Ingredientes ativos: ácido zoledrônico
Zometa 4 mg pó e solvente para solução para perfusão
Por que o Zometa é usado? Para que serve?
O ingrediente ativo do Zometa é o ácido zoledrônico, que pertence a um grupo de substâncias chamadas bifosfonatos. O ácido zoledrônico atua ligando-se ao osso e diminuindo a taxa de metabolismo. É usado:
- Para prevenir complicações ósseas, como fraturas, em pacientes adultos com metástases ósseas (disseminação do tumor do local do tumor primário até o osso).
- Para reduzir a quantidade de cálcio no sangue em pacientes adultos, onde é muito alto devido à presença de um tumor. Os tumores podem acelerar o metabolismo ósseo normal, de modo que a liberação de cálcio do osso é aumentada.Esta condição é conhecida como hipercalcemia neoplásica (TIH).
Contra-indicações Quando Zometa não deve ser usado
Siga cuidadosamente todas as instruções fornecidas pelo seu médico.
Antes de iniciar o tratamento com Zometa, o seu médico irá realizar análises ao sangue e verificar a sua resposta ao tratamento em intervalos regulares.
Zometa não deve ser dado a você:
- se você está amamentando.
- se tem alergia ao ácido zoledrónico, a outro bifosfonato (o grupo de substâncias a que pertence o Zometa) ou a qualquer outro componente deste medicamento
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Zometa
Fale com o seu médico antes de lhe ser administrado Zometa:
- se tem ou já teve problemas renais.
- se tem ou teve dor, inchaço ou dormência na mandíbula ou uma sensação de peso na mandíbula ou dente a soltar. O seu médico pode recomendar que faça um exame dentário antes de iniciar o tratamento com Zometa.
- se estiver a fazer tratamento dentário ou se vai ser submetido a uma cirurgia dentária, informe o seu dentista de que está a ser tratado com Zometa e informe o seu médico sobre os seus tratamentos dentários.
Durante o tratamento com Zometa, você deve manter uma boa higiene oral (que inclui escovação regular dos dentes) e fazer check-ups dentários de rotina. Informe imediatamente o seu médico e dentista se tiver qualquer problema com a boca ou os dentes, como afrouxamento, dor, inchaço ou feridas que não cicatrizam ou secreção, pois podem ser sinais de uma condição chamada osteonecrose da mandíbula.
Pacientes em quimioterapia e / ou radioterapia, em uso de esteroides, em cirurgia odontológica, que não recebem atendimento odontológico de rotina, que têm doença gengival, são fumantes ou que já foram tratados com bifosfonatos (usados para tratar ou prevenir doença óssea) têm maior risco de desenvolver osteonecrose da mandíbula.
Foram notificados níveis reduzidos de cálcio no sangue (hipocalcemia), que por vezes podem causar cãibras musculares, pele seca e sensação de ardor em doentes tratados com Zometa. Foram notificados casos de batimento cardíaco irregular (arritmia cardíaca), convulsões, espasmos e contrações musculares (tetania) secundários a hipocalcemia grave. Em algumas circunstâncias, a hipocalcemia pode ser fatal. Se alguma destas situações se aplicar a si, informe o seu médico imediatamente. Se houver um quadro de hipocalcemia pré-existente, deve ser tratado antes de iniciar a primeira dose de Zometa. Você receberá um suplemento adequado de cálcio e vitamina D.
Pacientes com 65 anos ou mais
Zometa pode ser administrado a pessoas com 65 anos ou mais. Não há evidências de que precauções adicionais sejam necessárias.
Crianças e adolescentes
Zometa não é recomendado para uso em adolescentes e crianças com idade inferior a 18 anos.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito de Zometa
Informe o seu médico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos. É especialmente importante informar o seu médico se você também estiver tomando:
- Aminoglicosídeos (medicamentos usados para tratar infecções graves), calcitonina (um tipo de medicamento usado para tratar a osteoporose pós-menopausa e hipercalcemia), diuréticos de alça (um tipo de medicamento usado para tratar a hipertensão ou edema) ou outros medicamentos que reduzem os níveis de cálcio, como a combinação dessas substâncias com bifosfonatos pode causar uma grande diminuição na concentração de cálcio no sangue.
- Talidomida (um medicamento usado para tratar certos tipos de câncer do sangue que envolvem os ossos) ou qualquer outro medicamento que possa ser prejudicial aos rins.
- Aclasta (um medicamento que sempre contém ácido zoledrónico e que é utilizado para tratar a osteoporose e outras doenças ósseas não cancerígenas), ou quaisquer outros bifosfonatos, uma vez que não são conhecidos os efeitos combinados destes medicamentos quando tomados juntamente com Zometa.
- Medicamentos anti-angiogênicos (usados para tratar o câncer), uma vez que a combinação destes com Zometa foi associada a um risco aumentado de osteonecrose da mandíbula
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Se estiver grávida, não deve receber Zometa. Informe o seu médico se estiver grávida ou suspeitar de gravidez.
Se está a amamentar, não deve receber Zometa.
Consulte o seu médico antes de tomar qualquer medicamento durante a gravidez ou se estiver amamentando.
Condução e utilização de máquinas
Muito raramente ocorreram casos de sonolência e sonolência com a utilização de Zometa, pelo que deve ter muito cuidado ao conduzir, utilizar máquinas ou realizar outras actividades que requeiram total atenção.
Dose, método e tempo de administração Como usar Zometa: Posologia
- Zometa só deve ser administrado por profissionais de saúde com formação na utilização de bifosfonatos por via intravenosa, ou seja, através de uma veia.
- Seu médico recomendará que você beba água suficiente antes de cada tratamento para ajudar a prevenir a desidratação.
- Siga cuidadosamente todas as outras instruções fornecidas pelo seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
Quanto é administrado
- A dose única usual é de 4 mg.
- Se você tem problemas renais, seu médico lhe dará uma dose reduzida com base na gravidade do problema renal.
Com que frequência Zometa é administrado
- Se estiver a ser tratado para a prevenção de complicações ósseas causadas por metástases ósseas, receberá uma perfusão de Zometa a cada três a quatro semanas.
- Se estiver a ser tratado para reduzir a quantidade de cálcio no sangue, normalmente só receberá uma perfusão de Zometa.
Como o Zometa é administrado
- Zometa é administrado numa veia como uma perfusão com a duração de pelo menos 15 minutos e deve ser administrado como uma solução intravenosa única numa linha de perfusão separada.
Pacientes cujos níveis de cálcio no sangue não são muito altos também receberão suplementos de cálcio e vitamina D, que devem ser tomados todos os dias.
Sobredosagem O que fazer se você tiver tomado Zometa em excesso
Se tiver recebido doses superiores às recomendadas, deve ser cuidadosamente monitorizado pelo seu médico. Isso ocorre porque você pode desenvolver anormalidades eletrolíticas séricas (por exemplo, níveis anormais de cálcio, fósforo e magnésio) e / ou alterações na função renal, incluindo insuficiência renal grave. Se seus níveis de cálcio caírem muito, pode ser necessário dar-lhe suplementação de cálcio por infusão.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Zometa
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham. Os mais comuns são geralmente leves e provavelmente desaparecerão em um curto período.
