Ingredientes ativos: Bevacizumab
Avastin 25 mg / ml concentrado para solução para perfusão
Por que o Avastin é usado? Para que serve?
O Avastin contém a substância ativa bevacizumab, um anticorpo monoclonal humanizado (em geral, os anticorpos são um tipo de proteína normalmente produzida pelo sistema imunitário para ajudar o organismo a defender-se contra infecções e cancro).
O bevacizumab liga-se seletivamente a uma proteína chamada 'fator de crescimento endotelial vascular humano' (VEGF), que está presente no revestimento dos vasos sanguíneos e linfáticos do corpo. A proteína VEGF determina o crescimento dos vasos sanguíneos dentro do tumor; esses vasos sanguíneos fornecem nutrientes e oxigênio ao tumor. Uma vez que o bevacizumabe se liga ao VEGF, o crescimento do tumor é impedido, bloqueando o desenvolvimento dos vasos sanguíneos que fornecem nutrientes e oxigênio ao tumor. O Avastin é um medicamento usado no tratamento de pacientes adultos com câncer avançado do intestino grosso, ou seja, cólon ou reto. Avastin será administrado em combinação com um tratamento de quimioterapia contendo um medicamento à base de fluoropirimidina.
Avastin também é usado no tratamento de pacientes adultos com câncer de mama metastático. Em pacientes com este tipo de câncer, o Avastin será administrado com um regime de quimioterapia à base de paclitaxel ou capecitabina.
Avastin também é usado no tratamento de pacientes adultos com câncer avançado de pulmão de células não pequenas. Avastin será administrado juntamente com um regime de quimioterapia à base de platina.
Avastin também é usado no tratamento de pacientes adultos com câncer renal avançado. Em pacientes com este tipo de câncer, o Avastin será administrado com outro tipo de medicamento denominado interferão.
Avastin também é usado no tratamento de pacientes adultos com câncer epitelial de ovário, câncer das trompas de Falópio ou câncer peritoneal primário avançado. Em pacientes com este tipo de câncer, o Avastin será administrado em combinação com carboplatina e paclitaxel.
Avastin será administrado em combinação com carboplatina e gencitabina quando usado em pacientes adultos com câncer epitelial de ovário, câncer de trompa de Falópio ou câncer peritoneal primário avançado cuja doença tenha se manifestado novamente pelo menos 6 meses após a última vez em que foram tratados com um regime de quimioterapia contendo um agente à base de platina.
Avastin será administrado em combinação com paclitaxel, topotecano ou doxorrubicina lipossomal peguilada quando usado em pacientes adultos com câncer epitelial de ovário, câncer de trompa de Falópio ou câncer peritoneal primário em estágio avançado cuja doença ressurgiu menos de 6 meses após o último. tratado com um regime de quimioterapia contendo um agente à base de platina.
Avastin também é usado no tratamento de pacientes adultos com câncer cervical persistente, recorrente ou metastático. Avastin será administrado em combinação com paclitaxel e cisplatina ou, alternativamente, paclitaxel e topotecano em pacientes que não podem ser tratados com platina.
Contra-indicações Quando Avastin não deve ser usado
Não use o Avastin:
- se tem alergia (hipersensibilidade) ao bevacizumab ou a qualquer outro componente deste medicamento
- se tem alergia (hipersensibilidade) a produtos derivados de células de ovário de hamster chinês (CHO) ou a outros anticorpos recombinantes humanos ou humanizados.
- se você está grávida.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Avastin
Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de usar Avastin
- É possível que Avastin possa aumentar o risco de desenvolver perfurações na parede intestinal. Se você tiver condições que causam inflamação no abdômen (por exemplo, diverticulite, úlceras estomacais, colite associada à quimioterapia), converse com seu médico.
- Avastin pode aumentar o risco de desenvolver uma conexão anormal ou passagem entre dois órgãos ou vasos. A presença de câncer cervical persistente, recorrente ou metastático pode aumentar o risco de desenvolver conexões entre a vagina e qualquer seção do trato gastrointestinal.
- Este medicamento pode aumentar o risco de sangramento ou aumentar o risco de problemas com a cicatrização de feridas após a cirurgia. Se vai ser operado, se foi submetido a uma grande cirurgia nos últimos 28 dias ou se tem uma ferida cirúrgica que ainda não cicatrizou, não deve tomar este medicamento.
- Avastin pode aumentar o risco de desenvolver infecções graves da pele ou camadas mais profundas sob a pele, especialmente se você tiver perfurações na parede intestinal ou problemas com a cicatrização de feridas.
- Avastin pode aumentar a incidência de pressão alta. Se você tem pressão alta que não é bem controlada com medicamentos para a pressão arterial, converse com seu médico. É importante certificar-se de que sua pressão arterial está sob controle antes de iniciar o tratamento com Avastin.
- Este medicamento aumenta o risco de ter proteínas na urina, especialmente se você já tiver pressão alta.
- O risco de desenvolver coágulos sanguíneos nas artérias (um tipo de vaso sanguíneo) pode aumentar se tiver mais de 65 anos, tiver diabetes e se já teve coágulos sanguíneos anteriores nas artérias. Converse com seu médico porque os coágulos sanguíneos podem causar ataques cardíacos e derrames.
- Avastin também pode aumentar o risco de desenvolvimento de coágulos sanguíneos nas veias (um tipo de vaso sanguíneo).
- Este medicamento pode causar sangramento, especialmente sangramento relacionado ao tumor. Consulte o seu médico se você ou outros membros da família tenderem a ter problemas de coagulação do sangue ou se estiver tomando medicamentos para afinar o sangue por qualquer motivo.
- É possível que o Avastin possa causar hemorragia dentro e à volta do cérebro. Consulte o seu médico se tiver doença metastática envolvendo o cérebro.
- É possível que Avastin possa aumentar o risco de hemorragia nos pulmões, incluindo sangue na tosse ou saliva. Converse com seu médico se você notou esses eventos no passado.
- Avastin pode aumentar o risco de desenvolver "insuficiência cardíaca. É importante para o seu médico saber se você já recebeu antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina, um tipo especial de quimioterapia usado para tratar alguns tipos de câncer) ou radioterapia torácica", ou se você tem coração doença.
- Este medicamento pode causar infecções e uma redução do número de neutrófilos (um tipo de célula sanguínea importante para proteção contra bactérias).
- É possível que Avastin possa causar hipersensibilidade e / ou reações à perfusão (reações relacionadas com a injeção do medicamento). Informe o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se já teve problemas após as injeções, como tonturas / desmaios, falta de respiração, inchaço ou erupção na pele.
- Um efeito secundário neurológico raro denominado síndrome da encefalopatia reversível posterior foi associado ao tratamento com Avastin. Se tiver dor de cabeça, visão perturbada, confusão ou convulsões com ou sem aumento da pressão arterial, contacte o seu médico.
Fale com o seu médico, mesmo que o acima referido tenha acontecido apenas no passado.
Antes de iniciar o tratamento com Avastin ou durante o tratamento com Avastin:
- se você teve ou teve dor na boca, dentes e / ou mandíbula, ou inchaço ou inflamação na boca, ou dormência ou peso na mandíbula, ou perdeu um dente, informe imediatamente ao seu médico e dentista;
- se você for ser submetido a tratamento dentário invasivo ou cirurgia dentária, informe ao seu dentista que você está sendo tratado com Avastin, especialmente se você recebeu ou está recebendo uma injeção de bifosfonato. Seu médico ou dentista pode sugerir que você faça um exame odontológico -up antes de iniciar o tratamento com Avastin.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Avastin
Informe o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos.
A combinação de Avastin com outro medicamento denominado malato de sunitinib (prescrito para câncer renal e gastrointestinal) pode causar efeitos colaterais graves. Converse com seu médico para ter certeza de não combinar esses medicamentos.
Informe o seu médico se você estiver usando terapias baseadas em platina ou taxano para câncer de mama ou de pulmão metastático. Essas terapias em combinação com Avastin podem aumentar o risco de efeitos colaterais graves.
Informe o seu médico se você recebeu recentemente ou está recebendo terapia de radiação.
Avisos É importante saber que:
Crianças e adolescentes
A terapêutica com Avastin não é recomendada em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, uma vez que nem a segurança nem os benefícios foram estabelecidos nesta população de doentes.
Não dê Avastin a crianças de 3 a 18 anos com tumores malignos do cérebro e da medula espinhal que crescem rapidamente e se desenvolvem através do tecido cerebral após falha do tratamento (recidiva ou glioma progressivo de alto grau), pois dois estudos limitados demonstraram ineficácia nestes tipos de tumores.
Gravidez, amamentação e fertilidade
Se você estiver grávida, não deve usar Avastin. Avastin pode prejudicar o feto, pois pode impedir a formação de novos vasos sanguíneos. O seu médico irá aconselhá-lo a usar medidas contraceptivas adequadas durante o tratamento com Avastin e por pelo menos 6 meses após tomar a última dose de Avastin.
Se está grávida, se suspeita que está grávida enquanto toma este medicamento ou se planeia engravidar num futuro imediato, fale imediatamente com o seu médico.
Não deve amamentar o seu bebé enquanto está a tomar Avastin e pelo menos 6 meses após tomar a última dose de Avastin, uma vez que Avastin pode interferir com o crescimento e desenvolvimento do seu bebé.
Avastin pode reduzir a fertilidade feminina. Consulte seu médico para obter mais informações.
Consulte o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar qualquer medicamento.
Condução e utilização de máquinas
Avastin não demonstrou reduzir a capacidade de conduzir ou utilizar quaisquer ferramentas ou máquinas. No entanto, foram notificados casos de sonolência e síncope com o uso de Avastin.Se tiver sintomas que afetem a sua visão ou concentração, ou a sua capacidade de reação, não conduza nem opere máquinas até que os sintomas desapareçam.
Dose, método e tempo de administração Como usar o Avastin: Posologia
Dosagem e frequência de administração
A dose de Avastin de que necessita depende do seu peso corporal e do tipo de cancro a ser tratado. A dose recomendada é de 5 mg, 7,5 mg, 10 mg ou 15 mg por quilograma de peso corporal. O seu médico prescreverá Avastin na dose apropriada para você. O tratamento com Avastin ser-lhe-á administrado uma vez a cada 2 a 3 semanas. O número de infusões que você receberá dependerá de sua resposta ao tratamento; no entanto, você deve continuar o tratamento até que Avastin não consiga mais impedir o crescimento do tumor. Seu médico não vai falar com você.
Método e via de administração
Avastin é um concentrado para solução para perfusão. Dependendo da dose que lhe for prescrita, parte do conteúdo do frasco para injectáveis de Avastin ou todo o frasco para injectáveis será diluído com solução de cloreto de sódio antes da utilização. O seu médico ou enfermeiro administrar-lhe-á esta solução diluída de Avastin por perfusão intravenosa (gota a gota numa veia). A primeira perfusão será administrada ao longo de 90 minutos, se bem tolerada, a segunda perfusão pode ser administrada ao longo de 60 minutos. As infusões subsequentes podem ser administradas a você durante 30 minutos.
A administração de Avastin deve ser temporariamente interrompida
- se você tem problemas graves de pressão alta, que requerem tratamento com medicamentos para controlar sua pressão arterial,
- se você tiver problemas de cicatrização de feridas após a cirurgia,
- se você vai fazer uma "cirurgia".
A administração de Avastin deve ser descontinuada definitivamente se ocorrer algum dos seguintes problemas
- hipertensão grave que não pode ser controlada com medicamentos adequados, ou aumento repentino e grave da pressão arterial,
- presença de proteína na urina associada a edema (inchaço do corpo),
- perfuração da parede intestinal,
- uma conexão ou passagem anormal entre a traqueia e o esôfago, os órgãos internos e a pele, a vagina e qualquer seção do trato gastrointestinal ou entre outros tecidos que não estão normalmente conectados (fístula) e que são considerados graves pelo médico
- infecções graves da pele ou das camadas mais profundas sob a pele,
- coágulos de sangue nas artérias,
- coágulos de sangue nos vasos sanguíneos do pulmão,
- sangramento severo de qualquer tipo.
Sobredosagem O que fazer se você tiver tomado muito Avastin
Se muito Avastin for dado
- Você pode sentir uma forte dor de cabeça. Neste caso, contacte imediatamente o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
Se você se esquecer de tomar uma dose de Avastin
- O seu médico decidirá quando é melhor para você tomar a próxima dose de Avastin. Discuta isso com seu médico.
Se você parar de tomar Avastin
Parar o tratamento com Avastin pode parar a ação de restrição do crescimento do tumor.Não pare de tomar Avastin antes de falar com o seu médico.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Avastin
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.Isto inclui quaisquer possíveis efeitos secundários não mencionados neste folheto.
Os efeitos colaterais listados abaixo foram observados em pacientes tratados com Avastin combinado com quimioterapia. Isso não significa que esses efeitos colaterais foram necessariamente causados pelo Avastin.
Reações alérgicas
Se você tiver uma reação alérgica, informe o seu médico ou um membro da equipe médica imediatamente. Os sinais podem incluir: dificuldade em respirar ou dor no peito. Também pode ocorrer vermelhidão da pele ou rubor ou erupção na pele, arrepios e tremores, sensação de enjoo (náuseas) ou vómitos.
Se você sentir algum dos efeitos colaterais descritos abaixo, procure ajuda imediatamente.
Os efeitos colaterais graves, que podem ser muito comuns (afetam mais de 1 em cada 10 pacientes), incluem:
- pressão alta,
- sensação de dormência ou formigamento nas mãos ou pés,
- redução do número de células sanguíneas, incluindo células brancas do sangue, que atuam contra infecções (isso pode ser acompanhado por febre), e nas células que contribuem para a coagulação do sangue,
- sensação de fraqueza e falta de energia,
- cansaço,
- diarreia, náuseas, vômitos e dores abdominais.
Os efeitos colaterais graves, que podem ser comuns (afetam 1 a 10 usuários em 100), incluem:
- perfuração intestinal,
- sangramento, incluindo sangramento nos pulmões em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas,
- artérias bloqueadas por um coágulo de sangue,
- veias bloqueadas por um coágulo de sangue,
- vasos sanguíneos pulmonares bloqueados por um coágulo sanguíneo,
- veias da perna bloqueadas por um coágulo de sangue,
- insuficiência cardíaca,
- problemas de cicatrização de feridas após a cirurgia,
- vermelhidão, descamação, irritação, dor ou formação de bolhas nos dedos ou pés,
- redução no número de glóbulos vermelhos,
- falta de energia,
- distúrbios estomacais e intestinais,
- dores musculares e articulares, fraqueza muscular,
- boca seca associada a sede e / ou diminuição ou urina escura,
- inflamação da mucosa oral, intestinos, pulmões e vias aéreas, trato reprodutivo e urinário,
- úlceras na boca e esôfago que podem causar dor e dificuldade em engolir,
- dor, incluindo dor de cabeça, dor nas costas e ao redor da pelve e ânus,
- abscessos localizados,
- infecção e, especialmente, infecção no sangue ou bexiga,
- redução do suprimento de sangue para o cérebro ou derrame,
- sonolência,
- hemorragias nasais,
- aumento da frequência cardíaca (pulso),
- bloqueio intestinal,
- testes de urina anormais (presença de proteína na urina),
- falta de ar ou níveis reduzidos de oxigênio no sangue,
- infecções da pele ou camadas mais profundas da pele,
- fístulas: conexão tubular anormal entre órgãos internos e pele ou outros tecidos que normalmente não estão conectados uns aos outros, incluindo conexões entre a vagina e o trato gastrointestinal em pacientes com câncer cervical.
Os efeitos colaterais graves de frequência desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis) incluem:
- infecções graves da pele ou camadas mais profundas sob a pele, especialmente se você teve perfurações na parede intestinal ou problemas com a cicatrização de feridas,
- reações alérgicas (os sinais podem incluir dificuldade em respirar, vermelhidão do rosto, erupção cutânea, pressão arterial baixa ou alta, pouco oxigênio no sangue, dor no peito ou náuseas / vômitos),
- um efeito adverso sobre a capacidade das mulheres de ter filhos (consulte os parágrafos a seguir na lista de efeitos indesejáveis para recomendações adicionais),
- uma condição do cérebro com sintomas como convulsões (convulsões), dor de cabeça, confusão e alterações na visão (síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES)),
- sintomas que sugerem alterações na função cerebral normal (dor de cabeça, distúrbios visuais, confusão ou convulsões) e pressão alta,
- obstrução de um (s) pequeno (s) vaso (s) sanguíneo (s) no rim,
- uma "pressão alta anormal nos vasos dos pulmões que faz com que o lado direito do coração trabalhe mais do que o normal,
- perfuração da parede da cartilagem que separa as narinas,
- perfuração do estômago ou intestinos,
- uma ferida aberta ou perfuração na mucosa do estômago ou intestino delgado (os sinais podem incluir dor abdominal, distensão abdominal, fezes com alcatrão, sangue nas fezes ou sangue no vômito),
- sangramento da parte inferior do intestino grosso,
- lesão da gengiva, com exposição de um osso da mandíbula que não cicatriza, que pode estar associada a dor e inflamação do tecido circundante (consulte os parágrafos a seguir na lista de efeitos indesejáveis para recomendações adicionais),
- perfuração da vesícula biliar (sintomas e sinais podem incluir dor abdominal, febre e náuseas / vômitos).
