Ingredientes ativos: Fluconazol
Zoloder 100 mg cápsulas duras
Zoloder 150 mg cápsulas duras
Zoloder 200 mg cápsulas duras
Indicações Por que o Zoloder é usado? Para que serve?
Zoloder pertence a um grupo de medicamentos denominados “antifúngicos”. O ingrediente ativo é o fluconazol.
Zoloder é usado para tratar infecções por fungos e pode ser usado para prevenir infecções por candida. A causa mais comum de infecções por fungos é um fermento chamado Candida.
Adultos
O seu médico pode prescrever este medicamento para tratar as seguintes infecções fúngicas:
- meningite criptocócica
- uma "infecção fúngica do cérebro;
- coccidioidomicose
- uma doença do sistema broncopulmonar;
- infecções causadas por Candida e encontradas na corrente sanguínea, órgãos (por exemplo, coração, pulmões) ou trato urinário;
- candidíase mucosa
- infecção da mucosa oral, infecção da garganta e inflamação da prótese dentária da boca;
- candidíase genital
- infecção da vagina ou pênis;
- infecções de pele
- por exemplo, pé de atleta, micose, coceira na área genital, infecções nas unhas.
Zoloder pode ser prescrito a você para:
- prevenir a recorrência da meningite criptocócica;
- prevenir o reaparecimento de candidíase mucosa;
- diminuir as recorrências de candidíase vaginal;
- prevenir infecções por Candida (se seu sistema imunológico estiver fraco ou não estiver funcionando corretamente).
Crianças e adolescentes (0 a 17 anos)
O seu médico pode prescrever este medicamento para tratar as seguintes infecções fúngicas:
- candidíase mucosa
- infecção da mucosa oral, infecção da garganta;
- infecções causadas por Candida e encontradas na corrente sanguínea, órgãos (por exemplo, coração, pulmões) ou trato urinário;
- meningite criptocócica
- uma "infecção fúngica do cérebro.
Zoloder pode ser prescrito a você para:
- prevenir infecções por Candida (se seu sistema imunológico estiver fraco ou não estiver funcionando corretamente);
- prevenir a recorrência da meningite criptocócica.
Contra-indicações Quando Zoloder não deve ser usado
Não tome Zoloder se você
- tem alergia ao fluconazol, a outros medicamentos que utilizou para tratar infecções fúngicas ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6). Os sintomas podem ser coceira, vermelhidão da pele ou dificuldade em respirar.
- está a tomar astemizol, terfenadina (medicamentos anti-histamínicos usados para tratar alergias);
- está a tomar cisaprida (usado para tratar distúrbios estomacais);
- tome pimozida (usado para tratar distúrbios mentais);
- tomar quinidina (usada para tratar arritmias cardíacas);
- você está tomando eritromicina (um antibiótico usado para tratar infecções bacterianas).
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Zoloder
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Zoloder.
Informe o seu médico, especialmente se
- tem problemas de fígado ou rins;
- sofrem de doenças cardíacas, incluindo arritmia cardíaca;
- têm níveis anormais de potássio, cálcio ou magnésio no sangue;
- Aparecem reações cutâneas graves (comichão, vermelhidão da pele ou dificuldade em respirar).
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem modificar o efeito do Zoloder
Informe o seu médico imediatamente se você estiver tomando astemizol, terfenadina (anti-histamínico usado para tratar alergias) ou cisaprida (usado para tratar doenças estomacais) ou pimozida (usada para tratar distúrbios mentais) ou quinidina (usada para tratar arritmias cardíacas) ou eritromicina (antibiótico usado para tratar infecções bacterianas), uma vez que não podem ser tomados com Zoloder (ver secção: "" Não tome Zoloder se estiver ").
Existem alguns medicamentos que podem interagir com o Zoloder. Informe o seu médico se você estiver tomando algum dos seguintes medicamentos:
- rifampicina ou rifabutina (antibióticos para tratar infecções bacterianas);
- alfentanil, fentanil (anestésicos);
- amitriptilina, nortriptilina (antidepressivos);
- anfotericina B, voriconazol (antifúngicos);
- medicamentos que tornam o sangue mais fluido para prevenir a formação de coágulos (varfarina ou medicamentos semelhantes);
- benzodiazepínicos (midazolam, triazolam ou medicamentos semelhantes) usados para ajudá-lo a dormir ou para ansiedade;
- carbamazepina, fenitoína (usada para tratar convulsões);
- nifedipina, isradipina, amlodipina, felodipina e losartana (usados para tratar hipertensão
- pressão alta);
- ciclosporina, everolimus, sirolimus ou tacrolimus (usados para prevenir a rejeição do transplante);
- ciclofosfamida, alcalóides de vinca (vincristina, vinblastina ou medicamentos semelhantes) utilizados no tratamento do cancro;
- halofantrina (usada para tratar a malária);
- estatinas (atorvastatina, sinvastatina, fluvastatina e medicamentos semelhantes) usadas para reduzir os níveis elevados de colesterol;
- metadona (usada para tratar a dor);
- celecoxib, flurbiprofeno, naproxeno, ibuprofeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenac (medicamentos anti-inflamatórios não esteróides - AINEs);
- contraceptivos orais;
- prednisona (esteróide);
- zidovudina, também conhecida como AZT; saquinavir (usado em pacientes com HIV);
- medicamentos para diabetes, como clorpromamida, glibenclamida, glipizida ou tolbutamida;
- teofilina (usada para controlar a asma);
- vitamina A (suplemento alimentar).
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
Zoloder com comida e bebida
Você pode tomar o medicamento com ou sem alimentos.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.
Não deve tomar Zoloder se estiver grávida ou a amamentar, a menos que o seu médico lhe tenha prescrito.
Condução e utilização de máquinas
Deve-se ter em mente que podem ocorrer tonturas ou convulsões ao dirigir ou operar máquinas.
Zoloder contém lactose
Este medicamento contém uma pequena quantidade de lactose (açúcar do leite). Se foi informado pelo seu médico que tem “intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dose, método e tempo de administração Como usar Zoloder: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Engula a cápsula inteira com um copo de água. É melhor tomar as cápsulas à mesma hora todos os dias.
As doses recomendadas deste medicamento a serem tomadas dependendo da infecção estão listadas abaixo:
Adultos
Uso em adolescentes de 12 a 17 anos
Tome sempre a dose prescrita pelo seu médico (quer a dose de adulto quer a dose de criança).
Uso em crianças até 11 anos
A dose máxima em crianças é de 400 mg por dia.
A dose será baseada no peso da criança em quilogramas
Uso em crianças de 0 a 4 semanas
Uso em crianças de 3 a 4 semanas:
A mesma dosagem descrita acima, mas administrada uma vez a cada 2 dias. A dose máxima é de 12 mg por kg de peso corporal a cada 48 horas.
Uso em bebês com menos de 2 semanas de idade:
A mesma dosagem descrita acima, mas administrada uma vez a cada 3 dias. A dose máxima é de 12 mg por kg de peso corporal a cada 72 horas.
