ISOPTIN - FOLHETO INFORMATIVO - FOLHETOS

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Isoptin - Folheto Informativo

Indicações Contra-indicações Precauções de uso Interações Advertências Dosagem e método de uso Sobredosagem Efeitos indesejáveis Prazo de validade e armazenamento

Ingredientes ativos: verapamil

ISOPTIN 40 mg comprimidos revestidos

As bulas de isoptina estão disponíveis para os tamanhos de embalagem:

ISOPTIN 40 mg comprimidos revestidos
ISOPTIN 80 mg comprimidos revestidos por película
ISOPTIN 120 mg comprimidos de liberação prolongada
ISOPTIN 240 mg comprimidos de liberação prolongada

Indicações Por que Isoptin é usado? Para que serve?

CATEGORIA FARMACOTERAPÊUTICA

Bloqueadores seletivos dos canais de cálcio com derivados de fenilalquilamina de efeito cardíaco direto.

INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS

Insuficiência coronária aguda e crônica. Tratamento das sequelas de enfarte do miocárdio. Arritmias hipercinéticas supraventriculares como taquicardia supraventricular paroxística, fibrilhação auricular e flutter com resposta ventricular rápida, extrassístoles. Hipertensão arterial.

Contra-indicações Quando Isoptin não deve ser usado

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Choque cardiogênico.

Infarto do miocárdio recente complicado por bradicardia acentuada.

Insuficiência contrátil do ventrículo esquerdo.

Perturbações graves de condução, como bloqueio AV total, bloqueio AV parcial; bloqueio de ramo incompleto, doença do seio da face (exceto aqueles com marcapassos ventriculares artificiais), bloqueio AV de grau II-III (exceto em pacientes com marcapassos ventriculares artificiais funcionais).

Insuficiência cardíaca congestiva descompensada.

Taquicardia ventricular complexa ampla.

Fibrilação / flutter atrial e síndrome de Wolff-Parkinson-White concomitante, síndrome de Lown-Ganong-Levine, síndromes PR curtas.

Bradicardia marcada (<50 batimentos / min.).

Hipotensão (pressão arterial sistólica <90 mm de Hg) (ver também Precauções de uso).

Associação com inibidores da MAO e betabloqueadores e após tratamentos com quinidina.

Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Isoptin

Utilização em doentes com compromisso da função hepática: Como o verapamilo é predominantemente metabolizado pelo fígado, deve ser administrado com precaução a doentes com compromisso da função hepática. A disfunção hepática grave prolonga a meia-vida de eliminação do verapamil para aproximadamente 14-16 horas; portanto, esses pacientes devem receber aproximadamente 30% da dose usual usada em pacientes com função hepática normal. Monitoramento cuidadoso deve ser realizado para prolongamento anormal do Intervalo PR ou outros sinais de efeitos farmacológicos excessivos.
Uso em pacientes com insuficiência renal: Aproximadamente 70% de uma dose administrada de verapamil é excretada como metabólitos na urina. Até que mais dados estejam disponíveis, verapamil deve ser administrado com cuidado em pacientes com insuficiência renal. Estes pacientes devem ser acompanhados de perto. para prolongamento do intervalo PR ou outros sinais de sobredosagem. Embora dados clínicos consistentes de estudos comparativos conduzidos em pacientes com insuficiência renal em estágio terminal tenham mostrado que a diminuição da função renal não tem efeito sobre a farmacocinética do verapamil, relatos de casos sugerem que o verapamil deve ser usado com cautela e sob monitoramento próximo em pacientes com insuficiência renal . O verapamil não pode ser removido por hemodiálise.
Utilizar com cuidado em pacientes com bradicardia e hipotensos (ver também Contra-indicações).
Utilizar com cuidado em pacientes com distúrbios nos quais a transmissão neuromuscular é afetada (miastenia gravis, síndrome de Lambert-Eaton, distrofia muscular avançada de Duchenne).

Interações Quais medicamentos ou alimentos podem modificar o efeito da Isoptin

Informe o seu médico ou farmacêutico se tiver tomado recentemente quaisquer outros medicamentos, mesmo sem receita.

Os estudos in vitro demonstraram que o verapamilo é metabolizado pelo citocromo P450, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Além disso, verapamil demonstrou ser um inibidor do CYP3A4 e da glicoproteína-P (gp-P). Pacientes submetidos a terapias concomitantes durante a administração de verapamil devem ser monitorados de perto, pois interações clinicamente significativas foram demonstradas com inibidores do CYP3A4 (levando a níveis plasmáticos elevados de verapamil) e com indutores do CYP3A4 (que, em vez disso, causam uma redução).

A tabela abaixo fornece uma lista de medicamentos com os quais podem ocorrer interações por razões farmacocinéticas:

Potenciais interações associadas ao sistema enzimático CYP-450 Droga associada Efeito potencial no verapamil ou medicamento associado Comente Bloqueadores alfa Prazosin Aumento da Cmax da prazosina (≈40%) sem efeito na meia-vida Terazosina AUC aumentada (≈24%) e Cmax (≈25%) de terazosina Antiarrítmicos Flecainida Efeito mínimo na depuração plasmática da flecainida (<≥10%); nenhum efeito sobre a depuração plasmática do verapamil Quinidina Diminuição da depuração oral da quinidina (≥35%) Antiasmáticos Teofilina Diminuição da depuração oral e sistêmica em 20% A redução na depuração é mais diminuída em fumantes (≈11%). Anticoagulantes Etexilato de dabigatrana Cmax do dabigatrano aumentado em aproximadamente 180% e AUC em aproximadamente 150% Observado com a primeira dose de uma formulação oral de liberação imediata de verapamil. Anticonvulsivantes Carbamazepina Aumento da AUC da carbamazepina (≥46%) em pacientes com epilepsia parcialmente refratária Antidepressivos Imipramina Aumento da AUC da imipramina (≈15%) Não tem efeito sobre o nível do metabólito ativo desipramina. Antidiabéticos Gliburida Cmax aumentada (≈28%) e AUC (≈26%) de gliburida Antiinfecciosos Claritromicina Possível aumento nos níveis de verapamil Eritromicina Possível aumento nos níveis de verapamil Rifampicina AUC diminuída (≈94%), Cmax (≈97%) e biodisponibilidade oral (≈92%) de verapamil Pode reduzir o efeito hipotensor do verapamil. Nenhuma mudança na farmacocinética com a administração intravenosa de verapamil Telitromicina Possível aumento nos níveis de verapamil Antineoplásicos Doxorrubicina A AUC da doxorrubicina (104%) e Cmax (61%) aumentam após a administração oral de verapamil Em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células. Nenhuma mudança significativa na farmacocinética da doxorrubicina após a administração intravenosa de verapamil Em pacientes com doenças malignas avançadas. Barbitúricos Fenobarbital Aumento da depuração (≥5 vezes) de verapamil administrado por via oral Benzodiazepínicos e outros ansiolíticos Buspirona Aumento de 3,4 vezes na AUC e Cmax da buspirona Midazolam AUC (3 vezes) e Cmax (≈2 vezes) aumentados de midazolam Bloqueadores beta Metoprolol Aumento na AUC (≈32,5%) e Cmax (≈41%) de metoprolol em pacientes com angina Propranolol Aumento da AUC (65%) e Cmax (≈94%) de propranolol em pacientes com angina Glicosídeos cardíacos Digitoxina Diminuição da depuração corporal total (≈27%) e depuração extra-renal (≈29%) de digitoxina Digoxina Pacientes saudáveis: Cmax aumentada (≈44%), C12h aumentada (≈53%), Css aumentada (44%) e AUC aumentada (50%) da digoxina Veja avisos especiais Antagonistas do receptor H2 Cimetidina Aumento de AUC R- (≈25%) e S- (≈40%) de verapamil com diminuição correspondente na depuração de verapamil R- e S- Imunológico Ciclosporina Aumento de AUC, Css, Cmax de ciclosporinas em aproximadamente 45% Everolimus Everolimus: AUC aumentada (≈3,5 vezes) e Cmax aumentada (≈2,3 vezes); verapamil: Ctrough aumentada (≈2,3 vezes) Sirolimus Sirolimus: AUC aumentou (≈2,2 vezes); S-verapamil: AUC aumentou (≈1,5 vezes) Tacrolimus Possível aumento nos níveis de tacrolimus Agentes hipolipemiantes Atorvastatina Possível aumento nos níveis de atorvastatina, aumento na AUC do verapamil em 43% Lovastatina Possível aumento nos níveis de lovastatina, aumento na AUC (≈63%) e Cmax (≈32%) de verapamil Sinvastatina AUC aumentada (2,6 vezes) e Cmax (≈4,6 vezes) da sinvastatina Agonistas do receptor de serotonina Almotriptano AUC (20%) e Cmax (≈24%) aumentados de almotriptano Agentes uricosúricos Sulfinpirazona Aumento da depuração (≈3 vezes) e diminuição da biodisponibilidade (≈60%) de verapamil após administração oral Outros Suco de toranja AUC aumentada de verapamil R- (≈49%) e S- (≈37%), Cmax aumentada de verapamil R- (≈75%) e S- (≈51%) Não afeta a meia-vida e a depuração renal Erva de São João (Hypericum) Diminuição da AUC do verapamil R- (≈78%) e S- (≈80%) com redução correspondente na Cmax