Informe o seu médico se ocorrer algum dos seguintes efeitos colaterais graves:
Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pacientes):
- Insuficiência renal grave (isso será verificado pelo seu médico por meio de alguns exames de sangue específicos).
- Níveis baixos de cálcio no sangue.
Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pacientes):
- Dor na boca, dentes e / ou mandíbula, inchaço ou não cicatrização de feridas dentro da boca ou mandíbula, secreção, dormência ou sensação de peso na mandíbula ou dente solto. São sinais de uma lesão na mandíbula (osteonecrose) Se sentir estes sintomas durante ou após a interrupção do tratamento com Zometa, informe o seu médico e dentista imediatamente.
- Foi observado um ritmo cardíaco irregular (fibrilação atrial) em pacientes em tratamento com ácido zoledrônico para osteoporose pós-menopausa. Atualmente não se sabe se o ácido zoledrônico causa esse ritmo cardíaco irregular, mas você deve informar o seu médico se tiver estes sintomas depois de ela ter dado ácido zoledrônico.
- Reacções alérgicas graves: falta de ar, inchaço especialmente da face e garganta.
Raros (podem afetar até 1 em 1.000 pacientes):
- Como consequência dos baixos níveis de cálcio: batimento cardíaco irregular (arritmia cardíaca secundária a hipocalcemia).
Muito raros (podem afetar até 1 em 10.000 pacientes):
- Como consequência dos baixos níveis de cálcio: convulsões, dormência e tetania (secundária à hipocalcemia).
Informe o seu médico o mais rápido possível se algum dos seguintes efeitos colaterais ocorrer:
Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pacientes):
- Níveis baixos de fosfatos no sangue.
Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pacientes):
- Dor de cabeça e uma síndrome semelhante à gripe com febre, fadiga, fraqueza, sonolência, calafrios e dores nos ossos, articulações e / ou músculos. Na maioria dos casos, nenhum tratamento específico é necessário e os sintomas desaparecem após um curto período de tempo (algumas horas ou dias).
- Reações gastrointestinais, como náuseas e vômitos, bem como perda de apetite.
- Conjuntivite.
- Níveis baixos de glóbulos vermelhos (anemia).
Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pacientes):
- Reações de hipersensibilidade.
- Pressão sanguínea baixa.
- Dor no peito.
- Reações cutâneas (vermelhidão e inchaço) no local da infusão, erupção cutânea, comichão.
- Pressão alta, falta de ar, tontura, ansiedade, distúrbios do sono, distúrbios do paladar, tremor, formigamento ou dormência nas mãos ou pés, diarreia, prisão de ventre, dor abdominal, boca seca.
- Níveis baixos de glóbulos brancos e plaquetas no sangue.
- Níveis baixos de magnésio e potássio no sangue. O médico irá monitorá-los e tomar as medidas necessárias.
- Ganho de peso.
- Aumento da transpiração.
- Sonolência.
- Visão turva, dano aos olhos, sensibilidade à luz
- Calafrios repentinos com desmaio, fraqueza ou colapso.
- Dificuldade em respirar com chiado ou tosse.
- Urticária.
Raros (podem afetar até 1 em 1.000 pacientes):
- Batimento cardíaco lento.
- Confusão.
- Raramente, pode ocorrer uma fratura incomum do fêmur, particularmente em pacientes em tratamento de longo prazo para a osteoporose. Entre em contato com o seu médico se sentir dor, fraqueza ou desconforto na coxa, quadril ou virilha, pois esta pode ser uma indicação precoce. fratura do fêmur.
- Doença pulmonar intersticial (inflamação do tecido pulmonar).
- Sintomas semelhantes aos da gripe, que incluem artrite e inchaço nas articulações.
- Vermelhidão dolorosa e / ou inchaço dos olhos.
Muito raros (podem afetar até 1 em 10.000 pacientes):
- Desmaios devido à pressão arterial baixa.
- Dor intensa nos ossos, articulações e / ou músculos, ocasionalmente incapacitante.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não listados neste folheto. Também pode comunicar os efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. efeitos secundários pode ajudar fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
O seu médico, farmacêutico ou enfermeiro sabem como conservar Zometa adequadamente (ver secção 6).
O que Zometa contém
- A substância ativa do Zometa é o ácido zoledrónico Um frasco para injectáveis contém 4 mg de ácido zoledrónico, correspondendo a 4,264 mg de ácido zoledrónico mono-hidratado.
- Os outros componentes são: manitol, citrato de sódio.
Qual a aparência de Zometa e conteúdo da embalagem
Zometa é fornecido como um pó em um frasco para injetáveis. Um frasco para injetáveis contém 4 mg de ácido zoledrônico.
Cada embalagem contém o frasco para injetáveis com o pó com uma ampola de 5 ml de água para preparações injetáveis a ser usada para dissolver o pó.
Zometa é fornecido em embalagens individuais contendo 1 ou 40 frascos para injetáveis e 1 ou 4 ampolas, respetivamente, e em embalagens múltiplas contendo 10 (10x 1 + 1) frascos para injetáveis e ampolas.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
INFORMAÇÕES PARA EQUIPE DE SAÚDE
Como preparar e administrar Zometa
- Para preparar uma solução para perfusão contendo 4 mg de ácido zoledrónico, adicionar, em condições estéreis, 5 ml de água para preparações injetáveis, usando o frasco especial incluído na embalagem do produto, ao frasco que contém o pó de Zometa. Agite suavemente. dissolver o pó.
- Diluir posteriormente a solução reconstituída de Zometa (5 ml) com 100 ml de solução para perfusão isenta de cálcio ou outra solução para perfusão isenta de catiões bivalentes. Se for necessária uma dose reduzida de Zometa, retire primeiro o volume apropriado da solução reconstituída (4 mg / 5 ml) conforme indicado abaixo e, em seguida, dilua novamente em 100 ml de solução para perfusão. Para evitar possíveis incompatibilidades, a solução para perfusão utilizada para a diluição deve ser solução salina a 0,9% p / v ou solução de glicose a 5% p / v.
A solução reconstituída de Zometa não deve ser misturada com soluções que contenham cálcio ou outros cátions bivalentes, como solução de Ringer com lactato.
Instruções para a preparação de Zometa em dosagens reduzidas:
Retire o volume apropriado da solução reconstituída (4 mg / 5 ml), como segue:
- 4,4 ml para a dose de 3,5 mg
- 4,1 ml para a dose de 3,3 mg
- 3,8 ml para a dose de 3,0 mg
- Apenas para uso único.
Qualquer solução não utilizada restante deve ser descartada. Apenas a solução límpida, livre de partículas visíveis e incolor, deve ser usada. Técnicas assépticas devem ser seguidas durante a preparação da infusão.
- Do ponto de vista microbiológico, a solução para perfusão reconstituída e diluída deve ser utilizada imediatamente após a primeira abertura. Se não for usado imediatamente, os tempos de armazenamento em uso e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do usuário e normalmente não seriam superiores a 24 horas a 2 ° C - 8 ° C. A solução refrigerada deve ser devolvida à temperatura ambiente antes administração.
