Como se sabe, os glóbulos vermelhos (RBCs) transportam oxigênio para os tecidos e, em esportes de resistência, como ciclismo, esqui cross-country, etc., as necessidades de oxigênio são muito altas.
Há algum tempo, portanto, estratégias têm sido investigadas para aumentar a produção de hemácias a fim de melhorar o desempenho esportivo.
A estratégia mais recente é baseada no papel da eritropoietina (EPO) em estimular a medula óssea a produzir glóbulos vermelhos (RBCs).
A EPO humana recombinante (rHuEPO) e substâncias relacionadas (por exemplo, darbepoietina) são usadas como dopagem.
EPO tem uma vida útil relativamente curta no corpo, enquanto seu efeito estimulante pode durar até duas semanas
d "oxigênio1985 Lin e Jacobs clonaram o gene da eritropoietina e desenvolveram uma linha celular transfectada (células CHO) capaz de produzir eritropoietina humana recombinante
Eritropoiese e hipóxia
A eritropoiese (produção de novos glóbulos vermelhos) é controlada por um sistema de feedback altamente sensível, no qual um sensor no nível dos rins detecta mudanças no suprimento de oxigênio.
O mecanismo é baseado na presença de um fator de transcrição heterodimérico (fator indutível por hipóxia, HIF-1) (HIF-1α e HIF-1β) que aumenta a expressão do gene da eritropoietina.
O HIF-1α é instável na presença de oxigênio e é rapidamente degradado pela prolil-hidroxilase com a contribuição da proteína de von Hippel-Lindau.
Durante a hipóxia, a propil-hidroxilase é inativa, conseqüentemente, o HIF-1α se acumula, ativando a expressão da eritropoetina, que estimula a rápida expansão dos progenitores eritróides.
(mas os primeiros 27 são separados durante a secreção).
É produzida principalmente pelas células intersticiais peritubulares do rim, sob o controle de um gene localizado no cromossomo 7.
Após a secreção, a eritropoietina, no tecido hematopoiético (medula óssea), liga-se a um receptor (EPO-R) localizado na superfície dos progenitores eritróides e é internalizada.
Na presença de anemia ou hipoxemia, a síntese de EPO aumenta rapidamente em mais de 100 vezes e, consequentemente, aumenta a sobrevivência, proliferação e maturação das células progenitoras da medula óssea também por meio da inibição da apoptose (morte celular programada).
Os níveis normais de EPO no sangue são cerca de 2-25 mU / ml, mas podem aumentar 100-1000 vezes em resposta à hipóxia.
O mecanismo do sensor de oxigênio leva à interrupção da produção de EPO quando o número de glóbulos vermelhos e / ou o fornecimento de oxigênio aos tecidos retorna ao equilíbrio
O mecanismo de feedback garante a produção adequada de hemácias para prevenir anemia e hipóxia tecidual, mas não muito alto para levar à policitemia com viscosidade sanguínea excessiva e consequentes riscos cardiovasculares.
A superprodução de EPO levando à policitemia (secundária a ser distinguida da policitemia vera ou primária: distúrbio mieloproliferativo onde clones independentes de EPO de células progenitoras proliferam com um aumento em ambos os eritrócitos e granulócitos e plaquetas) pode resultar de doenças cardíacas ou respiratórias, de altitude , de obstruções do fluxo sanguíneo para o local de produção de EPO, de tumores produtores de EPO.
Na policitemia secundária, os níveis de EPO são geralmente altos, mas também podem ser normais devido a um aumento em seu turnover.
Sabe-se que as diferenças genéticas existentes entre os atletas podem ser um elemento na base das diferentes capacidades de desempenho.
Entre as possíveis diferenças genéticas, algumas podem dizer respeito à eritropoiese em geral e, especificamente, à eritropoietina.
Um exemplo é a história do esquiador de fundo finlandês Eero Mäntyranta, dupla medalha de ouro nas Olimpíadas de 1964 em Innsbruck.
Ele nasceu com uma mutação no gene Epo (expressa no nível do receptor) que aumentou sua capacidade de transporte de oxigênio com os glóbulos vermelhos em 25-50%.
Essa condição parafisiológica poderia ser reproduzida por meio da manipulação de genes.
O número de receptores da EPO varia nas diferentes células da linhagem eritrocitária, o máximo ocorre na UFC-E, o número diminui com o progresso da diferenciação e maturação das células eritrocitárias.
Os receptores da EPO também foram identificados em miócitos, células endoteliais, SNC, ovário e testículos.
Portanto, acredita-se que a EPO desempenhe um papel fisiológico no desenvolvimento do coração e do cérebro.
A EPO protege os tecidos cardíacos e nervosos da inflamação e do dano isquêmico: tanto por meio da estimulação direta das células nervosas e cardíacas quanto indiretamente pela mobilização das células progenitoras endoteliais, promovendo assim a neovascularização.
) no que diz respeito à EPO fisiológica, que no entanto se refletem no comportamento químico e físico da molécula, por exemplo, há diferenças na carga elétrica.Para fins ergogênicos, o rHuEPO é usado com administrações injetáveis a cada 2-3 dias, por 3-4 semanas, associado a preparações de ferro. De fato, em condições de estimulação da eritropoietina, torna-se necessário que a hemoglobina seja sintetizada em atletas a uma taxa muito maior do que o usual e isso requer um suprimento adequado de ferro para manter a eficiência eritropoiética. Meia-vida i.v. 8,5 horas.