Outras interações e informações adicionais

Antiarrítmicos, beta-bloqueadores: potenciação recíproca dos efeitos cardiovasculares (aumento do grau de bloqueio AV, potenciação da frequência cardíaca diminuída em fases avançadas, indução de enfarte do miocárdio e possibilidade de intensificação da hipotensão).
Fármacos que se ligam às proteínas plasmáticas: o verapamil liga-se fortemente às proteínas plasmáticas; por esse motivo, deve ser administrado com cautela aos pacientes que tomam outros medicamentos com alto grau de ligação às proteínas plasmáticas.
Prazosina, Terazosina: potencialização do efeito hipotensor.
Agentes anti-HIV: A concentração plasmática de verapamil pode aumentar devido à potencial inibição metabólica de alguns dos agentes anti-HIV, como o ritonavir. Portanto, deve-se ter muito cuidado na combinação ou a dose de verapamil deve ser diminuída.
Quinidina: hipotensão e possível edema pulmonar em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.
Sulfinpirazona: pode reduzir o efeito hipotensor do verapamil.
Bloqueadores neuromusculares: A ação dos bloqueadores neuromusculares pode ser potencializada, por isso pode ser necessário diminuir a dose de verapamil e / ou do bloqueador neuromuscular quando os dois medicamentos são administrados em combinação.
Ácido acetilsalicílico: aumento da tendência ao sangramento.
Etanol: aumento dos níveis plasmáticos de etanol.
Inibidores da HMG Co-A redutase (estatinas): O tratamento com inibidores da HMG Co-A redutase (sinvastatina, atorvastatina ou lovastatina) em pacientes que tomam verapamil, deve ser iniciado com as doses mais baixas possíveis que subsequentemente precisam ser corrigidas. Se os pacientes que tomam inibidores da HMG Co-A redutase (como sinvastatina, atorvastatina ou lovastatina) receberem terapia com verapamil, uma redução da dose de estatina deve ser considerada e as leituras de colesterol sérico reexaminadas.
Digitalis: O uso clínico de verapamil em pacientes digitalizados mostrou que a combinação é bem tolerada se as doses de digoxina forem adequadamente reguladas. O tratamento crônico com verapamil pode aumentar os níveis séricos de digoxina em 50-75% durante a primeira semana de terapia, o que pode levar à toxicidade digitálica. As doses de manutenção de digitálicos devem ser reduzidas quando verapamil é administrado e o paciente deve ser monitorado cuidadosamente para evitar hiper ou hipodigitalização. Sempre que houver suspeita de hiperdigitalização, a dose de digoxina deve ser temporariamente reduzida ou descontinuada. Após a descontinuação de ISOPTIN 40 mg comprimidos revestidos, o paciente deve ser reexaminado para evitar hipodigitalização.
Medicamentos anti-hipertensivos, diuréticos e vasodilatadores: verapamil administrado concomitantemente com outros anti-hipertensivos orais (por exemplo: vasodilatadores, inibidores da enzima de conversão da angiotensina I, diuréticos, bloqueadores beta) geralmente tem um efeito redutor aditivo. Em um estudo, a administração simultânea de verapamil e prazosina resultou em uma "queda excessiva da pressão arterial".
Disopiramida: Até que dados sobre possíveis interações entre verapamil e disopiramida tenham sido obtidos, disopiramida não deve ser administrada 48 horas antes ou 24 horas após a administração de verapamil.
Nitratos: o verapamil foi administrado concomitantemente com nitratos de ação curta e longa, sem quaisquer interações medicamentosas indesejáveis.
Cimetidina: a cimetidina reduz a depuração do verapamil e aumenta a sua semivida de eliminação.
Lítio: A terapia oral com verapamil pode causar redução dos níveis séricos de lítio em pacientes recebendo terapia oral, estável e crônica com lítio. O ajuste da dose de lítio pode ser necessário devido a um possível aumento da neurotoxicidade.
Carbamazepina: a terapia com verapamil pode aumentar as concentrações de carbamazepina durante a terapia combinada. Isso pode produzir efeitos indesejáveis, como diplopia, dor de cabeça, ataxia ou tontura.
Rifampicina: pode reduzir o efeito hipotensor do verapamil.
Anestésicos de inalação: Dados clínicos e experimentos com animais indicam que o verapamil pode aumentar a atividade de bloqueadores neuromusculares e anestésicos de inalação.
Suco de toranja: foram relatados dados que indicam um aumento nos níveis plasmáticos de bloqueadores dos canais de cálcio quando tomados concomitantemente com suco de toranja. A ingestão simultânea de verapamil oral e suco de toranja deve, portanto, ser evitada.
Colchicina: A colchicina é um substrato tanto para o CYP3A quanto para o transportador de efluxo, a glicoproteína-P (gp-P). O verapamil é conhecido por inibir o CYP3A e a P-gp. Quando o verapamil e a colchicina são administrados concomitantemente, a inibição da P-gp e / ou CYP3A pelo verapamil pode levar a um aumento da exposição à colchicina. O uso combinado não é recomendado.
Dabigatrana: monitoramento clínico cuidadoso (em busca de sinais de sangramento ou anemia) é necessário quando o verapamil é coadministrado com etexilato de dabigatrana (substrato do transportador de efluxo P-gp) e com cuidado extra no caso de pacientes com insuficiência renal leve. os níveis de dabigatrano (Cmax el "AUC) foram observados quando o verapamil oral foi coadministrado com o dabigatrano etexilato, mas a magnitude desta alteração variou com o tempo de administração e formulação do verapamil. Em doentes com compromisso renal moderado tratados concomitantemente com verapamilo e dabigatrano etexilato, deve ser considerada uma redução da dose de dabigatrano. Por outro lado, nenhuma interação significativa foi observada quando verapamil foi administrado 2 horas após tomar etexilato de dabigatrana. Isso é explicado pela absorção completa de dabigatrana após 2 horas.
Dronedarona: Deve-se ter cuidado quando o verapamil é administrado em combinação com a dronedarona. Administre verapamil inicialmente em baixas doses e aumente a dose somente após avaliação por ECG.
Ivabradina: Verapamil resulta em um aumento na concentração de ivabradina (aumento de 2-3 vezes na AUC) e uma diminuição adicional de 5 bpm na freqüência cardíaca. O uso concomitante de verapamil com ivabradina não é recomendado.
Aliscireno: a administração concomitante de verapamil e aliscireno resultou em um aumento de 97% na AUC do aliscireno como efeito da atividade inibitória da gp-P do verapamil.
Dantroleno: em estudos com animais, casos fatais de fibrilação ventricular foram observados durante a administração intravenosa de verapamil e dantroleno. A combinação de verapamil e dantroleno é, portanto, potencialmente perigosa.