- A solução contendo ácido zoledrônico deve ser administrada como uma única infusão com duração de 15 minutos em uma linha de perfusão separada. O estado de hidratação dos pacientes deve ser avaliado antes e após a administração de Zometa para garantir que estão adequadamente hidratados.
- Estudos realizados em diferentes linhas de infusão constituídas por cloreto de polivinila, polietileno e polipropileno não mostraram incompatibilidade com Zometa.
- Uma vez que não existem dados sobre a compatibilidade de Zometa com outras substâncias administradas por via intravenosa, Zometa não deve ser misturado com outros medicamentos e / ou substâncias e deve ser sempre administrado através de uma linha de perfusão separada.
Como armazenar Zometa
- Mantenha Zometa fora da vista e do alcance das crianças.
- Não utilize Zometa após o prazo de validade impresso na embalagem.
- O frasco fechado não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
- A solução diluída de Zometa para perfusão deve ser utilizada imediatamente para evitar contaminação microbiológica.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
ZOMETA 4 MG PÓ E SOLVENTE PARA SOLUÇÃO PARA INFUSÃO
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Um frasco para injectáveis contém 4 mg de ácido zoledrónico, correspondendo a 4,264 mg de ácido zoledrónico mono-hidratado.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Pó e solvente para solução para infusão
Pó branco a esbranquiçado e límpido, solvente incolor.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
• Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (fraturas patológicas, esmagamento vertebral, radioterapia ou cirurgia óssea, hipercalcemia neoplásica) em pacientes adultos com tumores malignos avançados afetando o osso.
• Tratamento de pacientes adultos com hipercalcemia neoplásica (TIH).
04.2 Posologia e método de administração
Zometa só deve ser prescrito e administrado a doentes por profissionais de saúde com experiência na administração de bifosfonatos intravenosos. Os doentes tratados com Zometa devem receber o folheto informativo e o cartão de memória para o doente.
Dosagem
Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com tumores malignos avançados que afetam o osso
Adultos e idosos
A dose recomendada na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com doenças malignas avançadas que afetam o osso é de 4 mg de ácido zoledrônico a cada 3 a 4 semanas.
Os pacientes também devem receber um suplemento de 500 mg / dia de cálcio oral e 400 UI / dia de vitamina D.
A decisão de tratar pacientes com metástases ósseas para a prevenção de eventos esqueléticos relacionados deve levar em consideração que o efeito do tratamento se manifesta em 2-3 meses.
Tratamento de TIH
Adultos e idosos
A dose recomendada na hipercalcemia (cálcio corrigido para albumina ≥ 12,0 mg / dL ou 3,0 mmol / L) é uma dose única de 4 mg de ácido zoledrônico.
Pacientes com insuficiência renal
TIH:
Em doentes com TIH que também têm compromisso renal grave, o tratamento com Zometa só deve ser considerado após avaliação dos riscos e benefícios do tratamento. Em ensaios clínicos, os pacientes com creatinina sérica> 400 μmol / L ou> 4,5 mg / dL foram excluídos. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com TIH com valores de creatinina sérica
Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com tumores malignos avançados:
A creatinina sérica e a depuração da creatinina (CLcr) devem ser determinadas antes do início do tratamento com Zometa em doentes com mieloma múltiplo ou metástases ósseas de tumores sólidos. CLcr é calculado a partir da creatinina sérica usando a fórmula de Cockcroft-Gault. Zometa não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave antes do início da terapia, definida para esta população como CLcr 265 μmol / l ou> 3,0 mg / dl.
Em doentes com metástases ósseas com compromisso renal ligeiro a moderado, definido para esta população como CLcr 30-60 ml / min, é recomendada a seguinte posologia de Zometa (ver também secção 4.4):
* As doses foram calculadas assumindo uma AUC alvo de 0,66 (mg • h / L) (CLcr = 75 mL / min). Com a administração da dose reduzida em pacientes com insuficiência renal, espera-se que seja alcançado um valor de AUC igual ao observado em pacientes com depuração da creatinina de 75 ml / min.
Após o início da terapia, a creatinina sérica deve ser determinada antes de cada administração de Zometa e, em caso de piora da função renal, o tratamento deve ser interrompido. Em estudos clínicos, a piora da função renal foi definida conforme relatado a seguir:
- Para pacientes com valores basais normais de creatinina sérica (
• Para pacientes com valores basais de creatinina sérica anormais (> 1,4 mg / dL ou> 124 μmol / L), um aumento de 1,0 mg / dL ou 88 μmol / L.
Em estudos clínicos, o tratamento com Zometa foi retomado apenas quando a creatinina voltou a 10% do valor basal (ver secção 4.4). O tratamento com Zometa deve ser retomado com a mesma dosagem que foi usada antes de interromper o tratamento.
População pediátrica
A segurança e eficácia do ácido zoledrônico em crianças com idade entre 1 e 17 anos não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis são descritos na seção 5.1, mas nenhuma recomendação posológica pode ser feita.
Método de administração
Uso intravenoso.
Zometa 4 mg pó e solvente para solução para perfusão, reconstituído e subsequentemente diluído para 100 ml (ver secção 6.6), deve ser administrado como uma perfusão intravenosa única durante pelo menos 15 minutos.
Em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado, é recomendada uma redução da dose de Zometa (ver secção “Posologia” acima e secção 4.4).
Instruções para preparar Zometa em dosagens reduzidas
Retire conforme necessário um volume apropriado da solução reconstituída (4 mg / 5 ml):
- 4,4 ml para a dose de 3,5 mg
- 4,1 ml para a dose de 3,3 mg
• 3,8 ml para a dose de 3,0 mg
Para obter instruções sobre a reconstituição e diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6. A quantidade retirada da solução reconstituída deve ser diluída em 100 ml de solução salina 0,9% p / v estéril ou solução de glicose a 5% p / v. A dose deve ser administrada como uma perfusão intravenosa única com duração não inferior a 15 minutos.
A solução reconstituída de Zometa não deve ser misturada com soluções para perfusão contendo cálcio ou outros catiões bivalentes, como solução de Ringer com lactato, e deve ser administrada como uma solução intravenosa única numa linha de perfusão separada.
Os pacientes devem ser mantidos bem hidratados antes e após a administração de Zometa.
04.3 Contra-indicações
• Hipersensibilidade à substância ativa, a outros bifosfonatos ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1
• Amamentação (ver seção 4.6)
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Em geral
Antes da administração de Zometa, os pacientes devem ser avaliados cuidadosamente para garantir que estão adequadamente hidratados.
A hidratação excessiva deve ser evitada em pacientes com risco de insuficiência cardíaca.
Durante a terapia com Zometa, os parâmetros metabólicos normais relacionados à hipercalcemia, como níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio, devem ser monitorados de perto. Se ocorrer hipocalcemia, hipofosfatemia ou hipomagnesemia, pode ser necessária terapia suplementar de curto prazo. Pacientes com hipercalcemia não tratada geralmente têm algum grau de insuficiência renal, portanto, o monitoramento cuidadoso da função renal deve ser considerado.