Uma vez atingida a fase de manutenção, a ingestão pode ocorrer em doses menores, mais difíceis de identificar nos controles antidoping.
Darbepoietin
Mais estável do que a EPO, com meia-vida mais longa (i.v. 25,3 horas) e maior eficácia; é mais facilmente identificável devido às suas características estruturais diferentes do produto humano endógeno e devido à sua menor depuração
Usos terapêuticos da eritropoietina (epoetina; Eprex®, Globuren®, Neorecormon®; darbepoetina: Aranesp®, Nespo®)
- Anemia na insuficiência renal crônica
- Anemia por zidovudina (anti-HIV)
- Anemia "refratária"
- Anemia após quimioterapia anticâncer
- Deficiências patológicas de EPO
- Mieloma
- Síndromes mielodisplásicas.
Desenvolvimento rápido e contínuo de pesquisas sobre eritropoietina:
Produtos que imitam a atividade do EPO
Peptídeos pequenos ou compostos não peptídicos que podem se ligar, ativando-os, aos receptores de EPO (Science 1996; 273: 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12156)
Recentemente, por exemplo, em experimentos in vitro, a hemolinfa do bicho-da-seda demonstrou inibir a apoptose de células produtoras de EPO, aumentando a produção de EPO em 5 vezes (Biotechnol Bioeng 2005; 91: 793)
(hematócrito expresso como uma porcentagem), níveis de hemoglobina, contagem de reticulócitosNo ciclismo, as medições de hematócrito acima de 50% levam à suspensão. Valores acima de 50% são suspeitos pelo IOC
A Federação Internacional de Esqui impôs um limite de hemoglobina de 18,5 g / dL para homens e 16,5 g / dL para mulheres, se antes de uma competição o atleta não puder participar para preservar sua saúde.
Deve-se enfatizar que os valores de hematócrito e hemoglobina podem variar de atleta para atleta e em resposta ao mesmo exercício. O ideal é ter o perfil hematológico de cada atleta ao longo do tempo:
as investigações para identificar o uso de EPO se estenderam a vários esportes e, obviamente, às Olimpíadas
Marco Pantani foi desqualificado do Tour da Itália por um valor de hematócrito de 52%
Em 2003, o corredor queniano de meia distância Bernard Lagat (segundo melhor tempo de sempre nos 1500 m) testou positivo (pesquisa de rHuEPO na urina) para ingestão de EPO antes do Campeonato Mundial de Atletismo em Paris (no qual ele não pôde participar) contra as análises, no entanto, o esclareceram. Este caso demonstrou a necessidade de buscar exames mais confiáveis.
Um novo método isoelétrico direto foi desenvolvido recentemente (com bons resultados) para distinguir a EPO exógena da endógena em amostras de urina, desenvolvido no laboratório francês de Chatenay-Malabry (Nature 2000; 405: 635; Anal Biochem 2002; 311: 119; Clin Chem 2003; 49: 901). Foi possível identificar EPO exógena mesmo após 3 dias da ingestão.
(Incidência 1-30%). O mecanismo não é totalmente compreendido, "a EPO tem uma" ação vasoconstritora e a exposição crônica causa resistência à ação vasodilatadora do óxido nítrico. Finalmente, a EPO promove o crescimento de células musculares lisas dos vasos com remodelação vascular e hipertrofia que podem contribuir para a manutenção da hipertensão [Am J Kidney Dis 1999; 33: 821-8]).
Dor óssea (não grave, transitória, alta incidência = 40%).
Convulsões (devido ao rápido aumento da viscosidade sanguínea e perda da vasodilatação hipóxica com consequente aumento da resistência vascular).
Dor de cabeça.
Fenômenos tromboembólicos (PE, MI, acidente vascular cerebral), todos relacionados à hiperviscosidade sanguínea.
Anemia pós-tratamento devido à diminuição da produção endógena de EPO.
Aplasia pura de eritrócitos (formação de anticorpos anti-EPO?).
Doenças mieloproliferativas (estudos em animais, tratamentos de longo prazo?).
Danos da eritropoietina como doping
Os dados sobre as reações adversas da eritropoietina listadas acima derivam quase exclusivamente de tratamentos terapêuticos em pacientes com doenças subjacentes
Não há estudos sobre os danos da eritropoietina usada como doping em atletas saudáveis
Um estudo com atletas que receberam EPO por 6 semanas encontrou um aumento significativo na pressão arterial sistólica em resposta ao exercício submáximo.
O número de mortes entre ciclistas belgas e holandeses entre 1987 e 1990 tem sido relacionado ao uso de EPO (Gambrell e Lombardo. Drogas e dopagem: dopagem do sangue e eritropoietina humana recombinante. In: Mellion, M.B. (ed.): Segredos da medicina esportiva. Filadélfia: Hanley & Belfus, 1994, pp. 130-3)
Não é errado pensar que as reações adversas observadas em pacientes também podem ocorrer em atletas saudáveis, embora com uma incidência menor.