Se você sentir algum dos efeitos colaterais descritos abaixo, peça ajuda o mais rápido possível
Os efeitos colaterais muito comuns (afetam mais de 1 em cada 10 pacientes), que não foram graves, incluem:
- constipação,
- perda de apetite,
- febre,
- problemas oculares (incluindo aumento de lacrimejamento),
- mudanças de fala,
- sentido do paladar alterado,
- um nariz escorrendo,
- pele seca, descamação e inflamação da pele, mudança na cor da pele,
- perda de peso corporal.
Os efeitos colaterais comuns (afetam 1 a 10 usuários em 100), que não foram graves, incluem:
- mudanças de voz e rouquidão.
Pacientes com mais de 65 anos têm um risco aumentado de apresentar os seguintes efeitos colaterais:
- coágulos sanguíneos nas artérias, que podem causar derrame ou ataque cardíaco
- redução do número de glóbulos brancos e células que contribuem para a coagulação do sangue,
- diarréia,
- sensação de mal-estar,
- dor de cabeça,
- sensação de cansaço,
- pressão alta.
Avastin também pode causar alterações nos resultados dos testes laboratoriais prescritos pelo seu médico. Estes incluem: uma redução no número de glóbulos brancos, especialmente neutrófilos (um tipo de glóbulo branco que ajuda a proteger contra infecções) no sangue, a presença de proteínas na urina, uma diminuição do potássio, sódio ou fósforo (a mineral) no sangue, aumento do açúcar no sangue, aumento da fosfatase alcalina (uma enzima) no sangue, diminuição da hemoglobina (encontrada nos glóbulos vermelhos e transporta oxigênio), que podem ser graves.
Dor na boca, dentes e / ou mandíbula, inchaço ou bolhas na boca, dormência ou sensação de peso na mandíbula, ou dente solto. Estes podem ser sinais e sintomas de lesão óssea na mandíbula (osteonecrose). Informe imediatamente o seu médico e dentista se sentir algum destes efeitos.
Mulheres na pré-menopausa (mulheres que têm um ciclo menstrual) podem notar ciclos menstruais irregulares, ausência de menstruação e podem ter consequências negativas na fertilidade. Se você está pensando em ter filhos, você deve discutir isso com seu médico antes de iniciar o tratamento.
Avastin foi desenvolvido e fabricado para o tratamento do câncer por injeção intravenosa.
Não foi desenvolvido ou fabricado para administração por injeção no olho.
Portanto, o uso desta via de administração não está autorizado.Quando Avastin é injetado diretamente no olho (uso não aprovado), podem ocorrer os seguintes efeitos colaterais:
- infecção ou inflamação do globo ocular,
- vermelhidão do olho, o aparecimento de partículas ou pontos flutuantes no campo visual ("moscas voadoras"), dor no olho,
- flashes de luz e "moscas voadores" que progridem para a perda de parte do campo visual,
- aumento da pressão no olho,
- sangramento nos olhos.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não listados neste folheto. Também pode comunicar os efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V.
Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no rótulo do frasco após a abreviatura EXP.O prazo de validade corresponde ao último dia do mês.
Conservar no frigorífico (2 ° C-8 ° C).
Não congele
Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger o medicamento da luz.
As soluções para perfusão devem ser usadas imediatamente após a diluição. Não use Avastin se notar qualquer partícula ou mudança de cor antes da administração.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Conteúdo da embalagem e outras informações
O que Avastin contém
- O ingrediente ativo é o bevacizumab.
Cada ml de concentrado contém 25 mg de bevacizumab, correspondendo a 1,4-16,5 mg / ml quando diluído conforme recomendado.
Cada frasco para injectáveis de 4 ml contém 100 mg de bevacizumab, correspondendo a 1,4 mg / ml quando diluído conforme recomendado.
Cada frasco para injectáveis de 16 ml contém 400 mg de bevacizumab, correspondendo a 16,5 mg / ml quando diluído conforme recomendado.
- Os outros componentes são trealose di-hidratada, fosfato de sódio, polissorbato 20 e água para preparações injetáveis.
Qual a aparência do Avastin e conteúdo da embalagem
Avastin é um concentrado para solução para perfusão. O concentrado é um líquido límpido, incolor a castanho claro, em frasco de vidro fechado com rolha de borracha. Cada frasco para injetáveis contém 100 mg de bevacizumab em 4 ml de solução ou 400 mg de bevacizumab em 16 ml de solução. Cada embalagem de Avastin contém um frasco para injetáveis.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
AVASTIN 25 MG / ML CONCENTRADO PARA SOLUÇÃO PARA INFUSÃO
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada ml de concentrado contém 25 mg de bevacizumab *.
Cada frasco para injetáveis de 4 ml contém 100 mg de bevacizumab.
Cada frasco para injetáveis de 16 ml contém 400 mg de bevacizumab.
Para diluição e outras recomendações de manuseio, consulte a seção 6.6.
* O bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado produzido pela técnica de DNA recombinante em células de ovário de hamster chinês.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Concentre-se para solução para perfusão.
Líquido límpido a ligeiramente opalescente e incolor a castanho claro.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
O bevacizumabe em combinação com quimioterapia à base de fluoropirimidina é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer metastático de cólon e reto.
Bevacizumab em combinação com paclitaxel é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com câncer de mama metastático. Para obter mais informações sobre o estado do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), consulte a seção 5.1.
Bevacizumab em combinação com capecitabina é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com câncer de mama metastático para os quais a terapia com outros regimes de quimioterapia, incluindo taxano ou antraciclinas, não é considerada apropriada. Os pacientes que receberam tratamento adjuvante com taxano ou antraciclina nos 12 meses anteriores não devem receber tratamento com Avastin em combinação com capecitabina. Para obter mais informações sobre o status do HER2, consulte a seção 5.1.
O bevacizumabe, como um adjuvante da quimioterapia à base de platina, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com câncer de pulmão de células não pequenas não ressecável, avançado, metastático ou recorrente com histologia de células não escamosas predominantemente.
Bevacizumab em combinação com interferão alfa-2a é indicado para o tratamento de primeira linha de doentes adultos com carcinoma de células renais avançado e / ou metastático.
Bevacizumab, em combinação com carboplatina e paclitaxel é indicado para o tratamento de primeira linha de câncer epitelial de ovário, câncer de trompa de Falópio ou câncer peritoneal primário avançado (estágio III B, III C e IV, de acordo com a Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO )) em pacientes adultos.
O bevacizumabe, em combinação com carboplatina e gencitabina é indicado para o tratamento de pacientes adultos com primeira recidiva de câncer epitelial de ovário, câncer das trompas de Falópio ou câncer peritoneal primário sensível à platina que não receberam terapia anterior com bevacizumabe ou outros inibidores de fator. Crescimento endotelial vascular. fator (VEGF) ou outros agentes direcionados ao receptor VEGF.
O bevacizumabe em combinação com paclitaxel, topotecano ou doxorrubicina lipossomal peguilada é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer epitelial de ovário recidivante, câncer das trompas de Falópio ou câncer peritoneal primário resistente à platina que receberam não mais do que dois regimes anteriores de quimioterapia e que não receberam terapia anterior com bevacizumab ou outros inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou outros agentes direcionadores do receptor de VEGF (ver secção 5.1).
O bevacizumab, em combinação com paclitaxel e cisplatina ou, alternativamente, paclitaxel e topotecano em mulheres que não podem ser tratadas com platina, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer cervical persistente, recorrente ou metastático (ver seção 5.1).
04.2 Posologia e método de administração
Avastin deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos.
Dosagem
Câncer metastático do cólon e reto (mCRC)
A dose recomendada de Avastin, administrada por infusão intravenosa, é de 5 mg / kg ou 10 mg / kg de peso corporal uma vez A cada 2 semanasou 7,5 mg / kg ou 15 mg / kg de peso corporal uma vez a cada 3 semanas.
Recomenda-se continuar o tratamento até a progressão da doença ou até que apareça uma toxicidade inaceitável.
Câncer de mama metastático (mBC)
A dose recomendada de Avastin é de 10 mg / kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas ou 15 mg / kg de peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas como uma perfusão intravenosa.
Recomenda-se continuar o tratamento até a progressão da doença ou até que apareça uma toxicidade inaceitável.
Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)
O Avastin é administrado como adjuvante da quimioterapia à base de platina por até 6 ciclos de tratamento, seguido pelo Avastin sozinho até a progressão da doença.
A dose recomendada de Avastin é de 7,5 mg / kg ou 15 mg / kg de peso corporal, administrada uma vez a cada 3 semanas por perfusão intravenosa.
O benefício clínico foi demonstrado em doentes com NSCLC tanto com 7,5 mg / kg como com 15 mg / kg (ver secção 5.1).
Recomenda-se continuar o tratamento até a progressão da doença ou até que apareça uma toxicidade inaceitável.
Carcinoma de células renais avançado e / ou metastático (mRCC)
A dose recomendada de Avastin é de 10 mg / kg de peso corporal, a ser administrada uma vez a cada 2 semanas por perfusão intravenosa.
Recomenda-se continuar o tratamento até a progressão da doença ou até que apareça uma toxicidade inaceitável.
Câncer epitelial de ovário, câncer de trompa de Falópio e câncer peritoneal primário
Tratamento de primeira linha: Avastin é administrado como adjuvante da carboplatina e paclitaxel por até 6 ciclos de tratamento, seguido pela administração de Avastin sozinho até a progressão da doença ou por até 15 meses ou até ocorrer toxicidade inaceitável, o que ocorrer primeiro.
A dose recomendada de Avastin é de 15 mg / kg de peso corporal, a ser administrada uma vez a cada 3 semanas por perfusão intravenosa.
Tratamento da recorrência de doença sensível à platina: Avastin é administrado em combinação com carboplatina e gencitabina por 6 ciclos até um máximo de 10 ciclos seguidos por Avastin sozinho para ser continuado até a progressão da doença. A dose recomendada de Avastin é de 15 mg / kg de peso corporal, a ser administrada uma vez a cada 3 semanas por perfusão intravenosa.
Tratamento de recidiva de doença resistente à platina : Avastin é administrado em combinação com um dos seguintes agentes: paclitaxel, topotecano (administrado todas as semanas) ou doxorrubicina lipossomal peguilada. A dose recomendada de Avastin é de 10 mg / kg de peso corporal, a ser administrada uma vez a cada 2 semanas por perfusão intravenosa. Se Avastin for administrado em combinação com topotecano (administrado nos dias 1-5, a cada 3 semanas), a dose recomendada de Avastin é de 15 mg / kg de peso corporal, administrada a cada 3 semanas como uma perfusão intravenosa. Recomenda-se que o tratamento seja continuado até progressão da doença ou desenvolvimento de toxicidade inaceitável (ver secção 5.1, estudo MO22224).
Carcinoma do colo do útero
Avastin é administrado em combinação com um dos seguintes regimes de quimioterapia: paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e topotecano.
A dose recomendada de Avastin é de 15 mg / kg de peso corporal, a ser administrada uma vez a cada 3 semanas por perfusão intravenosa.
Recomenda-se que o tratamento seja continuado até a progressão da doença subjacente ou o aparecimento de toxicidade inaceitável (ver secção 5.1).
Populações particulares de pacientes
Pacientes idosos: Não é necessário ajuste da dose de Avastin em pacientes idosos.
Pacientes com insuficiência renal: a segurança e eficácia em doentes com insuficiência renal não foram estudadas (ver secção 5.2).
Pacientes com insuficiência hepática: a segurança e eficácia em doentes com insuficiência hepática não foram estudadas (ver secção 5.2).
População pediátrica
A segurança e eficácia de bevacizumab em crianças e adolescentes não foram estabelecidas. Não existe utilização relevante de bevacizumab na população pediátrica dentro das indicações licenciadas. Os dados atualmente disponíveis estão descritos nas secções 5.1, 5.2 e 5.3. Mas nenhuma recomendação posológica pode ser feito.
Avastin não deve ser usado em crianças com idade entre 3 e 18 anos com recidiva ou progressão de glioma de alto grau devido a questões de eficácia (ver seção 5.1 para resultados de estudos pediátricos).
A redução da dose associada a reações adversas não é recomendada. Se indicado, a terapia deve ser descontinuada definitivamente ou temporariamente suspensa conforme descrito na seção 4.4.
Método de administração
A dose inicial deve ser administrada por perfusão intravenosa de 90 minutos. Se a primeira infusão for bem tolerada, a segunda pode ser administrada durante 60 minutos. Se a infusão de 60 minutos for bem tolerada, todas as infusões subsequentes podem ser administradas ao longo de 30 minutos.
Não deve ser administrado por perfusão intravenosa rápida ou bólus intravenoso.
Precauções a serem tomadas antes de manusear ou administrar o medicamento
Para obter instruções sobre a diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6. As infusões de Avastin não devem ser administradas ou misturadas com soluções de glicose. Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.
04.3 Contra-indicações
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
• Hipersensibilidade a produtos de células de ovário de hamster chinês (CHO) ou outros anticorpos recombinantes humanos ou humanizados.
• Gravidez (ver seção 4.6).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Para melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial do produto administrado deve ser claramente registado (ou indicado) no registo médico do doente.
Perfurações e fístulas gastrointestinais (GI) (ver seção 4.8)
Os pacientes podem apresentar risco aumentado de desenvolver perfuração gastrointestinal e perfuração da vesícula biliar durante o tratamento com Avastin. Em pacientes com carcinoma metastático do cólon ou reto, um processo inflamatório intra-abdominal pode ser um fator de risco para perfuração gastrointestinal, portanto, deve-se ter cautela no tratamento desses pacientes. A radioterapia anterior é um fator de risco para perfuração gastrointestinal em pacientes tratados com Avastin para câncer cervical persistente, recorrente ou metastático e todos os pacientes com perfurações gastrointestinais foram submetidos a irradiação anterior. Em pacientes que desenvolvem perfuração gastrointestinal, a terapia deve ser descontinuada definitivamente.
Fístulas vagino-gastrointestinais no estudo GOG-0240
Pacientes tratados com Avastin para câncer cervical persistente, recorrente ou metastático podem ter risco aumentado de desenvolver fístulas entre a vagina e qualquer seção do trato gastrointestinal (fístulas vagino-gastrointestinais). A radioterapia prévia é um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de fístulas vagino-gastrointestinais e todos os pacientes com fístulas vagino-gastrointestinais foram previamente submetidos a irradiação. A recorrência de carcinoma em áreas previamente irradiadas é um importante fator de risco adicional para o desenvolvimento de fístulas vagino-gastrointestinais.
Fístulas não gastrointestinais (ver seção 4.8)
Os pacientes podem apresentar risco aumentado de desenvolver fístulas durante o tratamento com Avastin.
Em pacientes que desenvolveram uma fístula traqueoesofágica (TE) ou qualquer fístula de Grau 4 [de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer dos EUA (NCI-CTCAE v.3)], a terapia com Avastin deve ser descontinuada definitivamente. A informação disponível sobre o uso continuado de Avastin em pacientes com outras fístulas está disponível.Em casos de fístulas internas que não se desenvolvem no trato gastrointestinal, deve-se considerar a descontinuação de Avastin.
Complicações no processo de cura (ver seção 4.8)
Avastin pode afetar negativamente o processo de cicatrização. Complicações sérias, incluindo complicações anastomóticas, foram relatadas no processo de cicatrização com desfecho fatal. A terapia não deve ser iniciada por pelo menos 28 dias após uma grande cirurgia ou até que a ferida cirúrgica esteja completamente curada. Em pacientes que apresentam complicações no processo de cicatrização durante o tratamento, a terapia deve ser suspensa até que a cicatriz esteja completamente curada. A terapia deve ser suspensa em caso de cirurgia eletiva.
Casos de fasceíte necrosante, alguns fatais, foram relatados raramente em pacientes tratados com Avastin. Esta condição é geralmente causada por complicações na cicatrização de feridas, perfurações gastrointestinais ou formação de fístula. Em pacientes que desenvolvem fasceíte necrosante, o tratamento com Avastin deve ser descontinuado e a terapia apropriada instituída imediatamente.
Hipertensão (ver seção 4.8)
Uma maior incidência de hipertensão foi observada em pacientes tratados com Avastin. Os dados de segurança clínica indicam que é provável que a incidência de hipertensão seja dependente da dose.A hipertensão pré-existente deve ser controlada de forma adequada antes de iniciar o tratamento com Avastin. Não há dados sobre o efeito de Avastin em pacientes com hipertensão não controlada no momento do início da terapia. O monitoramento da pressão arterial é geralmente recomendado durante a terapia.
