Ingredientes ativos: Ticagrerol
Brilique 90 mg comprimidos revestidos por película
Por que o Brilique é usado? Para que serve?
O que é brilique
Brilique contém a substância ativa denominada ticagrelor, que pertence a um grupo de medicamentos denominados antiplaquetários.
Como funciona Brilique
Brilique atua nas células chamadas "plaquetas" (também chamadas trombócitos). Essas células sanguíneas muito pequenas ajudam a interromper o sangramento ao se agruparem para fechar os minúsculos orifícios nos vasos sanguíneos rompidos ou danificados.
No entanto, as plaquetas também podem formar coágulos nos vasos sanguíneos doentes do coração e do cérebro. Isso pode ser muito perigoso porque:
- o coágulo pode cortar completamente o suprimento de sangue - isso pode causar um ataque cardíaco (enfarte do miocárdio) ou acidente vascular cerebral, ou
- o coágulo pode bloquear parcialmente os vasos sanguíneos que irrigam o coração - isso reduz o fluxo sanguíneo para o coração e pode causar dor no peito que vem e vai (chamada de "angina instável"). Brilique ajuda a bloquear a aglomeração de plaquetas, o que reduz a possibilidade de formação de um coágulo sanguíneo que pode reduzir o fluxo sanguíneo.
Para que serve o Brilique
Brilique em combinação com ácido acetilsalicílico (outro agente antiplaquetário) só deve ser usado em pacientes adultos.
Ela foi prescrita Brilique porque ela tinha:
- um ataque cardíaco, ou
- angina instável (angina ou dor no peito que não é bem controlada).
Brilique reduz as chances de você ter outro ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral ou de morrer de doença relacionada ao coração ou vasos sanguíneos.
Contra-indicações Quando Brilique não deve ser usado
Não tome Brilique se:
- Você é alérgico ao ticagrelor ou a qualquer outro ingrediente de Brilique
- Ele tem sangramento contínuo
- Ele teve um derrame causado por um sangramento no cérebro.
- Você tem problemas de fígado moderados a graves.
- Está a tomar um dos seguintes medicamentos: cetoconazol (usado para tratar infecções fúngicas), claritromicina (usado para tratar infecções bacterianas), nefazodona (um antidepressivo), ritonavir e atazanavir (usado para tratar infecções por VIH e SIDA)).
Não tome Brilique se alguma das situações acima se aplicar a si. Se você não tem certeza, fale com seu médico ou farmacêutico antes de tomar Brilique
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Brilique
Antes de tomar Brilique, verifique com seu médico, farmacêutico ou dentista se:
- Você tem um risco aumentado de sangramento devido a:
- uma lesão grave recente
- uma cirurgia recente (incluindo cirurgia dentária)
- uma doença que afeta a coagulação do sangue - sangramento recente do estômago ou intestinos (por exemplo, devido a úlcera estomacal ou "pólipos" do cólon)
- Tenciona fazer uma cirurgia (incluindo tratamento dentário) em qualquer altura enquanto estiver a tomar Brilique, porque existe um risco aumentado de hemorragia. O seu médico pode dizer-lhe para parar de tomar Brilique 7 dias antes da cirurgia.
- Sua freqüência cardíaca está anormalmente baixa (normalmente menos de 60 batimentos por minuto) e você ainda não implantou um instrumento que regula o ritmo do coração (marca-passo).
- Você tem asma ou outro problema pulmonar ou dificuldade para respirar.
- Ele já fez exames de sangue que mostraram mais ácido úrico do que o normal. Se alguma das situações acima se aplicar a si (ou se não tiver a certeza), fale com o seu médico, farmacêutico ou dentista antes de tomar Brilique.
Crianças e adolescentes
Brilique não é recomendado para crianças e adolescentes com menos de 18 anos.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito de Brilique
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos. Isto porque Brilique pode afetar o modo como alguns medicamentos atuam e alguns medicamentos podem ter efeito sobre o Brilique.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando algum dos seguintes medicamentos:
- mais de 40 mg por dia de sinvastatina ou lovastatina (medicamentos usados para tratar o colesterol alto)
- rifampicina (um antibiótico), fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (usado para controlar convulsões), digoxina (usada para tratar a insuficiência cardíaca), ciclosporina (usada para diminuir as defesas do corpo), quinidina e diltiazem (usada para tratar a insuficiência cardíaca) ritmo cardíaco anormal ), beta-bloqueadores e verapamil (usado para tratar a hipertensão).
Em particular, informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos que aumentam o risco de hemorragia:
- "anticoagulantes orais" frequentemente referidos como "anticoagulantes", que incluem a varfarina.
- antiinflamatórios não esteroidais (abreviados como AINEs), geralmente usados como analgésicos, como ibuprofeno e naproxeno.
- inibidores seletivos da recaptação da serotonina (abreviados como SSRIs) tomados como antidepressivos, como paroxetina, sertralina e citalopram.
- outros medicamentos, como cetoconazol (usado para tratar infecções fúngicas), claritromicina (usada para tratar infecções bacterianas), nefazodona (um antidepressivo), ritonavir e atazanavir (usado para tratar infecção por HIV e AIDS), cisaprida (usada para tratar azia) ou ergot. alcalóides (usados para tratar enxaquecas e dores de cabeça).
Além disso, informe o seu médico que, porque você está tomando Brilique, você pode ter um risco aumentado de sangramento se o seu médico prescrever fibrinolíticos, freqüentemente chamados de “trombolíticos”, como estreptoquinase ou alteplase.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
O uso de Brilique não é recomendado se estiver grávida ou suspeitar de gravidez.As mulheres devem usar métodos contraceptivos adequados para evitar engravidar enquanto tomam este medicamento. Fale com o seu médico antes de tomar Brilique se estiver a amamentar. O seu médico irá discutir os benefícios e riscos do tratamento com Brilique durante este período.
Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.
Condução e utilização de máquinas
Não é provável que Brilique afete a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Se sentir tonturas enquanto toma Brilique, tenha cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas
Dose, método e tempo de administração. Como usar Brilique: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Quanto brilique tomar
- A dose inicial é de dois comprimidos de uma vez (dose de carga de 180 mg). Normalmente, esta dose ser-lhe-á administrada no hospital.
- Após esta dose inicial, a dose habitual é um comprimido de 90 mg duas vezes por dia até 12 meses, a menos que o seu médico lhe diga o contrário. Tome Brilique aproximadamente à mesma hora todos os dias (por exemplo, um comprimido de manhã e um à noite).
O seu médico normalmente irá dizer-lhe para tomar ácido acetilsalicílico também. Esta é uma substância encontrada em muitos medicamentos usados para prevenir a coagulação do sangue. O seu médico irá dizer-lhe quanto deve tomar (normalmente entre 75 e 150 mg por dia).
Como tomar Brilique
- Você pode tomar o comprimido com ou sem as refeições.
- pode verificar quando tomou o seu último comprimido Brilique olhando no blister.Há um sol (para a manhã) e uma lua (para a tarde). Isto irá informá-lo se já tomou a dose.
Se você tiver dificuldade para engolir o (s) comprimido (s)
Se tiver dificuldade em engolir o (s) comprimido (s), pode esmagá-lo e misturá-lo com água da seguinte forma:
- Esmague o (s) comprimido (s) em um pó fino
- Despeje o pó em meio copo de água
- Mexa e beba imediatamente
- Para se certificar de que não deixou nenhum medicamento, lave o copo vazio com meio copo de água e beba.
