Ingredientes ativos: doxorrubicina
Caelyx 2 mg / ml concentrado para solução para perfusão
Indicações Por que Caelyx é usado? Para que serve?
Caelyx é um agente anticancerígeno.
Caelyx é utilizado no tratamento do cancro da mama em doentes com risco de problemas cardíacos. Caelyx também é usado no tratamento do câncer de ovário, para matar células cancerosas, reduzir o tamanho do tumor, retardar o crescimento do tumor e prolongar sua sobrevivência.
Caelyx é também utilizado em associação com outro medicamento, o bortezomib, para tratar mieloma múltiplo, um cancro do sangue, em doentes que receberam pelo menos uma terapêutica anterior.
Caelyx também é usado para melhorar o sarcoma de Kaposi, incluindo achatamento, empalidecimento e até redução do tamanho do tumor. Outros sintomas do sarcoma de Kaposi, como inchaço ao redor do tumor, também podem melhorar ou desaparecer.
Caelyx contém uma substância capaz de interagir com as células para matar seletivamente as células cancerosas. O cloridrato de doxorrubicina contido no Caelyx está encerrado em esferas muito pequenas, denominadas lipossomas peguilados, que facilitam o transporte do fármaco do sangue para o tecido tumoral, evitando a sua dispersão em tecido saudável.
Contra-indicações Quando Caelyx não deve ser usado
Não tome Caelyx
- se tem alergia ao cloridrato de doxorrubicina ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6).
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Caelyx
Informe o seu médico sobre as seguintes condições:
- se está a receber tratamento para problemas cardíacos ou hepáticos;
- se tem diabetes, uma vez que Caelyx contém açúcar e pode ser necessário ajustar o seu tratamento da diabetes em conformidade;
- se você tem sarcoma de Kaposi e seu baço foi removido;
- se notar úlceras, descoloração ou qualquer desconforto na boca.
Crianças e adolescentes
Caelyx não deve ser utilizado em crianças e adolescentes porque não se sabe como o medicamento os afeta.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito de Caelyx
Informe o seu médico ou farmacêutico
- se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente quaisquer outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem receita médica,
- sobre todos os tratamentos para o câncer que ele segue ou seguiu no passado, uma vez que "atenção especial é necessária para aqueles tratamentos que reduzem o número de leucócitos, pois isso pode levar a uma" redução adicional do número de leucócitos brancos. Se você não tem certeza sobre os tratamentos que recebeu ou as doenças que teve, fale com seu médico
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Uma vez que a substância ativa do Caelyx, o cloridrato de doxorrubicina, pode causar alterações no feto, é importante que informe o seu médico se pensa que está grávida. As mulheres devem evitar engravidar se elas ou seus parceiros forem tratados com Caelyx e durante seis meses após a interrupção do tratamento.
Uma vez que o cloridrato de doxorrubicina pode ser prejudicial para os bebês, as mulheres devem interromper a amamentação antes de iniciar o tratamento com Caelyx. Os especialistas recomendam que as mulheres infectadas pelo HIV não amamentem seus filhos em nenhuma circunstância para prevenir a transmissão do HIV.
Condução e utilização de máquinas
Não conduza nem utilize quaisquer ferramentas ou máquinas se se sentir cansado ou com sono após o tratamento com Caelyx.
Dose, Método e Tempo de Administração Como usar Caelyx: Posologia
Caelyx é uma formulação única. Não deve ser usado indistintamente com outras formulações de cloridrato de doxorrubicina.
Quanto Caelyx é dado
Se estiver a fazer tratamento para o cancro da mama ou do ovário, Caelyx ser-lhe-á administrado numa dose de 50 mg por cada metro quadrado da sua superfície corporal (com base na sua altura e peso corporal). A dose é repetida a cada 4 semanas até que a doença progrida e você seja capaz de tolerar o tratamento.
Se estiver a fazer tratamento para mieloma múltiplo e já tiver recebido pelo menos uma terapêutica anterior, Caelyx ser-lhe-á administrado uma dose de 30 mg por metro quadrado da superfície corporal (com base na sua altura e peso corporal) por via intravenosa infusão. 1 hora administrada imediatamente após a infusão de bortezomibe no dia 4 do regime de tratamento de 3 semanas com bortezomibe. A dose será repetida até que você responda satisfatoriamente e tolere o tratamento.
Se estiver a fazer tratamento para o sarcoma de Kaposi, Caelyx será administrado numa dose de 20 mg por cada metro quadrado da superfície corporal (com base na sua altura e peso). A dose é repetida a cada 2 ou 3 semanas por 2 ou 3 meses; posteriormente será repetido quando for necessário manter uma melhora em seu estado.
Como Caelyx é administrado
Caelyx ser-lhe-á administrado pelo seu médico por via gota-a-gota (perfusão) numa veia. Dependendo da dose e da indicação, isso vai durar de 30 minutos a mais de uma hora (ou seja, 90 minutos).
Superdosagem O que fazer se você tiver tomado muito Caelyx
A sobredosagem aguda agrava os efeitos secundários, como feridas na boca ou uma queda nos glóbulos brancos e nas plaquetas sanguíneas. O tratamento consistirá na administração de antibióticos, na transfusão de plaquetas, na utilização de fatores que estimulam a produção de leucócitos e no tratamento sintomático das feridas na boca.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização de Caelyx, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Caelyx
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
As seguintes reações podem ocorrer durante a perfusão de Caelyx: rubor facial, falta de ar, dor de cabeça, calafrios, dor nas costas, aperto no peito e / ou garganta, dor de garganta, pressão arterial alta ou baixa, batimento cardíaco aumentado, doença cardíaca o rosto, febre, tonturas, náuseas, problemas digestivos, coceira, vermelhidão súbita da pele e sudorese.Em casos muito raros, ocorreram convulsões. Também pode ocorrer dor aguda ou inchaço no local da injeção. Se o gotejamento o deixar desconfortável ou dolorido enquanto estiver a tomar uma dose de Caelyx, informe o seu médico imediatamente.
Contate seu médico imediatamente se:
- vermelhidão dolorosa se desenvolve nas mãos e pés,
- desenvolver uma sensação dolorosa na pele e / ou bolhas no corpo ou na boca,
- tem problemas de coração,
- tem feridas na boca,
- tem um aumento de temperatura ou outros sinais de infecção,
- ter "falta de ar súbita ou dor forte no peito que pode piorar com respiração profunda ou tosse",
- você tem inchaço, calor ou sensibilidade dos tecidos moles nas pernas, às vezes com dor que piora se você ficar em pé ou caminhar.