Na maioria dos casos, a hipertensão foi adequadamente controlada com tratamento anti-hipertensivo padrão apropriado à situação individual do paciente afetado. O uso de diuréticos para o tratamento da hipertensão não é recomendado em pacientes em regime de quimioterapia à base de cisplatina. Avastin deve ser descontinuado definitivamente se clinicamente hipertensão significativa não pode ser controlada adequadamente com terapia anti-hipertensiva ou se o paciente apresentar crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
Síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES) (ver seção 4.8)
Houve raros relatos de pacientes tratados com Avastin que apresentaram sinais e sintomas relacionados à PRES, uma doença neurológica rara que pode apresentar, entre outros, os seguintes sinais e sintomas: convulsões, dor de cabeça, estado mental alterado, distúrbio da visão ou cortical cegueira, associada ou não à hipertensão. O diagnóstico de PRES requer confirmação por radiologia cerebral, de preferência por ressonância magnética (RM). Em pacientes com PRES, é recomendado o tratamento de sintomas específicos, incluindo controle da hipertensão e descontinuação de Avastin. A segurança associada à retomada da terapia com Avastin em pacientes que já experimentaram PRES é desconhecida.
Proteinuria (ver seção 4.8)
Pacientes com histórico de hipertensão podem ter um risco aumentado de desenvolver proteinúria quando tratados com Avastin. Alguns dados indicam que a proteinúria de todos os graus (de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer dos EUA [NCI-CTCAE v.3]) pode estar relacionada à dose. Antes de iniciar a terapia e durante a mesma, é aconselhável monitorar a proteinúria por meio de urinálise com tiras de teste. Em pacientes que desenvolvem proteinúria de Grau 4 (síndrome nefrótica) (NCI-CTCAE v.3), a terapia deve ser descontinuada definitivamente.
Tromboembolismo arterial (ver seção 4.8)
Em ensaios clínicos, a incidência de reações tromboembólicas arteriais, incluindo casos de acidente vascular cerebral (AVC), ataques isquêmicos transitórios (AIT) e infarto do miocárdio (MI), foi maior em pacientes tratados com Avastin mais quimioterapia do que em pacientes submetidos a quimioterapia. sozinho.
Os doentes tratados com quimioterapia juntamente com Avastin, com história de tromboembolismo arterial, diabetes ou com mais de 65 anos de idade têm um risco aumentado de desenvolver reações tromboembólicas arteriais durante a terapêutica. Deve-se ter cautela ao tratar esses pacientes com Avastin.
Em pacientes com reações tromboembólicas arteriais, a terapia deve ser descontinuada definitivamente.
Tromboembolismo venoso (ver seção 4.8)
Os pacientes tratados com Avastin podem estar em risco de eventos tromboembólicos venosos, incluindo embolia pulmonar.
Pacientes tratados com Avastin em combinação com paclitaxel e cisplatina para câncer cervical persistente, recorrente ou metastático podem estar em risco aumentado de eventos tromboembólicos venosos.
O tratamento com Avastin deve ser descontinuado em pacientes com reações tromboembólicas com risco de vida (Grau 4), incluindo embolia pulmonar (NCI-CTCAE v.3). Pacientes com reações tromboembólicas de Grau ≤ 3 devem ser monitorados de perto (NCI-CTCAE v.3).
Hemorragia
Os pacientes tratados com Avastin têm um risco aumentado de sangramento, especialmente associado ao câncer. A terapêutica com Avastin deve ser descontinuada definitivamente em doentes que apresentem hemorragia de Grau 3 ou 4 durante a terapêutica com Avastin (NCI-CTCAE v.3) (ver secção 4.8).
Pacientes com metástases no sistema nervoso central (SNC) não tratadas foram rotineiramente excluídos dos ensaios clínicos com Avastin com base em exames radiológicos ou sinais e sintomas. Consequentemente, o risco de hemorragia do SNC nesta categoria de doentes não foi avaliado prospectivamente em ensaios clínicos randomizados (ver secção 4.8). Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de hemorragia do SNC e o tratamento com Avastin deve ser interrompido em caso de hemorragia intracraniana.
Não existem dados sobre o perfil de segurança de Avastin em doentes com diátese hemorrágica congénita, coagulopatia adquirida ou em doentes tratados com anticoagulantes de dose completa para tromboembolismo antes do início da terapêutica com Avastin, uma vez que estes doentes foram excluídos dos ensaios clínicos. Portanto, algum cuidado deve ser observado antes de iniciar a terapia nesses pacientes. No entanto, os pacientes que desenvolveram trombose venosa durante a terapia não parecem ter um risco aumentado de hemorragia de Grau 3 ou maior quando tratados concomitantemente com varfarina em dose completa e Avastin (NCI-CTCAE v.3 )
Hemorragia pulmonar / hemoptise
Os doentes com cancro do pulmão de células não pequenas tratados com Avastin podem estar em risco de hemorragia / hemoptise pulmonar grave e, em alguns casos, fatal. Os doentes com hemorragia / hemoptise pulmonar de início recente (> 2,5 ml de sangue vermelho vivo) não devem ser tratados com Avastin.
Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (ver seção 4.8)
Reações consistentes com o diagnóstico de ICC foram relatadas em estudos clínicos. Os sintomas encontrados variaram de redução assintomática na fração de ejeção do ventrículo esquerdo a ICC sintomática que requer tratamento ou hospitalização. Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa, como doença cardíaca coronária pré-existente ou ICC com Avastin.
A maioria dos pacientes que sofreram de ICC tinha câncer de mama metastático e já havia recebido tratamento com antraciclinas, radioterapia da parede torácica esquerda ou outros fatores de risco para ICC.
Em pacientes do estudo AVF3694g, que receberam tratamento com antraciclinas e que não receberam antraciclinas anteriormente, nenhum aumento na incidência de ICC em todos os graus foi observado no grupo de bevacizumabe + antraciclina em comparação com as antraciclinas isoladamente. mais frequente em pacientes tratados com bevacizumabe associado a quimioterapia do que em pacientes recebendo apenas quimioterapia. Esta observação é consistente com os resultados observados em doentes de outros estudos sobre cancro da mama metastático que não receberam tratamento concomitante com antraciclinas (NCI-CTCAE v.3) (ver secção 4.8).
Neutropenia e infecções (ver seção 4.8)
Em pacientes tratados com regimes de quimioterapia mielotóxica juntamente com Avastin, foram observadas taxas mais elevadas de neutropenia grave, neutropenia febril ou infecção com ou sem neutropenia grave (incluindo algumas com desfecho fatal) em comparação com a quimioterapia isolada. Isto foi observado principalmente em combinação com terapias baseadas em platina ou taxano no tratamento de NSCLC, mBC e em combinação com paclitaxel e topotecano no câncer cervical persistente, recorrente ou metastático.
Reações de hipersensibilidade / reações à infusão (ver seção 4.8)
Os doentes podem correr o risco de desenvolver reacções à perfusão / hipersensibilidade. Recomenda-se a observação atenta do doente durante e após a administração de bevacizumab, conforme esperado para qualquer perfusão de anticorpo monoclonal humanizado. Se ocorrer uma reação, a infusão deve ser interrompida e administrada terapia médica apropriada.A pré-medicação sistemática não se justifica.
Osteonecrose da mandíbula (ONM) (ver seção 4.8)
Foram notificados casos de ONM em doentes com cancro tratados com Avastin, a maioria dos quais tinha anteriormente ou concomitantemente recebido terapêutica com bifosfonato intravenoso, para o qual ONM é um risco conhecido.
Deve-se ter cuidado ao administrar Avastin e bifosfonatos intravenosos simultaneamente ou sequencialmente.
Procedimentos odontológicos invasivos também foram identificados como fator de risco. A avaliação odontológica e a prevenção odontológica apropriada devem ser consideradas antes do tratamento com Avastin.Se possível, procedimentos odontológicos invasivos devem ser evitados em pacientes que receberam anteriormente ou estão em tratamento com bifosfonato intravenoso.
Uso intravítreo
Avastin não é formulado para uso intravítreo
Desordens oculares
Foram relatadas reações adversas oculares graves em indivíduos e grupos de pacientes após o uso intravítreo não aprovado de Avastin, que consiste em frascos aprovados para administração intravenosa em pacientes com câncer. Estas reações incluem endoftalmite infecciosa, inflamação intraocular, como endoftalmite estéril, uveíte, vitreíte, retinal descolamento, ruptura do epitélio pigmentar da retina, aumento da pressão intraocular, hemorragias intraoculares, como hemorragias intravítreas ou hemorragias retinais e hemorragias conjuntivais. Algumas dessas reações levaram a vários graus de perda de visão, incluindo cegueira permanente.
Efeitos sistêmicos após o uso intravítreo
Foi demonstrada uma redução na concentração de VEGF circulante após terapia anti-VEGF intravítrea. Reações adversas sistêmicas, como hemorragias não oculares e reações tromboembólicas arteriais, foram relatadas após injeção intravítrea de inibidores de VEGF.
Insuficiência ovariana / fertilidade
Avastin pode prejudicar a fertilidade feminina (ver secções 4.6 e 4.8). Portanto, as estratégias terapêuticas para preservar a fertilidade devem ser discutidas com pacientes com potencial para engravidar antes de iniciar o tratamento com Avastin.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Efeito dos agentes antineoplásicos na farmacocinética do bevacizumabe
Com base nos resultados obtidos de uma análise farmacocinética populacional, não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente relevantes da quimioterapia concomitante na farmacocinética de Avastin. Não houve diferenças estatisticamente significativas ou clinicamente relevantes na depuração de Avastin em pacientes que receberam Avastin. Monoterapia versus pacientes que receberam Avastin em combinação com interferão alfa-2a ou outras quimioterapias (IFL, 5-FU / LV, carboplatina / paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina ou cisplatina / gemcitabina).
Efeito do bevacizumabe na farmacocinética de outros agentes antineoplásicos
Os resultados de um estudo de interação medicamentosa não demonstraram qualquer efeito significativo do bevacizumabe na farmacocinética do irinotecano e seu metabólito ativo SN38.
Os resultados de um estudo em pacientes com câncer colorretal metastático não mostraram qualquer efeito significativo do bevacizumabe na farmacocinética da capecitabina e seus metabólitos e na farmacocinética da oxaliplatina, conforme determinado pelo ensaio da platina livre e total.
Os resultados de um estudo em pacientes com carcinoma de células renais não demonstraram qualquer efeito significativo do bevacizumab na farmacocinética do interferão alfa-2a.
O efeito potencial do bevacizumabe na farmacocinética da cisplatina e da gencitabina foi estudado em pacientes com NSCLC não escamoso. Os resultados do estudo mostraram que o bevacizumabe não tem efeito significativo na farmacocinética da cisplatina. Dada a alta variabilidade interpaciente e da amostra. Limitado, os resultados deste estudo não permitem tirar conclusões definitivas sobre o impacto do bevacizumab na farmacocinética da gencitabina.
Combinação de bevacizumabe e sunitinibe doente
Em dois estudos clínicos em carcinoma de células renais metastático, anemia hemolítica microangiopática (MAHA) foi relatada em 7 de 19 pacientes tratados com a combinação de bevacizumabe (10 mg / kg a cada duas semanas) e malato de sunitinibe (50 mg / dia).
MAHA é uma doença hemolítica que pode se manifestar com fragmentação de glóbulos vermelhos, anemia e trombocitopenia. Além disso, hipertensão (incluindo crises hipertensivas), creatinina elevada e sintomas neurológicos foram observados em alguns desses pacientes. Todas essas manifestações foram reversíveis com a descontinuação de bevacizumabe e sunitinibe doente (ver Hipertensão, Proteinúria e PRES no parágrafo 4.4).
Associação com terapias à base de platina ou à base de taxano (ver seções 4.4 e 4.8)
Taxas maiores de neutropenia grave, neutropenia febril ou infecção com ou sem neutropenia grave (incluindo algumas com desfecho fatal) foram observadas principalmente em pacientes tratados com terapias à base de platina ou taxano no tratamento de NSCLC e mBC.
Radioterapia
A segurança e eficácia da administração concomitante de radioterapia e Avastin não foram estabelecidas.
Anticorpos monoclonais EGFR, em combinação com regimes de quimioterapia contendo bevacizumabe
Não foram realizados estudos de interação. Os anticorpos monoclonais EGFR não devem ser administrados para o tratamento de mCRC em combinação com regimes de quimioterapia contendo bevacizumabe. Os resultados dos estudos randomizados de fase III, PACCE e CAIRO-2, em pacientes com mCRC sugerem que o uso de anticorpos monoclonais para EGFR panitumumabe e cetuximabe, respectivamente, em combinação com bevacizumabe e quimioterapia, está associado a uma redução na sobrevida. livre de progressão (PFS) e / ou sobrevida global (OS), e maior toxicidade do que o bevacizumabe junto com quimioterapia isolada.
04.6 Gravidez e lactação
Mulheres com potencial para engravidar
Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante (e até 6 meses após) o tratamento.
Gravidez
Não existem dados de estudos clínicos sobre a utilização de bevacizumab em mulheres grávidas Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações (ver secção 5.3). IgG é conhecido por atravessar a placenta e é esperado que Avastin iniba a angiogênese fetal e, portanto, acredita-se que cause anomalias congênitas graves quando administrado durante a gravidez. Foram observados casos pós-comercialização de anomalias fetais em mulheres tratadas com bevacizumab. Em monoterapia ou em monoterapia. associação com agentes quimioterapêuticos embriotóxicos conhecidos (ver secção 4.8). Avastin está contra-indicado na gravidez (ver secção 4.3).
Hora da alimentação
Não se sabe se o bevacizumab é excretado no leite humano. Uma vez que a IgG materna é excretada no leite e o bevacizumab pode prejudicar o crescimento e desenvolvimento do bebé (ver secção 5.3), as mulheres devem interromper a amamentação durante o tratamento e evitar a amamentação durante pelo menos seis meses a seguir a tomar a última dose de Avastin.
Fertilidade
Os estudos de toxicidade de dose repetida em animais demonstraram que o bevacizumab pode ter um efeito adverso na fertilidade feminina (ver secção 5.3). Em um estudo de tratamento adjuvante de fase III conduzido em pacientes com câncer de cólon, uma "análise paralela em pacientes na pré-menopausa mostrou uma" maior incidência de novos casos de falência ovariana no grupo de bevacizumabe do que no grupo de controle. A maioria das pacientes recuperou a função ovariana após a interrupção do tratamento com bevacizumabe. Os efeitos a longo prazo do tratamento com bevacizumab na fertilidade são desconhecidos.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
O perfil de segurança geral do Avastin é baseado em dados coletados em ensaios clínicos com mais de 5.200 pacientes com vários tipos de câncer, principalmente tratados com Avastin em combinação com quimioterapia.
As reações adversas mais graves foram as seguintes:
• perfuração gastrointestinal (ver seção 4.4),
• hemorragia, incluindo hemorragia pulmonar / hemoptise, que é mais comum em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (ver seção 4.4),
• tromboembolismo arterial (ver secção 4.4).
As reações adversas mais frequentemente observadas em estudos clínicos em doentes tratados com Avastin foram hipertensão, fadiga ou astenia, diarreia e dor abdominal.
A análise dos dados de segurança clínica indica que o início da hipertensão e da proteinúria associada ao tratamento com Avastin é provavelmente dependente da dose.
Lista de reações adversas em forma de tabela
As reações adversas listadas nesta seção caem nas seguintes categorias de frequência: Muito frequentes (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 y
As tabelas 1 e 2 listam as reações adversas associadas ao uso de Avastin em combinação com diferentes regimes de quimioterapia em várias indicações.
A Tabela 1 apresenta todas as reações adversas classificadas por frequência, cuja relação causal com o Avastin foi determinada com base em:
• incidências comparativas identificadas entre os braços de tratamento de ensaios clínicos (com uma diferença de pelo menos 10% em comparação com o braço de controle para reações NCI-CTCAE de Grau 1-5 ou uma diferença de pelo menos 2% em comparação com o controle de Grau 3-5 reações de acordo com o "NCI-CTCAE),
• estudos de segurança pós-autorização,
• relato espontâneo,
• estudos epidemiológicos / não intervencionais ou observacionais,
• ou através de uma avaliação de casos individuais.
A Tabela 2 indica a frequência de reações adversas graves. As reações graves são definidas como eventos adversos com uma diferença de pelo menos 2% do braço de controle em ensaios clínicos para reações de Grau 3-5 de acordo com o NCI-CTCAE. A Tabela 2 também inclui reações adversas que, de acordo com os portadores de MA, são consideradas clinicamente significativo ou grave.
As reações adversas pós-comercialização estão incluídas na Tabela 1 e na Tabela 2, se aplicável. Informações detalhadas sobre essas reações pós-comercialização são fornecidas na Tabela 3.
As reações adversas são colocadas na categoria de frequência apropriada das tabelas abaixo com base na incidência mais alta observada em qualquer indicação.
Dentro de cada categoria de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.