Sobredosagem O que fazer se você tiver tomado Brilique em demasia
Se você tomar mais Brilique do que deveria
Se tomou mais Brilique do que deveria, contacte o seu médico ou vá imediatamente ao hospital.Leve a embalagem do medicamento consigo.Pode estar em risco aumentado de hemorragia.
Se você se esqueceu de tomar Brilique
- Se você se esquecer de tomar uma dose, tome a próxima dose normalmente.
- Não tome uma dose a dobrar (duas doses ao mesmo tempo) para compensar uma dose esquecida.
Se você parar de tomar Brilique
Não pare de tomar Brilique sem primeiro falar com o seu médico. Tome Brilique regularmente e durante o tempo que o seu médico prescrever.
Se parar de tomar Brilique, isso pode aumentar as chances de você ter outro ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral, ou de morrer de uma doença relacionada a problemas cardíacos ou dos vasos sanguíneos.
Caso ainda tenha dúvidas sobre o uso deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Brilique
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Os seguintes efeitos colaterais podem ocorrer com este medicamento:
Consulte um médico imediatamente se notar algum dos seguintes sintomas - você pode precisar de atenção médica urgente:
- O sangramento no cérebro ou dentro do crânio é um efeito colateral incomum e pode causar sinais de um derrame, como:
- dormência súbita ou fraqueza nos braços, pernas ou rosto, especialmente se apenas em um lado do corpo
- confusão repentina, dificuldade em falar ou entender os outros
- dificuldade súbita para caminhar ou perda de equilíbrio ou coordenação - tontura súbita ou dor de cabeça súbita e intensa sem causa conhecida
- Sangramento - algum sangramento é comum. No entanto, sangramento intenso não é uma ocorrência comum, mas pode ser fatal. Diferentes tipos de sangramento podem ser aumentados, como:
- sangramento que é grave ou não pode ser controlado
- sangramento inesperado ou sangramento que dura muito tempo
- presença de sangue na urina
- produção de fezes pretas ou sangue vermelho nas fezes
- distúrbios visuais causados pela presença de sangue nos olhos
- liberação de coágulos sanguíneos por meio de tosse ou vômito
- sangramento dentro das articulações, resultando em inchaço e dor
Contacte o seu médico se notar algum dos seguintes sintomas:
- Sensação de falta de ar - esta ocorrência é comum. Pode ser devido à sua doença cardíaca ou alguma outra causa, ou pode ser um efeito colateral de Brilique. Se a sua respiração ofegante piorar ou persistir com o tempo, informe o seu médico. Seu médico decidirá se você precisa de tratamento ou prosseguir com outras investigações .
Outros possíveis efeitos colaterais
Comum (pode afetar até 1 em 10 pessoas)
- Hematomas
- Nariz sangrando
- Sangramento mais abundante de cirurgia, cortes ou feridas
Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas)
- Reação alérgica - erupção na pele, coceira ou inchaço da face ou lábios / língua podem ser sinais de uma reação alérgica
- Dor de cabeça
- Sensação de tontura ou como se a sala estivesse girando
- Dor abdominal
- Diarréia ou indigestão
- Sentir-se ou não estar bem
- Irritação na pele
- Coceira
- Inflamação do estômago (gastrite)
- Sangramento vaginal que é mais intenso ou ocorre em momentos diferentes do sangramento do período normal (menstrual)
- Sangramento das paredes do estômago (úlcera)
- Sangramento das gengivas
Raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas)
- Constipação
- Sensação de formigueiro
- confusão
- Sangue nas orelhas
- Sangramento interno
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente por meio do sistema de notificação nacional listado no Apêndice V.
Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no blister e na embalagem exterior após a abreviatura EXP / EXP. O prazo de validade corresponde ao último dia desse mês. Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isso ajudará a proteger o meio ambiente.
Conteúdo da embalagem e outras informações
O que Brilique contém
- O ingrediente ativo é o ticagrelor. Cada comprimido revestido por película contém 90 mg de ticagrelor.
- Os outros ingredientes são:
Núcleo do tablet: manitol (E421), hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado, glicolato de amido sódico, hidroxipropilcelulose (E463), estearato de magnésio (E470b)
Revestimento do comprimido: hipromelose (E464), dióxido de titânio (E171), talco, polietilenoglicol 400 e óxido de ferro amarelo (E172).
Descrição da aparência do Brilique e conteúdo da embalagem
Comprimido revestido por película (comprimido): Os comprimidos são redondos, biconvexos, amarelos, revestidos por película, gravados com “90” sobre um “T” num dos lados.
Brilique está disponível em:
- blister padrão (com símbolos de sol / lua) em embalagens de 60 e 180 comprimidos
- bolha de calendário (com símbolos de sol / lua) em embalagens de 14, 56 e 168 comprimidos
- Blisters perfurados de dose única em uma embalagem de 100x1 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
BRILIQUE 90 MG COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM PELÍCULA
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 90 mg de ticagrelor.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película (comprimido).
Comprimidos redondos, biconvexos, amarelos, com a gravação “90” num “T” numa das faces e lisos na outra face.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Brilique, coadministrado com ácido acetilsalicílico (AAS), é indicado para a prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes adultos com síndrome coronariana aguda (angina instável, infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST [NSTEMI] ou infarto do miocárdio com elevação do segmento ST [STEMI] ), incluindo pacientes tratados farmacologicamente e aqueles submetidos a intervenção coronária percutânea (ICP) ou cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM).
Para mais informações, consulte o parágrafo 5.1.
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
O tratamento com Brilique deve ser iniciado com uma dose de carga única de 180 mg (dois comprimidos de 90 mg) e depois continuado com 90 mg duas vezes ao dia.
Os pacientes em tratamento com Brilique também devem tomar AAS diariamente, a menos que especificamente contra-indicado. Após uma dose inicial de AAS, Brilique deve ser administrado com uma dose de manutenção de AAS entre 75 e 150 mg (ver secção 5.1).
O tratamento é recomendado por até 12 meses, a menos que a descontinuação da terapia de Brilique seja clinicamente indicada (ver seção 5.1). A experiência além de 12 meses é limitada.
Em pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA), a descontinuação prematura de qualquer terapia antiplaquetária, incluindo a com Brilique, pode resultar em um risco aumentado de morte cardiovascular ou infarto do miocárdio devido à doença subjacente do paciente. Portanto, a descontinuação prematura do tratamento deve ser evitada.
Interrupções na continuidade do tratamento também devem ser evitadas. O paciente que falhou uma dose de Brilique deve tomar apenas um comprimido de 90 mg (a próxima dose) na hora programada.
Se necessário, os doentes tratados com clopidogrel podem ser mudados diretamente para Brilique (ver secção 5.1). A mudança de prasugrel para Brilique não foi estudada.
Populações especiais
Cidadãos idosos
Não é necessário ajuste da dose em doentes idosos (ver secção 5.2).
Pacientes com função renal prejudicada
Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso da função renal (ver secção 5.2). Não há informações disponíveis sobre o tratamento de pacientes em diálise e, portanto, Briliquen não é recomendado nesses pacientes.
Pacientes com função hepática comprometida
Brilique não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Assim, em doentes com compromisso hepático moderado a grave, a sua utilização está contra-indicada (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2). Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com função hepática levemente comprometida.
População pediátrica
A segurança e eficácia de Brilique em crianças com idade inferior a 18 anos para as indicações aprovadas em adultos não foram estabelecidas.
Método de administração
Para uso oral.
Brilique pode ser administrado com as refeições ou entre as refeições.