Outros efeitos colaterais
No período entre as infusões, os seguintes efeitos podem ocorrer:
Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pacientes):
- vermelhidão, inchaço e feridas nas palmas das mãos e na planta dos pés. Esses efeitos foram observados com frequência e às vezes são graves. Em casos graves, esses efeitos podem interferir com algumas atividades diárias e podem durar até 4 semanas ou mais antes de desaparecer completamente. O médico pode, a seu critério, atrasar o início e / ou reduzir a dose do tratamento subsequente (ver Técnicas para Prevenir e Tratar a Síndrome de Mãos e Pé abaixo);
- dor ou feridas na boca ou garganta, náuseas, vômitos, diarréia, prisão de ventre, perda de apetite, perda de peso;
- diminuição do número de glóbulos brancos, o que pode aumentar a chance de infecções. A anemia (redução dos glóbulos vermelhos) pode causar-lhe sensação de cansaço e a diminuição das plaquetas sanguíneas pode aumentar o risco de hemorragia. Em casos raros, um número baixo de glóbulos brancos pode causar infecções graves. níveis sanguíneos. células sanguíneas, é necessária monitorização regular do sangue Num estudo clínico em doentes com SIDA-SK, comparando Caelyx com outro tratamento (bleomicina / vincristina), verificou-se que pode haver um aumento da probabilidade de algumas infecções com Caelyx. No entanto, ao contrário de acordo com a experiência em pacientes com SK-AIDS, quando Caelyx foi comparado ao tratamento padrão para câncer de ovário avançado (topotecano), o risco de infecções foi substancialmente menor no grupo de pacientes tratadas com Caelyx. O risco de baixas contagens sanguíneas e infecções foi igualmente baixo em estudos de câncer de mama. Alguns desses efeitos podem estar relacionados à doença, não ao Caelyx;
- sensação geral de cansaço, fraqueza, sensação de formigamento ou dor nas mãos e pés;
- perda de cabelo.
Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pacientes):
- dor de estômago;
- candidíase oral (infecção fúngica da boca), feridas no nariz, hemorragias nasais, herpes labial e inflamação da língua;
- os valores dos testes de função hepática podem aumentar ou diminuir durante o tratamento com Caelyx;
- sonolência, tontura, desmaio, dor nos ossos, dor no peito, tensão muscular anormal, dor muscular, cãibras ou inchaço nos membros inferiores, inchaço geral, inflamação da retina (a membrana do olho estimulada pela luz), lacrimejamento aumentado, visão turva , sensação de alfinetes e agulhas ou dor nas mãos e pés;
- inflamação dos folículos capilares, descamação da pele, inflamação ou erupção cutânea, pigmentação anormal (descoloração) da pele e problemas nas unhas;
- problemas cardíacos, por exemplo. batimento cardíaco irregular, vasos sanguíneos dilatados;
- febre, aumento da temperatura ou outros sinais de infecção que podem estar relacionados com a doença;
- problemas respiratórios, ou seja, dificuldade em respirar ou tosse que pode estar relacionada a infecções contraídas como resultado da doença;
- água insuficiente no corpo (desidratação), perda de peso severa e perda de massa muscular, níveis baixos de cálcio, magnésio, potássio ou sódio no sangue, níveis elevados de potássio no sangue;
- inflamação do esófago (esofagite), inflamação do revestimento do estômago, dificuldade em engolir, boca seca, flatulência, gengivas inflamadas (gengivite), alterações do paladar;
- inflamação da vagina;
- dor ao urinar;
- se já desenvolveu anteriormente reações na pele, ou seja, dor, vermelhidão e secura da pele durante a radioterapia, estas podem ainda ocorrer durante o tratamento com Caelyx;
- dor nas articulações, sensação reduzida ou anormal durante a estimulação, inflamação da córnea, olho vermelho, escroto vermelho podem ocorrer com a combinação de Caelyx e bortezomibe. Quando Caelyx é usado sozinho, alguns desses efeitos são menos prováveis e alguns não ocorrem em tudo.
Incomum (afeta até 1 em 100 pacientes)
- confusão;
- inflamação das veias e formação de coágulos sanguíneos nas veias que podem bloquear o fluxo de sangue para os pulmões e causar dificuldade em respirar, dores no peito e palpitações.
Muito raro (afeta até 1 em 10.000 pacientes)
- reação cutânea grave, como descamação generalizada da pele, formação de bolhas e erosão (úlceras) das membranas mucosas (síndrome de Stevens-Johnson / necrólise epidérmica tóxica);
- O cancro da boca pode ocorrer se Caelyx for tomado por um longo período (mais de um ano).
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou enfermeiro. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não listados neste folheto. Também pode comunicar os efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao comunicar os efeitos secundários, pode ajudar fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
As técnicas para prevenir e tratar a síndrome das mãos e dos pés incluem:
- sempre que possível, mergulhe as mãos e / ou pés em uma bacia com água fria (por exemplo, enquanto assiste televisão, lê ou ouve rádio);
- mantenha suas mãos e pés descobertos (sem luvas, meias, etc.)
- fique em lugares legais;
- tomar banhos frios durante os períodos quentes;
- evite exercícios vigorosos que podem causar traumas nos pés (por exemplo, corrida);
- evitar a exposição da pele a água muito quente (por exemplo, hidromassagem, sauna);
- evite sapatos justos ou de salto alto.
Piridoxina (Vitamina B6):
- a vitamina B6 pode ser comprada sem receita;
- tome 50-150 mg por dia, começando com os primeiros sinais de vermelhidão ou formigueiro.
Expiração e retenção
Mantenha Caelyx fora da vista e do alcance das crianças.
Conservar no frigorífico (2 ° C - 8 ° C). Não congele.
Após diluição:
- A estabilidade química e física em uso foi demonstrada por 24 horas a temperaturas entre 2 ° C e 8 ° C.
- Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Se não for usado imediatamente, os tempos de armazenamento e métodos da solução diluída antes de seu uso são de responsabilidade do usuário e não devem exceder 24 horas quando armazenado em temperaturas entre 2 ° C e 8 ° C. Os frascos parcialmente usados devem ser excluídos.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no rótulo e na embalagem.