Algumas das reações adversas são reações comumente observadas com quimioterapia; no entanto, Avastin pode exacerbar essas reações quando combinado com agentes quimioterápicos. Exemplos incluem síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar com doxorrubicina lipossomal peguilada ou capecitabina, neuropatia sensorial periférica com paclitaxel ou oxaliplatina e distúrbio ungueal ou alopecia com paclitaxel
Tabela 1 Reações adversas classificadas por frequência
Quando os eventos foram identificados em ensaios clínicos como reações adversas a medicamentos de qualquer grau ou grau 3-5, foi relatada a frequência mais alta observada em pacientes. Os dados não são ajustados para diferentes durações de tratamento.
a Para obter mais informações, consulte a Tabela 3 "Reações adversas relatadas após a comercialização".
b Os termos representam um conjunto de eventos que descrevem um conceito médico em vez de uma única condição ou termos preferenciais MedDRA (Dicionário Médico para Atividades Regulatórias). Este grupo de termos médicos pode implicar a mesma fisiopatologia subjacente (por exemplo, reações tromboembólicas arteriais incluem acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório e outras reações tromboembólicas arteriais).
c Com base em um subestudo envolvendo 295 pacientes do NSABP C-08.
d Para obter mais informações, consulte a seção seguinte "Informações adicionais sobre reações adversas graves específicas".
e As fístulas retovaginais são as mais comuns das fístulas gastrointestinais.
Tabela 2 Reações adversas graves classificadas por frequência
A Tabela 2 indica a frequência das reações adversas graves As reações graves são definidas como eventos adversos com uma diferença de pelo menos 2% do braço de controlo em ensaios clínicos para reações NCI-CTCAE Grau 3-5. A Tabela 2 também inclui as reações adversas consideradas pelo MAH seja clinicamente significativo ou grave. Estas reações adversas clinicamente significativas foram relatadas em estudos clínicos, mas as reações de Grau 3-5 não atingiram o limiar de uma diferença de pelo menos 2% em comparação com o braço de controle. A Tabela 2 também inclui clinicamente reações adversas significativas observadas apenas no cenário pós-comercialização, portanto, a frequência e o grau de acordo com NCI-CTCAE não são conhecidos. Portanto, essas reações clinicamente significativas foram incluídas na tabela 2 da coluna com o título "Frequência desconhecida".
a Os termos representam uma coleção de eventos que descrevem um conceito médico em vez de uma única condição ou termos preferenciais MedDRA (Dicionário Médico para Atividades Regulatórias). Este grupo de termos médicos pode implicar a mesma fisiopatologia subjacente (por exemplo, reações tromboembólicas arteriais incluem acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório e outras reações tromboembólicas arteriais).
b Para obter mais informações, consulte a seção seguinte "Informações adicionais sobre reações adversas graves específicas".
c Para obter mais informações, consulte a Tabela 3 "Reações adversas relatadas pós-marketing"
d As fístulas retovaginais são as mais comuns das fístulas gastrointestinais.
Descrição de reações adversas graves específicas
Perfurações e fístulas gastrointestinais (GI) (ver seção 4.4)
A terapia com Avastin foi associada a episódios graves de perfuração gastrointestinal.
Perfurações gastrointestinais foram relatadas em estudos clínicos com uma "incidência de menos de 1% em pacientes com câncer de mama metastático ou de células não pequenas e câncer de pulmão não escamoso, até 2,0% em pacientes com câncer renal metastático ou em pacientes com pacientes com câncer de ovário em tratamento de primeira linha e até 2,7% (incluindo fístula gastrointestinal e abcesso) em pacientes com câncer colorretal metastático. Em um estudo clínico de pacientes com câncer cervical persistente, recorrente ou metastático (estudo GOG-0240), perfurações gastrointestinais (de qualquer grau) foram relatadas em 3,2% dos pacientes, todos previamente submetidos a irradiação pélvica.
O tipo e a gravidade com que esses eventos ocorreram foram variados: desde a presença de ar livre detectado pela radiografia abdominal direta, que se resolveu sem nenhum tratamento, até a perfuração intestinal com abscesso abdominal e desfecho fatal. Em alguns casos, havia inflamação abdominal subjacente devido a úlcera gástrica, necrose tumoral, diverticulite ou colite associada à quimioterapia.
Cerca de um terço dos casos graves de perfuração gastrointestinal foram fatais. Este número representa 0,2% -1% de todos os pacientes tratados com Avastin.
Fístulas gastrointestinais (de qualquer grau) foram relatadas em ensaios clínicos com Avastin com uma "incidência máxima de 2% em pacientes com câncer de ovário e câncer colorretal metastático. Essas fístulas foram, entretanto, relatadas com menos frequência em pacientes com outros tipos de câncer.
Fístulas vagino-gastrointestinais no estudo GOG-0240
Em um estudo realizado em pacientes com câncer cervical persistente, recorrente ou metastático, a incidência de fístulas gastrointestinais foi de 8,3% em pacientes tratados com Avastin e 0,9% em pacientes no braço de controle., Todos previamente submetidos a irradiação pélvica. A frequência de vagino-gastrointestinal fístulas no grupo de quimioterapia Avastin + foi maior em pacientes com recidiva em áreas previamente irradiadas (16,7%) do que em pacientes com recidiva em áreas não submetidas à irradiação. à irradiação anterior (3,6%). As frequências correspondentes no grupo de controle apenas com quimioterapia foram 1,1% vs. 0,8% Pacientes que desenvolvem fístulas vaginais gastrointestinais também podem apresentar obstrução intestinal e necessitar de cirurgia e tamponamento para ostomia.
Fístulas não gastrointestinais (ver seção 4.4)
A terapia com Avastin foi associada a episódios graves de fístulas, algumas das quais fatais.
Em um estudo clínico em pacientes com câncer cervical persistente, recorrente ou metastático (GOG-240), fístulas não gastrointestinais que afetam a vagina feminina, bexiga ou trato genital foram relatadas em 1,8% das pacientes tratadas com Avastin e em 1,4% das pacientes no braço de controle.
Foram observadas manifestações pouco frequentes (≥ 0,1% - biliar) nas várias indicações.Fístulas também foram relatadas na experiência pós-comercialização.
As reações foram relatadas em vários momentos durante a terapia, variando de uma semana a mais de 1 ano após o início do tratamento com Avastin, com a maioria das reações ocorrendo nos primeiros 6 meses de terapia.
Processo de cicatrização (ver seção 4.4)
Como a terapia com Avastin pode afetar adversamente o processo de cicatrização, os pacientes que se submeteram a uma grande cirurgia nos 28 dias anteriores foram excluídos dos estudos de fase III.
Em estudos clínicos de câncer metastático do cólon ou reto, não houve evidência de um aumento do risco de sangramento pós-operatório ou complicações no processo de cicatrização em pacientes submetidos a cirurgias de grande porte, 28 a 60 dias antes do início da terapia com Avastin. sangramento pós-operatório ou complicações no processo de cicatrização ocorridos até 60 dias após a cirurgia de grande porte foram observados em pacientes tratados com Avastin no momento da cirurgia, com incidência variando entre 10% (4/40) e 20% (3/15).
Foram relatadas complicações graves na cicatrização de feridas, incluindo complicações anastomóticas, algumas das quais fatais.
Em estudos de câncer de mama metastático ou localmente recorrente, complicações de cura de Grau 3-5 foram observadas em até 1,1% dos pacientes tratados com Avastin em comparação com até 0,9% dos pacientes dos braços de controle (NCI-CTCAE v.3).
Em ensaios clínicos de câncer de ovário, complicações de cicatrização de feridas de Grau 3-5 foram observadas em até 1,2% das pacientes no braço do bevacizumabe vs. 0,1% do braço de controle (NCI-CTCAE v.3).
Hipertensão (ver seção 4.4)
Foi observada uma incidência mais elevada de hipertensão (em todos os graus) em doentes tratados com Avastin em ensaios clínicos até um máximo de 42,1% em comparação com 14% nos doentes tratados com controlo. Hipertensão de grau 3 e 4 (requerendo medicamentos anti-hipertensivos orais) foi observada em 0,4% -17,9% dos pacientes tratados com Avastin. Hipertensão de grau 4 (crise hipertensiva) ocorreu em 1,0% dos pacientes tratados com Avastin e quimioterapia em comparação com 0,2% dos pacientes tratados apenas com a mesma quimioterapia (NCI-CTCAE v.3).
Geralmente, a hipertensão tem sido adequadamente controlada com anti-hipertensivos orais, como inibidores da enzima de conversão da angiotensina, diuréticos e bloqueadores dos canais de cálcio.Este evento raramente resultou na interrupção do tratamento com Avastin ou hospitalização.
Foram notificados casos muito raros de encefalopatia hipertensiva, alguns dos quais fatais.
O risco de hipertensão associado à terapia com Avastin não foi relacionado às características basais dos pacientes, doença subjacente ou terapias concomitantes.
Síndrome de encefalopatia reversível posterior "." (PRES) (ver seção 4.4)
Em casos raros, foram notificados sinais e sintomas relacionados com PRES, uma doença neurológica rara, durante o tratamento de doentes com Avastin. As manifestações podem incluir convulsões, dor de cabeça, estado mental alterado, distúrbios visuais ou cegueira cortical, com ou sem hipertensão associada. A apresentação clínica da PRES é frequentemente inespecífica, de modo que o diagnóstico de PRES requer confirmação por imagem do cérebro, preferencialmente por ressonância magnética (RM).
Em pacientes com suspeita de PRES, recomenda-se o reconhecimento precoce de sintomas específicos e seu tratamento, incluindo controle da hipertensão (se associada a hipertensão grave não controlada), além da descontinuação da terapia com bevacizumabe. Os sintomas geralmente remitem ou melhoram alguns dias após a interrupção do tratamento, embora alguns pacientes tenham apresentado algumas sequelas neurológicas. A segurança associada ao reinício da terapia com Avastin em pacientes que já experimentaram PRES é desconhecida.
Oito casos de PRES foram relatados em todos os ensaios clínicos. Dois em cada oito casos não tiveram confirmação radiológica por ressonância magnética.
Proteinuria (ver seção 4.4)
Em estudos clínicos, a proteinúria foi encontrada entre 0,7% e 38% dos pacientes tratados com Avastin.
A proteinúria se manifestou com uma gravidade que variou de uma proteinúria clinicamente assintomática, transitória e vestigial a uma síndrome nefrótica; na maioria dos casos, foi proteinúria de grau 1 (NCI-CTCAE v.3). A proteinúria de grau 3 foi relatada em até 8,1% dos pacientes tratados. A proteinúria de grau 4 (síndrome nefrótica) foi observada em 1,4% dos pacientes tratados. A proteinúria observada em ensaios clínicos com Avastin não foi associada a insuficiência renal e raramente exigiu a descontinuação permanente da terapêutica. Recomenda-se que a proteinúria seja verificada antes de iniciar a terapêutica com Avastin. Em muitos estudos clínicos, níveis de proteinúria ≥ 2 g / 24 h conduziram à descontinuação de Avastin até o nível cair abaixo de 2 g / 24 h.
Hemorragia (ver seção 4.4)
Em ensaios clínicos para todas as indicações, a incidência geral de reações hemorrágicas de NCI-CTCAE v.3 Grau 3-5 variou de 0,4% a 6,9% em pacientes tratados com Avastin em comparação com um máximo de 4,5% de pacientes no grupo de controle com quimioterapia.
Em um estudo clínico em pacientes com câncer cervical persistente, recorrente ou metastático (estudo GOG-0240), reações hemorrágicas de Grau 3-5 foram relatadas em até 8,3% dos pacientes tratados com Avastin em combinação com paclitaxel e topotecano versus no máximo 4,6% de pacientes tratados com paclitaxel e topotecano.
As reações hemorrágicas observadas em ensaios clínicos foram predominantemente hemorragia associada ao tumor (ver abaixo) e hemorragia mucocutânea menor (por exemplo, epistaxe).
Sangramento associado ao tumor (ver seção 4.4)
Hemorragia / hemoptise pulmonar maciça ou importante foi observada principalmente em estudos em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Os possíveis fatores de risco incluem: histologia de células escamosas, tratamento com drogas anti-reumáticas / antiinflamatórias, tratamento com anticoagulantes, radioterapia anterior, terapia com Avastin, história de aterosclerose, localização central do tumor e cavitação tumoral antes ou durante a terapia. As únicas variáveis que demonstraram correlações estatisticamente significativas com o sangramento foram a terapia com Avastin e a histologia de células escamosas. Pacientes com NSCLC com células escamosas confirmadas ou histologia de células escamosas mistas foram excluídos dos estudos de fase subsequentes. III, enquanto os pacientes com histologia de tumor desconhecida foram incluídos.
Em pacientes com NSCLC, com a exclusão daqueles com histologia de células predominantemente escamosas, reações de todos os graus foram detectadas, com uma frequência de até 9% quando tratados com Avastin e quimioterapia, em comparação com 5% em pacientes tratados apenas com quimioterapia. 3-5 reações foram observadas em até 2,3% dos pacientes tratados com Avastin e quimioterapia em comparação com
Hemorragias gastrointestinais, incluindo sangramento retal e melena, foram relatadas em pacientes com câncer colorretal e foram avaliadas como hemorragias associadas a tumor.
A hemorragia associada ao tumor também foi raramente notificada em outros tipos e localizações de tumores, incluindo casos de hemorragia do sistema nervoso central (SNC) em doentes com metástases no SNC (ver secção 4.4).
A incidência de hemorragias do SNC em pacientes com metástases do SNC não pré-tratadas recebendo bevacizumabe não foi avaliada prospectivamente em ensaios clínicos randomizados. Câncer, 3 de 91 (3,3%) pacientes com metástases cerebrais tiveram hemorragias do SNC (todos de Grau 4) quando tratados com bevacizumabe , em comparação com 1 caso (Grau 5) de 96 pacientes (1%) que não foram expostos ao bevacizumab. Em dois estudos subsequentes em pacientes com metástases cerebrais pré-tratadas (envolvendo aproximadamente 800 pacientes), um caso de hemorragia do SNC de Grau 2 ocorreu em 83 pacientes tratados com bevacizumabe (1,2%) no momento da análise. provisório (NCI-CTCAE v.3).
Em todos os ensaios clínicos com Avastin, "foi observada hemorragia mucocutânea em até 50% dos doentes tratados com Avastin. A maioria destes eram hemorragias nasais NCI-CTCAE v.3 Grau 1. Com duração inferior a 5 minutos e resolvidas sem intervenção médica e sem necessidade de variar o esquema de dosagem do Avastin. Os dados de segurança clínica sugerem que a incidência de hemorragia mucocutânea leve (por exemplo, epistaxe) pode ser dependente da dose.
Reações de hemorragia mucocutânea leve em outros locais também foram registradas com menos frequência; por exemplo, sangramento gengival ou vaginal.
Tromboembolismo (ver seção 4.4)
Tromboembolismo arterial: Foi observado um aumento da incidência de reações tromboembólicas arteriais, incluindo acidentes cerebrovasculares, enfarte do miocárdio, ataques isquémicos transitórios e outras reacções tromboembólicas arteriais em doentes tratados com Avastin em todas as indicações.
Em ensaios clínicos, a incidência geral de reações tromboembólicas arteriais foi de até 3,8% nos braços contendo Avastin em comparação com até 1,7% nos braços de controle de quimioterapia. Eventos fatais foram relatados em 0,8% dos pacientes tratados com Avastin em comparação com 0,5% dos pacientes tratados apenas com quimioterapia. Acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios) foram relatados em até 2,3% dos pacientes tratados com Avastin em combinação com quimioterapia, em comparação com 0,5% dos pacientes tratados apenas com quimioterapia. O enfarte do miocárdio foi registado em 1,4% dos doentes tratados com Avastin em combinação com quimioterapia, em comparação com 0,7% dos doentes tratados apenas com quimioterapia.
Em um estudo clínico que avaliou o Avastin em combinação com 5-fluorouracil / ácido folínico, AVF2192g, foram incluídos pacientes com câncer colorretal metastático que não eram candidatos ao tratamento com irinotecano. Neste estudo, reações tromboembólicas arteriais foram observadas em 11% (11/100) dos pacientes em comparação com 5,8% (6/104) no grupo controle com quimioterapia.
Tromboembolismo venoso: Em ensaios clínicos, a incidência de reações tromboembólicas venosas foi semelhante em doentes tratados com Avastin em combinação com quimioterapia em comparação com aqueles tratados com quimioterapia de controlo isolada.As reações tromboembólicas venosas incluem trombose venosa profunda, embolia pulmonar e tromboflebite.
Em estudos clínicos para todas as indicações, a incidência geral de reações tromboembólicas venosas variou de 2,8% a 17,3% dos pacientes tratados com Avastin em comparação com 3,2% -15,6% nos braços de controle.
Reações tromboembólicas venosas de grau 3-5 (NCI-CTCAE v.3) foram relatadas em até 7,8% dos pacientes tratados com quimioterapia mais bevacizumabe em comparação com até 4,9% dos pacientes tratados apenas com quimioterapia (nas várias indicações, com o exceção de câncer cervical persistente, recorrente ou metastático).
Em um estudo clínico em pacientes com câncer cervical persistente, recorrente ou metastático (estudo GOG-0240), eventos tromboembólicos venosos de grau 3-5 foram relatados em até 15,6% dos pacientes tratados com Avastin em combinação com paclitaxel e cisplatina contra no máximo 7,0 % dos pacientes tratados com paclitaxel e cisplatina.
Pacientes que experimentaram uma reação tromboembólica venosa podem estar em maior risco de recorrência se receberem Avastin em combinação com quimioterapia do que apenas quimioterapia.