Para os doentes que não conseguem engolir o (s) comprimido (s) inteiros, os comprimidos Brilique podem ser esmagados até formar um pó fino, misturados em meio copo de água e bebidos imediatamente. O copo deve ser enxaguado com meio copo adicional. D "água e o conteúdo bêbado. A mistura também pode ser administrada por meio de uma sonda nasogástrica (CH8 ou maior). Após a administração da mistura é importante irrigar a sonda nasogástrica com água.
04.3 Contra-indicações
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1 (ver seção 4.8).
• Sangramento patológico em andamento.
• História de hemorragia intracraniana (ver secção 4.8).
• Compromisso hepático moderado a grave (ver secções 4.2, 4.4 e 5.2).
• A co-administração de ticagrelor com inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir e atazanavir) está contra-indicada, pois a co-administração pode levar a um aumento substancial da exposição ao ticagrelor (ver seção 4.5).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Risco de sangramento
No ensaio clínico principal de fase 3 (PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], 18.624 pacientes), os principais critérios de exclusão incluíram um risco aumentado de sangramento, trombocitopenia clinicamente relevante ou anemia, sangramento intracraniano prévio, sangramento gastrointestinal nos 6 meses anteriores ou cirurgia de grande porte nos 30 dias anteriores. Pacientes com síndrome coronariana aguda tratados com Brilique e ASA mostraram um risco aumentado de sangramento maior não relacionado a CABG e, mais geralmente, de sangramento que exigia supervisão médica, ou seja, sangramentos maiores + menores de acordo com os critérios PLATO, mas não sangramentos fatais ou que eram vitais -ameaçador (ver secção 4.8).
Portanto, o uso de Brilique em pacientes com risco conhecido de aumento de sangramento deve ser balanceado com o benefício em termos de prevenção de eventos aterotrombóticos.Se clinicamente indicado, Brilique deve ser usado com cautela nos seguintes grupos de pacientes:
• Pacientes com predisposição a sangramento (por exemplo, devido a trauma recente, cirurgia recente, distúrbios hemorrágicos, sangramento gastrointestinal ativo ou recente). A utilização de Brilique está contra-indicada em doentes com hemorragia patológica activa, em doentes com história de hemorragia intracraniana e em doentes com compromisso hepático moderado a grave (ver secção 4.3).
• Doentes com administração concomitante de medicamentos que podem aumentar o risco de hemorragia (por exemplo, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), anticoagulantes orais e / ou fibrinolíticos) nas 24 horas após a dose de Brilique.
Não há dados com ticagrelor sobre o benefício hemostático de transfusões de plaquetas; a quantidade circulante de ticagrelor pode inibir as plaquetas transfundidas. Uma vez que a co-administração de ticagrelor e desmopressina não diminuiu o tempo de hemorragia padrão, é improvável que a desmopressina seja eficaz no tratamento clínico de acontecimentos hemorrágicos (ver secção 4.5).
A terapia antifibrinolítica (ácido aminocapróico ou ácido tranexâmico) e / ou fator VIIa recombinante pode aumentar a hemostasia. O ticagrelor pode ser reiniciado assim que a causa da hemorragia for identificada e controlada.
Intervenções cirúrgicas
Os doentes devem ser aconselhados a informar os médicos e dentistas que estão a tomar Brilique antes de marcar qualquer cirurgia e antes de tomar qualquer novo medicamento.
Entre os pacientes PLATO submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG), o braço Brilique teve mais sangramento do que o clopidogrel quando a terapia foi interrompida 1 dia antes da cirurgia, mas uma taxa semelhante de sangramento importante em comparação com o clopidogrel quando a terapia foi interrompida 2 ou mais dias antes da cirurgia (ver secção 4.8). Se um doente está prestes a ser submetido a uma cirurgia eletiva e não se deseja um efeito antiplaquetário, Brilique deve ser interrompido 7 dias antes da cirurgia (ver secção 5.1).
Pacientes com risco de eventos de bradicardia
Após observações de pausas ventriculares principalmente assintomáticas em um estudo clínico anterior, os pacientes com risco aumentado de eventos de bradicardia (por exemplo, pacientes sem marca-passo com síndrome do seio doente, bloqueio AV de 2º ou 3º grau ou síncope relacionada à bradicardia) foram excluídos do PLATO principal estudo que avaliou a segurança e eficácia de ticagrelor Portanto, dada a experiência clínica limitada, ticagrelor deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secção 5.1).
Além disso, deve-se ter cuidado ao administrar ticagrelor concomitantemente com medicamentos que induzem bradicardia. No entanto, nenhuma evidência clinicamente relevante de reações adversas foi observada no estudo PLATO após a administração concomitante com um ou mais medicamentos conhecidos por induzir bradicardia (por exemplo, 96% de bloqueadores beta, 33% de bloqueadores dos canais de cálcio, diltiazem e verapamil, e 4% de digoxina) ( consulte a seção 4.5).
Durante o subestudo de monitoramento PLATO Holter, mais pacientes tiveram pausas ventriculares ≥3 segundos com ticagrelor do que com clopidogrel durante a fase aguda da SCA. O aumento das pausas ventriculares observadas no Holter com ticagrelor foi maior em pacientes com insuficiência cardíaca crônica (ICC) do que na população total do estudo durante a fase aguda da SCA, mas não após um mês em ticagrelor ou em comparação com clopidogrel. Não houve consequências clínicas adversas associadas a este desequilíbrio (incluindo síncope ou aplicação de pacemaker) nesta população de doentes (ver secção 5.1).
Dispneia
Episódios de dispneia foram relatados por 13,8% dos pacientes tratados com Brilique e por 7,8% dos pacientes tratados com clopidogrel. Em 2,2% dos pacientes, os investigadores consideraram que a dispneia estava causalmente relacionada ao tratamento com Brilique. A dispneia é geralmente de intensidade ligeira a moderada e frequentemente resolve sem a necessidade de descontinuação do tratamento. Os doentes com asma / DPOC podem ter um risco absoluto aumentado de desenvolver dispneia com Brilique (ver secção 4.8). Ticagrelor deve ser utilizado com precaução em doentes com história de asma e / ou DPOC. O mecanismo não foi elucidado. Se um doente desenvolver dispneia nova, prolongada ou agravada, isto deve ser investigado exaustivamente e, se não for tolerado, o tratamento com Brilique deve ser interrompido.
Elevação da creatinina
Os níveis de creatinina podem aumentar durante o tratamento com ticagrelor (ver secção 4.8). O mecanismo não foi esclarecido. A função renal deve ser monitorizada após um mês e posteriormente de acordo com a prática clínica padrão, com particular atenção a doentes ≥ 75 anos, a doentes com compromisso renal moderado / grave e a doentes a receber tratamento concomitante com antagonistas da angiotensina II.
Aumento de ácido úrico
No estudo PLATO, os doentes a tomar ticagrelor tiveram um risco mais elevado de hiperuricemia do que os que receberam clopidogrel (ver secção 4.8). Deve-se ter cuidado quando ticagrelor é administrado a pacientes com histórico de hiperuricemia ou artrite gotosa. Como medida de precaução, o uso de ticagrelor em pacientes com nefropatia por ácido úrico não é recomendado.
De outros
Com base na relação observada no estudo PLATO entre a dose de manutenção de AAS e a eficácia relativa de ticagrelor em comparação com clopidogrel, a coadministração de ticagrelor e altas doses de manutenção de AAS (> 300 mg) não é recomendada (ver secção 5.1).