Avisos É importante saber que:

Insuficiência cardíaca: o verapamil tem um efeito inotrópico negativo que, na maioria dos pacientes, é compensado por suas propriedades de redução da pós-carga (resistência periférica diminuída) sem comprometimento distinto da função ventricular. O verapamil é contra-indicado em pacientes com disfunção ventricular esquerda grave (por exemplo: Fração de ejeção menor que 30% ou sintomas graves de insuficiência cardíaca, pressão pulmonar maior que 20 mmHg) Pacientes com disfunção ventricular leve, se possível, devem ser controlados com doses ótimas de digitálicos e / ou diuréticos antes do tratamento com verapamil. Às vezes, a ação farmacológica de verapamil pode produzir uma diminuição da pressão arterial abaixo dos níveis normais, o que pode levar a tonturas sintomáticas ou hipotensão. Em pacientes hipertensos, uma diminuição da pressão arterial abaixo do normal é incomum.
Elevações das enzimas hepáticas: foram relatadas elevações das transaminases com e sem aumentos concomitantes da fosfatase alcalina e bilirrubina. Essas elevações foram algumas vezes transitórias e podem desaparecer mesmo com a continuação do tratamento com verapamil. Alguns casos de dano hepatocelular foram relacionados ao verapamil usando a técnica de "reexposição"; metade desses casos apresentava sintomas clínicos (mal-estar, febre e / ou dor no quadrante superior direito), além de aumento de SGOT, SGPT e fosfatase alcalina. A monitorização periódica da função hepática é, portanto, aconselhável em pacientes tratados com verapamil.
Via de condução acessória (Wolff-Parkinson-White ou Lown-Ganong-Levine): Pacientes com flutter atrial paroxístico e / ou crônico ou fibrilação com uma via AV acessória coexistente desenvolveram um aumento na condução anterógrada através da via acessória que desvia do nó AV resultando em uma resposta ventricular muito rápida ou fibrilação ventricular após receber verapamil ou digital por via intravenosa. Embora esse fenômeno não tenha sido relatado com verapamil oral, deve ser considerado um risco potencial. O tratamento geralmente consiste em cardioversão por corrente contínua. A cardioversão tem sido usada com segurança e eficácia após a administração de ISOPTIN.
Bloqueio atrioventricular: o efeito do verapamil na condução AV e no nó SA pode levar, em casos particulares, ao bloqueio AV assintomático de grau I e bradicardia transitória, às vezes acompanhada por ritmos de escape nodal. O prolongamento do segmento PR está relacionado com as concentrações plasmáticas de verapamil , especialmente durante a fase de titulação inicial da terapia. No entanto, graus mais elevados de bloqueio AV têm sido raramente observados. Bloqueio AV de grau I severo ou evolução progressiva para o bloqueio AV de grau II ou III requer redução da dose ou, em casos raros, a suspensão de terapia com verapamil e instituição de terapia adequada, dependendo da situação clínica.

Gravidez e amamentação

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento

Gravidez

Os estudos de reprodução foram realizados em coelhos e ratos com uma dose oral de verapamil superior a 1,5 vezes (15 mg / kg / dia) e 6 vezes (60 mg / kg / dia) superior à dose oral diária tomada. Por humanos, e mostraram nenhuma evidência de teratogenicidade. Em ratos, no entanto, a dose múltipla administrada foi considerada embriocida e retardou o crescimento e o desenvolvimento do feto, provavelmente devido a efeitos adversos nas mães que se refletem na redução da capacidade de engordar. também foi demonstrado que esta dose administrada por via oral causa hipotensão em ratos.

Não houve ensaios adequados e bem controlados em mulheres grávidas, pelo que a segurança do verapamilo durante a gravidez não foi estabelecida. O verapamil atravessa a barreira placentária e foi encontrado no cordão umbilical. Uma vez que os estudos de reprodução animal nem sempre são capazes de prever a resposta em humanos, como precaução, o verapamil só deve ser usado durante a gravidez se for estritamente necessário.

Hora da alimentação

O cloridrato de verapamil é excretado no leite materno. Dados limitados sobre a administração oral mostraram que a dose de verapamil que é ingerida através do leite pelo bebê é baixa (0,1-1% da dose oral administrada pela mãe). Devido à gravidade dos potenciais efeitos indesejáveis no lactente, o verapamilo só deve ser administrado à mulher que amamenta se for considerado essencial para o bem-estar da mãe.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

O verapamil prejudica a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Isso ocorre principalmente no início da terapia, quando a dose é aumentada, ao mudar o tratamento de um medicamento diferente para verapamil e beber álcool concomitantemente.

Informações importantes sobre alguns dos ingredientes:

Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.

Os comprimidos revestidos de ISOPTIN 40 mg contêm lactose, pelo que os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Os comprimidos revestidos de ISOPTIN 40 mg contêm sacarose, pelo que os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, deficiência de sacarase isomaltase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Dosagem e método de uso Como usar Isoptin: Dosagem

Adultos: 1-2 comprimidos revestidos 3 vezes ao dia

Rapazes: 1-3 comprimidos revestidos 2-3 vezes ao dia

Na infância: ½ comprimido revestido 2-3 vezes ao dia

Sobredosagem O que fazer se você tiver tomado muito Isoptin

Sintomas

Hipotensão, bradicardia até bloqueio AV de alto grau e parada sinusal, hiperglicemia, apatia e acidose metabólica. Mortes ocorreram como resultado de overdose.

Tratamento

O tratamento da sobredosagem deve ser de suporte. A estimulação beta-adrenérgica ou a administração parenteral de soluções de cálcio e irrigação intestinal podem aumentar o fluxo de íons de cálcio através de canais lentos e esses métodos têm sido usados com sucesso no tratamento de uma sobredosagem voluntária com verapamil.

Devido à absorção retardada de produtos de liberação modificada, alguns pacientes podem requerer mais observação e hospitalização por mais de 48 horas ou um período de observação.

Reações hipotensivas clinicamente significativas ou bloqueio AV de alto grau devem ser tratados com vasopressores ou estimulação cardíaca, respectivamente. A assistolia deve ser tratada com as medidas usuais, incluindo reanimação cardiopulmonar.O verapamil não pode ser eliminado por hemodiálise.

Em caso de ingestão acidental / ingestão de uma dose excessiva de Isoptin, avise o seu médico imediatamente ou dirija-se ao hospital mais próximo.

Se você tiver dúvidas sobre o uso de Isoptin, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.

Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais da isoptina

Como todos os medicamentos, ISOPTIN pode causar efeitos secundários, embora nem todas as pessoas os tenham.

As seguintes reações adversas ao verapamil, administrado por via oral, foram claramente relacionadas com a ingestão do medicamento em ensaios clínicos [muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a

Tabela 1: Reações adversas relatadas com a administração oral de verapamil em ensaios clínicos controlados

Classificação do sistema orgânico Reação adversa Frequência Doenças do sistema nervoso Tontura dor de cabeça Município Município Patologias cardíacas Insuficiência cardíaca / edema pulmonar Bradicardia atrioventricular Bloqueio atrioventricular Bloqueio atrioventricular completo Comum Comum Comum Incomum Patologias vasculares Descarga de hipotensão Comum Incomum Problemas gastrointestinais Náusea de constipação Município Município Perturbações gerais e condições no local de administração Edema de fadiga Município Município

No ensaio clínico de controle de resposta ventricular em pacientes digitalizados que tinham fibrilação ou flutter atrial, uma frequência ventricular de menos de 50 batimentos / min em repouso ocorreu em 15% dos pacientes e hipotensão assintomática em 5% dos pacientes.

As seguintes reações adversas foram notificadas com verapamilo na experiência pós-comercialização ou em estudos clínicos de Fase IV e foram agrupadas por classes de sistemas de órgãos [frequência desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)].

Tabela 2: Reações adversas relatadas com verapamil na experiência pós-comercialização ou em ensaios clínicos de Fase IV

Classificação do sistema orgânico Reação adversa Doenças do sistema sanguíneo e linfático Hematomas Distúrbios do sistema imunológico Hipersensibilidade Distúrbios psiquiátricos Sintomas psiquiátricos Doenças do sistema nervoso Dor de cabeça Tontura Parestesia Tremor Distúrbios extrapiramidais Acidentes cerebrovasculares Estado confusional Distúrbios do equilíbrio Insônia Sonolência Desordens oculares Visão embaçada Doenças do ouvido e do labirinto Vertigo Zumbido Patologias cardíacas Bloqueio atrioventricular Bradicardia sinusal Parada sinusal Edema periférico Palpitações Taquicardia Insuficiência cardíaca Angina pectoris Dor torácica Infarto do miocárdio Síncope Patologias vasculares Hipotensão, rubor, púrpura de claudicação intermitente Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Dispneia Problemas gastrointestinais Náuseas Vômitos Obstipação Íleo Hiperplasia gengival Dor abdominal Desconforto abdominal Diarreia Boca seca Doenças gastrointestinais Afecções do tecido cutâneo e subcutâneo Angioedema Síndrome de Stevens-Johnson Eritema multiforme Erupção cutânea maculopapular Alopecia Urticária Púrpura Prurido Erupção cutânea Erupção cutânea Manchas de hiperqueratose Hiperidrose Hematomas espontâneos Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Fraqueza muscular Mialgia Artralgia Espasmos musculares Doenças renais e urinárias Pollakiuria Sistema reprodutivo e distúrbios mamários Disfunção erétil Ginecomastia Galactorréia Metrorragia Perturbações gerais e condições no local de administração Fadiga Testes de diagnóstico Elevação das enzimas hepáticas Elevação dos níveis de prolactina Patologias endócrinas Tolerância à glicose diminuída

Na experiência pós-comercialização, foi relatado um caso de paralisia (tetraparesia) associada à coadministração de verapamil e colchicina.Isso pode ter sido causado pelo fato de a colchicina cruzar a barreira hematoencefálica devido à inibição do CYP3A4 e de P-gp por verapamil. O uso combinado de verapamil e colchicina não é recomendado Tratamento dos efeitos colaterais cardiovasculares agudos A frequência dos efeitos colaterais cardiovasculares que requerem terapia é rara, portanto, a experiência com seu tratamento é limitada. Sempre que ocorrer hipotensão grave ou bloqueio AV completo após a administração oral de verapamil, medidas de emergência apropriadas devem ser aplicadas imediatamente, por exemplo, administração intravenosa de isoproterenol, norepinefrina, atropina (todas nas doses usuais) ou gluconato de cálcio (solução a 10%). é necessário suporte, medicamentos inotrópicos (dopamina ou dobutamina) podem ser administrados.O tratamento e a dosagem devem depender da gravidade e da situação clínica, bem como do julgamento e experiência do médico.