Insuficiência cardíaca congestiva (ICC):
Em ensaios clínicos com Avastin, a insuficiência cardíaca congestiva (ICC) ocorreu em todas as indicações de cancro estudadas até à data, mas ocorreu principalmente em doentes com cancro da mama metastático. Nos quatro estudos de fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 e AVF3694g) em doentes com metástase câncer de mama de Grau 3 (NCI-CTCAE v.3) ou superior foi relatado com uma “incidência de até 3,5% dos pacientes tratados com Avastin em combinação com quimioterapia em comparação com um máximo de 0,9% nos braços de controle. Para os pacientes incluídos no estudo AVF3694g tratados com antraciclinas concomitantemente com bevacizumabe, a incidência de CHF Grau 3 ou superior para o respectivo bevacizumabe e braços de controle foi semelhante à observada em outros estudos de câncer de mama metastático: 2,9% no braço antraciclina + bevacizumabe e 0 % no braço antraciclina + placebo .Além disso, no estudo AVF3694g, a incidência observada de qualquer grau de ICC foi semelhante para o braço antraciclina + Avastin (6,2%) e para o braço antraciclina + placebo (6,0%).
A maioria dos pacientes que desenvolveram ICC durante os ensaios clínicos com mBC mostraram melhora nos sintomas e / ou função do ventrículo esquerdo após terapia médica apropriada.
Na maioria dos ensaios clínicos com Avastin, pacientes com ICC pré-existente em estágio II-IV da NYHA (New York Heart Association) foram excluídos e, portanto, não há informações disponíveis sobre o risco de ICC nesta população.
A exposição prévia a antraciclinas e / ou radioterapia da parede torácica anterior pode representar fatores de risco para o desenvolvimento de ICC.
Um aumento na incidência de ICC foi observado em um estudo clínico em pacientes com linfoma difuso de grandes células B quando tratados com bevacizumabe em combinação com uma dose cumulativa de doxorrubicina maior que 300 mg / m2. Este estudo de fase III teve o objetivo de comparar rituximabe / ciclofosfamida / doxorrubicina / vincristina / prednisona (R-CHOP) em combinação com bevacizumabe com R-CHOP sem bevacizumabe. Embora a incidência de ICC tenha sido maior em ambos os braços do estudo do que a observada anteriormente para a doxorrubina, a porcentagem foi maior no braço R-CHOP e bevacizumabe. Esses resultados sugerem que uma consideração cuidadosa deve ser considerada. Observação clínica com avaliação cardiológica apropriada em pacientes expostos a doses cumulativas de doxorrubicina superiores a 300 mg / m2 quando em combinação com bevacizumab.
Reações de hipersensibilidade / reações à infusão (ver seção 4.4 e Experiência pós-marketing debaixo)
Foram notificadas reações anafiláticas ou do tipo anafilactoide mais frequentes em alguns ensaios clínicos em doentes a receber Avastin em combinação com quimioterapia do que em doentes a receber apenas quimioterapia. A incidência destas reações em alguns ensaios clínicos com Avastin é comum (até 5% dos doentes tratados com bevacizumab).
Infecções
Em um estudo clínico em pacientes com câncer cervical persistente, recorrente ou metastático (estudo GOG-0240), infecções de grau 3-5 foram relatadas em até 24% dos pacientes tratados com Avastin em combinação com paclitaxel e topotecano contra o máximo de 13% de pacientes tratados com paclitaxel e topotecano.
Insuficiência ovariana / fertilidade (consulte as seções 4.4 e 4.6)
No estudo de fase III NSABP C-08 com Avastin em tratamento adjuvante em pacientes com câncer de cólon, a incidência de novos casos de falência ovariana, definida como amenorreia com duração de 3 meses ou mais, com níveis sanguíneos de FSH ≥ 30 mIU / ml e negativa para o teste de gravidez β-HCG sérico, foi analisado em 295 mulheres na pré-menopausa. Novos casos de falência ovariana foram relatados em 2,6% das pacientes tratadas com mFOLFOX-6 em comparação com 39% no grupo de pacientes tratadas com mFOLFOX-6 + bevacizumabe. Ao final do tratamento com bevacizumabe, houve recuperação da função ovariana em 86,2% das pacientes avaliadas. Os efeitos a longo prazo do bevacizumab na fertilidade são desconhecidos.
Alterações de parâmetros laboratoriais
O tratamento com Avastin pode estar associado à diminuição das contagens de neutrófilos e leucócitos e à presença de proteínas na urina.
Em todos os estudos clínicos, as seguintes alterações de Grau 3 e 4 (NCI-CTCAE v.3) nos parâmetros laboratoriais ocorreram em pacientes tratados com Avastin com pelo menos 2% de diferença dos grupos de controle correspondentes: hiperglicemia, diminuição da hemoglobina, hipocalemia, hiponatremia , diminuição da contagem de leucócitos, aumento da razão normalizada internacional (INR).
Outras populações especiais
Pacientes idosos
Em ensaios clínicos randomizados, uma idade> 65 anos foi associada a um risco aumentado de desenvolver reações tromboembólicas arteriais, incluindo acidentes vasculares cerebrais (ACV), ataques isquémicos transitórios (AIT) e enfarte do miocárdio (MI). Outras reações observadas com maior frequência em os doentes com idade> 65 anos apresentavam leucopenia e trombocitopenia de Grau 3-4 (NCI-CTCAE v.3), neutropenia, diarreia, náuseas, cefaleias e fadiga de qualquer Grau em comparação com doentes tratados com ≤ 65 anos de idade com Avastin (ver secções 4.4 e 4.8 sob o título Tromboembolismo)Em um estudo clínico, a incidência de hipertensão de Grau ≥ 3 foi duas vezes mais alta em pacientes com idade> 65 anos do que no grupo de idade mais jovem (
Em pacientes idosos (> 65 anos) tratados com Avastin, não houve maior incidência de outras reações, incluindo perfuração gastrointestinal, complicações no processo de cicatrização, ICC e hemorragia em comparação com pacientes com idade ≤ 65 anos tratados com Avastin.
População pediátrica
A segurança de Avastin em crianças e adolescentes não foi estabelecida.
Experiência pós-marketing
Tabela 3 Reações adversas relatadas pós-comercialização
* se especificado, a frequência foi derivada de dados de ensaios clínicos
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. "Endereço http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdose
A dose mais elevada avaliada em humanos (20 mg / kg de peso corporal, por via intravenosa a cada 2 semanas) foi associada a enxaqueca grave em muitos pacientes.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos e imunomoduladores, agentes antineoplásicos, outros agentes antineoplásicos, anticorpos monoclonais, código ATC: L01XC07.
Mecanismo de ação
O bevacizumabe, ao se ligar ao fator de crescimento das células endoteliais vasculares (VEGF), um promotor chave da vasculogênese e "angiogênese, impede que este último se ligue aos seus receptores Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2)., Em superfície das células endoteliais. O bloqueio da atividade biológica do VEGF regrede a vascularização dos tumores, normaliza a vascularização residual do tumor e inibe a formação de nova vascularização, impedindo o crescimento do tumor.
Efeitos farmacodinâmicos
A administração de bevacizumabe ou seu anticorpo de camundongo correspondente em modelos de xenoenxerto de tumor em camundongos nus demonstrou "extensa atividade antitumoral em cânceres humanos, incluindo aqueles do cólon, mama, pâncreas e próstata. A progressão da doença metastática foi bloqueada e a permeabilidade microvascular reduzida.
Eficácia clínica
Câncer metastático do cólon ou reto (mCRC)
A segurança e eficácia da dose recomendada (5 mg / kg de peso corporal a cada duas semanas) no carcinoma metastático do cólon ou reto foi estudada em três ensaios clínicos randomizados e controlados com ativos, em combinação com quimioterapia de primeira linha à base de fluoropirimidina Avastin foi combinado com dois regimes de quimioterapia:
• Estudo AVF2107g: administração semanal de irinotecano / bolus de 5-fluorouracil / ácido folínico (IFL) por um total de 4 semanas de cada ciclo de 6 semanas (regime de Saltz).
• Estudo AVF0780g: em combinação com bolus de 5-fluorouracil / ácido folínico (5-FU / FA) por um total de 6 semanas de cada ciclo de 8 semanas (regime de Roswell Park).
• Estudo AVF2192g: em combinação com bolus de 5-FU / FA por um total de 6 semanas de cada ciclo de 8 semanas (regime de Roswell Park) em pacientes considerados não candidatos ideais para o tratamento de primeira linha com irinotecano.
Três estudos adicionais foram conduzidos com bevacizumabe em pacientes com mCRC: primeira linha (NO16966), segunda linha em pacientes que não receberam nenhum tratamento anterior com bevacizumabe (E3200) e segunda linha em pacientes previamente tratados com bevacizumabe de primeira linha que tinha progredido (ML18147). Nestes estudos, o bevacizumab foi administrado em combinação com FOLFOX-4 (5FU / LV / oxaliplatina), XELOX (capecitabina / oxaliplatina) e fluoropirimidina / irinotecano ou fluoropirimidina / oxaliplatina, de acordo com os seguintes regimes de dosagem:
• NO16966: Avastin 7,5 mg / kg de peso corporal a cada 3 semanas em combinação com capecitabina oral e oxaliplatina intravenosa (XELOX) ou Avastin 5 mg / kg a cada 2 semanas em combinação com leucovorina mais bolus de 5-fluorouracil, seguido por 5 -fluorouracil como um infusão, com oxaliplatina intravenosa (FOLFOX-4).
• E3200: Avastin 10 mg / kg de peso corporal a cada 2 semanas em combinação com leucovorina e bolus de 5-fluorouracil, seguido por infusão de 5-fluorouracil, com oxaliplatina intravenosa (FOLFOX-4) em pacientes não previamente tratados com bevacizumabe.
ML18147: Avastin 5,0 mg / kg de peso corporal a cada 2 semanas ou Avastin 7,5 mg / kg de peso corporal a cada 3 semanas em combinação com fluoropirimidina / irinotecano ou fluoropirimidina / oxaliplatina em pacientes com progressão da doença após tratamento com bevacizumabe de primeira linha. O uso de um regime contendo irinotecano ou oxaliplatina foi alterado dependendo do uso de primeira linha de oxaliplatina ou irinotecano.
AVF2107g
Este ensaio clínico randomizado, de fase III, duplo-cego e ativo-controlado avaliou a combinação de Avastin com IFL no tratamento de primeira linha de câncer metastático do cólon ou reto. Oitocentos e treze pacientes foram randomizados para receber IFL. + Placebo (braço 1) ou IFL + Avastin (5 mg / kg a cada 2 semanas, braço 2). Um terceiro grupo de 110 pacientes recebeu bolus de 5-FU / FA + Avastin (braço 3). A inscrição no braço 3 foi interrompida, como esperado , uma vez que a segurança do Avastin em combinação com o regime IFL foi estabelecida e considerada aceitável. Todos os tratamentos foram continuados até a progressão da doença. A idade média geral foi de 59,4 anos; 56,6% dos pacientes tiveram um status de desempenho ECOG de 0, 43% tinha nível 1 e 0,4% nível 2. 15,5% já haviam feito radioterapia e 28,4% tinham feito quimioterapia.
A sobrevida global foi o objetivo primário para avaliar a eficácia no estudo. A adição de Avastin ao regime de IFL resultou em aumentos estatisticamente significativos na sobrevida geral, sobrevida livre de progressão e taxa de resposta geral (ver tabela 4). O benefício clínico, medido pela sobrevida geral, foi observado em todos os subgrupos de pacientes pré-especificados. , incluindo aqueles definidos por idade, sexo, status de desempenho, localização do tumor primário, número de órgãos envolvidos e duração da doença metastática.
Os resultados de eficácia do Avastin em combinação com a quimioterapia IFL são mostrados na Tabela 4.
Tabela 4 Resultados de eficácia do estudo AVF2107g
a 5 mg / kg a cada 2 semanas
b Em relação ao braço de controle
Entre os 110 pacientes randomizados para o Braço 3 (5-FU / FA + Avastin) antes da descontinuação deste braço, a duração mediana da sobrevida global foi de 18,3 meses e a sobrevida livre de progressão mediana foi de 8,8 meses.
AVF2192g
Este estudo clínico randomizado, de fase II, duplo-cego e ativo-controlado avaliou a eficácia e segurança de Avastin em combinação com 5-FU / ácido folínico no tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático em não pacientes. Considerados candidatos ideais para Terapia de primeira linha com irinotecano. Cento e cinco pacientes foram randomizados para o braço 5-FU / FA + placebo e 104 pacientes para o braço 5-FU / FA + Avastin (5 mg / kg a cada 2 semanas). Todos os tratamentos foram continuados. até a progressão da doença. A adição de Avastin 5 mg / kg a cada duas semanas a 5-FU / FA resultou em taxas de resposta objetiva mais altas, sobrevida livre de progressão significativamente mais longa e tendência a sobrevida mais longa do que a quimioterapia 5-FU / FA sozinha.
AVF0780g
Este ensaio clínico randomizado, de fase II, ativo-controlado e aberto avaliou o Avastin em combinação com 5-FU / FA no tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático. A idade média foi de 64 anos. 19% dos pacientes haviam recebido quimioterapia anteriormente e 14%, radioterapia. Setenta e um pacientes foram randomizados para receber 5-FU / FA em bolus ou a combinação 5-FU / FA. + Avastin (5 mg / kg a cada 2 semanas). Um terceiro grupo de 33 pacientes recebeu bolus de 5-FU / FA + Avastin (10 mg / kg a cada 2 semanas). Os pacientes foram tratados até a progressão da doença. ponto final os principais focos do estudo foram a taxa de resposta objetiva e a sobrevida livre de progressão. Adicionar Avastin 5 mg / kg a cada duas semanas a 5-FU / FA resultou em taxas de resposta objetiva mais altas, sobrevida livre de progressão mais longa e uma tendência para sobrevida mais longa em comparação com a quimioterapia 5-FU / FA sozinha (ver Tabela 5). os dados estão de acordo com os achados do estudo AVF2107g.
Os dados de eficácia dos estudos AVF0780g e AVF2192g, que avaliaram o uso de Avastin em combinação com a quimioterapia 5-FU / FA, estão resumidos na Tabela 5.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Avastin não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, foram notificados casos de sonolência e síncope com a utilização de Avastin (ver tabela 1, secção 4.8). Os doentes que apresentam sintomas que afetam a sua visão ou concentração, ou a sua capacidade de reação, devem ser aconselhados a não conduzir e a não utilizar máquinas até ao os sintomas desaparecem.
Tabela 5 Dados de eficácia dos estudos AVF0780g e AVF2192g
NO16966
Este foi um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego (para bevacizumabe), avaliando Avastin 7,5 mg / kg em combinação com capecitabina oral e oxaliplatina i.v. (XELOX), administrado em ciclos de 3 semanas, ou Avastin 5 mg / kg em combinação com leucovorina e 5-fluorouracil em bolus, seguido de 5-fluorouracil por infusão, com oxaliplatina i.v. (FOLFOX-4) administrado em ciclos de 2 semanas. O estudo consistiu em duas fases: uma parte inicial aberta com 2 braços (parte I), onde os pacientes foram randomizados para dois grupos de tratamento diferentes (XELOX e FOLFOX-4), e uma parte subsequente com 4 braços fatoriais 2 x 2 (parte II) onde os pacientes foram randomizados para quatro grupos de tratamento (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). Na Parte II, a atribuição do tratamento foi duplo-cego em relação à administração do Avastin.
Aproximadamente 350 pacientes foram randomizados para cada um dos 4 braços do estudo na Parte II do estudo.
Tabela 6 Regimes de tratamento no estudo NO16966 (mCRC)
O parâmetro primário para avaliar a eficácia do estudo foi a duração da sobrevida livre de progressão. Neste estudo, havia dois objetivos primários diferentes: demonstrar que o XELOX não era inferior ao FOLFOX-4 e mostrar que o Avastin em combinação com o FOLFOX- quimioterapia. 4 ou XELOX foi superior à quimioterapia isolada. Ambos os objetivos primários foram alcançados:
• A não inferioridade dos braços contendo XELOX em comparação com os braços contendo FOLFOX-4 na comparação geral foi demonstrada em termos de sobrevida livre de progressão e sobrevida geral na população elegível tratada de acordo com o protocolo.
• A superioridade dos braços contendo Avastin sobre os braços apenas com quimioterapia na comparação geral foi demonstrada em termos de sobrevida livre de progressão na população ITT (Tabela 7).
As análises secundárias de PFS, com base na avaliação das respostas dos pacientes sob tratamento, confirmaram o benefício clínico significativamente superior para os pacientes tratados com Avastin (análises mostradas na Tabela 7), consistente com o benefício estatisticamente significativo observado na análise agrupada.
Tabela 7 Principais resultados de eficácia para "análise de superioridade (população ITT". "Estudo NO16966)
* Análise de sobrevida global no corte clínico em 31 de janeiro de 2007
** Análise primária no corte clínico em 31 de janeiro de 2006
a Relativo ao braço de controle
No subgrupo tratado com FOLFOX, a mediana de PFS foi de 8,6 meses em pacientes tratados com placebo e 9,4 meses em pacientes tratados com bevacizumabe, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73; 1,08]; valor de p = 0,1871, enquanto os resultados correspondentes no subgrupo tratado com XELOX foram 7,4 vs. 9,3 meses, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; valor de p = 0,0026.