O seu médico pode por vezes prescrever doses diferentes destas. Sempre tome o seu medicamento conforme indicado pelo seu médico. Se você não tiver certeza, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.
Uso em idosos
Deve ser administrada a mesma dose que para os adultos, a menos que tenha problemas renais.
Uso em pacientes com problemas renais
O seu médico pode ajustar a dosagem com base na sua função renal.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Zoloder
Se você tomar mais Zoloder do que deveria
Tomar muitas cápsulas de uma vez pode causar-lhe problemas. Contacte imediatamente o seu médico ou dirija-se ao hospital mais próximo. No caso de uma overdose acidental, os sintomas podem incluir ouvir, ver, sentir e pensar coisas que não são reais (alucinações e comportamento paranóico). O tratamento sintomático (com medidas de suporte adequadas e possivelmente lavagem gástrica) pode ser apropriado.
Se você se esqueceu de tomar Zoloder
Não tome uma dose a dobrar para compensar as doses esquecidas. Se você se esquecer de tomar uma dose, tome-a o mais rápido possível. Se for hora de sua próxima dose, pule a dose esquecida.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Zoloder
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Algumas pessoas apresentam reações alérgicas, embora raramente ocorram reações alérgicas graves. Se sentir algum dos seguintes sintomas, informe o seu médico imediatamente.
- sibilância súbita, dificuldade em respirar ou aperto no peito;
- inchaço das pálpebras, rosto ou lábios;
- coceira em todo o corpo, pele vermelha ou manchas vermelhas que coçam;
- erupções cutâneas;
- reações cutâneas graves, como erupção na pele que causa bolhas (pode afetar a boca e a língua).
Zoloder pode afetar o fígado. Os sintomas de problemas hepáticos incluem:
- cansaço;
- perda de apetite;
- Ele vomitou;
- amarelecimento da pele e do branco dos olhos (icterícia).
Se tiver algum destes sintomas, pare de tomar Zoloder e informe o seu médico imediatamente.
Outros efeitos colaterais:
Efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas):
- dor de cabeça;
- dores de estômago, diarreia, náuseas, vômitos;
- aumentos nos valores da função hepática em exames de sangue;
- erupções cutâneas.
Efeitos colaterais incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas):
- redução dos glóbulos vermelhos que pode causar palidez, fraqueza ou falta de ar;
- diminuição do apetite;
- insônia, sonolência;
- convulsões, tonturas, sensação de vertigem, formigamento, formigamento ou dormência;
- mudança de gosto;
- prisão de ventre, dificuldade de digestão, flatulência, boca seca;
- dor muscular;
- danos ao fígado e amarelecimento da pele e dos olhos (icterícia);
- inchaço, bolhas (urticária), comichão, aumento da sudação;
- fadiga, mal-estar geral, febre.
Efeitos colaterais raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas):
- níveis mais baixos do que o normal de glóbulos brancos, que ajudam na defesa contra infecções, e plaquetas, que possibilitam a coagulação do sangue;
- alteração da descoloração da pele (vermelha ou arroxeada) que pode ser causada por uma redução das plaquetas, outras alterações nas células sanguíneas;
- mudanças na composição química do sangue (níveis elevados de colesterol, gordura);
- baixos níveis de potássio no sangue;
- arrepios;
- eletrocardiograma (ECG) alterado, mudança no ritmo e frequência cardíaca;
- insuficiência hepática;
- reações alérgicas (por vezes graves), incluindo erupção na pele com formação de bolhas e descamação generalizada da pele, reações cutâneas graves, inchaço dos lábios e face;
- perda de cabelo.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação em https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças. Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no rótulo após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia desse mês. Não armazene acima de 30 ° C.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Composição e forma farmacêutica
O que Zoloder contém
- O ingrediente ativo é o fluconazol. Cada cápsula contém 100 mg, 150 mg ou 200 mg de fluconazol.
- Os outros componentes são: Conteúdo da cápsula: lactose mono-hidratada, amido pré-gelatinizado, estearato de magnésio, sílica coloidal anidra, laurilsulfato de sódio. Conteúdo das cápsulas: gelatina, dióxido de titânio (E 171), óxido de ferro amarelo (E 172) (apenas em cápsulas de 100 mg).
Qual a aparência de Zoloder e conteúdo da embalagem
As cápsulas de Zoloder 100 mg são amarelas. Caixa contendo 10 cápsulas de 100 mg.
As cápsulas de Zoloder 150 mg são brancas. Caixa contendo 2 cápsulas de 150 mg.
As cápsulas de Zoloder 200 mg são brancas. Caixa contendo 7 cápsulas de 200 mg
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
ZOLODER CÁPSULAS DURAS
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula contém 100 mg de fluconazol
Excipientes: Cada cápsula também contém 115 mg de lactose mono-hidratada
Cada cápsula contém 150 mg de fluconazol
Excipientes: Cada cápsula também contém 172,5 mg de lactose mono-hidratada
Cada cápsula contém 200 mg de fluconazol
Excipientes: Cada cápsula também contém 230 mg de lactose mono-hidratada
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula dura.
A cápsula de gelatina dura de 100 mg é amarela. O tamanho da cápsula é n. 2
A cápsula de gelatina dura de 150 mg é branca. O tamanho da cápsula é n. 0
A cápsula de gelatina dura de 200 mg é branca. O tamanho da cápsula é n. 0
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
ZOLODER está indicado nas seguintes infecções fúngicas (ver secção 5.1).
ZOLODER é indicado em adultos para o tratamento de:
• Meningite criptocócica (ver secção 4.4).
• Coccidioidomicose (ver secção 4.4).
• Candidíase invasiva.
• Candidíase mucosa, incluindo candidíase orofaríngea, candidíase esofágica, candidúria e candidíase mucocutânea crônica.
• Candidíase oral atrófica crônica (estomatite de prótese dentária), quando a higiene dental e o tratamento tópico são insuficientes.
• Candidíase vaginal, aguda ou recorrente, quando a terapia local não é apropriada.
• Balanite de Candida, quando a terapia local não é apropriada.
• Dermatomicose, incluindo tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor e infecções de pele de Candida, quando a terapia sistêmica é indicada.
• Tinea unguinium (onicomicose), quando outros tratamentos não são considerados adequados.
ZOLODER é indicado em adultos para a profilaxia de:
• Recidiva de meningite criptocócica em pacientes com alto risco de recidiva.
• Recidiva de candidíase orofaríngea ou esofágica em pacientes infectados pelo HIV com alto risco de recidiva.
• Para reduzir a incidência de candidíase vaginal recorrente (4 ou mais episódios por ano).
• Profilaxia da candidemia em doentes com neutropenia prolongada (por exemplo, doentes com doenças hematológicas malignas em quimioterapia ou doentes a receber transplante de células estaminais hematopoiéticas (ver secção 5.1)).
ZOLODER é indicado em recém-nascidos a termo, bebês, bebês, crianças e adolescentes de 0 a 17 anos:
ZOLODER é utilizado no tratamento da candidíase da mucosa (ou faríngea e esofágica), candidíase invasiva, meningite criptocócica e na profilaxia da candidíase em pacientes imunocomprometidos.