Não use este medicamento se notar algum precipitado ou outro tipo de partículas.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
O que Caelyx contém
- O ingrediente ativo é o cloridrato de doxorrubicina. Um ml de Caelyx contém 2 mg de cloridrato de doxorrubicina em uma formulação de lipossoma peguilada.
- Os outros ingredientes são? - (2- [1,2-distearoil-sn-glicerofosfoxi] etilcarbamoil) - ômega - sal de sódio metoxi poli (oxietileno) -40 (MPEG-DSPE), fosfatidilcolina de soja totalmente hidrogenada (HSPC), colesterol, sulfato de amônio, sacarose, histidina, água para preparações injetáveis, ácido clorídrico e hidróxido de sódio.
Caelyx 2 mg / ml concentrado para solução para perfusão: frascos para injectáveis com capacidade para administrar um volume de 10 ml (20 mg) ou 25 ml (50 mg).
Qual a aparência de Caelyx e conteúdo da embalagem
A solução para perfusão é estéril, translúcida e vermelha. Caelyx está disponível em ampolas de vidro em embalagens individuais ou contendo 10 frascos para injetáveis.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
As informações a seguir destinam-se apenas a profissionais de saúde:
A solução Caelyx deve ser manuseada com cuidado. É necessário o uso de luvas. Se Caelyx entrar em contato com a pele ou membranas mucosas, lave imediatamente com água e sabão. Caelyx deve ser manuseado e descartado de acordo com as precauções indicadas para outros medicamentos anticâncer.
Determine a dose de Caelyx a ser administrada (dependendo da dose recomendada e da área de superfície corporal do paciente). Retire o volume correto de Caelyx usando uma seringa estéril. É necessário operar em condições estritamente assépticas, uma vez que Caelyx não contém conservantes ou agentes bacteriostáticos. Antes da administração, a dose correta de Caelyx deve ser diluída em solução de glicose a 5% (50 mg / ml) para perfusão intravenosa. Para doses <90 mg, diluir Caelyx em 250 ml e para doses? 90 mg de Caelyx diluído em 500 ml.
Para reduzir o risco de reações à perfusão, a dose inicial deve ser administrada a uma taxa não superior a 1 mg / min.Se nenhuma reação à perfusão for observada, as perfusões subsequentes de Caelyx podem ser administradas durante um período de 60 minutos.
No programa de ensaio clínico de câncer de mama, uma modificação da infusão foi permitida nas pacientes que experimentaram uma reação após a administração, como a seguinte: 5% da dose total foi administrada lentamente durante os primeiros 15 minutos. Tolerada sem reação, a infusão a taxa foi dobrada nos 15 minutos seguintes. Se tolerada, a infusão foi completada na hora seguinte por um tempo total de injeção de 90 minutos.
Se o paciente apresentar sintomas ou sinais precoces de reação à infusão, interrompa a infusão imediatamente, administre pré-medicações apropriadas (anti-histamínicos e / ou corticosteroides de ação curta) e retome a infusão em uma taxa mais lenta.
A utilização de outros diluentes além da solução de glicose a 5% (50 mg / ml) para perfusão intravenosa ou a presença de qualquer agente bacteriostático, como o álcool benzílico, pode causar a precipitação de Caelyx.
Recomenda-se que a linha de infusão contendo Caelyx seja conectada à entrada lateral de uma infusão intravenosa de glicose a 5% (50 mg / mL). A infusão pode ser administrada por uma veia periférica. Não use com filtros em linha.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
CAELYX 2 MG / ML CONCENTRADO PARA SOLUÇÃO PARA INFUSÃO
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Um ml de Caelyx contém 2 mg de cloridrato de doxorrubicina em uma formulação de lipossoma peguilada.
Caelyx consiste numa formulação lipossomal na qual o cloridrato de doxorrubicina é encapsulado em lipossomas na superfície à qual se liga o metoxipolietilenoglicol (MPEG). Esse processo, conhecido como peguilação, impede que os lipossomas sejam reconhecidos pelo sistema mononuclear fagocítico (MPS), aumentando seu tempo de circulação no sangue.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Concentrar para solução para infusão
A suspensão é estéril, translúcida e vermelha.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Caelyx é indicado:
- Como monoterapia em pacientes com câncer de mama metastático, onde existe um risco cardíaco aumentado.
- Para o tratamento de câncer de ovário avançado em mulheres que não tiveram sucesso com a quimioterapia à base de platina de primeira linha.
- Em combinação com bortezomibe para o tratamento de mieloma múltiplo progressivo em pacientes que receberam anteriormente pelo menos um tratamento e que já foram ou não podem ser submetidos a um transplante de medula óssea.
- Para o tratamento do sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS (KS-AIDS), em pacientes com contagens de CD4 baixas (linfócitos CD4 3) e doença mucocutânea ou visceral difusa.
Caelyx pode ser usado como quimioterapia sistêmica de primeira ou segunda linha em pacientes com SK-AIDS com doença avançada ou em pacientes intolerantes ao tratamento de quimioterapia combinada sistêmica anterior com pelo menos duas das seguintes substâncias: um alcalóide de vinca, bleomicina e doxorrubicina padrão ( ou uma "outra antraciclina).
04.2 Posologia e método de administração
Caelyx só deve ser administrado sob a supervisão de um oncologista especializado na administração de agentes citotóxicos.
Caelyx possui propriedades farmacocinéticas únicas; portanto, não deve ser usado alternadamente com outras formulações de cloridrato de doxorrubicina.
Câncer de mama / câncer de ovário :
Caelyx deve ser administrado por via intravenosa na dose de 50 mg / m2 uma vez a cada 4 semanas até a progressão da doença e o doente conseguir tolerar o tratamento.
Mieloma múltiplo : Caelyx é administrado em uma dose de 30 mg / m2 no dia 4 do regime de bortezomibe de 3 semanas, como uma infusão intravenosa de 1 hora imediatamente após a infusão de bortezomibe. O regime de bortezomibe consiste em uma dose de 1,3 mg / m2 em dias 1, 4, 8 e 11 a cada 3 semanas. A terapia deve ser repetida desde que o paciente demonstre uma resposta satisfatória e seja capaz de tolerar o tratamento. A dose no dia 4 de ambos os medicamentos pode ser adiada por até 48 horas se clinicamente necessário .As doses de bortezomibe devem ser separadas por pelo menos 72 horas.
