cru: miopatia * (incluindo miosite), rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda (ver secção 4.4), mialgia, cãibras musculares.
* Num estudo clínico, a miopatia ocorreu habitualmente em doentes tratados com SIVASTIN 80 mg / dia em comparação com doentes tratados com 20 mg / dia (1,0% vs 0,02%, respetivamente) (ver secções 4.4 e 4.5).
Não conhecido: miopatia necrotizante imunomediada (ver secção 4.4), tendinopatia, por vezes complicada por ruptura.
Sistema reprodutivo e distúrbios mamários:
Não conhecido: disfunção erétil.
Perturbações gerais e condições no local de administração:
Cru: astenia.
A síndrome de hipersensibilidade aparente incluindo algumas das seguintes características foi relatada raramente: angioedema, síndrome semelhante ao lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento da ESR, artrite e artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, rubor, dispneia e mal-estar .
Testes de diagnóstico:
Cru: aumentos nas transaminases séricas (alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, γ-glutamil transpeptidase) (ver seção 4.4 Efeitos hepáticos), aumentos na fosfatase alcalina; aumentos nos níveis séricos de CK (ver secção 4.4).
Aumentos na HbA1c e nos níveis de glicose sérica em jejum foram relatados com estatinas, incluindo SIVASTIN.
Existem raros relatos pós-comercialização de comprometimento cognitivo (por exemplo, perda de memória, esquecimento, amnésia, comprometimento de memória, confusão) associados ao uso de estatinas. Esses problemas cognitivos foram relatados com todas as estatinas. Geralmente não eram graves e eram reversíveis após interrupção da terapia com estatinas, com tempos variados para o início dos sintomas (1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).
Os seguintes efeitos colaterais adicionais foram relatados com algumas estatinas:
• Distúrbios do sono, incluindo pesadelos
• Disfunção sexual
• Diabetes mellitus: a frequência depende da presença ou ausência de fatores de risco (glicemia de jejum ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, níveis elevados de triglicerídeos, histórico de hipertensão).
Crianças e adolescentes (com idades entre 10-17 anos)
Em um estudo de 48 semanas com crianças e adolescentes (meninos no estágio II de Tanner e acima e meninas na pós-menarca por pelo menos um ano) com idade entre 10 e 17 anos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (n = 175), o perfil Segurança e tolerabilidade do O grupo SIVASTIN foi geralmente semelhante ao do grupo placebo. Os efeitos de longo prazo na maturação física, intelectual e sexual são desconhecidos. Atualmente, os dados disponíveis são insuficientes após um ano de tratamento (ver seções 4.2, 4.4 e 5.1).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. "Endereço http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdose
Um número limitado de casos de sobredosagem foi notificado até à data; a dose máxima tomada foi de 3,6 g. Todos os pacientes se recuperaram sem consequências. Não há tratamento específico em caso de sobredosagem. Nesse caso, medidas sintomáticas e de suporte devem ser tomadas.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: inibidores da HMG-CoA redutase, código ATC: C10A A01.
Após a ingestão oral, a sinvastatina, que é uma lactona inativa, é hidrolisada no fígado na forma de beta-hidroxiácido ativo correspondente, que possui uma potente atividade inibidora da HMG-CoA redutase (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA redutase). Esta enzima catalisa a conversão de HMG-CoA em mevalonato, uma reação precoce e limitante na biossíntese do colesterol.
SIVASTIN demonstrou reduzir as concentrações normais e elevadas de LDL-C. O LDL é formado a partir de proteína de densidade muito baixa (VLDL) e é catabolizado principalmente pelo receptor de LDL de alta afinidade. O mecanismo do efeito de redução do LDL de SIVASTIN pode envolver a redução da concentração de colesterol VLDL (C-VLDL) e a indução de o receptor de LDL levando a uma redução na produção e um aumento no catabolismo de LDL-C. A apolipoproteína B também diminui substancialmente durante o tratamento com SIVASTIN. Ino | tre SIVASTIN aumenta moderadamente o HDL-C e reduz os TG plasmáticos. Como resultado dessas alterações, as razões entre o colesterol total e o HDL-C e entre o LDL-C e o C-HDL são reduzido.
