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O agente causador é o vírus herpes simplex que é contraído pela saliva, beijos ou, mais geralmente, pelo contato direto com pessoas infectadas. Após a regressão da primeira infecção, o vírus do herpes labial tem a característica peculiar de ir se refugiar, através os nervos da pele, nos gânglios neuronais mais próximos do local da infecção. Aqui, o patógeno entra em latência, ou seja, não só sobrevive ao sistema imunológico, mas nem é eliminado com o uso de drogas. Mesmo depois de muito tempo, o herpes dos lábios pode reaparecer: o vírus se aproveita da estados de "fraqueza" do organismo (quedas nas defesas imunológicas, períodos de estresse, fadiga geral, etc.), a seguir se reativa e causa as lesões labiais clássicas.
-1). Em menor grau, o herpes labial também pode ser causado pelo vírus herpes simplex tipo 2 (HSV-2), que geralmente é responsável pela infecção genital.
O vírus penetra no organismo através da pele e das mucosas, onde infecta as células epiteliais e provoca sua morte, de onde decorrem as vesículas e outras lesões típicas da doença.