Zometa contém a mesma substância ativa que Aclasta (ácido zoledrônico). Os doentes em tratamento com Zometa não devem ser tratados concomitantemente com Aclasta ou qualquer outro bifosfonato, uma vez que o efeito combinado destes agentes é desconhecido.
Falência renal
Os doentes com HIT e que apresentam sinais de agravamento da função renal devem ser avaliados de forma adequada, considerando se os potenciais benefícios do tratamento com Zometa superam quaisquer riscos.
A decisão de tratar pacientes com metástases ósseas para a prevenção de eventos relacionados ao esqueleto deve levar em consideração o fato de que o efeito do tratamento começa a se manifestar após 2-3 meses.
O tratamento com Zometa foi associado a notificações de distúrbios da função renal. Os fatores que podem aumentar o risco de agravamento da função renal incluem desidratação, insuficiência renal pré-existente, ciclos múltiplos de Zometa e outros bifosfonatos, bem como o uso de outros medicamentos nefrotóxicos. Embora o risco seja reduzido com a administração de 4 mg de ácido zoledrônico ao longo 15 minutos, entretanto, pode ocorrer piora da função renal. Piora da função renal, progressão para insuficiência renal e diálise foram relatados em pacientes após a primeira dose ou após uma dose única de 4 mg de ácido zoledrônico. Um aumento da creatinina sérica também pode ser observado em alguns pacientes quando Zometa é administrado em longo prazo e na dosagem recomendada para a prevenção de eventos relacionados ao esqueleto, embora tais casos sejam menos frequentes.
Os níveis de creatinina sérica do paciente devem ser avaliados antes da administração de cada dose de Zometa. Recomenda-se que o tratamento com ácido zoledronium seja iniciado em doses reduzidas em pacientes com metástases ósseas com insuficiência renal leve a moderada. Em doentes que apresentem sinais de compromisso renal durante o tratamento, o tratamento com Zometa deve ser interrompido. Zometa só deve ser reiniciado quando o valor da creatinina sérica voltar a cerca de 10% do valor basal. O tratamento com Zometa deve ser reiniciado com a mesma dosagem que foi usada antes de interromper o tratamento.
Tendo em vista o impacto potencial do ácido zoledrônico na função renal, a falta de dados de segurança clínica em pacientes com insuficiência renal grave (definida em ensaios clínicos como creatinina sérica ≥ 400 μmol / l ou ≥ 4,5 mg / dl para pacientes com TIH e ≥ 265 μmol / L ou ≥ 3,0 mg / dL para pacientes com câncer e metástases ósseas) no início do estudo e dados farmacocinéticos limitados em pacientes com insuficiência renal grave no início (depuração da creatinina
Insuficiência Hepática
Como os dados clínicos disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave são limitados, não é possível fazer recomendações específicas nesta população de pacientes.
Osteonecrose da mandíbula / maxila
A osteonecrose da mandíbula foi notificada como um acontecimento pouco frequente em ensaios clínicos e no período de pós-comercialização em doentes a receber Zometa.
O início do tratamento ou um novo curso de tratamento deve ser adiado em pacientes com lesões abertas não cicatrizadas de partes moles da cavidade oral, exceto em situações de emergência médica.Antes de iniciar o tratamento com bifosfonatos em pacientes com fatores de risco concomitantes, um exame odontológico com procedimentos odontológicos preventivos apropriados e uma avaliação individual de risco-benefício é recomendado.
Os seguintes fatores de risco devem ser considerados ao avaliar o risco individual de desenvolver osteonecrose da mandíbula:
• potência do bifosfonato (maior risco para produtos com maior potência), via de administração (maior risco para administração parenteral) e dose cumulativa de bifosfonato.
• câncer, comorbidades (por exemplo, anemia, coagulopatias, infecção), tabagismo.
• terapias concomitantes: quimioterapia, inibidores da angiogênese (ver seção 4.5), radioterapia no pescoço e na cabeça, corticosteroides.
• história de doença dentária, higiene oral deficiente, doença periodontal, procedimentos dentários invasivos (por exemplo, extrações de dentes) e dentaduras mal ajustadas.
Todos os pacientes devem ser encorajados a manter uma boa higiene oral, a fazer check-ups dentários de rotina e a relatar imediatamente quaisquer sintomas orais, como mobilidade dentária, dor, inchaço ou feridas que não cicatrizam, ou secreção durante o tratamento com Zometa. Durante o tratamento, procedimentos odontológicos invasivos só devem ser realizados após consideração cuidadosa e evitados nas proximidades da administração de ácido zoledrônico. Em pacientes que desenvolveram osteonecrose da mandíbula durante a terapia com bifosfonatos, a cirurgia dentária pode agravar a condição. Para pacientes requerendo cirurgia dentária, não há dados disponíveis que sugiram que a descontinuação do tratamento com bifosfonatos reduza o risco de osteonecrose da mandíbula.
O programa de tratamento para pacientes que desenvolvem osteonecrose da mandíbula deve ser estabelecido em estreita colaboração entre o médico assistente e um dentista ou cirurgião oral competente em osteonecrose da mandíbula. A interrupção temporária do tratamento com ácido zoledrônico deve ser considerada até que a condição remova e os fatores de risco concomitantes sejam mitigados sempre que possível.
Dor musculoesquelética
Durante a experiência pós-comercialização, foram notificados casos de dor óssea, articular e / ou muscular grave e ocasionalmente incapacitante em doentes tratados com Zometa. No entanto, estes relatos foram pouco frequentes. Os sintomas variaram de um dia a vários meses. A maioria dos pacientes experimentou "alívio dos sintomas após interromper" o tratamento. Um subgrupo apresentou recidiva dos sintomas ao receber tratamento adicional com Zometa ou outro bifosfonato.
Fraturas atípicas do fêmur
Foram relatadas fraturas subtrocantéricas e diáfise atípicas do fêmur, principalmente em pacientes em terapia de longo prazo com bifosfonatos para osteoporose. Essas fraturas transversais ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer parte do fêmur, logo abaixo do trocanter menor até acima da linha supracondiliana. Essas fraturas ocorrem espontaneamente ou após trauma mínimo e alguns pacientes apresentam dor na coxa ou na virilha, frequentemente associada a evidências de imagem de fratura por estresse, semanas ou meses antes da ocorrência de uma fratura de quadril. As fraturas costumam ser bilaterais; portanto, em pacientes tratados com bisfosfonatos que sofreram uma fratura da diáfise do fêmur, o fêmur contralateral deve ser examinado. A cura limitada dessas fraturas também foi relatada. Em pacientes com suspeita de fratura femoral atípica, deve-se considerar a descontinuação da terapia com bifosfonatos enquanto se aguarda uma avaliação do paciente com base no risco-benefício individual.
Durante o tratamento com bifosfonatos, os pacientes devem ser aconselhados a relatar qualquer dor na coxa, quadril ou virilha e qualquer paciente que apresente esses sintomas deve ser avaliado para uma fratura incompleta do fêmur.