Alto risco de doença cardíaca coronária (CHD) ou doença cardíaca coronária existente
No Heart Protection Study (HPS), foram estudados os efeitos da terapia com SIVASTIN em 20.536 pacientes (40-80 anos) com ou sem hiperlipidemia e com doença cardíaca coronariana, outras doenças arteriais oclusivas ou diabetes mellitus. Neste estudo, eles foram tratados 10.269 pacientes com SIVASTIN, 40 mg / dia e 10.267 com placebo por uma duração média de 5 anos. No início do estudo, 6.793 pacientes (33%) tinham níveis de LDL-C abaixo de 116 mg / dL; 5.063 pacientes (25%)) tinham níveis entre 116 mg / dL e 135 mg / dL e 8.680 pacientes (42%) apresentaram níveis acima de 135 mg / dL.
O tratamento com SIVASTIN 40 mg / dia em comparação com placebo reduziu significativamente o risco de mortalidade por todas as causas (1.328 [12,9%] para pacientes tratados com sinvastatina em comparação com 1.507 [14,7%] para pacientes tratados com placebo; p = 0,0003), devido a um Redução de 18% na taxa de morte coronária (587 [5,7%] vs 707 [6,9%]; p = 0,0005; Redução de 1,2% no risco absoluto). A redução nas mortes não vasculares não atingiu significância estatística. SIVASTIN também diminuiu o risco de eventos coronários maiores (um desfecho composto incluindo IM não fatal e mortes por DCC) em 27% (p coronário por -passar ou angioplastia coronária transluminal percutânea) e procedimentos de revascularização periférica e outros procedimentos de revascularização não coronariana 30% (p acidente vascular cerebral 25% (doença arterial coronariana p, mas com doença cerebrovascular ou arterial periférica, mulheres e homens, aqueles com idade inferior ou superior a 70 anos no momento da entrada no estudo, presença ou ausência de hipertensão e principalmente aquelas com colesterol LDL abaixo de 3,0 mmol / L na inclusão.
No Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), o efeito da terapia com SIVASTIN na mortalidade total foi avaliado em 4.444 pacientes com CHD e um colesterol total basal de 212-309 mg / dL (5,5-8,0 mmol / L). -estudo cego, controlado por placebo, multicêntrico, pacientes com angina ou infarto do miocárdio prévio (MI) foram tratados com dieta, medidas de tratamento padrão e SIVASTIN 20-40 mg / dia (n = 2.221) ou placebo (n = 2.223) para um duração mediana de 5,4 anos. SIVASTIN reduziu o risco de morte em 30% (redução do risco absoluto de 3,3%). O risco de morte por DC foi reduzido em 42% (redução do risco absoluto de 3,5%). SIVASTIN também diminuiu o risco de doença coronariana maior. eventos (morte por CHD mais EM silencioso não fatal comprovado em hospital) em 34%. Além disso, SIVASTIN reduziu significativamente o risco de eventos cerebrovasculares. fatais e não fatais (acidente vascular cerebral e ataque isquêmico transitório o) 28%. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos na mortalidade não cardiovascular.
O Estudo da Eficácia de Reduções Adicionais de Colesterol e Homocisteína (SEARCH) avaliou o efeito do tratamento com SIVASTIN 80 mg versus 20 mg (acompanhamento médio de 6,7 anos) em eventos vasculares maiores (MVEs; definidos como coração isquêmico fatal doença, infarto do miocárdio não fatal, procedimento de revascularização coronária, acidente vascular cerebral não fatal ou fatal ou procedimento de revascularização periférica) em 12.064 pacientes com história de infarto do miocárdio. Não houve diferença significativa na incidência de MVEs entre os 2 grupos; SIVASTIN 20 mg (n = 1.553; 25,7%) vs. SIVASTIN 80 mg (n = 1.477; 24,5%); RR 0,94, IC 95%: 0,88 a 1, 01. A diferença absoluta no nível de LDL-C entre os dois grupos durante o curso do estudo foi de 0,35 ± 0,01 mmol / L. Os perfis de segurança foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento, exceto para "incidência de miopatia que foi de aproximadamente 1,0% para pacientes tratados com SIVASTIN 80 mg em comparação com 0,02% para pacientes tratados com 20 mg. Aproximadamente metade desses casos de miopatia ocorreu durante o primeiro ano de tratamento. A incidência de miopatia durante cada ano subsequente de tratamento foi de aproximadamente 0,1%.