ZOLODER pode ser usado como terapia de manutenção para prevenir a recidiva da meningite criptocócica em crianças com alto risco de recidiva (ver secção 4.4).
A terapia pode ser instituída antes de os resultados da cultura ou de outros testes laboratoriais serem conhecidos, mas quando os resultados estiverem disponíveis, a terapia anti-infecciosa deve ser ajustada de acordo.
As diretrizes oficiais para o uso apropriado de antifúngicos devem ser consideradas.
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
A dosagem deve ser baseada na natureza e gravidade da infecção fúngica.O tratamento de infecções que requerem dosagem múltipla deve continuar até que os parâmetros clínicos ou outros testes laboratoriais demonstrem que a infecção fúngica ativa foi eliminada. Um período de tratamento inadequado pode levar à recorrência da infecção ativa.
Adultos
Populações especiais
Cidadãos idosos
A dosagem deve ser ajustada com base na função renal (ver "Insuficiência renal").
Insuficiência renal
Nenhum ajuste é necessário ao realizar a terapia de dose única. No entanto, quando a terapia de dose repetida de fluconazol é usada em pacientes com insuficiência renal (incluindo a população pediátrica), uma dose inicial entre 50 mg e 400 mg deve ser administrada,
com base na dose diária recomendada para a indicação. Após esta dose de ataque inicial, a dose diária (dependendo da indicação) deve ser ajustada de acordo com o seguinte esquema:
Os pacientes em diálise regular devem receber 100% da dose recomendada após cada sessão de diálise; nos dias sem diálise, os pacientes devem receber uma dose reduzida com base na depuração da creatinina.
Insuficiência hepática
Os dados disponíveis em doentes com compromisso hepático são limitados, pelo que o fluconazol deve ser administrado com precaução em doentes com compromisso hepático (ver secções 4.4 e 4.8).
População pediátrica
Na população pediátrica, a dose máxima de 400 mg / dia não deve ser excedida. Tal como acontece com infecções semelhantes em adultos, a duração do tratamento é baseada na resposta clínica e micológica. ZOLODER é administrado em dose única diária.
Para pacientes pediátricos com função renal comprometida, consulte posologia em "Insuficiência renal". A farmacocinética do fluconazol não foi estudada na população pediátrica com insuficiência renal (para "recém-nascidos a termo" que frequentemente apresentam principalmente imaturidade renal, ver abaixo).
Bebês, bebês e crianças (28 dias a 11 anos):
Adolescentes (de 12 para 17 anos):
Com base no peso e no desenvolvimento puberal, o médico deverá avaliar qual posologia é a mais adequada (adultos ou crianças). Os dados clínicos indicam que as crianças apresentam uma depuração do fluconazol mais elevada do que a observada nos adultos. Uma dose de 100.200 e 400 mg em adultos corresponde a uma dose de 3,6 e 12 mg / kg em crianças, para atingir uma "exposição sistémica" comparável.
A segurança e eficácia da indicação candidíase genital na população pediátrica não foram estabelecidas. Os dados de segurança atualmente disponíveis para as outras indicações pediátricas são descritos na secção 4.8. Nos casos em que o tratamento da candidíase genital em adolescentes (12 a 17 anos) seja absolutamente necessário, a posologia deve ser igual à dos adultos.
Bebês a termo (0 a 27 dias):
A excreção de fluconazol em recém-nascidos ocorre lentamente.Há poucos dados farmacocinéticos para apoiar esta posologia em recém-nascidos de termo (ver secção 5.2).
Método de administração
ZOLODER pode ser administrado por via oral ou por infusão intravenosa, dependendo do estado clínico do paciente. Ao mudar da via intravenosa para a via oral, ou vice-versa, não é necessário alterar a posologia diária.
As cápsulas devem ser engolidas inteiras e independentemente da ingestão de alimentos.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa, a compostos azólicos relacionados ou a qualquer um dos excipientes
(consulte a seção 6.1).
A administração concomitante de terfenadina é contra-indicada em pacientes recebendo terapia de dose múltipla com ZOLODER ≥400 mg / dia com base nos resultados de um estudo de interação de dose múltipla. A administração concomitante de outros medicamentos que prolongam o intervalo QT e são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP) 3A4, como cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina e eritromicina, é contra-indicada em doentes a receber terapêutica com fluconazol (ver secções 4.4 e 4.5).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Tinea capitis
O fluconazol foi estudado para o tratamento de Tinea capitis em crianças. Foi demonstrado que não é superior à griseofulvina e que a taxa de sucesso geral foi inferior a 20%. Portanto, ZOLODER não deve ser usado para Tinea capitis.
Criptococose
A evidência da eficácia do fluconazol no tratamento da criptococose de outros locais (por exemplo, criptococose cutânea e pulmonar) é limitada, portanto, não são possíveis recomendações de dosagem.
Micoses endêmicas profundas
A evidência da eficácia do fluconazol no tratamento de micoses endêmicas profundas, como paracoccidioidomicose, esporotricose linfocutânea e histoplasmose, é limitada e, portanto, nenhuma recomendação de dosagem é possível.
Sistema renal
ZOLODER deve ser administrado com precaução a doentes com compromisso renal (ver secção 4.2).
Sistema hepatobiliar
ZOLODER deve ser administrado com cautela a pacientes com insuficiência hepática
(ver seção 4.2).
ZOLODER foi associado a casos raros de toxicidade hepática grave, por vezes fatal, especialmente em doentes com doença subjacente grave. Nos casos de hepatotoxicidade associada ao fluconazol, não foi possível estabelecer uma relação com a dose diária utilizada, a duração da terapia, o sexo ou a idade do paciente.A hepatotoxicidade do fluconazol foi geralmente reversível com a descontinuação do tratamento.
Os pacientes que apresentam alterações da função hepática durante a terapia com fluconazol devem ser monitorados cuidadosamente quanto ao possível início de danos hepáticos mais graves.
Os pacientes devem ser informados dos sintomas indicativos de efeitos hepáticos graves (astenia significativa,
anorexia, náusea persistente, vômito e icterícia). O tratamento com fluconazol deve ser interrompido imediatamente e o paciente deve consultar o médico.
Sistema cardiovascular
Alguns azóis, incluindo o fluconazol, foram associados a um prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma. Durante a fase de pós-comercialização, ocorreram casos muito raros de prolongamento do intervalo QT e torsades de pointes em pacientes que tomaram ZOLODER. Esses casos incluíram pacientes gravemente enfermos com múltiplos fatores de risco de confusão, como doença cardíaca estrutural, anormalidades, eletrólitos e medicamentos concomitantes que pode ter contribuído para as anormalidades do ritmo.
ZOLODER deve ser administrado com cautela a pacientes com essas condições pró-arrítmicas potenciais. A administração concomitante de outros medicamentos que prolongam o intervalo QT e que são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP) 3A4 está contra-indicada (ver secções 4.3 e 4.5).
Halofantrina
A halofantrina demonstrou prolongar o intervalo QTc na dose terapêutica recomendada e é um substrato do CYP3A4.Assim, o uso concomitante de fluconazol e halofantrina não é recomendado (ver secção 4.5).