Para doses intravenosas.
Para doses ≥ 90 mg: diluir Caelyx em 500 ml de solução de glicose a 5% (50 mg / ml) para perfusão intravenosa.
Para minimizar o risco de reações relacionadas com a perfusão, a dose inicial deve ser administrada a uma taxa não superior a 1 mg / minuto.Se não forem observadas reações, as perfusões subsequentes de Caelyx podem ser administradas durante 60 minutos.
Naqueles pacientes que tiveram uma reação após a administração, uma modificação da infusão foi permitida, como o seguinte:
5% da dose total deve ser administrada lentamente ao longo dos primeiros 15 minutos. Se tolerado sem reação, a taxa de infusão pode ser duplicada nos próximos 15 minutos. Se tolerada, a infusão pode ser completada na próxima hora por um tempo total de injeção de 90 minutos.
Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS :
Caelyx é administrado por via intravenosa em doses de 20 mg / m2 a cada duas a três semanas. Evite intervalos inferiores a 10 dias, pois não se pode excluir a acumulação do produto e o aumento da toxicidade. Para atingir uma resposta terapêutica, recomenda-se que os pacientes sejam tratados por um período de dois a três meses. Continue o tratamento conforme necessário para manter a resposta terapêutica.
A dose de Caelyx é diluída em 250 ml de solução de glicose a 5% (50 mg / ml) para perfusão intravenosa e administrada por perfusão intravenosa durante 30 minutos.
Para todos os pacientes :
Se o doente apresentar sinais ou sintomas precoces de uma reação à perfusão (ver secções 4.4 e 4.8), interrompa a perfusão imediatamente, administre pré-medicações adequadas (anti-histamínicos e / ou corticosteróides de ação curta) e retome a perfusão mais tarde. Velocidade mais lenta.
Não administre Caelyx em bólus ou solução não diluída. Recomenda-se que a linha de infusão contendo Caelyx seja conectada à entrada lateral de uma infusão intravenosa de glicose a 5% (50 mg / ml) para diluir ainda mais a solução e minimizar o risco de trombose e extravasamento. A perfusão pode ser administrada através de uma veia periférica. Não use com filtros em linha. Caelyx não deve ser administrado por via intramuscular ou subcutânea (ver secção 6.6).
Para o tratamento de eventos adversos, como eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), estomatite ou toxicidade hematológica, a dose pode ser reduzida ou a administração adiada. As diretrizes para o ajuste da dose de Caelyx após esses eventos adversos são fornecidas nas tabelas abaixo: A classificação de toxicidade nessas tabelas é baseada nos Critérios Comuns de Toxicidade do National Cancer Institute (NCI-CTC).
As tabelas para PPE (Tabela 1) e estomatite (Tabela 2) fornecem o esquema seguido para ajuste de dose durante os ensaios clínicos no tratamento de câncer de mama ou de ovário (modificação do curso de tratamento recomendado de 4 semanas): se essas toxicidades ocorrerem em pacientes com KS-AIDS, o curso de tratamento recomendado de 2-3 semanas pode ser modificado de forma semelhante.
A tabela de toxicidade hematológica (Tabela 3) fornece o esquema seguido para a modificação da dose durante os estudos clínicos realizados apenas em pacientes com câncer de mama ou ovário. Para ajuste de dose em pacientes com SK-AIDS, ver seção 4.8.
Diretrizes de ajuste de dose de Caelyx
Para pacientes com mieloma múltiplo tratados com Caelyx em combinação com bortezomibe que desenvolvem EPP ou estomatite, a dose de Caelyx deve ser ajustada conforme descrito nas Tabelas 1 e 2 acima. A Tabela 4 abaixo fornece o esquema seguido para outros ajustes de dose durante o ensaio clínico no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam Caelyx e bortezomibe em terapia combinada. Para obter mais informações sobre a dosagem de bortezomibe e ajustes de dose, consulte também o Resumo das Características do Medicamento (RCM) de bortezomibe.
* para obter mais informações sobre a dosagem de bortezomibe e ajustes de dose, consulte o RCM de bortezomibe
Pacientes com insuficiência hepática : a farmacocinética de Caelyx, determinada em um pequeno número de pacientes com níveis elevados de bilirrubina total, não difere daquela de pacientes com bilirrubina total normal; no entanto, até que mais informações estejam disponíveis, a dosagem de Caelyx em pacientes com insuficiência hepática deve ser reduzida com base na experiência de ensaios clínicos em câncer de mama e ovário, como segue: no início da terapia, se a bilirrubina estiver entre 1,2 e 3,0 mg / dl , a primeira dose é reduzida em 25%. Se a bilirrubina for> 3,0 mg / dL, a primeira dose é reduzida em 50%. Se o paciente tolerar a primeira dose sem aumento da bilirrubina sérica ou das enzimas hepáticas, a dose do segundo ciclo pode ser aumentada para o próximo nível, ou seja, se a primeira dose for reduzida em 25%, traga a dose total para o segundo ciclo; se a primeira dose foi reduzida em 50%, aumente para 75% da dose total no segundo ciclo. Se tolerado, a dosagem pode ser aumentada para a dosagem completa em ciclos subsequentes. Caelyx pode ser administrado a doentes com metástases hepáticas e aumentos concomitantes da bilirrubina e das enzimas hepáticas até 4 vezes o limite superior do intervalo normal. Antes da administração de Caelyx, avalie a função hepática com testes laboratoriais clínicos convencionais, como ALT / AST, alcalino fosfatase e bilirrubina.
Pacientes com insuficiência renal : Uma vez que a doxorrubicina é metabolizada pelo fígado e excretada na bílis, não é necessário ajuste da dose. Os dados farmacocinéticos populacionais (num intervalo testado de depuração da creatinina de 30-156 ml / min) demonstram que a eliminação de Caelyx não é afetada pela função renal.Não existem dados farmacocinéticos disponíveis em doentes com depuração da creatinina inferior a 30ml / min.
Pacientes esplenectomizados com KS-AIDS : Como não há experiência com o uso de Caelyx em pacientes submetidos à esplenectomia, seu uso não é recomendado.