O cumprimento das instruções contidas no folheto informativo reduz o risco de efeitos indesejáveis.

Relatório de efeitos colaterais

Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Os efeitos indesejáveis também podem ser notificados diretamente através do sistema nacional de notificação em "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avversei". Informação sobre a segurança deste medicamento.

Expiração e retenção

Validade: veja a data de validade impressa na embalagem.

O prazo de validade indicado refere-se ao produto em embalagem intacta, corretamente armazenado.

Atenção: não use o medicamento após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.

Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.

Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

COMPOSIÇÃO

Um comprimido revestido contém: Cloridrato de verapamil 40,0 mg. Excipientes: amido de milho, amido de batata, carbonato de cálcio, cera de montanha glicolada, acácia, lactose monohidratada, estearato de magnésio, povidona, sacarose, sílica coloidal anidra, croscarmelose sódica, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.

FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO

"Comprimidos revestidos de 40 mg" 30 comprimidos

Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.

Mais informações sobre o Isoptin podem ser encontradas na guia "Resumo das características". 01.0 NOME DO MEDICAMENTO 02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 03.0 FORMA FARMACÊUTICA 04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS 04.1 Indicações terapêuticas 04.2 Posologia e modo de administração 04.3 Contra-indicações 04.4 Advertências e precauções especiais de utilização 04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação antagonistas do receptor H20 4.6 Gravidez e aleitamento04.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas04.8 Efeitos indesejáveis04.9 Sobredosagem05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS05.1 Propriedades farmacodinâmicas05.2 Propriedades farmacocinéticas05.3 Dados de segurança pré-clínica06 .0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 06.1 Excipientes06.2 Incompatibilidades06.3 Prazo de validade 06.4 Precauções especiais de conservação06.5 Natureza do acondicionamento primário e conteúdo da embalagem06.6 Instruções de utilização e manipulação 07.0 TITULAR DA "TODAS AS AUTORIZAÇÕES" COLOCADA NO MERCADO 08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO PARA COLOCAÇÃO NA COM MERCIO09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO 10.0 DATA DA REVISÃO DO TEXTO 11.0 PARA RADIOFármacos, DADOS COMPLETOS SOBRE DOSIMETRIA DE RADIAÇÃO INTERNA 12.0 PARA RADIOFÁRMICOS, INSTRUÇÕES E CONTROLES DE QUALIDADE MAIS DETALHADOS

01.0 NOME DO MEDICAMENTO

ISOPTIN

02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

• Isoptin 40 mg Tabletes revestidos

Um comprimido revestido contém:

Princípio ativo:

Cloridrato de verapamil 40,0 mg.

Excipientes com efeitos conhecidos: lactose, sacarose

• Isoptin 80 mg Comprimidos revestidos por filme

Um comprimido revestido por película contém:

Princípio ativo:

Cloridrato de verapamil 80,0 mg.

• Isoptin 120 mg Comprimidos de liberação prolongada

Um comprimido de liberação prolongada contém:

Princípio ativo:

Cloridrato de verapamil 120,0 mg

Excipientes com efeitos conhecidos: lactose

• Isoptin 180 mg Comprimidos de liberação prolongada

Um comprimido de liberação prolongada contém:

Princípio ativo:

Cloridrato de verapamil 180,0 mg

• Isoptin 240 mg Comprimidos de liberação prolongada

Um comprimido de liberação prolongada contém:

Princípio ativo:

Cloridrato de verapamil 240,0 mg

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1

03.0 FORMA FARMACÊUTICA

Tabletes revestidos

Comprimidos revestidos por filme

Comprimidos de liberação prolongada

04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS

04.1 Indicações terapêuticas

• Isoptin 40 mg Tabletes revestidos e Isoptin 80 mg Comprimidos revestidos por filme

• Isoptin 120 mg e 180 mg Comprimidos de liberação prolongada

Insuficiência coronária crônica. Tratamento das sequelas de enfarte do miocárdio. Arritmias hipercinéticas supraventriculares como taquicardia supraventricular paroxística, fibrilhação auricular e flutter com resposta ventricular rápida, extrassístoles. Hipertensão arterial.

Prevenção de reinfarto em pacientes que não toleram betabloqueadores e que não apresentam sinais de insuficiência cardíaca.

• Isoptin 240 mg Comprimidos de liberação prolongada

Tratamento da hipertensão arterial leve ou moderada.

04.2 Posologia e método de administração

• Isoptin 40 mg Tabletes revestidos

Adultos: 1-2 comprimidos revestidos 3 vezes ao dia;

rapazes: 1-3 comprimidos revestidos 2-3 vezes ao dia.

• Isoptin 80 mg Comprimidos revestidos por filme

Isoptin 80 mg Comprimidos revestidos por filme pode ser usado na dosagem de 40 a 80 mg 3 vezes ao dia; os comprimidos são divisíveis.

Adultos: Isoptin 80 mg Comprimidos revestidos por filme é administrado na dose de 1 comprimido 3 vezes ao dia, de preferência durante as refeições.

Em taquiarritmias recorrentes, Isoptin 80 mg para manter uma frequência ventricular normal Comprimidos revestidos por filme também pode ser administrado em intervalos mais curtos (1 comprimido a cada 3-4 horas);

rapazes: 1 comprimido 2-3 vezes ao dia.

• Isoptin 120 mg Comprimidos de liberação prolongada

Isoptin 120 mg Comprimidos de liberação prolongada simplifica a terapia de longo prazo em pacientes que requerem doses de 240 mg / dia ou mais.

Na "insuficiência coronária de gravidade média e para a profilaxia de distúrbios de taquicardia é geralmente suficiente administrar 1 comprimido de manhã e 1 à noite (240 mg / dia). Se necessário, esta dose pode ser aumentada para 2 comprimidos duas vezes a dia (480 mg). / dia).

• Isoptin 180 mg Comprimidos de liberação prolongada

Isoptin 180 mg Comprimidos de liberação prolongada é particularmente indicado para terapia de longo prazo em pacientes que requerem uma dosagem de 360 mg / dia ou mais.

Na “insuficiência coronária de gravidade média é geralmente suficiente administrar 1 comprimido pela manhã e 1 à noite (360 mg / dia).

• Isoptin 240 mg Comprimidos de liberação prolongada

A dose de Isoptin 240 mg Comprimidos de liberação prolongada deve ser adaptado ao paciente individual por titulação e o medicamento deve ser administrado com alimentos. A dose diária normal de Isoptin 240 mg Comprimidos de liberação prolongada, em ensaios clínicos foi de 240 mg administrados por via oral uma vez ao dia pela manhã. No entanto, doses iniciais de 120 mg por dia podem ser administradas a pacientes que possam ter uma maior resposta ao verapamil (por exemplo: idosos, pequenos, etc.). A determinação da dose deve ser baseada na eficácia terapêutica e efeitos indesejáveis que devem ser avaliados aproximadamente 24 horas após a administração do fármaco. Os efeitos anti-hipertensivos de Isoptin 240 mg Comprimidos de liberação prolongada são evidentes na primeira semana de terapia.

Se uma resposta adequada não for alcançada com 1 comprimido, a dose pode ser aumentada da seguinte forma:

a) 240 mg (1 comprimido) todas as manhãs mais 120 mg todas as noites;

b) 240 mg (1 comprimido) a cada 12 horas.

04.3 Contra-indicações

- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.

- Choque cardiogênico.

- Infarto agudo do miocárdio complicado por bradicardia acentuada.

- Insuficiência contrátil do ventrículo esquerdo.

- Perturbações graves de condução, como bloqueio AV total, bloqueio AV parcial, bloqueio de ramo incompleto, doença do nó sinusal doente (exceto aqueles com marcapassos artificiais), bloqueio AV Grau II-III (exceto em pacientes com marcapasso artificial em funcionamento).

- Insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida menor que 35% e / ou pressão pulmonar maior que 20 mm Hg (exceto se derivada de taquicardia supraventricular sensível à terapia com verapamil).

- Taquicardia ventricular complexa ampla.

- Fibrilação / flutter atrial em portadores de bypass (ou seja, Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine e síndromes PR curta) Esses pacientes estão em risco de desenvolver taquiarritmia ventricular incluindo fibrilação ventricular se cloridrato de verapamil for administrado.

- Bradicardia marcada (batimentos / min).

- Hipotensão (pressão sistólica

- Associação com inibidores da MAO e betabloqueadores e após tratamentos com quinidina.

- Ingestão concomitante com ivabradina (ver secção 4.5).

04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso

• Insuficiência cardíaca

O verapamil tem um efeito inotrópico negativo que, na maioria dos pacientes, é compensado por suas propriedades de redução da pós-carga (diminuição da resistência periférica) sem alteração acentuada da função ventricular.

Pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção superior a 35% devem ser compensados antes de iniciar o tratamento com verapamil e devem ser tratados adequadamente durante o tratamento.

• Hipotensão

Às vezes, a ação farmacológica do verapamil pode produzir uma diminuição da pressão arterial abaixo dos níveis normais, o que pode causar tontura sintomática ou hipotensão.

Em pacientes hipertensos, uma diminuição da pressão arterial abaixo do normal é incomum.

• Inibidores da HMG-CoA Redutase (estatinas)

Consulte a seção 4.5.

• Aumento das enzimas hepáticas

Foram notificados aumentos das transaminases com e sem aumentos concomitantes da fosfatase alcalina e bilirrubina. Essas elevações foram algumas vezes transitórias e podem desaparecer mesmo com a continuação do tratamento com verapamil. Alguns casos de dano hepatocelular foram relacionados ao verapamil usando a técnica de "reexposição"; metade desses casos apresentava sintomas clínicos (mal-estar, febre e / ou dor no quadrante superior direito), além de aumento de SGOT, SGPT e fosfatase alcalina. A monitorização periódica da função hepática é, portanto, aconselhável em pacientes tratados com verapamil.

• Via de condução acessória (Wolff-Parkinson-White ou Lown-Ganong-Levine)

Pacientes que sofrem de flutter atrial paroxístico e / ou crônico ou fibrilação atrial com uma via AV acessória coexistente desenvolveram um aumento na condução anterógrada através da via acessória que contorna o nó AV, resultando em uma resposta ventricular muito rápida ou fibrilação ventricular após receber verapamil ou digitalis por via intravenosa. Embora esse fenômeno não tenha sido relatado com verapamil oral, deve ser considerado um risco potencial. O tratamento geralmente consiste em cardioversão por corrente contínua. A cardioversão tem sido usada com segurança e eficácia após a administração de Isoptin.

• Parada cardíaca / bloqueio atrioventricular / bradicardia / assistolia

O cloridrato de verapamil atua nos nódulos AV e SA e prolonga o tempo de condução AV.

Utilizar com cuidado, pois o desenvolvimento de bloqueio AV de segundo ou terceiro grau (contra-indicações) ou bloqueio de ramo unifascicular, bifascicular ou trifascicular requer a descontinuação de doses subsequentes de cloridrato de verapamil e instituição da terapia apropriada, se necessário.

O cloridrato de verapamil atua nos nódulos AV e SA e raramente pode causar bloqueio AV de segundo ou terceiro grau, bradicardia e, em casos raros, assistolia. É muito mais provável que isso ocorra em pacientes com doença sinusal (uma doença do nó SA), que afeta principalmente pessoas mais velhas.

A assistolia que pode ocorrer em pacientes que tomaram verapamil, exceto aqueles que têm doença do nó sinusal, é geralmente de curta duração (alguns segundos ou menos), com restauração espontânea do ritmo sinusal normal ou nó AV. , o tratamento apropriado deve ser administrado imediatamente - ver secção 4.8.

• Antiarrítmicos, beta-bloqueadores

Aumento mútuo dos efeitos cardiovasculares (bloqueio AV de alto grau, redução de grau mais alto da freqüência cardíaca, indução de insuficiência cardíaca e aumento da hipotensão).

Bradicardia assintomática (36 batimentos por minuto) foi observada em indivíduos que tomaram colírio de timolol (bloqueador beta-adrenérgico) combinado com verapamil oral, bradicardia assintomática (36 batimentos por minuto) foi observada com "Criador de espaços atriais errantes'.

• Digoxina

Se verapamil for administrado concomitantemente com digoxina, reduza a dosagem de digoxina. Consulte a seção 4.5.

• Distúrbios da transmissão neuromuscular

Utilizar com cuidado em pacientes com distúrbios nos quais a transmissão neuromuscular é afetada (miastenia gravis, síndrome de Lambert-Eaton, distrofia muscular avançada de Duchenne).

Populações especiais:

Insuficiência Hepática

Uma vez que o verapamilo é predominantemente metabolizado pelo fígado, deve ser administrado com precaução a doentes com insuficiência hepática. A disfunção hepática grave prolonga a meia-vida de eliminação do verapamil para aproximadamente 14-16 horas; portanto, esses pacientes devem receber aproximadamente 30% da dose usual usada em pacientes com função hepática normal. Monitoramento cuidadoso deve ser realizado para prolongamento anormal do Intervalo PR ou outros sinais de efeitos farmacológicos excessivos.

Insuficiência renal

Aproximadamente 70% de uma dose administrada de verapamil é excretada como metabólitos na urina. Até que mais dados estejam disponíveis, o verapamil deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência renal. Esses pacientes devem ser acompanhados de perto para verificar um possível prolongamento do PR intervalo ou outros sinais de sobredosagem.

Embora dados clínicos consistentes de estudos comparativos conduzidos em pacientes com insuficiência renal em estágio terminal tenham mostrado que a diminuição da função renal não tem efeito sobre a farmacocinética do verapamil, relatos de casos sugerem que o verapamil deve ser usado com cautela e sob monitoramento próximo em pacientes com insuficiência renal . O verapamil não pode ser removido por hemodiálise.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de Isoptin 240 mg não foram estabelecidas Comprimidos de liberação prolongada em indivíduos menores de 18 anos.

Isoptin 40 mg Tabletes revestidos E Isoptin 120 mg Comprimidos de liberação prolongada contêm lactose, portanto os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Isoptin 40 mg Tabletes revestidos contém sacarose, portanto, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, deficiência de sacarase isomaltase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação

Em raras ocasiões, incluindo aquelas em que pacientes com cardiomiopatias graves, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio recente foram tratados com administração intravenosa de bloqueadores beta-adrenérgicos ou disopiramida em combinação com cloridrato de verapamil intravenoso.

O uso concomitante de cloridrato de verapamil injetável com agentes que deprimem a função adrenérgica pode resultar em uma resposta hipotensora excessiva.

Educação em vitro demonstraram que o verapamil é metabolizado pelo citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Além disso, verapamil demonstrou ser um inibidor do CYP3A4 e da glicoproteína-P (gp-P). Pacientes submetidos a terapias concomitantes durante a administração de verapamil devem ser monitorados de perto, pois interações clinicamente significativas foram demonstradas com inibidores do CYP3A4 (levando a níveis plasmáticos elevados de verapamil) e com indutores do CYP3A4 (que, em vez disso, causam uma redução).