Hipocalcemia
Foram notificados casos de hipocalcemia em doentes tratados com Zometa. Foram relatados arritmias cardíacas e eventos adversos neurológicos (incluindo convulsões, hipoestesia e tetania) secundários a casos de hipocalcemia grave. Foram notificados casos de hipocalcemia grave que requerem hospitalização. Em algumas circunstâncias, a hipocalcemia pode ser fatal (ver secção 4.8). Recomenda-se precaução especial quando Zometa é administrado com medicamentos conhecidos por causar hipocalcemia, uma vez que podem ter um efeito sinérgico resultando em hipocalcemia grave (ver secção 4.5) Cálcio sérico deve ser medido e a hipocalcemia tratada antes do início do tratamento com Zometa. Os pacientes devem receber “suplementação adequada de cálcio e vitamina D.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Em estudos clínicos, Zometa foi administrado concomitantemente com fármacos anticancerígenos, diuréticos, antibióticos e analgésicos habitualmente utilizados, sem observação de interações clinicamente significativas. Em vitro O ácido zoledrónico demonstrou não se ligar às proteínas plasmáticas e não inibe as enzimas do citocromo P450 (ver secção 5.2), mas não foram realizados estudos de interação clínica específicos com outros medicamentos.
Recomenda-se precaução especial se os bifosfonatos forem administrados com aminoglicosidos, calcitonina ou diuréticos de ansa, uma vez que estes medicamentos podem ter um efeito aditivo resultando numa diminuição do cálcio por períodos mais longos do que o necessário (ver secção 4.4).
Aconselha-se precaução quando Zometa é administrado com outros medicamentos potencialmente nefrotóxicos. Também preste atenção à possível ocorrência de hipomagnesemia durante o tratamento.
Em pacientes com mieloma múltiplo, o risco de disfunção renal pode aumentar quando Zometa é usado em combinação com a talidomida.
Deve-se ter cuidado quando Zometa é administrado com medicamentos antiangiogênicos, pois foi observado um aumento na incidência de casos de ONJ em pacientes tratados concomitantemente com esses medicamentos.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Não existem dados adequados sobre a utilização de ácido zoledrónico em mulheres grávidas. Os estudos de reprodução com ácido zoledrónico em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Zometa não deve ser utilizado durante a gravidez Mulheres de potencial para engravidar deve ser aconselhado a evitar engravidar.
Gravidez
Não se sabe se o ácido zoledrónico é excretado no leite humano Zometa está contra-indicado em mulheres a amamentar (ver secção 4.3).
Fertilidade
O ácido zoledrônico foi estudado em ratos quanto a potenciais efeitos adversos na fertilidade dos pais e na geração F1. Ele mostrou efeitos farmacológicos muito evidentes, considerados relacionados à inibição do composto no metabolismo do cálcio esquelético, resultando em hipocalcemia no periparto, um efeito de classe de bisfosfonatos, distocia e fechamento inicial do estudo. Por esse motivo, esses resultados impossibilitaram a determinação definitiva dos efeitos do ácido zoledrônico na fertilidade humana.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
As reações adversas, como tonturas e sonolência, podem afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas, pelo que se deve ter cuidado ao conduzir e utilizar máquinas durante o tratamento com Zometa.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
Dentro de três dias após a administração de Zometa, uma reação de fase aguda foi comumente relatada, com sintomas incluindo dor nos ossos, febre, fadiga, artralgia, mialgia, rigidez e artrite resultando em inchaço das articulações; esses sintomas geralmente desaparecem em poucos dias (ver descrição de eventos adversos selecionados).
Os seguintes foram identificados como riscos importantes com o uso de Zometa nas indicações aprovadas:
insuficiência renal, osteonecrose da mandíbula, reação de fase aguda, hipocalcemia, fibrilação atrial, anafilaxia e doença pulmonar intersticial. As frequências para cada um desses riscos identificados são mostradas na Tabela 1.
Tabela de reações adversas
As seguintes reações adversas, listadas na Tabela 1, foram derivadas de estudos clínicos e relatórios pós-comercialização após a administração crônica de 4 mg de ácido zoledrônico:
tabela 1
As reações adversas são classificadas em ordem decrescente de frequência usando a seguinte convenção: Muito comuns (≥1 / 10), comuns (≥1 / 100,
Descrição das reações adversas selecionadas
Função renal prejudicada
Zometa foi associado a notificações de disfunção renal. Numa análise de dados de segurança agrupados de estudos essenciais de Zometa na prevenção de acontecimentos relacionados com o esqueleto em doentes com doenças malignas avançadas envolvendo ossos, a frequência de acontecimentos adversos de compromisso renal suspeitos de estarem relacionados com o uso de Zometa (reações adversas) foi os seguintes: mieloma múltiplo (3,2%), câncer de próstata (3,1%), câncer de mama (4,3%), câncer de pulmão e outros tumores sólidos (3,2%). Fatores que podem aumentar a possibilidade de agravamento da função renal incluem desidratação, insuficiência renal pré-existente, vários cursos de Zometa ou outros bifosfonatos, bem como o uso concomitante de drogas nefrotóxicas ou um tempo de infusão mais curto do que o geralmente recomendado. Insuficiência renal, progressão para foram notificados casos de insuficiência renal e diálise em doentes após a dose inicial ou uma dose única de 4 mg de ácido zoledrónico (ver secção 4.4).
Osteonecrose da mandíbula / maxila
Foram notificados casos de osteonecrose da mandíbula, principalmente em doentes com cancro tratados com medicamentos que inibem a reabsorção óssea, como Zometa (ver secção 4.4). Muitos desses pacientes também estavam recebendo quimioterapia e corticosteroides e tinham evidências de infecção localizada, incluindo osteomielite. A maioria dos relatórios diz respeito a pacientes com câncer submetidos a extrações dentárias ou outras cirurgias dentárias.
Fibrilação atrial
Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado de 3 anos que avaliou a eficácia e segurança do ácido zoledrônico 5 mg uma vez por ano versus placebo no tratamento da osteoporose pós-menopausa (OPM), a incidência geral de fibrilação atrial foi de 2,5% (96 de 3.862) e 1,9% (75 em 3.852) em pacientes recebendo ácido zoledrônico 5 mg e placebo, respectivamente.A taxa de eventos adversos graves de fibrilação atrial foi, respectivamente, de 1,3% (51 de 3.862) e 0,6% (22 de 3.852). O desequilíbrio observado neste estudo não foi observado em outros estudos com ácido zoledrônico, incluindo aqueles com Zometa (ácido zoledrônico) 4 mg a cada 3 -4 semanas em pacientes com câncer. O mecanismo subjacente ao aumento da incidência de fibrilação atrial neste único estudo é desconhecido. .
Reação de fase aguda
Esta reação adversa ao medicamento inclui uma variedade de sintomas, incluindo febre, mialgia, dor de cabeça, dor nas extremidades, náuseas, vômitos, diarreia, artralgia e artrite, resultando em inchaço das articulações. O tempo de início é ≤ 3 dias após a infusão de Zometa e a reação também é referida como "sintomas semelhantes aos da gripe" ou "sintomas pós-dose".