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
O ticagrelor é principalmente um substrato do CYP3A4 e um inibidor moderado do CYP3A4. O ticagrelor também é um substrato da glicoproteína-P (gp-P) e um inibidor fraco da gp-P e pode aumentar a exposição aos substratos da gp-P.
Efeitos de outros medicamentos no Brilique
Medicamentos metabolizados pelo CYP3A4
Inibidores de CYP3A4
• Inibidores fortes do CYP3A4 - a coadministração de cetoconazol e ticagrelor aumentou a Cmax e a AUC de ticagrelor em 2,4 e 7,3 vezes, respectivamente. Cmax e AUC do metabólito ativo foram reduzidas em 89% e 56%, respectivamente.Outros inibidores fortes do CYP3A4 (claritromicina, nefazodona, ritonavir e atazanavir) podem produzir efeitos semelhantes e, portanto, o uso concomitante de inibidores fortes do CYP3A4 com Brilique está contra-indicado (ver seções 4.3).
• Inibidores moderados do CYP3A4 - a co-administração de diltiazem e ticagrelor aumentou a Cmax de ticagrelor em 69% e a AUC em 2,7 vezes e diminuiu a Cmax do metabolito ativo em 38%, enquanto a AUC permaneceu inalterada. Não há efeito de ticagrelor nos níveis plasmáticos de diltiazem. Outros inibidores moderados do CYP3A4 (por exemplo, amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazol) podem produzir um efeito semelhante e podem ser administrados em conjunto com Brilique.
Indutores CYP3A
A coadministração de rifampicina e ticagrelor diminuiu a Cmax e AUC de ticagrelor em 73% e 86%, respetivamente A Cmax do metabolito ativo não foi alterada e a AUC foi reduzida em 46%, respetivamente. Outros indutores do CYP3A (por exemplo, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital) podem reduzir a exposição ao ticagrelor. A coadministração de ticagrelor com indutores potentes do CYP3A pode diminuir a exposição e eficácia do ticagrelor, portanto seu uso concomitante com Brilique não é recomendado.
Ciclosporina (inibidor de P-gp e CYP3A)
A coadministração de ciclosporina (600 mg) e ticagrelor aumentou a Cmax e AUC de ticagrelor em 2,3 vezes e 2,8 vezes, respectivamente. A AUC do metabólito ativo aumentou em 32% e a Cmax diminuiu. 15% na presença de ciclosporina.
Não existem dados sobre a utilização concomitante de ticagrelor com outras substâncias ativas que também são inibidores potentes da glicoproteína P (gp-P) e inibidores moderados do CYP3A4 (por exemplo, verapamilo, quinidina) que também podem causar aumento da exposição ao ticagrelor. Se esta associação não puder ser evitada, seu uso concomitante deve ser feito com cautela.
Outros
Estudos clínicos de interação medicamentosa demonstraram que a coadministração de ticagrelor com heparina, enoxaparina e AAS ou desmopressina não teve efeito no perfil farmacocinético de ticagrelor ou do metabólito ativo ou na agregação plaquetária induzida por ADP em comparação com ticagrelor sozinho. que alteram a hemostasia devem ser usados com cautela em combinação com ticagrelor.
Após o consumo diário de grandes quantidades de sumo de toranja (3 x 200 ml) por dia, observou-se um aumento de duas vezes na exposição ao ticagrelor. Pensa-se que esta magnitude do aumento da exposição não é clinicamente relevante na maioria dos doentes. .
Efeitos de Brilique em outros medicamentos
Medicamentos metabolizados pelo CYP3A4
• Sinvastatina - A administração concomitante de ticagrelor e sinvastatina aumentou a Cmax da sinvastatina em 81% e a AUC em 56% e resultou num aumento na Cmax do ácido da sinvastatina em 64% e na AUC em 52%, com alguns incrementos individuais superiores a 2 a 3 vezes. A coadministração de ticagrelor e doses de sinvastatina superiores a 40 mg por dia pode causar efeitos adversos devido à sinvastatina e deve ser avaliada em relação aos potenciais benefícios. Não houve efeito da sinvastatina nos níveis plasmáticos de ticagrelor. O ticagrelor pode induzir efeitos semelhantes na lovastatina O uso concomitante de ticagrelor com doses de sinvastatina ou lovastatina superiores a 40 mg não é recomendado.
• Atorvastatina - A administração concomitante de atorvastatina e ticagrelor aumentou a Cmax da atorvastatina-ácido em 23% e a AUC em 36%. Foram observados aumentos semelhantes na AUC e Cmax para todos os metabolitos do ácido da atorvastatina Estes aumentos não são considerados clinicamente significativos.
• Não pode ser excluído um efeito semelhante em outras estatinas metabolizadas pelo CYP3A4. Os pacientes PLATO que receberam ticagrelor estavam tomando uma variedade de estatinas, sem nenhum problema de associação com a segurança das estatinas em 93% da coorte PLATO de pacientes que tomavam esses medicamentos.
O ticagrelor é um inibidor moderado do CYP3A4. A co-administração de ticagrelor e substratos do CYP3A4 com baixos índices terapêuticos (ou seja, cisaprida ou alcalóides da cravagem) não é recomendada, uma vez que ticagrelor pode aumentar a exposição a estes medicamentos.
Substratos de glicoproteína P (gp-P) (incluindo digoxina, ciclosporina)
A coadministração de Brilique aumentou a Cmax da digoxina em 75% e a "AUC em 28%. Os níveis médios de digoxina" a jusante "aumentaram aproximadamente 30% com a coadministração de ticagrelor, com aumentos individuais máximos de 2 vezes na presença de digoxina , a Cmax e AUC do ticagrelor e do seu metabolito ativo não foram afetados.
Portanto, é recomendada monitorização clínica e / ou laboratorial adequada quando se administram medicamentos com um baixo índice terapêutico dependente da P-gp, como a digoxina, concomitantemente com ticagrelor.
Não houve efeito de ticagrelor nos níveis sanguíneos de ciclosporina.O efeito de ticagrelor em outros substratos da P-gp não foi estudado.
Medicamentos metabolizados pelo CYP2C9
A administração concomitante de ticagrelor com tolbutamida não resultou em alteração nos níveis plasmáticos de qualquer um dos medicamentos, indicando que ticagrelor não é um inibidor do CYP2C9 e é improvável que afete o metabolismo mediado pelo CYP2C9 de medicamentos como a varfarina e a tolbutamida.
Contraceptivos orais
A co-administração de ticagrelor e levonorgestrel e etinilestradiol aumentou a exposição ao etinilestradiol em aproximadamente 20%, mas não alterou o perfil farmacocinético do levonorgestrel. Não se espera um efeito clinicamente relevante na eficácia do contraceptivo oral após o uso concomitante de levonorgestrel e etinilestradiol e ticagrelor.
Medicamentos conhecidos por induzirem bradicardia
Após a observação de pausas ventriculares principalmente assintomáticas e bradicardia, deve-se ter cuidado ao administrar Brilique concomitantemente com outros medicamentos indutores de bradicardia (ver secção 4.4). No entanto, não foi observada evidência de reações clinicamente adversas no estudo PLATO. Significativo após administração concomitante com um ou mais medicamentos conhecidos por induzirem bradicardia (por exemplo, 96% de bloqueadores beta, 33% de bloqueadores dos canais de cálcio, diltiazem e verapamil e 4% de digoxina).