Reações dermatológicas
Episódios raros de reações esfoliativas da pele, como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, ocorreram com a terapia com fluconazol. Pacientes com AIDS são mais propensos a desenvolver reações cutâneas graves a muitos medicamentos. Se ocorrer erupção cutânea atribuível ao fluconazol em um paciente recebendo fluconazol para infecções fúngicas superficiais, o tratamento com este medicamento deve ser interrompido. Se os pacientes com infecções fúngicas invasivas / sistêmicas desenvolverem erupção cutânea, eles devem ser monitorados cuidadosamente e o tratamento com fluconazol interrompido se houver desenvolvimento de lesões bolhosas ou eritema multiforme.
Hipersensibilidade
Em casos raros, foi notificada anafilaxia (ver secção 4.3).
Citocromo P450
O fluconazol inibe potentemente o citocromo CYP2C9 e inibe moderadamente o citocromo CYP3A4. O fluconazol também inibe o citocromo CYP2C19. Os doentes tratados com ZOLODER concomitantemente com medicamentos que têm uma janela terapêutica estreita e são metabolizados através do CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4, devem ser monitorizados (ver secção 4.5).
Terfenadina
A administração concomitante de fluconazol em doses inferiores a 400 mg / dia e terfenadina deve ser cuidadosamente monitorizada (ver secções 4.3 e 4.5).
Excipientes
As cápsulas contêm lactose monohidratada. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
O uso concomitante dos seguintes medicamentos é contra-indicado:
CisapridaForam notificados casos de acontecimentos cardíacos, incluindo torsades de pointes, em doentes que receberam a administração concomitante de fluconazol e cisaprida. Um estudo controlado relatou que a administração concomitante de fluconazol 200 mg uma vez ao dia e cisaprida 20 mg quatro vezes ao dia leva a níveis plasmáticos significativamente aumentados de cisaprida e prolongamento do intervalo QTc. A coadministração de cisaprida e fluconazol está contra-indicada (ver secção 4.3).
TerfenadinaForam realizados estudos de interação após a ocorrência de arritmias graves após prolongamento do intervalo QTc em pacientes recebendo outros antifúngicos azólicos e terfenadina.Um estudo realizado com uma dose diária de 200 mg de fluconazol não demonstrou prolongamento do intervalo QTc. Outro estudo com doses diárias de fluconazol de 400 mg e 800 mg mostrou que a administração de fluconazol em doses de 400 mg / dia ou superiores aumentou significativamente os níveis plasmáticos de terfenadina quando administrada concomitantemente. O uso concomitante de fluconazol em doses de 400 mg / dia ou mais e terfenadina está contra-indicado (ver seção 4.3) .A administração concomitante de fluconazol em doses abaixo de 400 mg / dia e terfenadina deve ser monitorada de perto.
Astemizole: O uso concomitante de fluconazol e astemizol pode reduzir a depuração do astemizol. Os aumentos resultantes nas concentrações plasmáticas de astemizol podem levar ao prolongamento do intervalo QT e à ocorrência de casos raros de torsades de pointes. A administração concomitante de fluconazol e astemizol está contra-indicada (ver secção 4.3).
Pimozide: Embora não tenha sido estudado em vitro ou na Vivo, A administração concomitante de fluconazol e pimozida pode resultar na inibição do metabolismo da pimozida.Os aumentos resultantes nas concentrações plasmáticas podem levar ao prolongamento do intervalo QT e à ocorrência de casos raros de torsades de pointes. A administração concomitante de fluconazol e pimozida está contra-indicada (ver secção 4.3).
Quinidina: Embora não tenha sido estudado em vitro ou na Vivo, a administração concomitante de fluconazol e quinidina pode resultar na inibição do metabolismo da quinidina. O uso de quinidina tem sido associado ao prolongamento do intervalo QT e à ocorrência de casos raros de torsades de pointes. A administração concomitante de fluconazol e quinidina é contra-indicada (ver seção 4.3).
Eritromicina: O uso concomitante de fluconazol e eritromicina pode aumentar o risco de cardiotoxicidade (prolongamento do intervalo QT, torsades de pointes) e, portanto, de morte cardíaca súbita. A administração concomitante de fluconazol e eritromicina está contra-indicada (ver secção 4.3).
O uso concomitante dos seguintes medicamentos não é recomendado:
Halofantrina: O fluconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas da halofantrina devido ao efeito inibitório no CYP3A4. O uso concomitante de fluconazol e halofantrina pode aumentar o risco de cardiotoxicidade (prolongamento do intervalo QT, torsades de pointes) e, portanto, de morte cardíaca súbita. A utilização destes dois medicamentos em combinação deve, portanto, ser evitada (ver secção 4.4).
O uso concomitante dos seguintes medicamentos envolve precauções e ajustes de dose:
Efeitos de outros medicamentos no fluconazol
Rifampicina: A administração concomitante de fluconazol e rifampicina resultou em uma redução de 25% na AUC e uma redução de 20% na meia-vida do fluconazol. Portanto, em pacientes tomando rifampicina concomitante, um aumento na dose de fluconazol deve ser considerado.
Os estudos de interação demonstraram que não ocorrem alterações clinicamente significativas na absorção do fluconazol durante a administração concomitante de fluconazol com alimentos, cimetidina, antiácidos ou após irradiação corporal total para transplante de medula óssea.
Efeitos do fluconazol em outros medicamentos
O fluconazol é um inibidor potente da isoenzima 2C9 do citocromo P450 (CYP) e um inibidor moderado da isoenzima CYP3A4. O fluconazol também é um inibidor da isoenzima CYP2CI9.Além das interações observadas / documentadas listadas abaixo, há um risco de aumento das concentrações plasmáticas de outros compostos metabolizados pelas isoenzimas CYP2C9 e CYP3A4 administradas em combinação com fluconazol. quando prescreve estas associações e monitoriza de perto os doentes.O efeito inibidor do fluconazol sobre a enzima permanece 4-5 dias após a interrupção do tratamento devido à longa semi-vida do fluconazol (ver secção 4.3).
Alfentanil: Durante o tratamento concomitante com fluconazol intravenoso (400 mg) e alfentanil intravenoso (20 mcg / kg) em voluntários saudáveis, a AUC do alfentanil dobrou, possivelmente devido à inibição do CYP3A4. Pode ser necessário ajuste da dose. "Alfentanil.
Amitriptilina, nortriptilina: O fluconazol aumenta o efeito da amitriptilina e da nortriptilina. Lá
A 5-nortriptilina e / ou S-amitriptilina pode ser medida no início da terapia concomitante e após uma semana de tratamento.Se necessário, a dosagem de amitriptilina / nortriptilina deve ser ajustada.
Anfotericina B: A administração concomitante de fluconazol e anfotericina B em camundongos infectados normais e imunossuprimidos mostrou os seguintes resultados: um efeito antifúngico aditivo leve em infecções C sistêmicas. albicans, nenhuma interação em infecções intracranianas de Cryptococcus neoformans, e antagonismo das duas drogas em infecções sistêmicas de A. fumigatus. O significado clínico dos resultados obtidos nestes estudos é desconhecido.