No subgrupo FOLFOX, a sobrevida global mediana foi de 20,3 meses em pacientes tratados com placebo e 21,2 meses em pacientes tratados com bevacizumabe, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; valor de p = 0,4937, enquanto os resultados correspondentes no subgrupo tratado com XELOX foram 19,2 vs. 21,4 meses, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68; 1,04]; valor de p = 0,0698.
ECOG E3200
Este foi um estudo de fase III randomizado, aberto e controlado que avaliou Avastin 10 mg / kg em combinação com leucovorina e bolus de 5-fluorouracil seguido por infusão de 5-fluorouracil com oxaliplatina i.v. (FOLFOX-4), administrado em ciclos de 2 semanas em pacientes previamente tratados (segunda linha) com câncer colorretal avançado. Nos braços de quimioterapia, o regime FOLFOX-4 foi usado nas mesmas doses e esquema mostrado na Tabela 6 para o estudo NO16966.
O parâmetro de eficácia primário do estudo foi a sobrevida global definida como o tempo desde a randomização até a morte por qualquer causa. Oitocentos e vinte e nove pacientes foram randomizados (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 e 244 Avastin). .) A adição de Avastin ao regime FOLFOX-4 prolongou de forma estatisticamente significativa a sobrevida. Melhorias estatisticamente significativas na sobrevida livre de progressão e taxa de resposta objetiva também foram observadas (ver Tabela 8).
Tabela 8 Resultados de eficácia para o estudo E3200
Não houve diferença significativa na duração da sobrevida global entre os pacientes que receberam monoterapia com Avastin e os pacientes tratados com FOLFOX-4. A sobrevida livre de progressão e a taxa de resposta objetiva foram menores no braço da monoterapia com Avastin do que no braço FOLFOX-4.
ML18147
Este ensaio clínico de Fase III randomizado, controlado e aberto avaliou o uso de Avastin 5,0 mg / kg a cada 2 semanas ou 7,5 mg / kg a cada 3 semanas em combinação com quimioterapia à base de fluoropirimidina versus quimioterapia. Com monoterapia de fluoropirimidina em pacientes com mCRC que progrediram após o tratamento de primeira linha contendo bevacizumab.
Pacientes com mCRC confirmado histologicamente e progressão da doença foram randomizados 1: 1 dentro de 3 meses após a descontinuação da terapia de primeira linha com bevacizumabe para receber fluoropirimidina / oxaliplatina ou quimioterapia à base de fluoropirimidina / irinotecano (quimioterapia alterada com base na quimioterapia de primeira linha recebida) com ou sem bevacizumabe. O tratamento foi continuado até a progressão da doença ou o desenvolvimento de toxicidade inaceitável. O desfecho primário do estudo foi a sobrevida global definida como o tempo desde a randomização até a morte por qualquer causa.
820 pacientes foram randomizados. A adição de bevacizumabe à quimioterapia à base de fluoropirimidina resultou em um prolongamento estatisticamente significativo da sobrevida de pacientes com mCRC que progrediram após o tratamento de primeira linha contendo bevacizumabe (ITT = 819) (ver Tabela 9).
Tabela 9 Resultados de eficácia para o estudo ML18147 (população ITT)
a 5,0 mg / kg a cada 2 semanas ou 7,5 mg / kg a cada 3 semanas
Melhorias estatisticamente significativas também foram observadas na sobrevida livre de progressão. A taxa de resposta objetiva foi baixa em ambos os braços de tratamento e a diferença não foi significativa.
O estudo E3200 usou uma dose de bevacizumabe de 5 mg / kg / semana em pacientes não previamente tratados com bevacizumabe, enquanto o estudo ML18147 usou uma dose de bevacizumabe de 2,5 mg / kg / semana em pacientes pré-tratados com bevacizumabe. A comparação entre os estudos em termos de eficácia e segurança é limitada pelas diferenças entre os próprios estudos, especialmente em termos de população de pacientes, previamente tratados com bevacizumabe e regimes de quimioterapia. Ambas as doses de bevacizumabe de 5 mg / kg / semana e 2,5 mg / kg / semana forneceram benefício de OS estatisticamente significativo (HR 0,751 no estudo E3200; HR 0,81 no estudo ML18147) e PFS (HR 0,518 no estudo E3200; HR 0,68 no estudo ML18147) . Em termos de segurança, houve uma maior incidência geral de AEs de Grau 3-5 no estudo E3200 em comparação com o estudo ML18147.
Câncer de mama metastático (mBC)
Dois grandes estudos de fase III foram conduzidos com o objetivo de avaliar o efeito do tratamento com Avastin em combinação com dois regimes diferentes de quimioterapia em termos de PFS como um desfecho primário. Em ambos os estudos, foi observado um aumento significativo na PFS. e ponto de vista estatístico.
Os resultados de PFS para os agentes quimioterápicos individuais incluídos na indicação estão resumidos abaixo:
• Estudo E2100 (paclitaxel)
• Aumento de 5,6 meses na PFS mediana, HR 0,421 (p
• Estudo AVF3694g (capecitabina)
• Aumento de 2,9 meses na PFS mediana, HR 0,69 (p = 0,0002, IC 95% 0,56, 0,84)
Mais detalhes relacionados a cada estudo são fornecidos a seguir.
ECOG E2100
O estudo E2100 é um ensaio clínico multicêntrico, de design aberto, randomizado e ativo-controlado que avalia o Avastin em combinação com paclitaxel para câncer de mama metastático ou localmente recorrente em pacientes que não receberam quimioterapia anteriormente para doença metastática e localmente recorrente. Os pacientes foram randomizados para paclitaxel sozinho (90 mg / m2 como uma infusão i.v. de 1 hora uma vez por semana durante três semanas em quatro) ou em combinação com Avastin (10 mg / kg como uma infusão IV a cada duas semanas). A terapia hormonal anterior foi permitida para o tratamento da doença metastática. A terapia adjuvante com taxano foi permitida apenas se concluída pelo menos 12 meses antes da inclusão no estudo. Entre os 722 pacientes no estudo, a maioria dos pacientes tinha doença HER2-negativa (90%), com um pequeno número de pacientes relatando tinha uma doença desconhecida ( 8%) ou status HER2 positivo confirmado (2%) tratado anteriormente com trastuzumabe ou considerado inelegível para terapia com trastuzumabe. Além disso, 65% dos pacientes haviam recebido quimioterapia adjuvante anterior à base de taxano em 19% dos casos e antraciclinas em 49% dos casos Pacientes com metástases no sistema nervoso central, incluindo lesões cerebrais previamente tratadas ou ressecadas, foram excluídos.
No estudo E2100, os pacientes foram tratados até a progressão da doença. Nos casos que requerem interrupção precoce da quimioterapia, o tratamento com Avastin em monoterapia continuou até a progressão da doença. As características dos pacientes foram semelhantes entre os dois braços do estudo. O objetivo primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (PFS), com base na avaliação dos investigadores do estudo sobre a progressão da doença. Além disso, uma avaliação independente do objetivo primário também foi conduzida. Os resultados deste estudo são relatados na Tabela 10.
Tabela 10 Resultados de eficácia do estudo E2100
* análise primária
O benefício clínico do Avastin conforme avaliado em termos de PFS foi observado em todos os subgrupos predefinidos analisados (incluindo intervalo livre de doença, número de locais metastáticos, ingestão anterior de quimioterapia adjuvante e status do receptor de estrogênio (RE)).
AVF3694g
AVF3694g é um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, controlado por placebo projetado para avaliar a eficácia e segurança do Avastin em combinação com quimioterapia versus quimioterapia mais placebo no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de mama metastático ou HER2 negativo. Localmente recorrente.
O regime de quimioterapia foi escolhido a critério do investigador antes da randomização, em uma proporção de 2: 1, para receber quimioterapia mais Avastin ou quimioterapia mais placebo. As opções de quimioterapia incluem capecitabina, taxanos (ligado a proteínas paclitaxel, docetaxel) e regimes contendo antraciclina (doxorrubicina / ciclofosfamida, epirrubicina / ciclofosfamida, 5-fluorouracil / doxorrubicina / ciclofosfamida, 5-fluorouracil / epirrubicina / ciclofosfamida) administrados a cada 3 semanas. O Avastin ou o placebo foram administrados na dose de 15 mg / kg a cada três semanas.
Este estudo incluiu uma fase de tratamento cego, uma fase opcional de rótulo aberto após a progressão da doença e um acompanhamentopara avaliar a sobrevivência. Durante a fase de tratamento cego, os pacientes receberam tratamento quimioterápico e medicação (Avastin ou placebo) a cada 3 semanas até a progressão da doença, toxicidade limitante do tratamento ou morte. Após a progressão da doença documentada, os pacientes colocados na fase de rótulo aberto opcional podem receber Avastin de rótulo aberto em combinação com uma ampla variedade de agentes de segunda linha aprovados.
As análises estatísticas foram conduzidas independentemente para as duas coortes de pacientes: 1) pacientes que receberam capecitabina em combinação com Avastin ou placebo; 2) pacientes submetidos a taxanos ou antraciclinas em combinação com Avastin ou placebo. EU"ponto final estudo primário foi PFS conforme avaliado pelo investigador. Além disso, o "ponto final O primário também foi avaliado por um Comitê de Revisão Independente (IRC).
Os resultados deste estudo da análise final definida no protocolo e conduzida na coorte de potência estatisticamente independente de pacientes tratados com capecitabina do estudo AVF3694g para sobrevida livre de progressão e taxas de resposta são mostrados na Tabela 11. Resultados de uma "análise exploratória de sobrevida global que inclui 7 meses adicionais de acompanhamento (aproximadamente 46% dos pacientes morreram) também são indicados. A porcentagem de pacientes que receberam Avastin na fase de rótulo aberto foi de 62,1% no braço capecitabina + placebo e 49,9% no braço capecitabina + Avastin.
Tabela 11 Resultados de eficácia para o estudo AVF3694g: "." Capecitabinaae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)
1000 mg / m2 por via oral duas vezes ao dia por 14 dias administrado a cada 3 semanas
b Análise estratificada incluindo todos os eventos de progressão e morte, excluindo aqueles para os quais o tratamento não protocolar (NPT) foi iniciado antes da progressão documentada; os dados desses pacientes foram censurados na última avaliação do tumor antes do início do NPT.
Uma análise não estratificada de PFS (avaliada pelo investigador) foi conduzida sem censurar os pacientes para os quais o tratamento não protocolado (NPT) foi iniciado antes da progressão da doença. Os resultados dessas análises foram muito semelhantes aos resultados da análise primária de o PFS.
Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)
A segurança e eficácia do Avastin como um adjuvante da quimioterapia à base de platina no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão não escamoso de células não pequenas (NSCLC) foi investigada nos estudos E4599 e BO17704. O estudo E4599 demonstrou um benefício de sobrevida geral com dose de bevacizumabe de 15 mg / kg uma vez a cada 3 semanas. O estudo BO17704 demonstrou que ambas as doses de bevacizumabe de 7,5 mg / kg e 15 mg / kg uma vez a cada 3 semanas aumentam a sobrevida livre de progressão e a taxa de resposta.
E4599
O estudo E4599 foi um ensaio clínico multicêntrico, aberto, randomizado e controlado com medicamento ativo que avaliou o Avastin como tratamento de primeira linha de pacientes com NSCLC localmente avançado (estágio IIIb com derrame pleural maligno) metastático ou recorrente com não histologia. célula.
Os pacientes foram randomizados para tratamento com quimioterapia à base de platina (paclitaxel 200 mg / m2 e carboplatina AUC = 6,0, ambos por infusão IV (PC) no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas a 6 ciclos ou PC em combinação com Avastin em um dose de infusão IV de 15 mg / kg no dia 1 de infusão de cada ciclo de 3 semanas. Após a conclusão de 6 ciclos de quimioterapia com carboplatina-paclitaxel ou descontinuação precoce da quimioterapia, os pacientes no braço de Avastin + carboplatina -paclitaxel continuaram a receber Avastin como monoterapia a cada 3 semanas até a progressão da doença, 878 pacientes foram randomizados para os dois braços.
Durante o estudo, dos pacientes que receberam o tratamento do estudo, 32,2% (136/422) receberam 7-12 administrações de Avastin e 21,1% (89/422) receberam 13 ou mais administrações de Avastin.
O endpoint primário foi a duração da sobrevivência. Os resultados são apresentados na Tabela 12.
Tabela 12 Resultados de eficácia do estudo E4599
Em uma análise exploratória, o benefício de sobrevida geral do Avastin foi menos relevante no subgrupo de pacientes que não tinham histologia de adenocarcinoma.
BO17704
O estudo BO17704 foi um estudo randomizado, duplo-cego, de fase III do Avastin além de cisplatina e gencitabina versus placebo, cisplatina e gencitabina em pacientes com NSCLC não escamoso localmente avançado (estágio III b com metástase de linfonodo supraclavicular ou derrame pleural maligno ou pericárdico), metastático ou recorrente, que não havia recebido quimioterapia anterior. EU"ponto final o primário foi a sobrevida livre de progressão; entre o ponto final Os estudos secundários incluíram a duração da sobrevida global.
Os pacientes foram randomizados para quimioterapia à base de platina, cisplatina 80 mg / m2 infusão intravenosa no dia 1 e gencitabina 1250 mg / m2 infusão intravenosa nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 3 semanas até 6 ciclos (CG) com placebo ou CG com Avastin na dose de 7,5 ou 15 mg / kg por infusão IV no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas. Nos braços do Avastin, os pacientes podem receber Avastin como monoterapia a cada 3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade intolerável. Os resultados do estudo mostraram que 94% (277/296) dos pacientes elegíveis continuaram a receber bevacizumabe como monoterapia do ciclo 7. Uma alta proporção de pacientes (aproximadamente 62%) foi submetida a várias terapias anticâncer, não especificadas pelo protocolo, que podem ter tido um impacto na análise de sobrevida global.
Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 13.
Tabela 13 Resultados de eficácia do estudo BO17704
pacientes com doença mensurável no início do estudo
Carcinoma de células renais avançado e / ou metastático (mRCC)
Avastin em combinação com interferon alfa-2a para o tratamento de primeira linha de carcinoma de células renais avançado e / ou metastático (BO17705)
Este foi um estudo duplo-cego, randomizado de Fase III para avaliar a eficácia e segurança do Avastin em combinação com interferon (IFN) alfa-2a versus interferon (IFN) alfa-2a sozinho no tratamento de primeira linha. Os 649 pacientes randomizados (641 tratados) tinham um Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%, sem metástases do SNC e "função de órgão adequada". Os pacientes foram nefrectomizados para carcinoma de células renais primário. Avastin foi administrado na dose de 10 mg / kg a cada 2 semanas até progressão da doença.IFN alfa-2a foi administrado por até 52 semanas ou até a progressão da doença na dose inicial recomendada de 9 MUI três vezes por semana, permitindo uma redução da dose de até 3 MUI três vezes por semana em 2 etapas. Os pacientes foram estratificados por país e critérios de Motzer e os braços de tratamento foram bem balanceados para fatores de prognóstico.
O ponto final o principal do estudo foi a sobrevida global, com ponto final secundária incluindo sobrevivência livre de progressão. A adição de Avastin ao IFN-alfa-2a aumentou significativamente a PFS e a taxa de resposta objetiva. Esses resultados foram confirmados por uma revisão radiológica independente. No entanto, o aumento de dois meses naponto final a sobrevida global primária não foi significativa (HR = 0,91). Uma grande proporção de pacientes (aproximadamente 63% IFN / placebo; 55% Avastin / IFN) recebeu uma série de terapias anticâncer não especificadas, incluindo agentes antineoplásicos que podem ter impactado a avaliação de sobrevida geral, após a saída do estudo.
Os resultados de eficácia são mostrados na Tabela 14.
Tabela 14 Resultados de eficácia do estudo BO17705
Uma "análise exploratória multivariada de acordo com o modelo de regressão de Cox usando parâmetros predefinidos, indicou que os seguintes fatores prognósticos avaliados no início do estudo estavam intimamente relacionados com a sobrevivência, independentemente do tratamento: sexo, glóbulos brancos e contagem de plaquetas, diminuição do peso corporal nos 6 meses antes da inscrição, número de locais metastáticos, soma dos diâmetros principais das lesões alvo, critérios de Motzer. O ajuste para esses fatores resultou em uma razão de risco de 0,78 (IC 95% [0,63; 0,96], p = 0,0219), indicando uma redução de 22% no risco de morte para pacientes no braço Avastin + IFN alfa-2a em comparação com aqueles no braço IFN alfa-2a.
Noventa e sete pacientes no braço do IFN alfa-2a e 131 pacientes no braço do Avastin reduziram a dose de IFN alfa 2a de 9 MIU para 6 ou 3 MIU três vezes por semana, conforme especificado no protocolo. A redução da dose de IFN alfa-2a não parece ter afetado a eficácia da combinação de Avastin e IFN alfa-2a em termos de PFS, conforme evidenciado por uma análise de subgrupo. Os 131 pacientes no braço Avastin + IFN alfa-2a que reduziram e mantiveram a dose de IFN alfa-2a para 6 ou 3 MIU durante o estudo tiveram uma taxa de sobrevida livre de doença de 6, 12 e 18 meses de 73, 52 e 21%, respectivamente, em comparação com 61, 43 e 17% na população global de pacientes tratados com Avastin e IFN alfa-2a.