Pacientes pediátricos : A experiência em crianças é limitada Caelyx não é recomendado em doentes com idade inferior a 18 anos.
Pacientes idosos : Uma análise populacional mostra que a idade no intervalo testado (21-75 anos) não altera significativamente a farmacocinética de Caelyx.
04.3 Contra-indicações
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
Caelyx não deve ser usado no tratamento do SK-AIDS, que pode ser tratado de forma eficaz com terapia local ou com alfa-interferon sistêmico.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Toxicidade cardíaca : Recomenda-se que todos os pacientes tratados com Caelyx sejam rotineiramente submetidos a eletrocardiogramas (ECG) frequentes. Alterações transitórias no padrão de ECG, como achatamento da onda T, subnivelamento do segmento ST e arritmias benignas não são consideradas sinais de ligação para a descontinuação da terapia com Caelyx. No entanto, a redução do complexo QRS é considerada o sinal mais indicativo de cardiopatia toxicidade. quando ocorre esta alteração, deve ser considerado o teste decisivo de toxicidade miocárdica das antraciclinas, isto é, biópsia endomiocárdica.
Métodos mais específicos do eletrocardiograma para avaliação e controle da função cardíaca são a medida da fração de ejeção do ventrículo esquerdo por meio da ecocardiografia ou, preferencialmente, por meio da arteriografia de portas múltiplas (MUGA) .Estes métodos devem ser aplicados rotineiramente antes ao início da terapêutica com Caelyx e deve ser repetido periodicamente durante o tratamento. A avaliação da função ventricular esquerda é considerada essencial antes de qualquer administração adicional de Caelyx que exceda uma dose cumulativa permitida de antraciclina ao longo da vida de 450 mg / m2.
Os testes e métodos de avaliação descritos acima em relação ao monitoramento cardíaco durante a terapia com antraciclina devem ser usados na seguinte ordem: monitoramento de ECG, medição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, biópsia endomiocárdica. Se um resultado de teste indicar uma possível lesão associada à terapia com Caelyx, o benefício de continuar a terapia deve ser cuidadosamente avaliada em relação ao risco de lesão miocárdica.
Trate pacientes com doenças cardíacas que precisam de tratamento com Caelyx apenas quando o benefício supera o risco.
Deve-se ter cuidado em pacientes com função cardíaca prejudicada em tratamento com Caelyx.
Sempre que houver suspeita de cardiomiopatia, ou seja, quando a fração de ejeção do ventrículo esquerdo diminuiu substancialmente em comparação com os valores de pré-tratamento e / ou a fração de ejeção do ventrículo esquerdo é inferior ao valor relevante do ponto de vista prognóstico (por exemplo,
A insuficiência cardíaca congestiva por cardiomiopatia pode ocorrer repentinamente, mesmo várias semanas após a interrupção do tratamento, sem ser precedida por alterações no eletrocardiograma.
Deve-se ter cautela em pacientes tratados com outras antraciclinas. A dose total de cloridrato de doxorrubicina também deve levar em consideração qualquer terapia anterior (ou concomitante) com compostos cardiotóxicos, como outras antraciclinas / antraquinonas ou por exemplo. 5-fluorouracil. A toxicidade cardíaca também pode ocorrer com doses cumulativas de antraciclinas abaixo de 450 mg / m2 em pacientes com irradiação mediastinal prévia ou em pacientes tratados concomitantemente com ciclofosfamida.
A nível cardíaco, o perfil de segurança da posologia recomendada para cancro da mama e do ovário (50 mg / m2) é comparável ao de 20 mg / m2 em doentes com SK-SIDA (ver secção 4.8).
Mielossupressão : Muitos pacientes tratados com Caelyx têm mielossupressão subjacente devido a vários fatores, como infecção por HIV pré-existente ou numerosas terapias concomitantes ou anteriores, ou tumores envolvendo a medula óssea. No estudo principal em pacientes com câncer de ovário tratadas com 50 mg / m2, a mielossupressão foi geralmente leve a moderada, reversível e não foi associada a episódios de infecção neutropênica ou sepse. Além disso, em um ensaio clínico controlado de Caelyx versus topotecano, a incidência de sepse relacionada ao tratamento foi substancialmente menor no grupo de câncer de ovário tratado com Caelyx do que no grupo tratado com topotecano. Uma baixa incidência semelhante de mielossupressão foi observada. Em pacientes com cancro da mama metastático a ser tratado com Caelyx num ensaio clínico de primeira linha. Em contraste com a experiência em doentes com cancro da mama ou ovário, a mielossupressão parece ser o efeito adverso limitante da dose em doentes com SK-SIDA (ver secção 4.8) devido a Para evitar a possibilidade de mieloablação, devem ser realizados exames de sangue periódicos com frequência durante a terapia com Caelyx e, pelo menos, antes de cada dose de Caelyx.
A mielossupressão severa e persistente pode causar superinfecção ou hemorragia.
Em ensaios clínicos controlados realizados em doentes com SK-SIDA em comparação com o regime de bleomicina / vincristina, as infecções oportunistas foram aparentemente mais frequentes durante o tratamento com Caelyx. Pacientes e médicos precisam estar cientes desse aumento da incidência e agir de acordo.
Tal como acontece com outros agentes antineoplásicos que danificam o DNA em pacientes recebendo tratamento combinado com doxorrubicina, foram relatadas leucemias mieloides agudas secundárias e mielodisplasias. Consequentemente, todos os pacientes tratados com doxorrubicina devem ser mantidos sob controle hematológico.
Devido à diferença no perfil farmacocinético e nos regimes posológicos, Caelyx não deve ser utilizado alternadamente com outras formulações de cloridrato de doxorrubicina.
Reações associadas à infusão : Reações à perfusão graves e por vezes potencialmente fatais podem ocorrer minutos após o início da perfusão de Caelyx. Estas são caracterizadas por reações do tipo alérgico ou anafilactoide, cujos sintomas incluem asma, rubor, erupção cutânea comichão, dor no peito, febre, hipertensão, taquicardia, comichão, sudação , falta de ar, edema facial, arrepios, dores nas costas, aperto no peito e na garganta e / ou hipotensão.Muito raramente, foram observadas convulsões como uma reação à perfusão (ver secção 4.8). Normalmente, uma suspensão temporária da infusão resolve esses sintomas sem intervenção terapêutica adicional. No entanto, medicamentos para tratar esses sintomas (por exemplo, anti-histamínicos, corticosteroides, epinefrina e anticonvulsivantes), bem como equipamentos de emergência, devem estar disponíveis para uso imediato. Na maioria pacientes, o tratamento pode ser retomado após a resolução de todos os sintomas, sem recidiva. As reações à infusão raramente recorrem após o primeiro curso de tratamento. Para minimizar o risco de reações à perfusão, a dose inicial deve ser administrada a uma taxa de perfusão não superior a 1 mg / minuto (ver secção 4.2).