Anticoagulantes: Na experiência pós-comercialização, como com outros antifúngicos azólicos, episódios hemorrágicos (contusões, epistaxe, hemorragia gastrointestinal, hematúria e melena) foram relatados em associação com o prolongamento do tempo de protrombina em pacientes recebendo terapia concomitante com fluconazol e varfarina. fluconazol e varfarina, o tempo de protombina foi prolongado para o dobro, possivelmente devido à inibição do metabolismo da varfarina via CYP2C9. Em pacientes recebendo anticoagulantes cumarínicos concomitantemente com fluconazol, o tempo de protrombina deve ser monitorado cuidadosamente.O ajuste da dosagem de varfarina também pode ser necessário.
Benzodiazepínicos (efeito rápido), por exemplo. midazolam, triazolamAumentos significativos nas concentrações de midazolam e efeitos psicomotores foram observados após a administração concomitante de midazolam oral e fluconazol. A ingestão concomitante de fluconazol 200 mg e midazolam 7,5 mg por via oral aumentou a AUC e meia-vida do midazolam em 3,7 e 2,2 vezes, respectivamente. Fluconazol 200 mg / dia administrado concomitantemente com triazolam 0, 25 mg por via oral aumentou a AUC e meio- A vida útil do triazolam em 4,4 e 2,3 vezes, respectivamente. Durante o tratamento concomitante com fluconazol, observou-se potencialização e prolongamento dos efeitos do triazolam. considerado.
Carbamazepina: O fluconazol inibe o metabolismo da carbamazepina e foi observado um aumento de 30% nos níveis séricos de carbamazepina. Existe o risco de se desenvolver um efeito tóxico da carbamazepina. Podem ser necessários ajustes de dosagem de carbamazepina dependendo das medições e / ou efeito das concentrações.
Bloqueadores do canal de cálcio: Alguns bloqueadores dos canais de cálcio (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) são metabolizados pelo CYP3A4. O fluconazol pode aumentar a exposição sistêmica dos bloqueadores dos canais de cálcio.Recomenda-se o monitoramento frequente de eventos adversos.
Celecoxib: Durante o tratamento concomitante com fluconazol (200 mg / dia) e celecoxib (200 mg), a Cmax e a AUC do celecoxib aumentaram 68% e 134%, respectivamente.Em combinação com fluconazol, a dose do celecoxib.
Ciclofosfamida: O tratamento concomitante com ciclofosfamida e fluconazol resulta em aumento da bilirrubina sérica e da creatinina sérica. Os dois medicamentos podem ser usados em combinação, desde que seja levado em consideração o risco decorrente do aumento dos níveis séricos de bilirrubina e creatinina.
FentanilFoi relatado um caso fatal de intoxicação por fentanil devido à possível interação entre fentanil e fluconazol.Além disso, constatou-se que o fluconazol atrasa significativamente a eliminação de fentanil em voluntários saudáveis. Altas concentrações de fentanil podem causar depressão respiratória. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto ao risco potencial de depressão respiratória. Podem ser necessários ajustes de dosagem de fentanil.
Inibidores da HMG-CoA redutase: O risco de miopatia e rabdomiólise aumenta quando o fluconazol é coadministrado com inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pelo CYP3A4, como atorvastatina e sinvastatina, ou CYP2C9, como a fluvastatina. Se a administração concomitante for necessária, o paciente deve ser monitorado, pois podem aparecer sintomas de miopatia e rabdomiólise, e a creatinina quinase deve ser monitorada. A administração de inibidores da HMG-CoA redutase deve ser descontinuada se for encontrado um aumento significativo na creatinina quinase ou se houver diagnóstico ou suspeita de miopatia ou rabdiomólise.
Imunossupressores (por exemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus):
Ciclosporina: O fluconazol aumenta significativamente a concentração e a AUC da ciclosporina Ocorreu um aumento de 1,8 na AUC da ciclosporina durante o tratamento concomitante com fluconazol 200 mg / dia e ciclosporina (2,7 mg / kg / dia). Os dois medicamentos podem ser usados em combinação, reduzindo a dosagem da ciclosporina com base na concentração da própria ciclosporina.
Everolimus: Embora nenhum estudo esteja disponível in vivo ou em vitro, o fluconazol pode aumentar as concentrações séricas do everolímus por meio da inibição do CYP3A4.
Sirolimus: O fluconazol aumenta as concentrações plasmáticas de sirolimus, presumivelmente inibindo o metabolismo do sirolimus via CYP3A4 e P-glicoproteína. Os dois medicamentos podem ser usados em combinação com um ajuste de dose de sirolimus, com base nas análises de efeito / concentração.
Tacrolimus: O fluconazol pode aumentar as concentrações séricas do tacrolímus administrado por via oral em até 5 vezes devido à inibição do metabolismo do tacrolímus via CYP3A4 no intestino. Não foram encontradas alterações farmacocinéticas significativas com a administração intravenosa de tacrolimus. Elevações nos níveis de tacrolimus foram associadas à nefrotoxicidade. A dosagem de tacrolimus administrado por via oral deve ser reduzida com base nas concentrações do próprio tacrolimus.
Losartan: O fluconazol inibe o metabolismo do losartan em seu metabólito ativo (E-31 74), que está na base de grande parte da atividade antagonista do receptor da angiotensina II que ocorre durante o tratamento com losartan. Os pacientes devem ser monitorados continuamente quanto à pressão arterial.
Metadona: Fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de metadona. Pode ser necessário ajuste da dose de metadona.
Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs): ACmax e AUC do flurbiprofeno aumentaram 23% e 81%, respectivamente, quando administrado em combinação com o fluconazol, em comparação com a administração do flurbiprofeno isoladamente. Da mesma forma, a Cmax e "AUC do isômero farmacologicamente ativo [S - (+) - ibuprofeno] aumentaram 15% e 82%, respectivamente, quando o fluconazol foi administrado em combinação com ibuprofeno racêmico (400 mg) em comparação com a administração de ibuprofeno racêmico sozinho.
Embora nenhum estudo específico tenha sido realizado, o fluconazol pode aumentar a exposição sistêmica de outros AINEs metabolizados pelo CYP2C9 (por exemplo, naproxeno, lomoxicam, meloxicam, diclofenaco). Recomenda-se o monitoramento frequente de eventos adversos e toxicidade relacionada aos AINEs.
Podem ser necessários ajustes de dosagem de AINEs.
Fenitoína: O fluconazol inibe o metabolismo hepático da fenitoína. A administração concomitante repetida de fluconazol 200 mg e fenitoína 250 mg por via intravenosa causou um aumento de 75% na AUC24 da fenitoína e Cmin 128% No caso de administração concomitante, as concentrações séricas de fenitoína devem ser monitoradas para evitar a toxicidade da fenitoína.