AVF2938
Este foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, de fase II para estudar Avastin 10 mg / kg em um esquema de 2 semanas versus Avastin na mesma dose em combinação com erlotinibe 150 mg por dia, em pacientes com carcinoma de células renais. . Neste estudo, um total de 104 pacientes foram randomizados para tratamento, 53 com Avastin 10 mg / kg a cada 2 semanas mais placebo e 51 com Avastin 10 mg / kg a cada 2 semanas mais erlotinibe 150 mg por dia. A "análise de"ponto final primário não diferiu entre o braço Avastin + placebo e o braço Avastin + erlotinib (mediana de PFS 8,5 versus 9,9 meses). Sete pacientes em cada braço tiveram uma resposta objetiva. A adição de erlotinibe ao bevacizumabe não resultou em melhora na SG (HR 1,764; p = 0,1789), duração da resposta objetiva (6,7 versus 9,1 meses) ou tempo para a progressão dos sintomas (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Este foi um ensaio randomizado de Fase II para comparar a eficácia e segurança de bevacizumabe versus placebo. Um total de 116 pacientes foram randomizados para receber bevacizumabe a 3 mg / kg a cada 2 semanas (n = 39), 10 mg / kg a cada 2 semanas ( n = 37) ou placebo (n = 40) provisório mostrou que houve um prolongamento significativo do tempo para a progressão da doença no grupo de 10 mg / kg em comparação com o grupo de placebo (razão de risco 2,55; p
Ovariano epitelial, trompa de Falópio e câncer peritoneal primário
Tratamento de primeira linha para câncer de ovário
A segurança e eficácia de Avastin no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer epitelial de ovário, trompa de Falópio ou câncer peritoneal primário foram avaliadas em dois ensaios clínicos de fase III (GOG-0218 e BO17707) que avaliaram os efeitos da "Adição de Avastin a um regime de carboplatina e paclitaxel versus quimioterapia isolada.
GOG-0218
O estudo GOG-0218 foi um estudo de Fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de três braços que avaliou o efeito da adição de Avastin a um regime de quimioterapia aprovado (carboplatina e paclitaxel) em pacientes com câncer epitelial de ovário, falópio câncer de tubo ou câncer peritoneal primário avançado (FIGO estágio IIIB, IIIC e IV).
Pacientes previamente tratados para câncer de ovário com bevacizumabe ou terapia antineoplásica (por exemplo, quimioterapia, terapia com anticorpos monoclonais, terapia com inibidor de tirosina quinase ou terapia hormonal) ou pacientes que receberam anteriormente radioterapia do abdômen ou abdome foram excluídos do estudo. Pelve.
Um total de 1.873 pacientes foram randomizados, em proporções iguais, nos três braços a seguir:
• Braço de CPP: cinco ciclos de placebo (iniciados a partir do ciclo 2) em combinação com carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg / m2) por 6 ciclos seguidos pela administração de placebo apenas por até 15 meses de terapia
• Braço CPB15: cinco ciclos de Avastin (15 mg / kg q3w iniciados no 2º ciclo) em combinação com carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg / m2) por 6 ciclos seguidos pela administração de placebo apenas por até 15 meses de terapia
• Braço CPB15 +: cinco cursos de Avastin (15 mg / kg q3w iniciados no 2º ciclo) em combinação com carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg / m2) por 6 ciclos seguidos por administração contínua de monoterapia com Avastin (15 mg / kg q3w) até 15 meses de terapia.
A maioria dos pacientes incluídos no estudo eram brancos (87% nos três braços); a mediana de idade foi 60 anos no braço CPP e CPB15 e 59 anos no braço CPB15 +; 29% dos pacientes no braço CPP e CPB15 e 26% no braço CPB15 + tinham mais de 65 anos. Aproximadamente 50% de todos os pacientes tinham um GOG PS de 0 no início do estudo, aproximadamente 43% um GOG PS de 1 e aproximadamente 7% um GOG PS de 2. A maioria dos pacientes tinha um diagnóstico de EOC (82% em CPP e CEC15, 85 % em CPB15 +), PPC (16% em CPP, 15% em CPB15, 13% em CPB15 +) e FTC (1% em CPP, 3% em CPB15, 2% em CPB15 +). A maioria dos pacientes tinha adenocarcinoma do tipo seroso (85% no CPP e CPB15, 86% no CPB15 +). Aproximadamente 34% de todos os pacientes inscritos estavam no estágio III da FIGO ressecados de forma otimizada com doença residual avaliável, 40% no estágio III da FIGO com radicalização subótima e 26% estavam no estágio IV da FIGO.
O desfecho primário foi a PFS avaliada pelo investigador considerando a progressão da doença com base em imagens radiológicas, níveis de CA 125 ou piora dos sintomas conforme definido pelo protocolo. Além disso, uma análise de dados pré-especificada foi conduzida por censura para eventos de progressão definidos com base em CA 125 valores, bem como uma avaliação independente da PFS em função apenas das avaliações radiológicas.
O estudo atingiu o objetivo primário de melhora na PFS. Em comparação com os pacientes tratados apenas com quimioterapia (carboplatina e paclitaxel) no tratamento de primeira linha, os pacientes que receberam bevacizumabe na dose de 15 mg / kg q3w em combinação com quimioterapia e que continuaram receber bevacizumabe em monoterapia (CPB15 +), demonstrou melhora clínica e estatisticamente significativa na PFS.
Em pacientes tratados com bevacizumabe sozinho em combinação com quimioterapia e que não continuaram em monoterapia com bevacizumabe (CPB15), nenhuma melhora clinicamente significativa na PFS foi observada.
Os resultados deste estudo estão resumidos na Tabela 15.
Tabela 15 Resultados de eficácia do estudo GOG-0218
1 Análise de PFS avaliada pelo investigador com base em parâmetros GOG especificados por protocolo (pacientes não censurados para a progressão definida pelo CA 125 ou NPT antes da progressão da doença) com corte de dados em 25 de fevereiro de 2010.
2 Comparado com o braço de controle; razão de risco estratificada.
3 Teste de log-rank unilateral, valor p
4 Valor de p fronteira igual a 0,0116.
5 Pacientes com doença avaliável no início do estudo.
6 Análise final de sobrevida global realizada quando 46,9% dos pacientes morreram.
Foram realizadas análises pré-especificadas do PFS, todas com data de corte de 29 de setembro de 2009. Os resultados dessas análises são os seguintes:
• A análise de PFS avaliada pelo investigador especificada no protocolo (sem censura para progressão definida pelo marcador tumoral CA 125 e valores NPT) mostrou uma razão de risco estratificada de 0,71 (IC 95%: 0, 61-0,83; teste de log rank unilateral , valor p
• A análise primária de PFS avaliada pelos investigadores (censurando por segundo a progressão definida pelos valores CA-125 e para o NPT) mostrou uma razão de risco estratificada de 0,62 (IC 95%: 0,52-0,75, log unilateral teste de classificação, valor p
• A análise de PFS conforme determinado pelo comitê de revisão independente (censura para NPT) demonstrou uma taxa de risco estratificada de 0,62 (IC de 95%: 0,50-0,77, teste de log rank unilateral, valor p
As análises de PFS por subgrupos relacionados ao estágio da doença e cirurgia primária são mostradas na Tabela 16. Esses resultados confirmam a robustez da análise de PFS, conforme mostrado na Tabela 15.
Tabela 16 - Resultados do PFS1 por estágio da doença e cirurgia resultante do estudo GOG-0218
1 Análise de PFS avaliada pelo investigador com base em parâmetros GOG especificados por protocolo (pacientes não censurados para a progressão definida pelo CA 125 ou NPT antes da progressão da doença) com corte de dados em 25 de fevereiro de 2010.
2 Com doença residual bruta
3 3,7% de todos os pacientes randomizados estavam em estágio IIIB da doença
4 Relativo ao braço de controle
BO17707 (ICON7)
BO17707 é um estudo de fase III, de dois braços, multicêntrico, randomizado, controlado e aberto que visa avaliar o efeito da adição de Avastin à carboplatina e paclitaxel após a cirurgia em pacientes com câncer epitelial de ovário. Carcinoma da trompa de Falópio ou carcinoma peritoneal primário de estágio I ou IIA de acordo com a classificação FIGO (Grau 3 ou subtipo histológico de células claras; n = 142), ou estágio IIB - IV de acordo com a classificação FIGO (todos os Graus e todos os tipos histológicos, n = 1386) (NCI-CTCAE v.3) .
Pacientes que haviam sido tratados anteriormente com bevacizumabe ou terapia antineoplásica para câncer de ovário (por exemplo, quimioterapia, terapia com anticorpos monoclonais, terapia com inibidor de tirosina quinase ou terapia hormonal) ou pacientes que haviam recebido tratamento de radioterapia foram excluídos do estudo. Abdômen ou pelve.
Um total de 1528 pacientes foram randomizados, em proporções iguais, nos dois braços a seguir:
• Braço CP: carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg / m2) por 6 ciclos com duração de 3 semanas
• Braço CPB7.5 +: Carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg / m2) por 6 ciclos a cada 3 semanas em combinação com Avastin (7,5 mg / kg q3w) por até 12 meses (a administração de Avastin é iniciada a partir do 2º ciclo de quimioterapia se o tratamento foi iniciado dentro de 4 semanas após a cirurgia ou a partir do primeiro ciclo se o tratamento foi iniciado mais de 4 semanas após a cirurgia).
A maioria dos pacientes incluídos no estudo eram brancos caucasianos (96%), a idade média era de 57 anos em ambos os grupos de tratamento, 25% dos pacientes tinham 65 anos ou mais e aproximadamente 50% dos pacientes tinham um PS de 1 no Escala ECOG, e 7% dos pacientes em cada braço de tratamento tiveram um ECOG PS de 2. A maioria dos pacientes teve um diagnóstico de EOC (87,7%) seguido por PPC (6,9%) e FTC (3,7%) ou uma "histologia mista (1,7 %). A maioria dos pacientes estava no estágio III do FIGO (68% em ambos), seguido pelo estágio IV de acordo com a classificação FIGO (13% e 14%), estágio II de acordo com a classificação FIGO (10% e 11%) e estágio I de acordo com para a classificação FIGO (9% e 7%). a maioria dos pacientes em cada braço de tratamento (74% e 71%) teve um diagnóstico inicial de neoplasia pouco diferenciada (Grau 3). A incidência de subtipos de histol Os sintomas de EOC foram semelhantes entre os braços de tratamento; 69% dos pacientes em cada braço tinham adenocarcinoma do tipo seroso.
EU"ponto final primário foi PFS, avaliado pelo investigador usando RECIST.
O estudo atingiu seu objetivo primário em termos de melhora na PFS. Em comparação com pacientes tratados apenas com quimioterapia de primeira linha (carboplatina e paclitaxel), os pacientes administraram bevacizumabe em uma dose de 7,5 mg / kg q3w em combinação com quimioterapia e que continuaram tomando bevacizumabe por até 18 ciclos mostrou melhora estatisticamente significativa na PFS.
Os resultados deste estudo estão resumidos na Tabela 17.
Tabela 17 Resultados de eficácia do estudo BO17707 (ICON7)
1 Em pacientes com doença mensurável no início do estudo.
2 Análise de PFS avaliada pelo investigador com corte de dados em 30 de novembro de 2010.
3 A análise final da sobrevida global foi realizada com o ponto de corte de 31 de março de 2013, quando 46,7% dos pacientes haviam morrido.
A análise de PFS avaliada pelo investigador primário com corte de dados datando de 28 de fevereiro de 2010 mostrou uma razão de risco não estratificada de 0,79 (IC de 95%: 0,68-0,91, teste de log-rank de 2 lados, p-valor 0,0010) com um PFS mediano de 16,0 meses no braço CP e 18,3 meses no braço CPB7,5 +.
A análise de PFS por subgrupos relacionados ao estágio da doença e cirurgia primária é mostrada na tabela 18. Esses resultados confirmam a robustez da análise de PFS, conforme relatado na tabela 17.
Tabela 18 - Resultados PFS1 por Estágio da Doença e Cirurgia do Estudo BO17707 (ICON7)
1 Análise de PFS avaliada pelo investigador com corte de dados em 30 de novembro de 2010.
2 Com ou sem doença residual grave
3 5,8% de todos os pacientes estavam em estágio IIIB da doença
4 Relativo ao braço de controle
Câncer de ovário recorrente
A segurança e eficácia do Avastin no tratamento do câncer epitelial de ovário recorrente, câncer das trompas de Falópio ou câncer peritoneal primário foi estudada em dois estudos de fase III (AVF4095g e MO22224) com diferentes regimes de quimioterapia e populações de pacientes.
• O estudo AVF4095g avaliou a eficácia e segurança de bevacizumabe em combinação com carboplatina e gencitabina em pacientes com câncer epitelial epitelial recorrente sensível à platina, trompa de Falópio ou câncer peritoneal primário.
• O estudo MO22224 avaliou a eficácia e segurança do bevacizumabe em combinação com paclitaxel, topotecano ou doxorrubicina lipossomal peguilada em pacientes com recidiva epitelial de ovário, trompa de Falópio ou câncer peritoneal primário resistente à platina.
AVF4095g
O estudo randomizado de fase III, duplo-cego, controlado por placebo (AVF4095g) avaliou a segurança e eficácia do Avastin no tratamento de pacientes com recorrência de doença sensível à platina de câncer epitelial de ovário, câncer de trompa de Falópio ou em câncer. Doença peritoneal, que não receberam quimioterapia anterior para recidiva ou tratamento anterior com bevacizumabe. O estudo comparou o efeito da adição de Avastin à quimioterapia com carboplatina e gemcitabina seguida pelo uso contínuo de Avastin sozinho até a progressão da doença, em comparação com a quimioterapia com carboplatina e gemcitabina sozinha.
Apenas pacientes com câncer de ovário, câncer peritoneal primário ou câncer de trompa de Falópio documentado histologicamente que recidivaram pelo menos 6 meses após a conclusão da quimioterapia à base de platina e que não receberam quimioterapia recidivante nem terapia anterior foram incluídos no estudo. Com bevacizumabe ou outro VEGF inibidores ou outros agentes de direcionamento do receptor de VEGF.
Um total de 484 pacientes com doença mensurável foram randomizados 1: 1 para:
• carboplatina (AUC4, dia 1) e gencitabina (1000 mg / m2 nos dias 1 e 8) e placebo concomitante a cada 3 semanas por 6 ciclos e até 10 ciclos seguidos por placebo sozinho (a cada 3 semanas) até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável .
• carboplatina (AUC4, dia 1) e gencitabina (1000 mg / m2 nos dias 1 e 8) e Avastin concomitante (15 mg / kg no dia 1) a cada 3 semanas por 6 ciclos e até 10 ciclos seguido por Avastin (15 mg / kg a cada 3 semanas) sozinho até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
EU"ponto final o primário foi a sobrevida livre de progressão com base na avaliação do investigador com RECIST 1.0 modificado. Maisponto final eles incluíram resposta objetiva, duração da resposta, sobrevivência geral e segurança. Uma revisão independente do " ponto final primário.
Os resultados deste estudo estão resumidos na Tabela 19.
Tabela 19 Resultados de eficácia do estudo AVF4095
As análises de PFS para subgrupos definidos pelo tempo de recidiva da última terapia de platina estão resumidas na Tabela 20.
Tabela 20 Sobrevida livre de progressão desde a última terapia de platina até a recidiva
MO22224
O estudo MO22224 avaliou a eficácia e segurança do bevacizumabe em combinação com quimioterapia no tratamento de câncer epitelial de ovário recorrente, câncer de trompas de Falópio ou câncer peritoneal primário resistente à platina. O desenho do estudo incluiu um estudo de fase III. Dois braços, randomizado, aberto rótulo para avaliar o tratamento com bevacizumabe em combinação com quimioterapia (CT + BV) versus tratamento com quimioterapia isolada (CT).
O estudo envolveu um total de 361 pacientes que receberam quimioterapia sozinha [paclitaxel, topotecano ou doxorrubicina lipossomal peguilada (PLD)] ou quimioterapia em combinação com bevacizumabe:
• Braço CT (apenas quimioterapia):
• paclitaxel 80 mg / m2 como uma infusão i.v. 1 hora nos dias 1, 8, 15 e 22 a cada 4 semanas.
• topotecano 4 mg / m2 como um i.v. 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas. Alternativamente, uma dose de 1,25 mg / m2 pode ser administrada por 30 minutos nos dias 1-5 a cada 3 semanas.
• PLD 40 mg / m2 como uma infusão i.v. 1 mg / min no dia 1 apenas a cada 4 semanas. Após o Ciclo 1, o medicamento pode ser administrado como infusão de 1 hora.
• braço CT + BV (quimioterapia + bevacizumabe):
• A quimioterapia de escolha foi administrada em combinação com bevacizumab 10 mg / kg i.v. a cada 2 semanas (ou bevacizumabe 15 mg / kg a cada 3 semanas quando em combinação com topotecano 1,25 mg / m2 nos Dias 1 "." 5 a cada 3 semanas).