A tabela abaixo fornece uma lista de medicamentos com os quais podem ocorrer interações por razões farmacocinéticas:

Potenciais interações associadas ao sistema enzimático CYP-450 Droga associada Efeito potencial no verapamil ou medicamento associado Comente Bloqueadores alfa Prazosin Aumento da Cmax da prazosina (≈40%) sem efeito na meia-vida Potenciação do efeito hipotensor. Terazosina AUC aumentada (≈24%) e Cmax (≈25%) de terazosina Antiarrítmicos Flecainida Efeito mínimo na depuração plasmática da flecainida ( Consulte também a seção 4.4. Quinidina Diminuição da depuração oral da quinidina (≥35%) Hipotensão. O edema pulmonar pode ocorrer em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva. Antiasmáticos Teofilina Diminuição da depuração oral e sistêmica em 20% A redução na depuração é mais diminuída em fumantes (≈11%). Anticoagulantes Etexilato de dabigatrana Cmax do dabigatrano aumentado em aproximadamente 180% e AUC em aproximadamente 150% Observado com a primeira dose de uma formulação oral de liberação imediata de verapamil. Cmax de dabigatrana aumentada em aproximadamente 90% e AUC em aproximadamente 70% Observado com a administração de uma formulação oral de liberação prolongada de verapamil. Anticonvulsivantes / Antiepilépticos Carbamazepina Aumento da AUC da carbamazepina (≥46%) em pacientes com epilepsia parcialmente refratária Níveis aumentados de carbamazepina. Isso pode produzir efeitos colaterais dependentes da carbamazepina, como diplopia, dor de cabeça, ataxia ou tontura. Fenitoína Diminuição das concentrações plasmáticas de verapamil Antidepressivos Imipramina Aumento da AUC da imipramina (≈15%) Não tem efeito sobre o nível do metabólito ativo desipramina. Antidiabéticos Gliburida Cmax aumentada (≈28%) e AUC (≈26%) de gliburida Anti-gota Colchicina Aumento na AUC (≈2,0 vezes) e Cmax (≈1,3 vezes) Reduza a dose de colchicina (ver informações sobre colchicina). Antiinfecciosos Claritromicina Possível aumento nos níveis de verapamil Eritromicina Possível aumento nos níveis de verapamil Rifampicina AUC diminuída (≈94%), Cmax (≈97%) e biodisponibilidade oral (≈92%) de verapamil Pode reduzir o efeito hipotensor do verapamil. Nenhuma mudança na farmacocinética com a administração intravenosa de verapamil Telitromicina Possível aumento nos níveis de verapamil Antineoplásicos Doxorrubicina A AUC da doxorrubicina (104%) e Cmax (61%) aumentam após a administração oral de verapamil Em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células. Nenhuma mudança significativa na farmacocinética da doxorrubicina após a administração intravenosa de verapamil Em pacientes com doenças malignas avançadas. Barbitúricos Fenobarbital Aumento da depuração (≥5 vezes) de verapamil administrado por via oral Benzodiazepínicos e outros ansiolíticos Buspirona Aumento de 3,4 vezes na AUC e Cmax da buspirona Midazolam AUC (3 vezes) e Cmax (≈2 vezes) aumentados de midazolam Bloqueadores beta Metoprolol Aumento na AUC (≈32,5%) e Cmax (≈41%) de metoprolol em pacientes com angina Consulte a seção 4.4. Propranolol Aumento da AUC (65%) e Cmax (≈94%) de propranolol em pacientes com angina Glicosídeos cardíacos Digitoxina Diminuição da depuração corporal total (≈27%) e depuração extra-renal (≈29%) de digitoxina Digoxina Pacientes saudáveis: Cmax aumentada (≈44%), C12h aumentada (≈53%), Css aumentada (44%) e AUC aumentada (50%) da digoxina Reduza a dosagem de digoxina. Consulte a seção 4.4.

Antagonistas do receptor H2

Cimetidina Aumento de AUC R- (≈25%) e S- (≈40%) de verapamil com diminuição correspondente na depuração de verapamil R- e S- A cimetidina reduz a depuração do verapamil após a administração intravenosa de verapamil. Imunológicos / imunossupressores Ciclosporina Aumento de AUC, Css, Cmax de ciclosporinas em aproximadamente 45% Everolimus Everolimus: AUC aumentada (≈3,5 vezes) e Cmax aumentada (≈2,3 vezes); verapamil: Ctrough aumentada (≈2,3 vezes) Podem ser necessárias determinações da concentração e ajuste da dose de everolímus. Sirolimus Sirolimus: AUC aumentou (≈2,2 vezes); S-verapamil: AUC aumentou (≈1,5 vezes) Podem ser necessárias determinações de concentração e ajustes de dose de sirolimus. Tacrolimus Possível aumento nos níveis de tacrolimus Agentes hipolipemiantes (inibidores da HMG-CoA redutase ou estatinas) Atorvastatina Possível aumento nos níveis de atorvastatina, aumento na AUC do verapamil em 43% Informações adicionais a seguir. Lovastatina Possível aumento nos níveis de lovastatina, aumento na AUC (≈63%) e Cmax (≈32%) de verapamil Sinvastatina AUC aumentada (2,6 vezes) e Cmax (≈4,6 vezes) da sinvastatina Agonistas do receptor de serotonina Almotriptano AUC (20%) e Cmax (≈24%) aumentados de almotriptano Agentes uricosúricos Sulfinpirazona Aumento da depuração (≈3 vezes) e diminuição da biodisponibilidade (≈60%) de verapamil após administração oral Pode reduzir o efeito hipotensor do verapamil. Nenhuma mudança na farmacocinética com a administração intravenosa de verapamil Outros Suco de toranja AUC aumentada de verapamil R- (≈49%) e S- (≈37%), Cmax aumentada de verapamil R- (≈75%) e S- (≈51%) Evite a ingestão simultânea de verapamil e suco de toranja. Erva de São João (Hypericum) Diminuição da AUC do verapamil R- (≈78%) e S- (≈80%) com redução correspondente na Cmax

Outras interações e informações adicionais

• Agentes anti-HIV: a concentração plasmática de verapamil pode aumentar devido à potencial inibição metabólica de alguns dos agentes anti-HIV, como o ritonavir. Portanto, deve-se ter muito cuidado na combinação ou a dose de verapamil deve ser diminuída.

• Agentes bloqueadores neuromusculares: dados clínicos e estudos em animais sugerem que o verapamil pode potencializar a ação de agentes bloqueadores neuromusculares (semelhantes ao curare e despolarizantes). Por esse motivo, pode ser necessário diminuir a dose de verapamil e / ou do bloqueador neuromuscular quando duas drogas são tomadas em combinação.

• Ácido acetilsalicílico: tendência aumentada para sangramento.

• Etanol (álcool): aumento dos níveis plasmáticos de etanol.

• Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas): O tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase (ou seja, sinvastatina, atorvastatina ou lovastatina) em pacientes tomando verapamil, deve ser iniciado com as doses mais baixas possíveis que subsequentemente precisam ser corrigidas. Se os pacientes que tomam inibidores da HMG-CoA redutase (como a sinvastatina, atorvastatina ou lovastatina) forem prescritos com terapia à base de verapamil, uma redução da dose de estatina deve ser considerada e as leituras do colesterol sérico reexaminadas.

Fluvastatina, pravastatina e rosuvastatina não são metabolizadas pelo CYP3A4 e têm menor probabilidade de interagir com o verapamil.

• Digitalis: o uso clínico de verapamil em pacientes digitalizados demonstrou que a combinação é bem tolerada se as doses de digoxina forem adequadamente reguladas. O tratamento crônico com verapamil pode aumentar os níveis séricos de digoxina em 50-75% durante a primeira semana de terapia, o que pode levar à toxicidade digitálica. As doses de manutenção de digitálicos devem ser reduzidas quando verapamil é administrado e o paciente deve ser monitorado cuidadosamente para evitar hiper ou hipodigitalização. Sempre que houver suspeita de hiperdigitalização, a dose de digoxina deve ser temporariamente reduzida ou descontinuada. Após a descontinuação de Isoptin, o paciente deve ser reexaminado para evitar hipodigitalização.

• Anti-hipertensivos, diuréticos e vasodilatadores: verapamil administrado concomitantemente com outros anti-hipertensivos orais (por exemplo: vasodilatadores, inibidores da enzima de conversão da angiotensina I, diuréticos, bloqueadores beta) geralmente tem um efeito aditivo na "redução da pressão arterial. Em um estudo, o a administração simultânea de verapamil e prazosina resultou em uma "queda excessiva da pressão arterial.

• Disopiramida: até que dados sobre possíveis interações entre verapamil e disopiramida tenham sido obtidos, disopiramida não deve ser administrada 48 horas antes ou 24 horas após a administração de verapamil.

• Nitratos: o verapamil foi administrado concomitantemente com nitratos de ação curta e longa, sem quaisquer interações medicamentosas indesejáveis.

• Cimetidina: a cimetidina reduz a depuração do verapamil e aumenta a sua semivida de eliminação.

• Lítio: foi demonstrada "sensibilidade aumentada aos efeitos do lítio (neurotoxicidade) durante a terapia combinada com verapamil", sem, entretanto, alterar ou aumentar os níveis séricos de lítio. A terapia oral com verapamil pode causar diminuição dos níveis séricos de lítio em pacientes recebendo terapia oral, estável e crônica com lítio. Os indivíduos submetidos à terapia associada devem ser monitorados de perto.