Outras terapias concomitantes
No estudo PLATO, Brilique foi comumente administrado com AAS, inibidores da bomba de prótons, estatinas, bloqueadores beta, inibidores da enzima de conversão da angiotensina e antagonistas do receptor da angiotensina, conforme exigido por condições clínicas concomitantes, por um longo prazo. E também com heparina, de baixo peso molecular heparina ponderal e inibidores de GpIIb / IIIa intravenosos de curto prazo (ver secção 5.1) Não foram observadas evidências de interações adversas clinicamente relevantes com estes medicamentos.
A coadministração de ticagrelor e heparina, enoxaparina ou desmopressina não tem efeito sobre o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT), o tempo de coagulação ativada (ACT) ou as dosagens de fator Xa. No entanto, devido a potenciais interações farmacodinâmicas, deve-se ter cuidado ao coadministrar Brilique com medicamentos conhecidos por prejudicar a hemostasia.
Após relatos de anormalidades de sangramento cutâneo com SSRIs (por exemplo, paroxetina, sertralina e citalopram), deve-se ter cuidado ao administrar SSRIs com ticagrelor, pois isso pode levar a um risco aumentado de sangramento.
04.6 Gravidez e lactação
Mulheres com potencial para engravidar
As mulheres com potencial para engravidar devem tomar medidas contraceptivas adequadas para evitar uma possível gravidez enquanto tomam Brilique.
Gravidez
Não existem dados ou dados limitados sobre a utilização de ticagrelor em mulheres grávidas.
Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Brilique não é recomendado durante a gravidez.
Hora da alimentação
Os dados farmacodinâmicos / toxicológicos em animais demonstraram excreção de ticagrelor e dos seus metabolitos ativos no leite (ver secção 5.3). Não pode ser excluído um risco para os recém-nascidos / lactentes. Deve ser tomada uma decisão quanto à descontinuação da amamentação ou da amamentação. Descontinuar / abster-se de amamentar. Terapia Brilique tendo em conta o benefício da amamentação para o bebê e o benefício da terapia para a mãe.
Fertilidade
Ticagrelor não tem efeito na fertilidade masculina ou feminina em animais (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Brilique não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Tonturas foram relatadas durante o tratamento da síndrome coronariana aguda. Por este motivo, os pacientes que sentem tonturas devem ter cuidado ao dirigir ou operar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
As reações adversas notificadas com mais frequência em doentes tratados com ticagrelor foram dispneia, contusão e epistaxe, que ocorreram com uma incidência mais elevada do que no grupo clopidogrel.
Tabela de reações adversas
A segurança de Brilique em pacientes com síndrome coronariana aguda (angina instável, NSTEMI e STEMI) foi avaliada no grande estudo principal de fase 3 PLATO ([PLATelet inibição e paciente OUutcomes], 18.624 pacientes), que compararam pacientes tratados com Brilique (dose de carga de 180 mg de Brilique e dose de manutenção de 90 mg duas vezes ao dia) e pacientes tratados com clopidogrel (dose de carga de 300-600 mg seguida de 75 mg uma vez por dia como manutenção dose), ambos administrados em combinação com ácido acetilsalicílico (AAS) e outras terapias padrão.
As seguintes reações adversas foram identificadas na sequência de estudos realizados com Brilique ou foram notificadas na experiência pós-comercialização (Tabela 1).
As reações adversas são classificadas de acordo com a frequência e as classes de sistemas de órgãos. As classes de frequência são definidas de acordo com as seguintes convenções: Muito comum (≥1 / 10), Comum (≥1 / 100,
Múltiplas terminologias de reações adversas correlacionadas foram agrupadas na Tabela e
inclua os termos médicos descritos abaixo:
a hiperuricemia, aumento do ácido úrico sérico
b hemorragia cerebral, hemorragia intracraniana, acidente vascular cerebral hemorrágico
c dispneia, dispneia ao esforço, dispneia em repouso, dispneia noturna
d hemorragia gastrointestinal, hemorragia retal, hemorragia intestinal, melena, sangue oculto
e hemorragia de úlcera gastrointestinal, hemorragia de úlcera gástrica, hemorragia de úlcera duodenal, hemorragia de úlcera péptica
f hematoma subcutâneo, hemorragia cutânea, hemorragia subcutânea, petéquias
g contusão, hematoma, hematomas, tendência aumentada para hematomas, hematoma traumático
hematúria, sangue na urina, hemorragia do trato urinário
hemorragia no local da punção, hematoma no local da punção vascular, hemorragia no local da injeção, hemorragia no local da punção, hemorragia no local do cateter
# Nenhuma RAM de hemartrose foi relatada no braço ticagrelor (n = 9.235) no estudo PLATO; a frequência foi calculada usando o limite superior do intervalo de confiança de 95% para a estimativa pontual (com base em 3 / X, onde X representa a amostra total, ou seja, 9.235 pacientes). Isso é calculado como 3 / 9.235, que é igual a "raro "classe de frequência
## Hemorragias intracranianas fatais foram relatadas na experiência pós-comercialização
Descrição das reações adversas selecionadas
Sangrando
Os resultados gerais das taxas de sangramento do estudo PLATO são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2 - Avaliação de Kaplan-Meier das taxas de sangramento em função do tratamento
Definições de categorias de sangramento:
Sangramento maior fatal / com risco de vida: clinicamente aparente com hemoglobina diminuída> 50 g / l ou transfusão ≥ 4 unidades de glóbulos vermelhos; ou fatal; ou intracraniana; o intrapericárdico com tamponamento cardíaco; ou com choque hipovolêmico ou hipotensão grave que requer tratamento hipertensivo ou cirurgia.
Outro Sangramento importante: Clinicamente aparente com diminuição da hemoglobina de 30-50 g / l ou transfusão de 2-3 unidades de glóbulos vermelhos; oudesativando significativamente.
Sangramento menor: requer intervenção médica para interromper ou tratar o sangramento.
TIMI Major Bleeding: Clinicamente aparente com diminuição da hemoglobina> 50 g / l ou hemorragia intracraniana.
TIMI Minor Bleeding: Clinicamente aparente com redução de 30-50 g / l na hemoglobina.
Brilique e clopidogrel não diferiram nas taxas de hemorragia fatal grave / com risco de vida de acordo com os critérios PLATO, hemorragia total major de acordo com os critérios PLATO, hemorragia grave de acordo com a escala TIMI ou secundária de acordo com a escala TIMI (Tabela 2). No entanto, ocorreram mais hemorragias principais + secundárias combinadas PLATO com ticagrelor do que com clopidogrel. Poucos doentes no estudo PLATO tiveram hemorragia fatal: 20 (0,2%) para ticagrelor e 23 (0,3%) para clopidogrel (ver secção 4.4).
Fatores como idade, sexo, peso, raça, região geográfica, condição física concomitante, terapia concomitante e histórico médico, incluindo AVC prévio ou ataque isquêmico transitório, não foram preditivos de sangramento grave total ou não relacionado ao procedimento, definido de acordo com Critérios PLATO. Consequentemente, nenhum grupo particular foi identificado em risco para uma categoria de sangramento específica.
Sangramento relacionado com CABG: No estudo PLATO, 42% dos 1.584 pacientes (12% da coorte) submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) tiveram sangramento grave / com risco de vida de acordo com os critérios PLATO, sem diferença entre os grupos de tratamento. Ocorreu hemorragia fatal relacionada com CABG em 6 doentes em cada grupo de tratamento (ver secção 4.4).