Fraturas atípicas de fêmur
As seguintes reações foram notificadas durante a experiência pós-comercialização (frequência rara):
Fraturas atípicas subtrocantéricas e diafisárias do fémur (reação adversa da classe dos bifosfonatos).
Reações adversas (RAMs) relacionadas à hipocalcemia
A hipocalcemia é um risco importante identificado com Zometa nas indicações aprovadas. Com base na revisão de casos tanto de ensaios clínicos como de utilização pós-comercialização, existem evidências suficientes para apoiar uma associação entre a terapêutica com Zometa, acontecimentos notificados de hipocalcemia e desenvolvimento secundário de doenças cardíacas arritmia Há também evidência de uma associação entre hipocalcemia e acontecimentos neurológicos secundários notificados nestes casos, incluindo convulsões, hipoestesia e tetania (ver secção 4.4).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação.
04.9 Overdose
A experiência clínica com sobredosagem aguda de Zometa é limitada. Foi notificada a administração incorreta de doses até 48 mg de ácido zoledrónico. Os doentes que foram tratados com doses superiores às recomendadas (ver secção 4.2) devem ser monitorizados. Com particular cuidado como renal. foram observados comprometimento (incluindo insuficiência renal) e anormalidades eletrolíticas séricas (incluindo cálcio, fósforo e magnésio) .Em caso de hipocalcemia, infusões de gluconato de cálcio devem ser administradas conforme clinicamente indicado.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para o tratamento de doenças ósseas, bifosfonatos, código ATC: M05BA08.
O ácido zoledrônico pertence à classe dos bifosfonatos e atua principalmente no nível ósseo, sendo um inibidor da absorção óssea osteoclástica.
A ação seletiva dos bifosfonatos no tecido ósseo é devido à sua alta afinidade para o osso mineralizado, mas o mecanismo molecular exato que determina a inibição da atividade osteoclástica ainda não é conhecido. Estudos de longo prazo em animais mostraram que o ácido zoledrônico inibe a reabsorção óssea sem adversamente afetando a formação óssea, mineralização ou propriedades mecânicas.
Além de ser um inibidor potente da reabsorção óssea, o ácido zoledrônico também possui várias propriedades anticâncer que podem contribuir para sua eficácia geral no tratamento de metástases ósseas. As seguintes propriedades foram demonstradas em estudos pré-clínicos:
• Ao vivo: inibição da reabsorção óssea osteoclástica que, ao modificar o microambiente da medula óssea, a torna menos adequada para o crescimento de células tumorais; atividade antiangiogênica e analgésica.
• Em vitro: inibição da proliferação de osteoblastos, atividade citostática e pró-apoptótica direta em células tumorais, efeito citostático sinérgico com outras drogas anticâncer, atividade de inibição de adesão e invasão.
Resultados de ensaios clínicos na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com tumores malignos avançados que afetam o osso
No primeiro estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, o ácido zoledrônico 4 mg foi comparado com placebo para a prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (SRE) em pacientes com câncer de próstata com metástases ósseas. O ácido zoledrônico 4 mg reduziu significativamente a porcentagem de pacientes com pelo menos um evento relacionado ao esqueleto (SRE), atrasou o tempo médio para o primeiro SRE em> 5 meses e reduziu a incidência anual de eventos em> 5 meses. A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução de 36% no risco de desenvolver SRE no grupo de ácido zoledrônico 4 mg em comparação com o placebo. Os pacientes tratados com 4 mg de ácido zoledrônico relataram menos aumento da dor do que os pacientes tratados com placebo, e a diferença atingiu significância nos meses 3, 9, 21 e 24. Menos pacientes tratados com 4 mg de ácido zoledrônico relataram fraturas patológicas. Os efeitos do tratamento foram menos pronunciados em pacientes com lesões blásticas. Os resultados de eficácia são mostrados na Tabela 2.
Em um segundo estudo, que incluiu tumores sólidos diferentes do câncer de mama ou câncer de próstata, 4 mg de ácido zoledrônico reduziu significativamente a proporção de pacientes com um SRE, atrasou significativamente o tempo médio para o primeiro SRE em> 2 meses e reduziu a taxa de morbidade esquelética. A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução de 30,7% no risco de desenvolver SRE no grupo de ácido zoledrônico 4 mg em comparação com o placebo. Os resultados de eficácia são mostrados na Tabela 3. Tabela 2: Resultados de eficácia (pacientes com câncer de próstata tratados com terapia hormonal)
* Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais
** Inclui todos os eventos esqueléticos, número total, bem como o tempo para cada evento durante o estudo
NR não alcançado
NA Não aplicável
Tabela 3: Resultados de eficácia (tumores sólidos, exceto câncer de mama ou de próstata)
* Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais
** Inclui todos os eventos esqueléticos, número total, bem como o tempo para cada evento durante o estudo
NR não alcançado
NA Não aplicável
Em um terceiro estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, ácido zoledrônico 4 mg e pamidronato 90 mg administrados a cada 3 a 4 semanas foram comparados em pacientes com mieloma múltiplo ou câncer de mama com pelo menos uma lesão óssea. Os resultados demonstraram que o tratamento com 4 mg de ácido zoledrônico produziu eficácia comparável à obtida com pamidronato 90 mg para a prevenção de SREs. A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução significativa de 16% no risco de desenvolver SRE em pacientes tratados com 4 mg de ácido zoledrônico em comparação com aqueles tratados com pamidronato. Os resultados de eficácia são mostrados na Tabela 4.
Tabela 4: Resultados de eficácia (pacientes com câncer de mama e mieloma múltiplo)
* Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais
** Inclui todos os eventos esqueléticos, número total, bem como o tempo para cada evento durante o estudo
NR não alcançado
NA Não aplicável
Ácido zoledrônico 4 mg também foi estudado em 228 pacientes com metástases ósseas documentadas de câncer de mama em um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo para avaliar o efeito de 4 mg de ácido zoledrônico na taxa de morbidade esquelética (SRE), calculada como o número total de eventos relacionados ao esqueleto (SRE) (excluindo hipercalcemia e corrigido para fratura anterior), dividido pelo tempo de risco total. Os pacientes tomaram 4 mg de ácido zoledrônico ou placebo a cada quatro semanas durante um ano. Os pacientes foram distribuídos uniformemente entre os grupos de tratamento com ácido zoledrônico e placebo.
A proporção SRE (eventos / pessoa ano) foi de 0,628 para ácido zoledrônico e 1,096 para placebo. A proporção de pacientes com pelo menos um SRE (excluindo hipercalcemia) foi de 29,8% no grupo de tratamento com ácido zoledrônico em comparação com 49,6% no grupo de placebo ( p = 0,003). No grupo de tratamento com ácido zoledrônico, o tempo médio para o início do primeiro SRE não foi atingido ao longo da duração do estudo e foi significativamente prolongado em comparação com o placebo (p = 0,007) Análise de múltiplos eventos (razão de risco = 0,59, p = 0,019) mostrou uma redução de 41% no risco de desenvolver SRE no grupo de ácido zoledrônico 4 mg em comparação com o placebo.