Hipercolesterolemia primária e hiperlipidemia combinada
Em estudos comparativos de eficácia e segurança de sinvastatina 10, 20, 40 e 80 mg / dia em pacientes com hipercolesterolemia, as reduções médias no LDL-C foram 30, 38, 41 e 47%, respectivamente. Em estudos em pacientes com hiperlipidemia combinada (mista) de sinvastatina 40 mg e 80 mg, as reduções médias nos triglicerídeos foram 28 e 33% (placebo: 2%), respectivamente, e os aumentos médios no HDL-C foram 2%. 13 e 16% (placebo: 3%), respectivamente.
Estudos clínicos em crianças e adolescentes (idades 10-17 anos)
Em um estudo duplo-cego controlado por placebo, 175 pacientes (99 meninos com estágio II de Tanner e acima e 76 meninas na pós-menarca por pelo menos um ano) com idade entre 10 e 17 anos (idade média de 14,1 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ( heFH) foram randomizados para tratamento com sinvastatina ou placebo por 24 semanas (estudo inicial). O critério de inclusão do estudo exigia um nível basal de LDL-C entre 160 e 400 mg / dL e pelo menos um dos pais com um nível de LDL-C> 189 mg / dL. A dosagem de sinvastatina (uma vez ao dia à noite) foi de 10 mg nas primeiras 8 semanas, 20 mg nas segundas 8 semanas e 40 mg depois. Em um estudo de extensão de 24 semanas, 144 pacientes foram selecionados para continuar a terapia e receberam 40 mg de sinvastatina ou placebo.
SIVASTIN reduziu significativamente os níveis plasmáticos de LDL-C, TG e Apo B. Os resultados do estudo de extensão de 48 semanas foram comparáveis aos observados no estudo de base.
Após 24 semanas de tratamento, o valor médio de LDL-C de 124,9 mg / dl (intervalo: 64,0-289,0 mg / dl) em comparação com 207,8 mg / dl foi obtido no grupo de SIVASTIN 40 mg. (Intervalo: 128,0-334,0 mg / dl) obtido no grupo placebo.
Após 24 semanas de tratamento com sinvastatina (com aumentos de dose de 10, 20 a 40 mg por dia em intervalos de 8 semanas), SIVASTIN reduziu os níveis médios de LDL-C em 36,8% (placebo: 1,1% da linha de base), Apo B em 32,4% (placebo: 0,5%) e níveis médios de TG em 7,9% (placebo: 3,2%) e níveis médios aumentados de HDL-C de 8,3% (placebo: 3,6%). Os benefícios de longo prazo de SIVASTIN em eventos cardiovasculares não são conhecidos em crianças com heFH.
Em crianças com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, a segurança e eficácia de doses superiores a 40 mg por dia não foram estudadas.A eficácia a longo prazo da terapêutica com sinvastatina na redução da morbilidade e mortalidade observada em adultos não foi estabelecida na infância.
05.2 "Propriedades farmacocinéticas
A sinvastatina é uma lactona inativa prontamente hidrolisada in vivo na forma de beta-hidroxiácido correspondente, um potente inibidor da HMG-CoA redutase. A hidrólise ocorre principalmente no fígado; a taxa de hidrólise no plasma humano é muito lenta.
As propriedades farmacocinéticas foram avaliadas em adultos. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis em crianças e adolescentes.
Absorção
Em humanos, a sinvastatina é bem absorvida e sofre um extenso processo de extração primária no fígado. A extração hepática depende da extensão do fluxo sanguíneo para o fígado. O fígado é o principal local de ação da forma ativa. A disponibilidade de beta- O derivado do hidroxiácido para a circulação sistémica após uma dose oral de sinvastatina foi inferior a 5% da dose. A concentração plasmática máxima dos inibidores ativos é atingida 1-2 horas após a administração da sinvastatina. O alimento concomitante não afeta a absorção.