Sangramento não relacionado à CABG e sangramento não relacionado a nenhum procedimento: Brilique e clopidogrel não diferem em sangramento grave fatal / com risco de vida não relacionado a CABG, definido de acordo com os critérios PLATO, enquanto sangramento total maior de acordo com os critérios PLATO, maior de acordo com a escala TIMI e Maior + menor de acordo com a escala TIMI, foram mais comuns com ticagrelor. Da mesma forma, ao eliminar sangramentos relacionados ao procedimento, mais sangramentos foram observados com ticagrelor do que com clopidogrel (Tabela 2). A descontinuação do tratamento devido a sangramento não processado foi mais comum para ticagrelor (2,9%) do que para clopidogrel (1,2%; p
Hemorragia intracraniana: Mais sangramentos intracranianos não processuais ocorreram com ticagrelor (n = 27 sangramentos em 26 pacientes, 0,3%) do que com clopidogrel (n = 14 sangramentos, 0,2%), incluindo 11 sangramentos com ticagrelor e 1 com clopidogrel teve um resultado fatal. Não houve diferenças no sangramento fatal geral.
Dispneia
Dispneia, uma sensação de falta de ar, foi relatada em pacientes tratados com Brilique. Os eventos adversos dispnóicos (EAs) (dispneia, dispneia em repouso, dispneia aos esforços, dispneia paroxística noturna e dispneia noturna), quando associados, foram relatados por 13,8% dos pacientes tratados com ticagrelor e por 7,8% dos pacientes tratados com clopidogrel. Em 2,2% dos pacientes que tomaram ticagrelor e 0,6% dos pacientes tratados com clopidogrel, os investigadores consideraram a dispneia como causalmente relacionada ao tratamento no estudo PLATO e alguns casos foram graves (0,14% para ticagrelor; 0,02% para clopidogrel), (ver seção 4.4). Os sintomas de dispneia notificados com mais frequência foram de intensidade ligeira a moderada e a maioria foi notificada como um único episódio, logo após o início do tratamento.
Em comparação com o clopidogrel, os pacientes com asma / DPOC tratados com ticagrelor podem ter um risco aumentado de desenvolver dispneia não grave (3,29% para ticagrelor versus 0,53% para clopidogrel) e dispneia grave (0,38% para ticagrelor versus 0,00% para clopidogrel). Em termos absolutos, esse risco foi maior do que a população geral do estudo PLATO. Ticagrelor deve ser administrado com precaução a doentes com história de asma e / ou DPOC (ver secção 4.4).
Cerca de 30% de todos os episódios de dispneia foram resolvidos em 7 dias. O estudo PLATO incluiu pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma no início do estudo; esses pacientes e os idosos eram mais propensos a relatar episódios de dispneia. No grupo Brilique, 0,9% dos pacientes descontinuaram a substância ativa em estudo devido à dispneia em comparação com 0,1% dos pacientes que receberam clopidogrel. A maior incidência de dispneia observada com Brilique não está associada ao aparecimento ou agravamento de doenças cardíacas ou pulmonares (ver secção 4.4). Brilique não afeta os testes de função pulmonar.
Testes de diagnóstico
Aumentos na creatinina: no estudo PLATO, a concentração de creatinina sérica aumentou significativamente em mais de 30% em 25,5% dos pacientes que tomam ticagrelor em comparação com 21,3% dos pacientes que tomam clopidogrel, e mais de 50% em pacientes que tomam ticagrelor. 8,3% de ticagrelor- pacientes tratados versus 6,7% dos pacientes tratados com clopidogrel. Aumentos na creatinina> 50% foram mais pronunciados em pacientes com mais de 75 anos de idade (ticagrelor 13,6% versus clopidogrel 8,8%), em pacientes com insuficiência renal grave no início do estudo (ticagrelor 17,8 % versus clopidogrel 12,5%) e em pacientes em tratamento concomitante com antagonistas do receptor da angiontensina II (ticagrelor 11,2% versus clopidogrel 7,1%). Dentro desses subgrupos, eventos adversos renais graves e eventos adversos que levaram à descontinuação do medicamento em estudo foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. A totalidade dos eventos adversos renais relatados foi de 4,9% para ticagrelor versus 3,8% para clopidogrel, no entanto, uma porcentagem semelhante de eventos relatados pelos investigadores como causalmente relacionados ao tratamento: 54 (0,6%) para ticagrelor e 43 (0,5%) para clopidogrel.
Aumentos de ácido úrico: No estudo PLATO, as concentrações de ácido úrico sérico aumentaram acima do limite superior do normal em 22% dos pacientes tratados com ticagrelor em comparação com 13% dos pacientes que receberam clopidogrel. A concentração média de ácido úrico sérico aumentou em aproximadamente 15% com ticagrelor em comparação com 7,5% com clopidogrel e diminuiu para aproximadamente 7% com ticagrelor após a descontinuação do tratamento, enquanto não foi observada redução com clopidogrel. O evento adverso de hiperuricemia foi relatado em 0,5% para ticagrelor versus 0,2% para clopidogrel. Destes eventos adversos, 0,05% para ticagrelor versus 0,02% para clopidogrel foram considerados relacionados à causalidade dirigida pelo investigador. Para artrite gotosa, os eventos adversos relatados foram 0,2% para ticagrelor versus 0,1% para clopidogrel; nenhum desses eventos adversos foi considerado causalmente relacionado ao tratamento pelos investigadores.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. "Endereço" www. .agenziafarmaco.gov.it / it / responsabili ".
04.9 Overdose
O ticagrelor é bem tolerado em doses únicas até 900 mg. A toxicidade gastrointestinal foi limitante da dose em um estudo de escalonamento de dose única. Outras reações adversas clinicamente relevantes que podem ocorrer após sobredosagem incluem dispneia e pausas ventriculares (ver secção 4.8).
Em caso de sobredosagem, podem ocorrer as reações adversas potenciais acima mencionadas e deve ser considerada a monitorização de ECG.
Até à data, não existe nenhum antídoto conhecido para contrariar os efeitos do ticagrelor e presume-se que o ticagrelor não é dialisável (ver secção 4.4). O tratamento da sobredosagem deve seguir os padrões da prática médica local. O efeito esperado de Brilique em demasia é o prolongamento do risco de hemorragia associado à inibição das plaquetas.Se ocorrer hemorragia, devem ser instituídas medidas médicas de suporte adequadas.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: agentes antiplaquetários, exceto heparina.
Código ATC: B01AC24.
Mecanismo de ação
Brilique contém ticagrelor, que pertence à classe química das ciclopentiltriazolopirimidinas
(CPTP), que é um antagonista do receptor P2Y12 oral, direto, seletivo e reversível e que previne a ativação e agregação plaquetária dependente de P2Y12 difosfato de adenosina (ADP).
O ticagrelor não impede a ligação do ADP, mas quando se liga ao receptor P2Y12, impede a transdução de sinal induzida pelo ADP. Uma vez que as plaquetas desempenham um papel no início e / ou evolução das complicações trombóticas da doença aterosclerótica, a inibição da função plaquetária demonstrou reduzir o risco de eventos cardiovasculares, como morte, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral.
O ticagrelor também aumenta os níveis endógenos locais de adenosina por meio da inibição do transportador de nucleosídeo -1 equilibrado (ENT-1).
Foi demonstrado que o ticagrelor aumenta os seguintes efeitos induzidos pela adenosina em indivíduos saudáveis e em pacientes com SCA: vasodilatação (medida como aumento do fluxo sanguíneo coronário em voluntários saudáveis e em pacientes com SCA; dor de cabeça), inibição da função plaquetária (em sangue humano total em vitro) e dispneia. No entanto, a ligação entre o aumento observado na adenosina e os resultados clínicos (por exemplo, morbilidade-mortalidade) não foi elucidada.