• Dabigatrana: monitoramento clínico cuidadoso (procurando sinais de sangramento ou anemia) é necessário quando o verapamil é coadministrado com etexilato de dabigatrana (substrato do transportador de efluxo P-gp) e com cuidado extra no caso de pacientes com insuficiência renal de Quando verapamil oral foi coadministrado com etexilato de dabigatrana. Níveis plasmáticos aumentados de dabigatrana (Cmax el "AUC) foram observados, mas a magnitude dessa alteração variou em função do tempo de administração e formulação de verapamil. Em doentes com compromisso renal moderado tratados concomitantemente com verapamilo e dabigatrano etexilato, deve ser considerada uma redução da dose de dabigatrano. Por outro lado, nenhuma interação significativa foi observada quando verapamil foi administrado 2 horas após tomar etexilato de dabigatrana. Isso é explicado pela absorção completa de dabigatrana após 2 horas.

• Dronedarona: deve-se ter cuidado quando o verapamil é administrado em combinação com a dronedarona. Administre verapamil inicialmente em baixas doses e aumente a dose somente após avaliação por ECG.

• Ivabradina: o verapamil causa um aumento na concentração de ivabradina (aumento de 2-3 vezes na AUC) e uma diminuição adicional de 5 bpm na frequência cardíaca. O uso concomitante de verapamil com ivabradina é contra-indicado (ver secção 4.3).

• Aliscireno: a administração concomitante de verapamil e aliscireno resultou em um aumento de 97% na AUC do aliscireno como efeito da atividade inibitória da gp-P do verapamil.

• Dantroleno: em estudos com animais, casos fatais de fibrilação ventricular foram observados durante a administração intravenosa de verapamil e dantroleno. A combinação de verapamil e dantroleno é, portanto, potencialmente perigosa.

04.6 Gravidez e lactação

Gravidez

Não existem dados adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O verapamil atravessa a barreira placentária e foi encontrado no cordão umbilical.

Uma vez que os estudos de reprodução animal nem sempre são capazes de prever a resposta humana, o verapamilo só deve ser utilizado durante a gravidez se for estritamente necessário (ver secção 5.3).

Hora da alimentação

O cloridrato de verapamil e seus metabólitos são excretados no leite materno. Dados limitados sobre a administração oral mostraram que a dose de verapamil que é ingerida através do leite pelo bebê é baixa (0,1-1% da dose oral administrada pela mãe). No entanto, não pode ser excluído um risco para os recém-nascidos / bebês. Devido à gravidade dos potenciais efeitos indesejáveis no lactente, o verapamilo só deve ser administrado à mulher que amamenta se for considerado essencial para o bem-estar da mãe.

04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Devido ao efeito anti-hipertensivo dependente da resposta individual, o verapamil pode afetar a capacidade de reação a ponto de prejudicar a capacidade de dirigir, usar máquinas ou trabalhar em condições perigosas. Isso ocorre principalmente no início do tratamento. Terapia, quando a dose é aumentou, ao mudar o tratamento de um medicamento diferente para verapamil e beber álcool concomitantemente. O verapamil pode aumentar os níveis de álcool no sangue e retardar sua eliminação. Portanto, os efeitos do álcool podem ser aumentados.

04.8 Efeitos indesejáveis

As reações adversas listadas abaixo referem-se a administrações de verapamil em estudos clínicos, vigilância pós-comercialização ou ensaios clínicos de fase IV e estão listadas abaixo por classes de sistemas de órgãos. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥1 / 10); comum (≥1 / 100 a

As reações adversas notificadas com mais frequência foram cefaleias, tonturas, distúrbios gastrointestinais: náuseas, obstipação e dor abdominal, bem como bradicardia, taquicardia, palpitações, hipotensão, rubor, edema periférico e fadiga.

Tabela: Reações adversas relatadas com a administração de verapamil em estudos clínicos e em atividades de vigilância pós-comercialização

Classificação do sistema orgânico comum Incomum Cru Não conhecido Distúrbios do sistema imunológico Hipersensibilidade Doenças do sistema nervoso Tontura, dor de cabeça Parestesia, tremor Distúrbios extrapiramidais, paralisia (tetraparesia) 1, convulsões Doenças do metabolismo e nutrição Hipercalemia Distúrbios psiquiátricos Sonolência Doenças do ouvido e do labirinto Zumbido Vertigem Patologias cardíacas Bradicardia Palpitações, taquicardia Bloqueio atrioventricular (1ª, 2ª, 3ª), insuficiência cardíaca, parada sinusal, bradicardia sinusal, assistolia Patologias vasculares Rubor, Hipotensão Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Broncoespasmo, dispneia Problemas gastrointestinais Constipação, náusea Dor abdominal Ele vomitou Desconforto abdominal, hiperplasia gengival, íleo Afecções do tecido cutâneo e subcutâneo Hiperidrose Angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, alopecia, erupção cutânea, prurido, púrpura, erupção maculopapular, urticária Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Artralgia, fraqueza muscular, mialgia Doenças renais e urinárias Falência renal Sistema reprodutivo e distúrbios mamários Disfunção erétil, galactorreia, ginecomastia Perturbações gerais e condições no local de administração Edema periférico Fadiga Testes de diagnóstico Elevação dos níveis de prolactina, elevação das enzimas hepáticas Patologias endócrinas Tolerância à glicose diminuída

1 Na experiência pós-comercialização, foi relatado um caso de paralisia (tetraparesia) associada à coadministração de verapamil e colchicina.Isso pode ter sido causado pelo fato de a colchicina cruzar a barreira hematoencefálica devido à inibição do CYP3A4. E de P-gp por verapamil. O uso combinado de verapamil e colchicina não é recomendado Ver secção 4.5 “Interações medicamentosas e outras formas de interação”.

Tratamento de efeitos colaterais cardiovasculares agudos

A frequência de efeitos colaterais cardiovasculares que requerem terapia é rara; portanto, a experiência com seu tratamento é limitada. Sempre que hipotensão grave ou bloqueio AV completo ocorrer após a administração oral de verapamil, medidas de emergência apropriadas devem ser aplicadas imediatamente, por exemplo, administração intravenosa de isoproterenol, norepinefrina, atropina (todas nas doses usuais) ou gluconato de cálcio ( Solução de 10%). Se for necessário suporte adicional, drogas inotrópicas (dopamina ou dobutamina) podem ser administradas. O tratamento e a dose devem depender da gravidade e da situação clínica, bem como do julgamento e experiência do médico.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. "Endereço https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

04.9 Overdose

Sintomas

Hipotensão, bradicardia até bloqueio AV de alto grau e parada sinusal, hiperglicemia, apatia e acidose metabólica. Mortes ocorreram como resultado de overdose.

Tratamento

O tratamento da sobredosagem deve ser de suporte e individualizado. A estimulação beta-adrenérgica e / ou administração parenteral de soluções de cálcio (cloreto de cálcio) e irrigação intestinal podem aumentar o fluxo de íons cálcio através de canais lentos e esses métodos têm sido usados com sucesso no tratamento de sobredosagem voluntária com verapamil.

Reações hipotensivas clinicamente significativas ou bloqueio AV de alto grau devem ser tratados com vasopressores ou "ritmoCardíaco. A assistolia deve ser tratada com medidas usuais, incluindo o uso de estimulação beta-adrenérgica (ou seja, cloridrato de isoproterenol), outros agentes vasopressores ou ressuscitação cardiopulmonar. Devido à absorção retardada de produtos de liberação modificada, alguns pacientes podem requerer mais observação e hospitalização para mais de 48 horas.

O verapamil não pode ser removido por hemodiálise.

05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

05.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Bloqueadores seletivos dos canais de cálcio com efeito cardíaco direto - Derivados da fenilalquilamina.

Código ATC: C08DA01

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O verapamil é um inibidor dos fluxos transmembrana do íon cálcio, que é igualmente ativo no músculo liso vascular e na fibrocélula do miocárdio na redução do tônus e da contratilidade; também é dotado de propriedades antiarrítmicas.

O verapamil exerce sua ação antianginal:

1. Pela diminuição da necessidade miocárdica de oxigênio, secundária à inibição do fluxo de cálcio pela membrana com conseqüente redução do metabolismo energético cardíaco e à redução da resistência periférica com conseqüente redução do trabalho pressórico cardíaco.

2. Aumentando o fluxo coronário resultante da dilatação dos vasos coronários e a poderosa ação preventiva contra o espasmo coronário.

A ação anti-hipertensiva do verapamil é devida à diminuição da resistência periférica, não acompanhada por um aumento reflexo da frequência cardíaca, volume cardíaco / minuto e retenção de sal e água. As pressões sanguíneas normais não são significativamente afetadas.