A farmacocinética de dose única e múltipla da sinvastatina mostrou que não há acúmulo de droga após doses múltiplas.
Distribuição
A sinvastatina e seu metabólito ativo são mais de 95% ligados às proteínas.
Eliminação
A sinvastatina é um substrato do CYP 3A4 (ver secções 4.3 e 4.5). Os principais metabólitos da sinvastatina presentes no plasma humano são o beta-hidroxiácido e 4 outros metabólitos ativos. Após uma dose oral de sinvastatina radioativa em humanos, 13% da radioatividade foi excretada na urina e 60% nas fezes em 96 horas. A quantidade encontrada nas fezes representa os equivalentes absorvidos excretados na bile e os não absorvidos. Após injeção intravenosa do metabólito beta-hidroxiácido, a meia-vida média deste último foi de 1,9 horas, sendo apenas uma média de 0,3% da dose intravenosa excretada na urina como substâncias inibidoras.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Com base em estudos convencionais de farmacodinâmica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e carcinogenicidade em animais, não há outros riscos para o paciente além dos esperados com base no mecanismo farmacológico. Em doses máximas toleradas em ratos e coelhos, a sinvastatina não produziu malformações fetais e não teve efeitos na fertilidade, função reprodutiva ou desenvolvimento neonatal.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Dentro do tablet
Hidroxianisol butilado (E320)
Ácido ascórbico (E300)
Monohidrato de ácido cítrico (E330)
Celulose microcristalina (E460)
Amido pré-gelatinizado
Estearato de magnésio (E572)
Lactose monohidratada
Revestimento de comprimido
Hipromelose (E464)
Hidroxipropilcelulose (E463)
Dióxido de titânio (E171)
Talco (E553b)
Óxido de ferro amarelo (E172) (comprimidos de 10 e 20 mg)
Óxido de ferro vermelho (E172) (comprimidos de 10, 20 e 40 mg)
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
2 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Armazenar abaixo de 30 ° C.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
SIVASTIN 10 mg
Embalagem em embalagens blister de filme trilaminado composto de cloreto de polivinil (PVC) / polietileno (PE) / cloreto de polivinilideno (PVDC) com folha de alumínio como cobertura em embalagens de 20 comprimidos.
SIVASTIN 20 mg
Embalagens blister de filme trilaminado composto de cloreto de polivinil (PVC) / polietileno (PE) / cloreto de polivinilideno (PVDC) com cobertura de folha de alumínio em embalagens de 10 e 28 comprimidos.
SIVASTIN 40 mg
Embalagens blister de filme trilaminado composto de cloreto de polivinil (PVC) / polietileno (PE) / cloreto de polivinilideno (PVDC) com cobertura de folha de alumínio em embalagens de 10 e 28 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Sem instruções especiais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Viale Shakespeare, 47 - 00144 Roma
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SIVASTIN 10 mg comprimidos revestidos por película: 20 comprimidos revestidos por película AIC n. 027208014
SIVASTIN 20 mg comprimidos revestidos por película: 10 comprimidos revestidos por película AIC n. 027208026
SIVASTIN 20 mg comprimidos revestidos por película: 28 comprimidos revestidos por película AIC n. 027208103
SIVASTIN 40 mg comprimidos revestidos por película: 10 comprimidos revestidos por película AIC n. 027208040
SIVASTIN 40 mg comprimidos revestidos por película: 28 comprimidos revestidos por película AIC n. 027208115
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
SIVASTIN 10 mg comprimidos revestidos por película e SIVASTIN 20 mg comprimidos revestidos por película
Data da primeira autorização: abril de 1989
Data da renovação mais recente: julho de 2008
SIVASTIN 40 mg comprimidos revestidos por película
Data da primeira autorização: 21 de julho de 1998
Data da renovação mais recente: julho de 2008
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
Dezembro 2015
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