No grupo de tratamento com ácido zoledrônico, houve uma melhora estatisticamente significativa na pontuação da dor (avaliada pelo questionário Brief Pain Inventory (BPI)) começando na semana 4 e para todas as avaliações subsequentes feitas durante o estudo em comparação com o placebo. Para o ácido zoledrônico, a pontuação da dor foi consistentemente abaixo da linha de base e a redução da dor foi associada a uma tendência na diminuição da pontuação da terapia da dor.
Resultados de ensaios clínicos no tratamento de TIH
Os estudos clínicos sobre hipercalcemia neoplásica (TIH) demonstraram que o efeito do ácido zoledrónico é caracterizado por uma diminuição do cálcio e da excreção urinária de cálcio. Em estudos de fase I de determinação de dose em pacientes com hipercalcemia neoplásica (TIH) leve a moderada, as doses eficazes testadas foram aproximadamente na faixa de 1,2-2,5 mg.
Para verificar os efeitos do ácido zoledrônico 4 mg em comparação com o pamidronato na dose de 90 mg, os resultados de dois ensaios clínicos multicêntricos "essenciais" em pacientes com TIH foram agrupados para uma "análise predefinida. O ácido" zoledrônico a 8 mg , demonstrou normalização mais rápida da concentração de cálcio sérico no dia 4 e, com 4 mg e 8 mg, no dia 7. As seguintes taxas de resposta foram observadas:
Tabela 5: Porcentagem de pacientes que apresentaram uma resposta completa, (por dia) nos estudos agrupados em TIH
O tempo médio para normalização do cálcio foi de 4 dias. O tempo médio de recidiva (novo aumento no cálcio corrigido para albumina sérica ≥ 2,9 mmol / l) variou de 30 a 40 dias em pacientes tratados com ácido zoledrônico em comparação a 17 dias em pacientes tratados com pamidronato 90 mg (p: 0,001 para a dose de 4 mg e 0,007 para a dose de 8 mg). Não há diferenças estatisticamente significativas entre as duas doses diferentes de ácido zoledrônico.
Em ensaios clínicos, 69 doentes com recidiva ou refractários ao tratamento inicial (doses de 4 mg, 8 mg de ácido zoledrónico ou 90 mg de pamidronato) foram posteriormente tratados com 8 mg de ácido zoledrónico. A resposta ao tratamento nesses pacientes foi de aproximadamente 52%. Como esses pacientes foram posteriormente tratados com a dose de 8 mg apenas, não há dados disponíveis que permitam a comparação com a dose de 4 mg.
Em estudos clínicos em pacientes com hipercalcemia neoplásica (TIH), o perfil geral de segurança entre os três grupos de tratamento (ácido zoledrônico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg) foi semelhante em tipo e gravidade.
População pediátrica
Resultados de estudos clínicos no tratamento da osteogênese imperfeita grave, em pacientes pediátricos de 1 a 17 anos de idade
Os efeitos da infusão intravenosa de ácido zoledrônico no tratamento de pacientes pediátricos (de 1 a 17 anos) com osteogênese imperfeita grave (tipos I, III e IV) foram comparados com a infusão intravenosa de pamidronato, em estudo internacional., Multicêntrico, randomizado , rótulo aberto com 74 e 76 pacientes em cada grupo de tratamento, respectivamente. O período de tratamento do estudo foi de 12 meses, precedido por um período de triagem de 4-9 semanas, durante o qual suplementos de vitamina D e cálcio foram dados por pelo menos 2 semanas. No programa clínico, os pacientes com 1 a 3 anos de idade receberam 0,025 mg / kg de ácido zoledrônico (até uma dose única máxima de 0,35 mg) a cada 3 meses e os pacientes com 3 a 17 anos receberam 0,05 mg / kg de ácido zoledrônico (até uma dose única máxima de 0,83 mg) a cada 3 meses. Foi realizado um estudo de extensão para avaliar o perfil de segurança geral e renal de longo prazo do ácido zoledrônico administrado uma ou duas vezes por ano, por mais 12 meses, em crianças que completaram um ano. Tratamento com ácido zoledrônico ou pamidronato no estudo principal .
O objetivo primário do estudo foi a alteração percentual da linha de base na densidade mineral óssea da coluna lombar (DMO) após 12 meses de tratamento. Os efeitos esperados do tratamento na DMO foram semelhantes, mas o desenho do estudo não foi robusto o suficiente para estabelecer a eficácia inferior do ácido zoledrônico. Em particular, não houve evidência clara de eficácia na incidência de fratura ou dor. Eventos adversos com fraturas de ossos longos das extremidades inferiores foram relatados em aproximadamente 24% (fêmur) e 14% (tíbia) dos pacientes com osteogênese imperfeita grave tratados com ácido zoledrônico, versus 12% e 5% dos pacientes tratados. Com pamidronato, independentemente do tipo de doença e relação causal, mas a incidência geral de fraturas foi comparável entre os pacientes tratados com ácido zoledrônico e pamidronato: 43% (32/74) vs 41% (31/76). A interpretação do risco de fratura é dificultada pelo fato que as fraturas são eventos comuns em pacientes com osteogênese imperfeita grave como parte do processo da doença.
O tipo de reações adversas observadas nesta população foi semelhante ao observado anteriormente em adultos com doenças malignas avançadas envolvendo ossos (ver secção 4.8). As reações adversas, classificadas por ordem de frequência, são apresentadas na Tabela 6. As reações adversas são classificadas de acordo com o seguinte convenção: muito comum (≥1 / 10), comum (≥1 / 100,
Tabela 6: Reações adversas observadas em pacientes pediátricos com osteogênese imperfeita grave 1
1 Eventos adversos que ocorreram com frequência
Em pacientes pediátricos com osteogênese imperfeita grave, o ácido zoledrônico, em comparação com o pamidronato, parece estar associado a riscos mais pronunciados de reação de fase aguda, hipocalcemia e taquicardia inexplicada, mas essa diferença é reduzida após infusões subsequentes.
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ácido zoledrônico em todos os subgrupos da população pediátrica para o tratamento da hipercalcemia neoplásica e a prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes afetados de tumores malignos avançados envolvendo ossos (ver seção 4.2 para informações sobre uso pediátrico).
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Estudos farmacocinéticos após infusões intravenosas únicas e repetidas de 5 e 15 minutos de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrônico em 64 pacientes com metástases ósseas mostraram os seguintes resultados, independentemente da dosagem.
Após o início da infusão de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas de ácido zoledrônico aumentam rapidamente, com pico no final do período de infusão, seguido por um rápido declínio para uma concentração
O ácido zoledrônico, administrado por via intravenosa, é eliminado de acordo com um processo que ocorre em três fases: rápido desaparecimento do fármaco da circulação sistêmica, com curso bifásico, com meia-vida plasmática de (t½α) 0,24 e (t½β) 1 , 87 horas, seguida por uma fase de eliminação lenta com meia-vida de eliminação terminal de (t½γ) 146 horas Não há acumulação de ácido zoledrônico no plasma após doses múltiplas administradas a cada 28 dias. O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado inalterado pelos rins.Após as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada está presente na urina, enquanto o restante se liga principalmente ao tecido ósseo. Grande parte é liberada do tecido ósseo. lentamente para a circulação sistêmica e, em seguida, eliminado via rim. A depuração corporal é de 5,04 ± 2,5 l / h, independentemente da dose e não é influenciada por gênero, idade, raça e peso corporal. O aumento no tempo de infusão de 5 a 15 minutos produziu um 30 Redução% na concentração de ácido zoledrônico no final da infusão, mas não alterou a área sob a curva (concentração plasmática versus tempo).