Efeitos farmacodinâmicos
Início da ação (início)
Em pacientes com doença arterial coronariana estável tratados com AAS, ticagrelor induz um rápido início do efeito da droga, conforme demonstrado por "inibição da agregação plaquetária (HAP)" média para ticagrelor, 0,5 horas após uma dose de ataque de 180 mg de aproximadamente 41% com um máximo efeito sobre HAP de 89% dentro de 2-4 horas após a dose, e mantido entre 2 e 8 horas. 90% dos pacientes tiveram HAP final> 70% dentro de 2 horas após a dose.
Reversibilidade da ação (Offset)
Se um procedimento de CABG foi planejado, o risco de sangramento com ticagrelor é aumentado em comparação com clopidogrel quando interrompido menos de 96 horas antes da cirurgia.
Dados relativos à mudança de terapia
A mudança de clopidogrel para ticagrelor resulta em um aumento absoluto de HAP de 26,4%, enquanto a mudança de ticagrelor para clopidogrel resulta em uma diminuição absoluta de HAP de 24,5%. Os doentes podem mudar da terapêutica com clopidogrel para ticagrelor sem interromper o efeito antiplaquetário (ver secção 4.2).
Eficácia clínica e segurança
O estudo PLATO incluiu 18.624 pacientes que apresentaram dentro de 24 horas do início dos sintomas de angina instável (AI), infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (IAMSSST) ou infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), e foram inicialmente tratados farmacologicamente com intervenção coronária percutânea (ICP) ou cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG) (ver secção 4.1).
Na mesma dose diária de AAS, ticagrelor 90 mg duas vezes ao dia foi superior ao clopidogrel 75 mg / dia na prevenção do desfecho composto de morte cardiovascular [CV], infarto do miocárdio [MI] ou acidente vascular cerebral, com a diferença guiada pela redução de mortes por CV e MI Os pacientes receberam uma dose de ataque de 300 mg de clopidogrel (dose de 600 mg possível para ICP) ou 180 mg de ticagrelor.
O resultado foi alcançado precocemente (redução do risco absoluto [ARR] 0,6% e redução do risco relativo [RRR] em 12% em 30 dias), com um efeito de tratamento que permaneceu constante ao longo de 12 meses, obtendo um "ARR de" 1,9% ao ano e um RRR de 16% .Estes dados sugerem que é apropriado tratar pacientes com ticagrelor por até 12 meses (ver seção 4.2) .Tratamento de 54 pacientes com SCA com ticagrelor em vez de com clopidogrel evitaria o início de 1 evento aterotrombótico ; o tratamento de 91 pacientes evitaria 1 morte CV (Tabela 3).
O efeito do tratamento com ticagrelor em comparação com clopidogrel é consistente em todos os subgrupos de pacientes por características, incluindo peso, sexo, história de diabetes mellitus, ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral não hemorrágico, revascularização, terapias concomitantes incluindo heparinas, inibidores de GpIIb / IIIa e bomba de prótons inibidores (ver secção 4.5), diagnóstico final do evento (STEMI, NSTEMI ou UA) e via de tratamento atribuída à randomização (invasiva ou médica).
Foi observada uma interação fracamente significativa entre o tratamento e a região geográfica, em que o Hazard Ratio (HR) para o desfecho primário favorece o ticagrelor no resto do mundo, enquanto favorece o clopidogrel na América do Norte, que representa aproximadamente 10%. população estudada (p-valor da interação = 0,045).
As análises exploratórias sugerem uma possível associação com a dose de AAS, uma vez que foi observada eficácia reduzida com ticagrelor associada a doses crescentes de AAS. A dose crônica diária de AAS, administrada em conjunto com Brilique, deve estar entre 75 e 150 mg (ver seções 4.2 e 4.4) .
A Figura 1 mostra o risco estimado da primeira ocorrência de qualquer evento avaliado no endpoint de eficácia composto.
Brilique reduziu o início do endpoint composto primário em comparação com clopidogrel em ambas as populações UA / NSTEMI e STEMI (Tabela 3).
Tabela 3 - Desfechos clínicos no estudo PLATO
a ARR = redução do risco absoluto; RRR = redução do risco relativo = (razão de 1 risco) x 100%. Um RRR negativo indica um risco relativo aumentado.
b excluindo infarto do miocárdio silencioso.
c SRI = isquemia recorrente grave; RI = isquemia recorrente; TIA = ataque isquêmico transitório; ATE = evento aterotrombótico. O IM total inclui o IM silencioso, com a data do evento definida como a data do diagnóstico.
d valor de significância nominal; todos os outros valores são formalmente estatisticamente significativos com base em um teste hierárquico predefinido.
Subestudo Holter
A fim de estudar o início das pausas ventriculares e outros episódios arrítmicos durante o estudo PLATO, os pesquisadores realizaram monitoramento Holter em um subgrupo de quase 3.000 pacientes, dos quais aproximadamente 2.000 tinham registros relacionados à fase aguda da Síndrome Coronariana. após um mês A variável primária de interesse foi o início de pausas ventriculares ≥3 segundos. Mais pacientes tiveram pausas ventriculares com ticagrelor (6,0%) do que com clopidogrel (3,5%) na fase aguda; e 2,2% e 1,6% após 1 mês, respectivamente (ver seção 4.4). O aumento nas pausas ventriculares na fase aguda da SCA foi mais pronunciado em pacientes tratados com ticagrelor com história de ICC (9,2% versus 5,4% em pacientes sem história de ICC; para pacientes tratados com clopidogrel, 4, 0% em pacientes com história de ICC versus 3,6% naqueles sem história de ICC). Essa diferença não foi observada após um mês: 2,0% versus 2,1% para pacientes tratados com ticagrelor com e sem história de ICC, respectivamente; e 3,8% versus 1,4% com clopidogrel Nenhuma consequência clínica adversa associada a esta diferença (incluindo aplicações de marcapasso) foi encontrada nesta população de pacientes.
Subestudo de genética do estudo PLATO
A genotipagem do CYP2C19 e ABCB1 de 10.285 pacientes do estudo PLATO permitiu associar os resultados clínicos do estudo à distribuição genotípica. A superioridade do ticagrelor sobre o clopidogrel na redução de eventos cardiovasculares maiores não foi afetada pelo genótipo CYP2C19 ou ABCB1 do paciente. Semelhante aos dados gerais do estudo PLATO, a incidência de sangramentos totais maiores pelos critérios PLATO não diferiu entre ticagrelor e clopidogrel, independentemente do genótipo CYP2C19 ou ABCB1. A incidência de hemorragia grave não relacionada com PLATO não CABG aumentou com ticagrelor em comparação com clopidogrel em doentes com um ou mais alelos de função reduzida do CYP2C19, mas semelhante ao clopidogrel em doentes sem alelos de função reduzidos.
Associação composta de eficácia e segurança
A combinação composta de eficácia e segurança (morte CV, MI, acidente vascular cerebral ou sangramento maior total PLATO) indica que o benefício da eficácia de Brilique sobre o clopidogrel não é compensado por eventos hemorrágicos maiores (ARR 1, 4%; RRR 8%; HR 0,92 ; p = 0,0257) nos 12 meses após a SCA.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Brilique em todos os subgrupos da população pediátrica na indicação autorizada (ver secções 4.2 e 5.2).