Prednisona: Foi relatado um caso de um paciente com transplante de fígado em uso de prednisona que desenvolveu insuficiência adrenocortical aguda após a descontinuação de uma terapia com fluconazol de três meses. CYP3A4, que levou ao aumento do metabolismo da prednisona. monitorado para possível insuficiência adrenocortical após a descontinuação do fluconazol.
Rifabutina: O fluconazol aumenta as concentrações séricas da rifabutina, resultando em um aumento na AUC da rifabutina em até 80%. Foram notificados casos de uveíte em doentes a receber fluconazol e rifabutina concomitantemente. Portanto, os sintomas de toxicidade da rifabutina devem ser levados em consideração no tratamento de combinação.
Saquinavir: O fluconazol aumenta a AUC e a Cmax do saquinavir em aproximadamente 50% e 55% respectivamente, devido à inibição do metabolismo hepático do saquinavir pelo CYP3A4 e inibição da glicoproteína P. A interação com saquinavir / ritonavir não foi estudada e pode ser mais pronunciada. Podem ser necessários ajustes posológicos de saquinavir.
Sulfonilureias: O fluconazol administrado a voluntários saudáveis resultou no prolongamento da meia-vida sérica de sufonilureias administradas concomitantemente por via oral (clorpropamida, glibenclamida, glipizida e tolbutamida). Durante a administração concomitante, monitoramento frequente dos níveis de glicose no sangue e uma "redução adequada da sulfonilureia dosagem.
Teofilina: Em um estudo de interação controlado por placebo, a administração de fluconazol 200 mg por 14 dias resultou em uma redução de 18% na depuração plasmática média da teofilina. Pacientes em terapia com teofilina em altas doses ou que apresentam risco aumentado de episódios de toxicidade induzida por teofilina devem ser monitorados de perto para sinais de toxicidade por teofilina ao tomarem fluconazol concomitantemente, e a terapia deve ser ajustada de acordo se tais sinais ocorrerem.
Alcalóides vinca: Embora não tenham sido realizados estudos específicos, o fluconazol pode aumentar os níveis plasmáticos dos alcalóides da vinca (por exemplo, vincristina e vinblastina), resultando em neurotoxicidade, o que é possível devido ao efeito inibidor do CYP3A4.
Vitamina A: Em um caso relatado em um paciente em terapia concomitante com ácido trans-retinóico (uma forma ácida da vitamina A) e fluconazol, efeitos indesejáveis relacionados ao sistema nervoso central desenvolvidos na forma de pseudotumor cerebral, que desapareceu após a descontinuação do tratamento com fluconazol Os dois medicamentos podem ser usados em combinação, mas a incidência de efeitos indesejáveis relacionados com o sistema nervoso central deve ser tida em consideração.
Voriconazol: (Inibidores do CYP2C9 e CYP3A4): Coadministração de voriconazol oral (400 mg Q12h por 1 dia, depois 200 mg Q12h por 2,5 dias) e fluconazol oral (400 mg no dia 1, depois 200 mg Q24h por 4 dias) em 8 indivíduos saudáveis do sexo masculino resultaram em um aumento na Cmax e AUC do voriconazol em uma média de 57% (90% CI: 20%, 107%) e 79% (90% CI: 40%, 128%), respectivamente. Não foi definido cujas reduções na dose e / ou frequência de voriconazol e fluconazol eliminariam esse efeito. Se o voriconazol for usado sequencialmente após o fluconazol, recomenda-se o monitoramento de eventos adversos associados ao voriconazol.
Zidovudina: O fluconazol aumenta a Cmax e AUC da zidovudina em 84% e
74%, devido a uma redução de aproximadamente 45% na depuração da zidovudina. Da mesma forma, a meia-vida da zidovudina foi prolongada em aproximadamente 128% após a administração concomitante com fluconazol.Os pacientes recebendo esta terapia concomitante devem ser monitorados para possível ocorrência de reações adversas relacionadas à zidovudina e possibilidade de redução nas doses de zidovudina.
Azitromicina: Um estudo aberto, randomizado, cruzado de três braços em 18 voluntários saudáveis determinou os efeitos de uma dose oral única de 1200 mg de azitromicina na farmacocinética de uma dose oral única de 800 mg de fluconazol, bem como os efeitos do fluconazol na farmacocinética. Não houve interação farmacocinética significativa entre fluconazol e azitromicina.
Contraceptivos orais: Dois estudos farmacocinéticos foram conduzidos com uma terapia combinada com contraceptivos orais administrados em combinação com doses múltiplas de fluconazol. Não houve efeitos relevantes nos níveis das duas hormonas dos doentes a tomar fluconazol 50 mg, enquanto a AUC do etinilestradiol e do levonorgestrel no grupo a tomar fluconazol 200 mg / dia mostrou um aumento de 40% e 24%, respetivamente. de doses múltiplas de fluconazol nessas dosagens não altera a eficácia de uma terapia anticoncepcional oral combinada.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Dados de várias centenas de mulheres grávidas tratadas com doses padrão de fluconazol (primeiro trimestre, não mostraram efeitos colaterais fetais. Em bebês cujas mães estavam recebendo terapia com fluconazol em altas doses (400-800 mg / dia) para coccidioidomicose por um período ≥3 meses, várias anomalias congênitas foram relatadas (incluindo braquicefalia, displasia auricular, fontanela anterior gigante, curvatura femoral e sinostose radio-umeral). está claro.
Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).
O fluconazol em doses padrão e por curtos períodos de tratamento não deve ser usado durante a gravidez, a menos que seja estritamente necessário.
O fluconazol em altas doses e / ou por períodos de tratamento prolongados só deve ser usado durante a gravidez para infecções potencialmente fatais.
Hora da alimentação
O fluconazol passa para o leite materno e atinge concentrações abaixo dos níveis plasmáticos. A amamentação pode ser continuada após a administração de uma dose única padrão de fluconazol 200 mg ou menos.A amamentação não é recomendada após o uso repetido ou após altas doses de fluconazol.
Fertilidade
O fluconazol não teve efeito na fertilidade de ratos machos ou fêmeas (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos de ZOLODER na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ser avisados de que podem ocorrer ocasionalmente tonturas ou convulsões (ver secção 4.8) durante a terapêutica com ZOLODER e que não devem conduzir ou utilizar máquinas se ocorrer algum destes sintomas.
04.8 Efeitos indesejáveis
As reações adversas notificadas com mais frequência (> 1/10) são cefaleia, dor abdominal, diarreia, náuseas, vómitos, aumento da alanina aminostransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina e erupção cutânea.
As seguintes reações adversas foram observadas e notificadas durante o tratamento com fluconazol, com as seguintes frequências: muito frequentes (≥1 / 10); comum (≥1 / 100,
População pediátrica
O tipo e a incidência de reações adversas e alterações laboratoriais observadas em ensaios clínicos pediátricos, com exceção da indicação para candidíase genital, são comparáveis aos observados em adultos.
04.9 Overdose
Foram notificados casos de sobredosagem com ZOLODER e alucinações concomitantes e comportamento paranóide.
Em caso de sobredosagem acidental, pode ser necessário tratamento sintomático (com “terapia de suporte adequada e possivelmente lavagem gástrica).