O verapamil exerce sua ação antiarrítmica sobre as fibras lentas "fisiológicas", como as do nó atrioventricular, das quais reduz a velocidade de condução e aumenta os períodos refratários, e sobre as fibras lentas "patológicas", ou seja, sobre as fibras sódicas normalmente rápidas. fibras dependentes (miocárdio de trabalho, sistema His-Purkinje) que, em situações particulares (como isquemia), se tornam lentas, dependentes de cálcio e podem dar origem a arritmias hipercinéticas focais ou de reentrada. Durante a terapia com Isoptina, a capacidade de regulação simpática do coração permanece inalterado e, portanto, nenhuma diminuição no débito sistólico ou no volume / minuto do coração é observada em pacientes em compensação cardiocirculatória.

O verapamil tem fortes efeitos antiarrítmicos, em particular no caso de arritmia supraventricular; na verdade, ele desacelera a condução no nível do nó atrioventricular. A consequência, dependendo do tipo de distúrbio, é a restauração do ritmo sinusal e / ou a regularização da frequência ventricular. O ritmo cardíaco normal permanece inalterado ou ligeiramente diminuído.

Em Isoptin 120 mg e 180 mg Comprimidos de liberação prolongadagraças à sua formulação galênica, a liberação do princípio ativo se prolonga ao longo do tempo.

O início de ação é retardado: a intensidade máxima, com diferentes níveis plasmáticos, é atingida após 4-6 horas e persiste até a 12ª hora após a administração do fármaco.

05.2 Propriedades farmacocinéticas

O cloridrato de verapamil é uma mistura racêmica que consiste em porções iguais do enantiômero R e do enantiômero S. O verapamil é extensivamente metabolizado. O norverapamil é um dos 12 metabólitos identificados na urina, tem uma atividade farmacológica que varia de 10% a 20% da do verapamil e é responsável por 6% do fármaco excretado. As concentrações plasmáticas em estado estacionário de norverapamil e verapamil são semelhantes. estado após múltiplas doses uma vez ao dia é alcançado após 3-4 dias.

Absorção

Aproximadamente 92% do verapamil é rapidamente absorvido no intestino delgado após a administração oral. A disponibilidade sistêmica média do composto original após uma dose única de verapamil de liberação imediata é de 23% e a de verapamil de liberação prolongada é de aproximadamente 32% devido ao extenso metabolismo hepático de primeira passagem. A biodisponibilidade é aproximadamente 2 vezes maior com a administração repetida. Os níveis plasmáticos máximos de verapamil são atingidos 1 a 2 horas após a administração de liberação imediata. A concentração plasmática máxima de norverapamil é atingida aproximadamente 1 a 5 horas após a administração de liberação imediata ou prolongada, respectivamente. A presença de alimentos não tem efeito sobre a biodisponibilidade do verapamil.

Distribuição

O verapamil é amplamente distribuído em todos os tecidos do corpo, o volume de distribuição varia de 1,8 a 6,8 L / kg em indivíduos saudáveis.

A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 90%.

Biotransformação

O verapamil é extensamente metabolizado. Estudos metabólicos em vitro indicam que o verapamil é metabolizado pelo citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Em homens saudáveis, o cloridrato de verapamil administrado por via oral é extensamente metabolizado no fígado, resultando na formação de 12 metabólitos identificados, muitos dos quais estão presentes apenas em pequenas quantidades. Os principais metabólitos foram identificados como vários produtos de verapamil N- e O-desalquilado. Destes metabolitos, apenas o norverapamilo tem um efeito farmacológico apreciável (aproximadamente 20% do composto original), o que foi observado num estudo com cães.

Eliminação

Após a infusão intravenosa, o verapamil é eliminado biexponencialmente, com uma primeira fase de distribuição rápida (meia-vida de aproximadamente 4 minutos) e uma fase final de eliminação mais lenta (meia-vida de 2 a 5 horas).

Aproximadamente 50% da dose é eliminada em 24 horas e 70% em 5 dias. Até 16% da dose é excretada nas fezes.

3-4% da droga foi encontrada inalterada na urina após 48 horas.

A depuração total do verapamil é quase igual ao fluxo sanguíneo hepático, aproximadamente 1 L / h / kg (intervalo: 0,7-1,3 L / h / kg).

População pediátrica

A informação sobre farmacocinética na população pediátrica é limitada.

Após a administração intravenosa, a meia-vida média do verapamil foi de 9,17 horas e a depuração média foi de 30 L / h, enquanto para um adulto de 70 kg é de aproximadamente 70 L / h.

As concentrações plasmáticas no estado estacionário parecem ser um pouco mais baixas na população pediátrica após a administração oral do que em adultos.

Cidadãos idosos

A idade pode afetar a farmacocinética do verapamil administrado a pacientes hipertensos.A meia-vida de eliminação pode ser prolongada em idosos. O efeito anti-hipertensivo do verapamil não está relacionado com a idade.

Falência renal

A insuficiência renal não tem efeito sobre a farmacocinética do verapamil, conforme demonstrado em estudos comparativos realizados em pacientes com insuficiência renal terminal e indivíduos saudáveis (ver secção 4.4).

Verapamil e norverapamil não são eliminados significativamente por hemodiálise.

Insuficiência Hepática

A meia-vida do verapamil é prolongada em pacientes com função hepática comprometida devido à baixa depuração oral e aumento do volume de distribuição.

05.3 Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda: testes toxicológicos mostraram que, nos animais de laboratório mais comuns (rato, Mus musculus) o verapamil é bem tolerado (LD50 rato i.p. 52,47 mg / kg; Mus musculus pedaço. 229,60 mg / kg, sem diferenças substanciais entre os dois sexos).

Toxicidade de dose repetida: verapamil administrado diariamente por via oral, em ratos e cães, por 180 dias consecutivos, não causou morte, nem sinais de toxicidade local ou sistêmica. O verapamil não causa efeitos nocivos em fêmeas grávidas, nem afeta negativamente a gestação, o desenvolvimento embriofetal e o ciclo reprodutivo.

Os estudos de reprodução foram realizados em coelhos e ratos com uma dose oral de verapamil superior a 1,5 vezes (15 mg / kg / dia) e 6 vezes (60 mg / kg / dia) superior à dose oral diária tomada. Por humanos, e mostraram nenhuma evidência de teratogenicidade. Em ratos, no entanto, a dose múltipla administrada foi considerada embriocida e retardou o crescimento e desenvolvimento do feto, provavelmente devido a efeitos adversos nas mães que se refletem na redução da capacidade de ganhar peso. A dose também demonstrou causar hipotensão em ratos Não existem dados adequados e bem controlados em mulheres grávidas.

06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

06.1 Excipientes

• Isoptin 40 mg Tabletes revestidos

Amido de milho, amido de batata, carbonato de cálcio, cera de montanha glicolada, acácia, lactose monohidratada, estearato de magnésio, povidona, sacarose, sílica coloidal anidra, croscarmelose de sódio, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.

• Isoptin 80 mg Comprimidos revestidos por filme

Fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hipromelose, macrogol 6000, estearato de magnésio, sílica coloidal anidra, laurilsulfato de sódio, talco, dióxido de titânio.

• Isoptin 120 mg Comprimidos de liberação prolongada

Celulose microcristalina, lactose mono-hidratada, estearato de magnésio, opadry OY-S-8754G laranja (hipromelose, talco, dióxido de titânio, E110, macrogol 8000), povidona K 30, emulsão de antiespumante de silicone (polidimetilsiloxano, poliglicolestearil éter), alginato de poliglicol.

• Isoptin 180 mg Comprimidos de liberação prolongada

Celulose microcristalina, corante E 172, ácido montânico e ésteres de etanodiol, hipromelose, estearato de magnésio, macrogol 400, macrogol 6000, povidona, alginato de sódio, talco, dióxido de titânio.

• Isoptin 240 mg Comprimidos de liberação prolongada

Celulose microcristalina, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio E171, macrogol 400, macrogol 6000, povidona, alginato de sódio, cera de montanha glicolada, amarelo de quinolina e índigo carmim, lago de alumínio E104 + E132 (Lago Verde E104 / E132).

06.2 Incompatibilidade

Não é relevante.

06.3 Período de validade

Isoptin 80 mg Comprimidos revestidos por película: 3 anos.

Isoptin 40 mg Tabletes revestidos: 2 anos.

Isoptin 120 mg Comprimidos de liberação prolongada: 3 anos.

Isoptin 180 mg Comprimidos de liberação prolongada: 3 anos.

Isoptin 240 mg Comprimidos de liberação prolongada: 3 anos.

06.4 Precauções especiais de armazenamento

Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.

Isoptin 120 mg Comprimidos de liberação prolongada, Isoptin 240 mg Comprimidos de liberação prolongada, Isoptin 180 mg Comprimidos de liberação prolongada: armazenar a uma temperatura não superior a 25 ° C.