Pacientes diabéticos : Deve-se considerar que cada frasco para injetáveis de Caelyx contém sacarose e é administrado como uma solução de glicose a 5% (50 mg / ml) para perfusão intravenosa.
Para eventos adversos comuns que requerem modificação da dose ou descontinuação, ver seção 4.8.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Não foram realizados estudos formais de interação entre outros medicamentos e Caelyx, embora estudos de combinação de fase II com agentes quimioterápicos convencionais tenham sido realizados em pacientes com câncer ginecológico. Deve-se ter cuidado no uso concomitante de medicamentos conhecidos por interagirem com o cloridrato de doxorrubicina padrão. Caelyx, como outras preparações de cloridrato de doxorrubicina, pode potencializar a toxicidade de outras terapias anticâncer. Em ensaios clínicos em pacientes com tumores sólidos (incluindo câncer de mama e ovário) tratados concomitantemente com ciclofosfamida ou taxanos, não foram encontradas novas toxicidades cumulativas.Em pacientes com AIDS, após a administração de cloridrato de doxorrubicina padrão, casos de exacerbação da cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida e aumento da hepatotoxicidade da 6-mercaptopurina. Também é necessária precaução quando a administração concomitante de outros agentes citotóxicos, em particular agentes mielotóxicos, é necessária.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez : Pensa-se que o cloridrato de doxorrubicina causa graves malformações congénitas quando administrado durante a gravidez. Portanto, Caelyx não deve ser usado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário.
As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez, quer elas ou os seus parceiros estejam a ser tratados com Caelyx ou nos seis meses seguintes ao final da terapêutica com Caelyx (ver secção 5.3).
Hora da alimentação : Não se sabe se Caelyx é excretado no leite humano. Uma vez que muitos medicamentos, incluindo as antraciclinas, são excretados no leite humano e devido ao potencial para reações adversas graves ao bebé, a mãe deve interromper a amamentação antes de iniciar o Caelyx. Os especialistas em saúde aconselham as mulheres infectadas pelo HIV a não amamentar seus filhos em nenhuma circunstância para prevenir a transmissão do HIV.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Caelyx não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, os estudos clínicos realizados até o momento indicam que a sonolência e a sonolência não estão frequentemente associadas (
04.8 Efeitos indesejáveis
O efeito indesejável mais comum relatado em ensaios clínicos de câncer de mama / ovário (50 mg / m2 a cada 4 semanas) foi eritrodisestesia palmo-plantar (PPE) .A incidência geral relatada de PPE foi de 44,0% - 46,1%. Esses efeitos foram principalmente leves, com casos graves (Grau III) relatados em 17% - 19,5%. A incidência de casos de risco de vida relatados (Grau IV) foram mãos e pés em baixas temperaturas, mantendo-os em água fria (imersão, banho ou natação), evitando fontes excessivas de calor / água quente e sem constrições (sem meias, luvas ou sapatos apertados) O EPI parece estar relacionado principalmente ao regime posológico e pode ser reduzido aumentando o intervalo entre as doses para 1-2 semanas (ver secção 4.2). No entanto, em alguns pacientes, esta reação pode ser grave e debilitante e requer a descontinuação do tratamento. Estomatite / mucosite e náuseas também foram comumente relatadas em indivíduos tratados para câncer de mama / ovário, enquanto em pacientes com AIDS-SK (20 mg / m2 a cada 2 semanas) a mielossupressão (principalmente leucopenia) foi o efeito adverso mais comum (ver KS-AIDS). Casos de EPP foram relatados em 16% dos pacientes com mieloma múltiplo tratados com Caelyx em combinação com bortezomibe. Grau 3 foi relatado em 5%. de pacientes. Não foram relatados casos de EPP de grau 4. Os eventos adversos relatados mais frequentemente (relacionados ou emergentes da terapia) com a terapia combinada (Caelyx + bortezomibe) foram (40%), diarreia (35%), neutropenia (33%) , trombocitopenia (29%), vômitos (28%), fadiga (27%) e constipação (22%).
Câncer de mama : Em um estudo clínico de fase III (I97-328), 509 pacientes com câncer de mama avançado que não haviam recebido quimioterapia anterior para doença metastática foram tratados com Caelyx (n = 254) em uma dose de 50 mg / m2 a cada 4 semanas ou doxorrubicina (n = 255) a uma dose de 60 mg / m2 a cada 3 semanas. Os seguintes efeitos colaterais comuns foram relatados mais frequentemente com doxorrubicina do que com Caelyx: náusea (53% vs. 37%; Grau III / IV 5% vs. 3%), vômitos (31% vs. 19%; Grau III / IV 4 % vs. menos de 1%), várias manifestações de alopecia (66% vs. 20%), alopecia pronunciada (54% vs. 7%) e neutropenia (10% vs. 4%; Grau III / IV 8% vs. . 2%).
Mucosite (23% vs. 13%; Grau III / IV 4% vs. 2%) e estomatite (22% vs. 15%; Grau III / IV 5% vs. 2%) foram relatados mais frequentemente com Caelyx do que com doxorrubicina . A duração média dos eventos graves mais comuns (Grau III / IV) para ambos os grupos foi de 30 dias ou menos. Consulte a Tabela 5 para obter a lista completa de efeitos indesejáveis notificados em doentes tratados com Caelyx.
A incidência de efeitos hematológicos com risco de vida (Grau IV) foi
Anormalidades laboratoriais clinicamente significativas (Graus III e IV) eram poucas neste grupo, com níveis elevados de bilirrubina total, AST e ALT relatados em 2,4%, 1,6% e
* eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mão-pé).
cancro do ovário : 512 doentes com cancro do ovário (uma subpopulação de 876 doentes com tumor sólido) foram tratados em ensaios clínicos com Caelyx numa dose de 50 mg / m2. Consulte a Tabela 6 para os efeitos indesejáveis relatados em pacientes tratados com Caelyx.
* eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mão-pé).
A mielossupressão foi geralmente leve a moderada e administrável. Sepse relacionada à leucopenia não foi observada com frequência (
Numa subpopulação de 410 doentes com cancro do ovário, as alterações clinicamente significativas nos parâmetros laboratoriais durante os ensaios clínicos com Caelyx incluíram aumento da bilirrubina total (normalmente em doentes com metástases hepáticas) (5%) e níveis séricos de creatinina (5%). Aumentos nos níveis de AST foram relatados com menos frequência (
Pacientes com tumor sólido: Em um estudo de coorte maior de 929 pacientes com tumor sólido (incluindo câncer de mama e ovário) tratados principalmente com uma dose de 50 mg / m2 a cada 4 semanas, o perfil de segurança e a incidência de eventos adversos foram comparáveis aos dos pacientes tratados nos ensaios piloto de câncer de mama e ovário.
Mieloma múltiplo: Num estudo de fase III, dos 646 doentes com mieloma múltiplo que tinham anteriormente recebido pelo menos um tratamento, 318 foram tratados com Caelyx 30 mg / m2 administrado como perfusão intravenosa de 1 hora no dia 4 de terapêutica com bortezomib. O bortezomib foi administrado numa dose de 1,3 mg / m2 nos dias 1, 4, 8 e 11 a cada três semanas em combinação com Caelyx ou como monoterapia. Consulte a Tabela 7 para os efeitos indesejáveis notificados em ≥ 5% dos doentes tratados com Caelyx e terapêutica combinada com bortezomib.
Neutropenia, trombocitopenia e anemia foram os efeitos indesejáveis hematológicos mais comumente relatados com a combinação de Caelyx e bortezomibe e bortezomibe sozinho. A incidência de neutropenia de grau 3 e 4 foi maior no grupo de terapia combinada do que no grupo de terapia combinada. em monoterapia (28% vs 14%). A incidência de trombocitopenia de grau 3 e 4 foi maior para a terapia combinada do que para a monoterapia (22% vs 14%). A incidência de anemia foi comparável nos dois grupos (7% vs 5%).
Casos de estomatite foram relatados com mais frequência no grupo de combinação (16%) do que no grupo de monoterapia (3%) e muitos deles eram de grau 2 ou menos. Estomatite de grau 3 foi relatada em 2% dos pacientes em terapia de combinação. estomatite foi relatada.
Náuseas e vômitos foram relatados com mais frequência no grupo da combinação (40% e 28%) do que no grupo da monoterapia (32% e 15%); a maioria estava nos graus de gravidade 1 e 2.
A descontinuação do tratamento com um ou ambos os medicamentos devido a efeitos indesejáveis ocorreu em 38% dos doentes. Os efeitos colaterais mais comuns que levam à interrupção do tratamento com bortezomibe e Caelyx incluíram EPP, neuralgia, neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica, trombocitopenia, diminuição da fração de ejeção e fadiga.
* eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mão-pé).
** Os efeitos indesejáveis de grau 3 e 4 baseiam-se nos eventos adversos de cada gravidade com uma "incidência global ≥ 5% (ver efeitos indesejáveis listados na primeira coluna)
KS-AIDS : Os estudos clínicos em doentes com SK-SIDA tratados com Caelyx numa dosagem de 20 mg / m2 indicam que o efeito indesejável mais frequente associado à administração de Caelyx é a mielossupressão que também ocorre muito frequentemente (aproximadamente metade dos doentes).
A leucopenia é o efeito indesejável notificado com mais frequência com Caelyx nesta população; foram notificados casos de neutropenia, anemia e trombocitopenia Estes efeitos podem ocorrer no início do tratamento. A toxicidade hematológica pode requerer redução da dose, descontinuação ou adiamento do tratamento. Suspender temporariamente o tratamento com Caelyx em pacientes quando a contagem absoluta de neutrófilos for 3 e / ou a contagem de plaquetas for 3. G-CSF (ou GM-CSF) pode ser administrado como terapia de suporte concomitante em ciclos subsequentes quando a contagem absoluta de neutrófilos for 3 A toxicidade hematológica para pacientes com câncer de ovário é menos grave do que para pacientes com SK-AIDS (consulte a seção sobre pacientes com câncer de ovário acima).
Os efeitos colaterais respiratórios foram comumente observados em ensaios clínicos com Caelyx e podem estar relacionados a infecções oportunistas em pacientes com AIDS. Infecções oportunistas ocorreram em pacientes com SK após a administração de Caelyx; essas infecções são frequentes em pacientes com deficiência imunológica induzida por HIV. As infecções oportunistas mais comuns observadas em ensaios clínicos foram candidíase, citomegalovírus, herpes simplex, pneumonia Pneumocystis carinii e complexo de mycobacterium avium.
Efeitos indesejáveis observados em pacientes com KS-AIDS de acordo com as categorias de frequência do CIOMS III (Muito comum (> 1/10); Comum (> 1/100, 1 / 1.000,
Infecções e infestações:
Comum: monilíase oral
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático:
Muito comuns: neutropenia, anemia, leucopenia
Comum: trombocitopenia
Doenças do metabolismo e nutrição:
Comum: anorexia
Distúrbios psiquiátricos:
Incomum: confusão
Doenças do sistema nervoso:
Comum: tontura
Incomum: parestesia
Desordens oculares:
Comum: retinite
Desordens vasculares:
Comum: vasodilatação
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
Comum: dispneia
Problemas gastrointestinais:
Muito comum: náusea
Comum: diarreia, estomatite, vômito, ulceração na boca, dor abdominal, glossite, constipação, náusea e vômito
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:
Comum: alopecia, erupção cutânea
Incomum: eritrodisestesia palmo-plantar (PPE)
Perturbações gerais e condições no local de administração:
Comum: astenia, febre, reações agudas associadas à infusão
Testes de diagnóstico:
Comum: perda de peso
Outros efeitos indesejáveis encontrados com menor frequência (reações anafiláticas. Raramente foi notificado erupção cutânea nesta população após a comercialização.