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Ticagrelor exibe farmacocinética linear e a exposição ao ticagrelor e ao metabólito ativo (AR-C124910XX) é aproximadamente proporcional à dose até 1.260 mg.
Absorção
A absorção de ticagrelor é rápida, com um t médio de aproximadamente 1,5 horas. A formação do principal metabólito circulante, AR-C124910XX (também ativo), derivado de ticagrelor, é rápida, com um t
mediana de cerca de 2,5 horas. Após a administração oral de 90 mg de ticagrelor em jejum, Cmax é 529 ng / mL e AUC é 3.451 ng xh / mL.A proporção do metabólito precursor é de 0,28 para Cmax e 0,42 para a AUC.
A biodisponibilidade absoluta média de ticagrelor foi estimada em 36%. A ingestão de uma refeição rica em gordura causou um aumento de 21% na AUC de ticagrelor e uma diminuição de 22% na Cmax do metabólito ativo, mas não teve efeito sobre a Cmax de ticagrelor ou a AUC de ticagrelor. Metabólito ativo. as alterações são consideradas de relevância clínica mínima, portanto ticagrelor pode ser administrado com e sem refeições. O ticagrelor e seu metabólito ativo são substratos da gp-P.
Ticagrelor na forma de comprimidos triturados misturados em água, administrados por via oral ou através de um tubo nasogástrico no estômago, tem uma biodisponibilidade comparável a comprimidos inteiros para AUC e Cmax para ticagrelor e o metabólito ativo. Exposição inicial (0, 5 e 1 hora após a dose) para comprimidos de ticagrelor triturados misturados em água foi maior do que para comprimidos inteiros, com um perfil de concentração geralmente idêntico depois disso (2 a 48 horas).
Distribuição
O volume de distribuição de ticagrelor no estado estacionário é 87,5 L. O ticagrelor e o seu metabolito ativo ligam-se extensivamente às proteínas plasmáticas (> 99,0%).
Biotransformação
O CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo do ticagrelor e pela formação do metabólito ativo, e suas interações com outros substratos do CYP3A variam da ativação à inibição.
O principal metabólito do ticagrelor é o AR-C124910XX, que também possui atividade farmacológica, conforme demonstrado em vitro por ligação ao receptor plaquetário P2Y12 do ADP. A exposição sistêmica ao metabólito ativo é aproximadamente 30-40% da observada com ticagrelor.
Eliminação
A principal via de eliminação de ticagrelor é via metabolismo hepático. Quando ticagrelor radiomarcado é administrado, a recuperação média da radioatividade é de aproximadamente 84% (57,8% nas fezes, 26,5% na urina). As quantidades recuperadas de ticagrelor e do metabólito ativo, presente na urina, foram inferiores a 1% do dose.
A principal via de eliminação do metabólito ativo é provavelmente a secreção biliar. O t1 / 2 médio foi de aproximadamente 7 horas para ticagrelor e 8,5 horas para o metabólito ativo.
Populações especiais
Cidadãos idosos
As exposições mais elevadas ao ticagrelor (aproximadamente 25% para Cmax e AUC) e ao metabolito ativo foram observadas em doentes idosos (≥75 anos) com ACS em comparação com doentes mais jovens, através de uma “análise farmacocinética populacional. São consideradas clinicamente significativas (ver secção 4.2 )
População pediátrica
Ticagrelor não foi avaliado na população pediátrica (ver secções 4.2 e 5.1).
Sexo
Exposições mais elevadas de ticagrelor e do metabolito ativo foram observadas em mulheres do que em homens. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.
Função renal prejudicada
A exposição ao ticagrelor foi aproximadamente 20% menor e a exposição ao metabólito ativo foi aproximadamente 17% maior em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina).
Função hepática prejudicada
Cmax e AUC de ticagrelor foram 12% e 23% superiores em doentes com compromisso hepático ligeiro em comparação com uma amostra comparável de indivíduos saudáveis (ver secção 4.2). Ticagrelor não foi estudado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave e a sua utilização nestes doentes está contra-indicada (ver secções 4.3 e 4.4).
Etnia
Pacientes de ascendência asiática apresentam biodisponibilidade média 39% maior do que pacientes caucasianos. Os pacientes autoidentificados como negros tinham uma biodisponibilidade 18% menor de ticagrelor do que os pacientes caucasianos. Em estudos de farmacologia clínica, a exposição (Cmax e AUC) ao ticagrelor em pacientes japoneses foi aproximadamente 40% (20% após ajuste para peso corporal) maior do que em pacientes caucasianos.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos de ticagrelor e seu metabólito principal não demonstraram um risco inaceitável de efeitos adversos em humanos, com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única ou repetida e potencial genotóxico.
Foi observada irritação gastrointestinal em várias espécies animais para níveis de exposição clinicamente relevantes (ver secção 4.8).
Em ratos fêmeas, o ticagrelor em altas doses mostrou um aumento na incidência de tumores uterinos (adenocarcinomas) e um aumento na incidência de adenomas hepáticos. O mecanismo de aparecimento dos tumores uterinos está provavelmente relacionado a um desequilíbrio hormonal que pode levar à formação de tumores em ratas. O mecanismo subjacente à formação de adenomas hepáticos é provavelmente devido a uma indução de enzima hepática específica para roedores. Portanto, as observações relacionadas ao potencial carcinogênico são consideradas de improvável relevância para humanos.
Foram observadas pequenas anormalidades de desenvolvimento em ratos com uma dose tóxica para a mãe (margem de segurança 5.1). Em coelhos, foi observado um ligeiro atraso na maturidade hepática e no desenvolvimento esquelético em fetos de mães expostas a doses elevadas, sem sinais de toxicidade materna (margem de segurança 4,5).
Estudos em ratos e coelhos mostraram toxicidade reprodutiva, com ligeira diminuição no ganho de peso corporal materno, redução da viabilidade neonatal e diminuição do peso ao nascer, com retardo de crescimento. Ticagrelor causou ciclos irregulares (predominantemente ciclos mais longos) em ratas, mas não afetou de maneira geral fertilidade em ratos machos e fêmeas Estudos farmacocinéticos realizados com ticagrelor marcado radioactivamente mostraram que o composto original e os seus metabolitos são excretados no leite de ratos (ver secção 4.6).
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Núcleo do tablet
Manitol (E421)
Hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado
Estearato de magnésio (E470b)
Glicolato de amido de sódio
Hidroxipropilcelulose (E463)
Revestimento de comprimido
Talco
Dióxido de titânio (E171)
Óxido de ferro amarelo (E172)
Polietilenoglicol 400
Hipromelose (E464)
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de conservação.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
• Blister transparente (com símbolos sol / lua) em PVC-PVDC / Al de 10 comprimidos; embalagens de 60 comprimidos (6 blisters) e 180 comprimidos (18 blisters).
• Blister calendário transparente (com símbolos sol / lua) em PVC-PVDC / Al de 14 comprimidos; embalagens de 14 comprimidos (1 blister), 56 comprimidos (4 blisters) e 168 comprimidos (12 blisters).
• Blister perfurado de dose única transparente em PVC-PVDC / Al de 10 comprimidos; embalagens de 100x1 comprimidos (10 blisters).
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Sem instruções especiais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
AstraZeneca AB
SE-151 85
Södertälje
Suécia
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/10/655 / 001-006
040546018
040546020
040546032
040546044
040546057
040546069
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 03 de dezembro de 2010
Data da renovação mais recente: 17 de julho de 2015
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
Julho de 2015