Os pacientes elegíveis tinham câncer epitelial de ovário, câncer de trompa de Falópio ou câncer peritoneal primário progressivo menos de 6 meses após a terapia anterior à base de platina consistindo de um mínimo de 4 ciclos de tratamento.
Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥12 semanas e não devem ter feito radioterapia anterior na pelve ou abdome. A maioria dos pacientes tinha doença em estágio FIGO IIIC ou IV. A maioria dos pacientes em ambos os braços tinha um ECOG Performance Status (PS) de 0 (CT: 56,4% vs CT + BV: 61,2%). A porcentagem de pacientes com ECOG PS de 1 ou ≥ 2 foi de 38,7% e 5,0% no braço CT e 29,8% e 9,0% no braço CT + BV. Informações sobre raça estão disponíveis para 29,3% dos pacientes e quase todos os pacientes eram caucasianos. A idade média dos pacientes foi de 61,0 (intervalo: 25-84) anos. Um total de 16 pacientes (4,4%) tinham idade> 75 anos. As taxas gerais de interrupção devido a eventos adversos foram de 8,8% no braço CT e 43,6% no braço CT + BV (principalmente devido a eventos adversos de Grau 2-3) e o tempo médio para a descontinuação no braço CT + BV foi de 5,2 meses versus 2,4 meses no braço CT. Taxas de descontinuação devido a eventos adversos no subgrupo de pacientes> 65 anos foi de 8,8% no braço CT e 50,0% no braço CT + BV. O HR para PFS foi de 0,47 (IC 95%: 0,35, 0,62) e 0,45 (IC 95%: 0,31, 0,67) para os subgrupos de idade, respectivamente.
O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão, enquanto os desfechos secundários incluíram a taxa de resposta objetiva e a sobrevida geral. Os resultados são apresentados na Tabela 21.
Tabela 21 Resultados de eficácia do estudo MO22224
Todas as análises apresentadas nesta tabela são análises estratificadas.
* A data limite de dados com a qual a análise primária foi conduzida é 14 de novembro de 2011.
** Pacientes randomizados com doença mensurável no início do estudo.
*** A análise final da sobrevida global foi realizada uma vez que foram observados 266 óbitos, igual a 73,7% dos pacientes inscritos.
O estudo atingiu seu objetivo principal de melhorar o PFS. Em comparação com os pacientes tratados apenas com quimioterapia (paclitaxel, topotecano ou PLD) no contexto de recidiva resistente à platina, os pacientes que receberam bevacizumabe na dose de 10 mg / kg a cada 2 semanas (ou 15 mg / kg a cada 3 semanas quando usado em combinação com topotecano 1,25 mg / m2 nos Dias 1 "." 5 a cada 3 semanas) em combinação com quimioterapia e quem continuou a receber bevacizumabe até a progressão da doença ou desenvolvimento de toxicidade inaceitável mostrou melhora estatisticamente significativa de PFS. As análises exploratórias de PFS e OS na coorte de quimioterapia (paclitaxel, topotecano e PLD) estão resumidas na Tabela 22.
Tabela 22: Análise exploratória de PFS e OS por coortes de quimioterapia.
Carcinoma do colo do útero
GOG-0240
A eficácia e segurança do Avastin em combinação com quimioterapia (paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e topotecano) no tratamento de pacientes com câncer cervical persistente, recorrente ou metastático foram investigadas no ensaio GOG-0240, um estudo de fase III. Randomizado, quatro- braço, rótulo aberto e multicêntrico.
Um total de 452 pacientes foram randomizados para tratamento com:
• Paclitaxel 135 mg / m2 i.v. ao longo de 24 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg / m2 i.v. no Dia 2, a cada 3 semanas (q3w); ou
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. ao longo de 3 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg / m2 i.v. no Dia 2 (q3w); ou
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. mais de 3 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg / m2 i.v. no Dia 1 (q3w)
• Paclitaxel 135 mg / m2 i.v. ao longo de 24 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg / m2 i.v. no Dia 2 + bevacizumabe 15 mg / kg i.v. no Dia 2 (q3w); ou
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. ao longo de 3 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg / m2 i.v. no Dia 2 + bevacizumabe 15 mg / kg i.v. no Dia 2 (q3w); ou
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. mais de 3 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg / m2 i.v. no Dia 1 + bevacizumabe 15 mg / kg i.v. no Dia 1 (q3w)
• Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. ao longo de 3 horas no Dia 1 e topotecano 0,75 mg / m2 i.v. ao longo de 30 minutos nos Dias 1-3 (q3w)
• Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. ao longo de 3 horas no Dia 1 e topotecano 0,75 mg / m2 i.v. ao longo de 30 minutos nos Dias 1-3 + bevacizumabe 15 mg / kg i.v. no Dia 1 (q3w).
Os pacientes elegíveis tinham carcinoma de células escamosas persistente, recorrente ou metastático, carcinoma adenoescamoso ou adenocarcinoma do colo uterino que não era passível de intenção curativa por cirurgia e / ou radioterapia e não tinha sido pré-tratado com bevacizumabe ou outros inibidores de VEGF ou agentes direcionadores de receptor VEGF .
A mediana de idade foi 46,0 anos (intervalo: 20-83) no grupo apenas com quimioterapia e 48,0 anos (intervalo: 22-85) no grupo quimioterapia + Avastin, com idade superior a 65 anos, respectivamente, de 9,3% no grupo tratado com quimioterapia isolada e 7,5% no grupo tratado com quimioterapia + Avastin.
A maioria dos 452 pacientes randomizados no início do estudo eram caucasianos (80,0% no grupo apenas com quimioterapia e 75,3% no grupo quimioterapia + Avastin), tinham carcinoma de células escamosas (67,1% no grupo apenas com quimioterapia). E 69,6% no grupo quimioterapia + grupo Avastin), persistência / recidiva da doença (83,6% no grupo apenas com quimioterapia e 82,8% no grupo quimioterapia + Avastin), 1-2 locais metastáticos (72,0% no grupo apenas com quimioterapia e 76,2% no grupo quimioterapia + grupo Avastin), envolvimento dos linfonodos (50,2% no grupo apenas com quimioterapia e 56,4% no grupo quimioterapia + Avastin) e intervalo sem platina ≥ 6 meses (72,5% no grupo apenas com quimioterapia e 64,4% no grupo quimioterapia + grupo Avastin).
O endpoint primário de eficácia foi a sobrevida global. Os endpoints secundários de eficácia incluíram sobrevida livre de progressão e taxa de resposta objetiva. Os resultados da análise primária e da análise de acompanhamento são mostrados como uma função do tratamento com Avastin. E do tratamento experimental nas Tabelas 23 e 24, respectivamente.
Tabela 23 Resultados de eficácia do estudo GOG-0240 com tratamento à base de Avastin
1 Estimativas de acordo com Kaplan-Meier
2 Pacientes e porcentagem de pacientes com resposta parcial (RP) ou resposta completa (CR) confirmada como melhor resposta geral; porcentagem calculada em pacientes com doença mensurável no início do estudo.
3 IC 95% para uma amostra binomial de acordo com o método Pearson-Clopper
4IC a 95% aproximado para a diferença entre as duas taxas de acordo com o método Hauck-Anderson
5 Teste de log-rank (estratificado)
A análise primária 6L "foi realizada com uma data de corte de 12 de dezembro de 2012 e é considerada como análise final.
7 A análise de acompanhamento foi realizada com data de corte de 7 de março de 2014.
8 O valor p é mostrado apenas para fins descritivos
Tabela 24 Resultados de sobrevida global do estudo GOG-0240 com tratamento experimental
1 A análise primária foi realizada com data de corte de 12 de dezembro de 2012 e é considerada a análise final.
2 A análise de acompanhamento foi realizada com uma data de corte de 7 de março de 2014. Todos os valores p são mostrados apenas para fins descritivos
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com bevacizumab em todos os subgrupos da população pediátrica, no cancro da mama, no adenocarcinoma do cólon e rectal, no cancro do pulmão (microcitoma e células não pequenas), rim e pelve renal carcinoma (excluindo nefroblastoma, nefroblastomatose, sarcoma de células claras, nefroma meroblástico, carcinoma medular renal e tumor rabdóide do rim), câncer de ovário (excluindo rabdomiossarcoma e tumores de células germinativas), carcinoma de células de trompa de Falópio (excluindo carcinoma de células tumorais rabdomiossaritonais) e (excluindo blastomas e sarcomas) e carcinoma do colo do útero e corpo do útero.
Nenhuma atividade anticâncer foi observada em dois estudos envolvendo um total de 30 crianças com idade> 3 anos com glioma de alto grau recidivante ou progressivo quando tratadas com bevacizumabe e irinotecano. Não há informações suficientes para determinar a segurança e eficácia do bevacizumabe em crianças recém-diagnosticadas com glioma de alto grau.
Em um estudo de braço único (PBTC-022), 18 crianças com glioma de alto grau não pontino recidivante ou progressivo (incluindo 8 com glioblastoma [OMS Grau IV], 9 com astrocitoma anaplásico [Grau III] e 1 com oligodendroglioma anaplásico [ Grau III]) foram tratados com bevacizumabe (10 mg / kg) com intervalo de duas semanas e, em seguida, com bevacizumabe em combinação com CPT-11 (125-350 mg / m2) uma vez a cada duas semanas até a progressão. Não houve respostas radiológicas objetivas (parciais ou completas) (critérios de MacDonald). Toxicidade e reações adversas incluíram hipertensão arterial e fadiga, bem como isquemia do SNC com déficit neurológico agudo.
Em uma série retrospectiva realizada em uma única instituição, 12 crianças com glioma de alto grau progressivo ou recorrente (3 com Grau IV da OMS, 9 com Grau III) foram tratadas consecutivamente (2005 a 2008) com bevacizumabe (10 mg / kg) e irinotecano (125 mg / m2) a cada 2 semanas. Houve 2 respostas parciais e nenhuma resposta completa (critérios de MacDonald).
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Estão disponíveis dados farmacocinéticos para o bevacizumab coletados em dez estudos clínicos realizados em pacientes com doenças malignas sólidas. Em todos os estudos clínicos, o bevacizumab foi administrado por perfusão intravenosa. A taxa de infusão dependeu da tolerabilidade, com duração inicial da infusão de 90 minutos.O perfil farmacocinético do bevacizumab foi linear em doses variando de 1 a 10 mg / kg.
Distribuição
O valor típico do volume do compartimento central (Vc) foi 2,73 le 3,28 l para pacientes do sexo feminino e masculino, respectivamente, valores na faixa que foi descrita para IgG e outros anticorpos monoclonais. O valor típico do volume do compartimento periférico (Vp) foi 1,69 l e 2,35 l para pacientes do sexo feminino e masculino, respectivamente, quando o bevacizumabe é administrado com agentes antineoplásicos. Após a correção para o peso corporal, os pacientes do sexo masculino tiveram um Vc maior (+ 20%) do que os pacientes do sexo feminino.
Biotransformação
A análise do metabolismo de bevacizumabe em coelhos tratados com uma dose iv única de 125I-bevacizumabe revelou um perfil metabólico semelhante ao esperado para uma molécula de IgG nativa, que não se liga a VEGF. O metabolismo e eliminação de bevacizumabe é semelhante ao de IgG endógena, portanto, principalmente por meio do catabolismo proteolítico em todas as partes do corpo, incluindo células endoteliais e não se baseia principalmente na eliminação pelos rins e fígado. A ligação de IgG ao receptor FcRn determina a proteção do metabolismo celular e uma metade terminal longa -vida.
Eliminação
O valor de depuração foi em média 0,188 e 0,220 l / dia para pacientes do sexo feminino e masculino, respectivamente. Após a correção do peso corporal, os pacientes do sexo masculino tiveram uma depuração maior de bevacizumabe (+ 17%) do que os pacientes do sexo feminino. Em relação ao modelo bicompartimental, a meia-vida de eliminação é de 18 dias para um paciente feminino típico e 20 dias para um paciente masculino típico.
Valores baixos de albumina e uma grande carga tumoral são geralmente indicadores da gravidade da doença. A eliminação do bevacizumabe foi aproximadamente 30% mais rápida em pacientes com albumina sérica baixa e 7% mais rápida em indivíduos com grande carga tumoral em comparação a um paciente típico com valores de albumina e carga tumoral média.
Farmacocinética em populações particulares de pacientes
A farmacocinética da população foi analisada para avaliar os efeitos das características demográficas. Os resultados desta análise não revelaram uma diferença significativa na farmacocinética do bevacizumab com base na idade.
Falência renal
Não foram realizados estudos para investigar a farmacocinética do bevacizumab em doentes com insuficiência renal, uma vez que os rins não são um órgão crítico para o metabolismo ou excreção do bevacizumab.
Insuficiência Hepática
Não foram realizados estudos para investigar a farmacocinética do bevacizumab em doentes com insuficiência hepática, uma vez que o fígado não é um órgão crítico para o metabolismo ou excreção do bevacizumab.
População pediátrica
A farmacocinética do bevacizumab foi estudada em um número limitado de pacientes pediátricos. Os dados farmacocinéticos obtidos sugerem que o volume de distribuição e depuração do bevacizumab são comparáveis aos de adultos com tumores sólidos.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Em estudos de até 26 semanas de duração em macacos cynomolgus, displasia epifisária foi observada em animais jovens com placas de crescimento abertas em concentrações séricas médias de bevacizumabe abaixo das concentrações séricas terapêuticas médias esperadas em humanos. Em coelhos, o bevacizumabe teve o processo de cicatrização inibido em doses abaixo da dose clínica proposta, mas os efeitos no processo de cicatrização foram totalmente reversíveis.
Não foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico e carcinogênico do bevacizumabe.
Não foram realizados estudos específicos em animais para avaliar o efeito na fertilidade. No entanto, é razoável esperar um efeito adverso na fertilidade da mulher, uma vez que os estudos realizados em animais sobre a toxicidade associada à administração de doses múltiplas mostraram uma "inibição da maturação dos folículos ovarianos e uma redução / ausência de corpos lúteos, com a consequente redução do peso dos ovários e do útero, bem como do número de ciclos menstruais.
O bevacizumab foi embriotóxico e teratogênico no coelho. Os efeitos observados incluíram diminuição do peso materno e fetal, aumento do número de reabsorções fetais e aumento da incidência de malformações graves específicas e malformações esqueléticas fetais. Desfechos fatais que afetam o feto foram observados em todas as dosagens testadas; a dose mais baixa administrada resultou em concentrações séricas médias aproximadamente 3 vezes superiores às encontradas em humanos após administração de 5 mg / kg a cada 2 semanas. As informações sobre malformações fetais observadas após a comercialização são fornecidas na secção 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento e 4.8 Indesejável efeitos.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Trehalose dihidratado
Fosfato de sódio
Polissorbato 20
Água para injetáveis
06.2 Incompatibilidade
Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.
Quando o bevacizumabe é diluído com soluções de glicose (5%), é observado um perfil de degradação dependente da concentração.
06.3 Período de validade
Frasco (fechado)
2 anos.
Remédio diluído
A estabilidade química e física em uso foi demonstrada por 48 horas entre 2 ° C e 30 ° C em solução injetável de cloreto de sódio 9 mg / ml (0,9%). Microbiológica, o produto deve ser usado imediatamente. De imediato, o utilizador é responsável pelos tempos e condições de armazenamento, que normalmente não devem exceder 24 horas a uma temperatura entre 2 ° C e 8 ° C, a menos que a diluição tenha ocorrido em condições assépticas controladas e validadas.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Conservar no frigorífico (2 ° C-8 ° C).
Não congele.
Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para o proteger da luz.
Para condições de conservação após diluição do medicamento, ver secção 6.3.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
4 ml de solução em um frasco para injetáveis (vidro Tipo I) com uma rolha (borracha butílica) contendo 100 mg de bevacizumab.
16 ml de solução em um frasco para injetáveis (vidro Tipo I), com uma rolha (borracha butílica) contendo 400 mg de bevacizumab.
Embalagem com 1 frasco.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Avastin deve ser preparado por um profissional de saúde usando técnica asséptica para garantir a esterilidade da solução final preparada.
A quantidade necessária de bevacizumab deve ser retirada e diluída para o volume de administração apropriado com solução injetável de cloreto de sódio 9 mg / ml (0,9%). A concentração da solução final de bevacizumabe deve ser mantida dentro do intervalo de 1,4 mg / mL a 16,5 mg / mL. Na maioria dos casos, a quantidade necessária de Avastin pode ser diluída com solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% até um volume total de 100 mL.
Os medicamentos para administração parentérica devem ser submetidos a um exame visual antes de serem administrados para descartar a presença de partículas e sinais de alteração da cor.
Não foram observadas incompatibilidades entre Avastin e sacos ou conjuntos de infusão de cloreto de polivinila ou poliolefina.
Avastin é para uso único, pois o produto não contém conservantes. O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/04/300/001 - frasco de 100 mg / 4 ml
036680015
EU / 1/04/300/002 - frasco de 400 mg / 16 ml
036680027
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 12 de janeiro de 2005
Data da última renovação: 14 de janeiro de 2015
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
Março de 2015
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