Tal como acontece com outros bifosfonatos, a variabilidade entre pacientes nos parâmetros farmacocinéticos do ácido zoledrônico foi alta.
Não há dados farmacocinéticos disponíveis para o ácido zoledrônico em pacientes com hipercalcemia ou em pacientes com insuficiência hepática. Em vitro, o ácido zoledrónico não inibe as enzimas do citocromo P450 humano, não apresenta biotransformação e uma quantidade de fezes em estudos em animais, apoiando o facto de não existir um papel relevante para a função hepática na farmacocinética do ácido zoledrónico.
A depuração renal do ácido zoledrônico foi correlacionada com a depuração da creatinina, sendo responsável pela depuração renal 75 ± 33% da depuração da creatinina, que foi em média 84 ± 29 ml / min (intervalo de 22 a 143 ml / min) nos 64 pacientes com câncer estudados. As análises populacionais mostraram que para um paciente com uma depuração da creatinina de 20 ml / min (insuficiência renal grave), ou 50 ml / min (insuficiência renal moderada), a depuração correspondente prevista para o ácido zoledrônico deve corresponder a 37% ou 72%, respectivamente, daquela de um paciente com depuração de creatinina de 84 ml / min. Apenas dados farmacocinéticos limitados estão disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina
Em um estudo in vitro, o ácido zoledrônico mostrou uma baixa afinidade para componentes celulares do sangue humano, com uma taxa de concentração plasmática média de 0,59% em um intervalo de 30 ng / mL a 5000 ng / mL. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa, com a fração livre variando de 60% a 2 ng / mL a 77% a 2.000 ng / mL de ácido zoledrônico.
Categorias especiais de pacientes
Pacientes pediátricos
Dados farmacocinéticos limitados em crianças com osteogênese imperfeita grave sugerem que a farmacocinética do ácido zoledrônico em crianças de 3 a 17 anos de idade é semelhante à de adultos quando se considera um nível de dose semelhante (mg / kg), peso corporal, sexo e depuração de creatinina não parecem influenciar a exposição sistêmica ao ácido zoledrônico.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda
A dose não letal máxima para administração intravenosa única foi de 10 mg / kg de peso corporal no camundongo e 0,6 mg / kg no rato.
Toxicidade subcrônica e crônica
A tolerabilidade do ácido zoledrônico foi boa após administração subcutânea no rato e administração intravenosa no cão em doses de até 0,02 mg / kg / dia por 4 semanas. Administração subcutânea de 0,001 mg / kg / dia no rato e administração intravenosa de 0,005 mg / kg a cada 2-3 dias em cães até 52 semanas foi bem tolerado.
O achado mais frequente em estudos de dose repetida é um aumento no tecido ósseo esponjoso nas metáfises de ossos longos em animais em desenvolvimento em aproximadamente todas as doses, refletindo a atividade farmacológica do produto na reabsorção óssea.
As margens de segurança para efeitos renais demonstraram ser pequenas em estudos de longo prazo em animais com doses parenterais repetidas, mas os níveis cumulativos sem eventos adversos (NOAELs) por dose única (1,6 mg / kg) e estudos de dose múltipla até um mês ( 0,06-0,6 mg / kg / dia) não mostraram consequências renais com doses equivalentes ou superiores à dose terapêutica máxima em humanos. A administração repetida a longo prazo de grupos de dose dentro da dose terapêutica máxima usada em humanos para o ácido zoledrônico produziu efeitos tóxicos em outros órgãos, incluindo o trato gastrointestinal, fígado, baço e pulmões, bem como nos locais de injeção.
Estudos de toxicidade da função reprodutiva
O ácido zoledrônico mostrou ser teratogênico no rato após a administração subcutânea de doses ≥ 0,2 mg / kg. Toxicidade materna foi observada no coelho, embora nenhum efeito teratogênico ou fetotóxico tenha sido observado. Na dose mais baixa testada no rato (0,01 mg / kg de peso corporal) foi observada distocia.
Mutagênese e carcinogênese
Nos testes de mutagenicidade realizados, o ácido zoledrônico não demonstrou ter efeitos mutagênicos ou potencial carcinogênico.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Frasco de pó: manitol
Citrato de sódio
Frasco de solvente: Água para preparações injetáveis
06.2 Incompatibilidade
Para evitar possíveis incompatibilidades, a solução reconstituída de Zometa deve ser diluída com solução salina a 0,9% p / v ou solução de glicose a 5% p / v.
Este medicamento não deve ser misturado com soluções para perfusão contendo cálcio ou outros catiões divalentes, como solução de Ringer com lactato, e deve ser administrado como uma solução intravenosa única numa linha de perfusão separada.
06.3 Período de validade
3 anos.
Após reconstituição e diluição: Do ponto de vista microbiológico, a solução para perfusão reconstituída e diluída deve ser utilizada imediatamente. Se não for usado imediatamente, os tempos de armazenamento em uso e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do usuário e normalmente não seriam superiores a 24 horas a 2 C - 8 C. A solução refrigerada deve ser levada à temperatura ambiente antes da administração.
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
Para condições de armazenamento da solução reconstituída para perfusão, ver secção 6.3.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Frasco para injetáveis com pó: frascos de vidro incolor de 6 ml, vidro de grau hidrolítico tipo I (Ph. Eur.).
Frasco de solvente: frasco de vidro incolor de 5ml.
Embalagem única contendo, respectivamente, 1 ou 4 frascos para injetáveis e 1 ou 4 ampolas de água para preparações injetáveis.
Embalagens múltiplas contendo 10 (10 embalagens de 1 + 1) frascos e ampolas de água para preparações injetáveis.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
O pó deve ser previamente reconstituído em 5 ml de água para preparações injetáveis utilizando o frasco especial incluído na embalagem do produto.A dissolução do pó deve ser completa antes de se tomar a solução para nova diluição. A quantidade necessária de solução reconstituída deve ser posteriormente diluída em 100 ml de solução para perfusão isenta de cálcio (solução salina a 0,9% p / v ou solução de glicose a 5% p / v).
São fornecidas informações adicionais sobre o manuseamento de Zometa, incluindo orientações sobre a preparação de doses reduzidas, na secção 4.2.
Devem ser seguidas técnicas assépticas durante a preparação da perfusão. Apenas para utilização única.
Apenas a solução límpida, livre de partículas visíveis e incolor, deve ser usada.
Os profissionais de saúde devem ser aconselhados a não eliminar Zometa não utilizado no sistema de lixo doméstico.
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 01/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 20.03.2001
Data da renovação mais recente: 20.03.2006
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
D.CCE julho de 2015
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