O fluconazol é excretado principalmente na urina; a diurese forçada provavelmente aumenta a taxa de eliminação. Uma sessão de hemodiálise de 3 horas diminui os níveis plasmáticos em aproximadamente 50%.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Classificação ATC
Grupo farmacoterapêutico: Antifúngicos para uso sistémico, derivados de triazóis, código ATC: J02AC01.
Mecanismo de ação
O fluconazol é um antifúngico triazólico. Seu principal mecanismo de ação é a inibição da desmetilação do 14 alfa-lanosterol mediada pelo citocromo P-450 fúngico, etapa essencial na biossíntese do ergosterol fúngico.
O acúmulo de 14 alfa-metilesteróis está relacionado à conseqüente perda de ergosterol na membrana celular do fungo e pode ser a base da atividade antifúngica do fluconazol.
Ficou evidente que o fluconazol é mais seletivo para as enzimas fúngicas do citocromo P-450 do que para vários sistemas de enzimas do citocromo P-450 de mamíferos.
Foi demonstrado que fluconazol 50 mg / dia administrado até 28 dias não altera a concentração plasmática de testosterona em homens, nem a concentração de esteróides em mulheres em idade reprodutiva.O fluconazol administrado em doses de 200 a 400 mg por dia não teve efeito clinicamente significativo nos níveis de esteróides endógenos ou na resposta à estimulação com ACTH em voluntários saudáveis do sexo masculino. Os estudos de interação com a antipirina mostram que o fluconazol 50 mg em dose única ou em doses múltiplas não altera o seu metabolismo.
Sensibilidade em vitro
Em vitro, fluconazol exibe atividade antifúngica contra a maioria das espécies de Candida clinicamente mais comum (incluindo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra uma "ampla faixa de sensibilidade enquanto o C. Krusei é resistente ao fluconazol.
Fluconazol também exibe atividade em vitro para Cryptococcus neoformans E Cryptococcus gattoi e também para leveduras endêmicas Dermatidite por Blastomyces, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum E Paracoccidioides brasiliensis.
Relação farmacocinética / farmacodinâmica (PK / PD)
Em estudos com animais, há uma correlação entre os valores de MIC e a eficácia contra micoses experimentais devido à espécie a ser Candida. Em ensaios clínicos, existe uma relação linear de quase 1: 1 entre AUC e a dose de fluconazol. Também existe uma relação direta, embora imperfeita, entre AUC ou dose e uma resposta clínica eficaz ao tratamento da candidíase oral e, em menor grau, candidemia. Da mesma forma, a cura é menos provável para infecções causadas por cepas com CIM de fluconazol mais alto.
Mecanismo (s) de resistência
o Candida spp desenvolveram alguns mecanismos de resistência aos antifúngicos azólicos. As cepas de fungos que desenvolveram um ou mais desses mecanismos de resistência são conhecidas por exibir CIMs elevados para o fluconazol, o que tem um impacto negativo na eficácia. na Vivo e em um nível clínico.
Houve relatos de superinfecções com as espécies de Candida diferente de C. albicans, que muitas vezes são inerentemente insensíveis ao fluconazol (por exemplo, Candida krusei). Nestes casos, pode ser necessária uma terapia antifúngica alternativa.
Breakpoints (EUCAST)
Com base na análise de dados PK / PD, sensibilidade em vitro e resposta clínica, o "EUCAST-AFST (Comitê Europeu de Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana-subcomitê de
Teste de Suscetibilidade Antifúngica) determinou os pontos de corte para o fluconazol para as espécies de Candida (Documento racional do fluconazol EUCAST - versão 2).
Estes foram divididos em pontos de corte não relacionados à espécie, que foram determinados principalmente com base em dados de PK / PD e são independentes das distribuições de CIM de espécies individuais e pontos de corte relacionados a espécies, para as espécies mais frequentemente associadas a infecções no " homem. Os pontos de interrupção são mostrados na tabela abaixo:
S = Sensível,
R = resistente
A. = Pontos de quebra não relacionados à espécie foram determinados principalmente com base em dados PK / PD e são independentes das distribuições de MIC de espécies individuais. Eles são usados apenas para organismos que não têm pontos de corte específicos.
- = Teste de suscetibilidade não recomendado, pois a terapia medicamentosa não é a mais adequada para esta espécie.
IE = Não há evidências suficientes de que a terapia medicamentosa seja adequada para esta espécie.
05.2 "Propriedades farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são semelhantes tanto para administração intravenosa como oral.
Absorção
Administrado por via oral, eu! O fluconazol é bem absorvido, com níveis plasmáticos (e biodisponibilidade sistêmica) superiores a 90% dos níveis alcançados após administração intravenosa.
A absorção oral não é afetada pela ingestão simultânea de alimentos. Os picos de concentração plasmática em jejum são atingidos após um período de 30 a 90 minutos.
As concentrações plasmáticas são proporcionais às doses administradas.
90% do nível de curso estável é atingido após 4 ou 5 dias de administração repetida uma vez ao dia. A administração de uma dose de carga (no dia 1) igual a duas vezes a dose diária normal permite que os níveis plasmáticos atinjam quase 90% dos níveis curso estável já no 2º dia.
Distribuição
O volume aparente de distribuição é comparável à quantidade total de água corporal. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11-12%).
O fluconazol tem boa penetração em todos os fluidos orgânicos estudados. Os níveis de fluconazol na saliva e expectoração são semelhantes aos níveis plasmáticos.Em pacientes com meningite fúngica, os níveis de fluconazol no líquido cefalorraquidiano são aproximadamente 1,80% dos níveis plasmáticos correspondentes.
Altas concentrações cutâneas de fluconazol, acima das concentrações séricas, são atingidas no estrato córneo, ao nível da epiderme e derme e glândulas sudoríparas. O fluconazol acumula-se no estrato córneo. Após o uso de uma dose de 50 mg / dia por 12 dias a concentração de fluconazol de 73 mcg / g foi detectada e 7 dias após a interrupção
da terapia o nível da droga ainda era igual a 5,8 mcg / g. Após a administração de uma dose semanal de 150 mg, a concentração de fluconazol no estrato córneo no dia 7 de terapia foi de 23,4 mcg / ge 7 dias após a 2ª dose os níveis ainda eram de 7,1 mcg / g.
Após 4 meses de 150 mg de fluconazol uma vez por semana, a concentração de fluconazol era 4,05 mcg / g em unhas saudáveis e 1,8 mcg / g em unhas doentes. Além disso, o fluconazol ainda estava disponível em amostras de unhas 6 meses após o final da terapia.
Biotransformação
O fluconazol é metabolizado apenas em pequena extensão. De uma dose radioativa, apenas 11% são excretados na forma modificada na urina. O fluconazol é um inibidor seletivo das isoenzinas CYP2C9 e CYP3A4 (ver seção 4.5). O fluconazol também é um inibidor da isoenzima CYP2CI9.
Excreção
A meia-vida de eliminação plasmática do fluconazol é de aproximadamente 30 horas.A principal via de eliminação é renal: aproximadamente 1% a 80% da dose administrada é encontrada inalterada na urina. A variação do fluconazol é proporcional à creatinina. Não há evidência de metabólitos circulantes.
A longa meia-vida de eliminação plasmática constitui a base da terapia de dose única para candidíase vaginal, uma vez por dia e uma vez por semana para outras indicações.
Farmacocinética na insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave (TFG
A redução da dose é portanto necessária.O fluconazol é removido por hemodiálise e, em menor grau, por diálise peritoneal. Após uma sessão de hemodiálise de três horas, aproximadamente 50% do fluconazol é eliminado do sangue.
Farmacocinética em crianças
Os dados farmacocinéticos foram avaliados em 113 pacientes pediátricos de 5 estudos: 2 estudos de dose única, 2 estudos de dose múltipla e um estudo em neonatos prematuros. Os dados do primeiro estudo não puderam ser interpretados devido a mudanças na redação durante o estudo. Dados adicionais vêm de um estudo de uso compassivo.
Após a administração de fluconazol em doses de 2-8 mg / kg a crianças com idade entre 9 meses e 15 anos, foi observada uma AUC de aproximadamente 38 mcg • h / ml para doses de 1 mg / kg. A meia-vida de eliminação plasmática média do fluconazol variou de 15 a 18 horas e o volume de distribuição após administração de doses múltiplas foi de aproximadamente 880 ml / kg. Uma meia-vida de eliminação plasmática mais alta foi observada após administração única., Aproximadamente 24 horas. é comparável à meia-vida de eliminação plasmática do fluconazol após uma administração única de 3 mg / kg por via intravenosa em crianças de 11 dias a 11 meses. O volume de distribuição nesta faixa etária foi de aproximadamente 950 ml / kg.
A experiência com fluconazol em neonatos é limitada a estudos farmacocinéticos em bebês prematuros. Para 12 bebês prematuros com idade gestacional de aproximadamente 28 semanas, a idade média da primeira dose foi de 24 horas (variação de 9-36 horas) e o peso médio ao nascer foi de 0,9 kg (faixa de 0,75-1,10 kg). Sete pacientes completaram o protocolo; um máximo de cinco doses intravenosas de 6 mg / kg de fluconazol foram administradas a cada 72 horas. No primeiro dia, a meia-vida média era de 74 horas (intervalo 44-185), e depois diminuiu, no sétimo dia, para um valor médio de 53 horas (intervalo 30-131), até atingir, no décimo terceiro dia , um valor de 47 horas (intervalo de 27-68). No primeiro dia, a área sob a curva (mcg .h / ml) foi de 271 (intervalo de 173-385), para então aumentar, no sétimo dia, até um valor médio de 490 (intervalo de 292-734) e diminuir em vez disso, no décimo terceiro dia, para o valor médio de 360 (intervalo de 167-566). No primeiro dia, o volume de distribuição (ml / kg) foi 1183 (intervalo de 1070-1470), depois aumentou ao longo do tempo para atingir um valor médio de 1184 (intervalo de 510-2130) no sétimo dia, e 1328 ( intervalo de 1040-1680) no décimo terceiro dia.
Farmacocinética em idosos
Um estudo farmacocinético foi realizado em 22 indivíduos, com 65 anos de idade ou mais, que receberam uma dose oral única de 50 mg de fluconazol. Dez desses indivíduos estavam recebendo diuréticos ao mesmo tempo. Cmax de 1,54 mcg / mL foi registrado 1,3 horas após a dosagem. A AUC média foi de 76,4 ± 20,3 mcg • h / mL e a meia-vida média foi de 46,2 horas. Estes valores dos parâmetros farmacocinéticos são mais elevados do que os valores semelhantes relatados para voluntários jovens saudáveis do sexo masculino. A administração concomitante de diuréticos não alterou significativamente a AUC ou Cmax. Além disso, a tolerância da creatinina (74 ml / min), a porcentagem de fármaco encontrada inalterada na urina (0-24 horas, 22%) e as estimativas da tolerância renal do fluconazol (0,124 ml / min / kg) para os idosos foram geralmente inferiores aos dos voluntários mais jovens.
Portanto, o comportamento alterado do fluconazol no organismo de pacientes idosos parece estar relacionado à redução da função renal característica desse grupo de pacientes.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Os efeitos em estudos pré-clínicos foram observados apenas em exposições consideradas bem acima dos níveis máximos de exposição humana, indicando pouca relevância para o uso clínico.
Carcinogênese
O fluconazol não mostrou potencial carcinogênico em camundongos e ratos tratados por via oral por 24 meses em doses de 2,5, 5 ou 10 mg / kg / dia (aproximadamente 2-7 vezes a dose humana recomendada). Em ratos machos tratados com 5 e 10 mg / kg / dia foi encontrada uma incidência aumentada de adenomas hepatocelulares.
Fertilidade prejudicada
O fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados por via oral com doses diárias de 5,10-020 mg / kg ou doses parenterais de 5, 25 ou 75 mg / kg.
Não houve efeitos sobre o feto com doses de 5 ou 10 mg / kg; em doses iguais ou superiores a 25 e 50 mg / kg, foram observados aumentos nas variantes anatômicas fetais (costelas supranumerárias, dilatação da pelve renal) e atrasos na ossificação. Em doses variando de 80 mg / kg a 320 mg / kg c "foi um aumento na letalidade embrionária em ratos, e as anomalias fetais incluíram costelas onduladas, fenda palatina e anomalias de ossificação craniofacial."
O início do parto foi ligeiramente atrasado com doses orais de 20 mg / kg e distocia e o prolongamento do parto foi observado em algumas ratas grávidas com 20 mg / kg e 40 mg / kg por via intravenosa.
Os distúrbios do parto foram seguidos por um ligeiro aumento no número de natimortos e uma diminuição na sobrevida neonatal com essas dosagens. Os efeitos no parto em ratas são consistentes com a propriedade específica de redução do estrogênio induzida por altas doses de fluconazol.Nenhum distúrbio hormonal ocorreu em mulheres recebendo terapia com fluconazol (ver seção 5.1).
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Conteúdo da cápsula:
Lactose monohidratada
Amido pré-gelatinizado
Sílica coloidal anidra
Estearato de magnesio
Lauril sulfato de sódio
Cápsula:
geléia
dióxido de titânio (E 171)
óxido de ferro amarelo (E 172) (apenas em cápsulas de 100 mg).
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Não armazene acima de 30 ° C.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
ZOLODER 100 mg cápsulas: blister de PVC / Al contendo 10 cápsulas
ZOLODER 150 mg cápsulas: blister de PVC / Al contendo 2 cápsulas
ZOLODER 200 mg cápsulas: blister de PVC / Al contendo 7 cápsulas
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EFFIK ITALIA S.p.A Via Lincoln 7 / A 20092 Cinisello Balsamo, Milão
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
ZOLODER 100 mg cápsulas: AIC n. 037662018
ZOLODER 150 mg cápsulas: AIC n. 037662020
ZOLODER 200 mg cápsulas: AIC n. 037662032
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
18 de abril de 2008
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
7 de outubro de 2012