Anormalidades laboratoriais clinicamente significativas apareceram com frequência (≥ 5%) e incluíram elevações na fosfatase alcalina, AST e bilirrubina que foram consideradas associadas à doença e não ao Caelyx. Diminuições na hemoglobina e plaquetas foram encontradas com menos frequência (vírus HIV e não em Caelyx.
Todos os pacientes Reações associadas à infusão de Caelyx definidas pelos seguintes índices de Costart foram relatadas em 100 de 929 pacientes (10,8%) com tumores sólidos: reação alérgica, reação anafilactoide, asma, edema facial, hipotensão, vasodilatação, urticária, dor nas costas, dor no peito, calafrios, febre, hipertensão, taquicardia, dispepsia, náusea, sensação de tontura, dispneia, faringite, erupção cutânea, comichão, sudorese, reações no local da injeção e interações medicamentosas. A interrupção permanente do tratamento é raramente relatada (2%). As reações à perfusão (12,4%) e os casos de descontinuação do tratamento (1,5%) foram notificados no programa de cancro da mama com uma incidência semelhante. Em doentes com mieloma múltiplo tratados com Caelyx e bortezomib, as reações associadas à perfusão foram notificadas com uma frequência de 3%. Em pacientes com SK-AIDS, as reações associadas à infusão foram caracterizadas por rubor, falta de ar, edema facial, dor de cabeça, calafrios, dor nas costas, aperto no peito e garganta e / ou hipotensão e podem ser esperadas. Com uma incidência de 5% - 10%. Muito raramente, foram observadas convulsões como uma reação à perfusão Em todos os doentes, as reações relacionadas com a perfusão ocorreram principalmente durante a primeira perfusão. Uma suspensão temporária da infusão geralmente resolve esses sintomas sem o uso de terapia adicional. Em quase todos os pacientes, o tratamento com Caelyx pode ser retomado após todos os sintomas terem desaparecido sem recidiva. Raramente ocorrem reações à perfusão após o primeiro ciclo de tratamento com Caelyx (ver secção 4.2).
Foi notificada mielossupressão associada a anemia, trombocitopenia, leucopenia e neutropenia e raramente neutropenia do tipo febril em doentes tratados com Caelyx.
A estomatite ocorreu em pacientes tratados com infusões contínuas de cloridrato de doxorrubicina convencional e, freqüentemente, em pacientes tratados com Caelyx. A estomatite não interferiu na conclusão da terapia pelos pacientes e geralmente não exigia ajustes de dosagem, a menos que afetasse a capacidade do paciente de se alimentar. Neste caso, o intervalo entre as doses pode ser aumentado em 1-2 semanas ou a dose reduzida (ver secção 4.2).
A terapia com doxorrubicina em doses permissíveis cumulativas ao longo da vida> 450 mg / m2 ou doses mais baixas para pacientes com fatores de risco cardíaco está associada a uma maior incidência de insuficiência cardíaca congestiva. Nove em cada dez biópsias endomiocárdicas, realizadas em pacientes com KS-AIDS e tratadas com doses de Caelyx superiores a 460 mg / m2 não mostraram cardiomiopatia induzida por antraciclina. A dose recomendada de Caelyx para pacientes com AIDS-KS é de 20 mg / m2 a cada duas a três semanas. A dose cumulativa na qual se espera que a cardiotoxicidade se torne um risco para esses pacientes com SK-AIDS (> 400 mg / m2), seriam necessários mais de 20 ciclos de terapia com Caelyx, que leva de 40 a 60 semanas para administrar.
Oito pacientes com tumor sólido tratados com doses cumulativas de antraciclina de 509 mg / m2 - 1680 mg / m2 foram submetidos à biópsia endomiocárdica. A pontuação do intervalo de cardiotoxicidade de Billingham foi de 0 a 1,5.Estas pontuações correspondem a nenhuma ou leve toxicidade cardíaca.
Em um grande estudo de Fase III vs doxorrubicina, 58/509 (11,4%) indivíduos randomizados (10 tratados com Caelyx em uma dose de 50 mg / m2 / a cada 4 semanas em comparação com 48 pacientes tratados com doxorrubicina em uma dose de 60 mg / m2 / a cada 3 semanas) atendeu aos critérios definidos pelo protocolo para toxicidade cardíaca durante o tratamento e / ou acompanhamento. A toxicidade cardíaca foi definida como uma redução maior ou igual a 20 pontos do valor se a FEVE em repouso permanecesse na faixa normal ou como uma redução maior ou igual a 10 pontos se a FEVE se tornasse anormal (menor que o limite inferior de normal). Nenhum dos 10 indivíduos tratados com Caelyx que tiveram toxicidade cardíaca com base nos valores de LVEF desenvolveram sinais e sintomas característicos de ICC. Em contraste, 10 dos 48 indivíduos tratados com doxorrubicina que apresentaram toxicidade cardíaca com base nos valores de FEVE também desenvolveram sinais e sintomas de ICC.
Em pacientes com tumores sólidos, incluindo uma subpopulação de pacientes com câncer de mama e ovário, tratados com uma dose de 50 mg / m2 / ciclo com doses cumulativas de antraciclina ao longo de toda a vida, ou seja, até 1.532 mg / m2, a incidência de clinicamente disfunção cardíaca significativa foi baixa. Dos 418 pacientes tratados com 50 mg / m2 / ciclo de Caelyx e monitorados quanto à fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) antes do tratamento e pelo menos uma vez durante o acompanhamento por meio de varredura MUGA, 88 pacientes receberam uma dose cumulativa de antraciclinas> 400 mg / m2, nível de exposição associado a um risco aumentado de toxicidade cardiovascular com a doxorrubicina convencional. Desses 88 pacientes, apenas 13 (15%) relataram pelo menos uma "alteração clinicamente significativa em sua FEVE, definida como um valor de FEVE inferior a 45% ou uma diminuição de pelo menos 20 pontos em relação ao valor basal. Além disso, apenas 1 paciente (tratado com uma dose cumulativa de antraciclina de 944 mg / m2) interrompeu o tratamento devido a sintomas clínicos de insuficiência cardíaca congestiva.
Tal como acontece com outros agentes antineoplásicos que danificam o DNA, leucemias mieloides agudas secundárias e mielodisplasia foram relatadas em pacientes recebendo tratamento combinado com doxorrubicina. Consequentemente, todos os pacientes tratados com doxorrubicina devem ser mantidos sob controle hematológico.
Caelyx é considerado irritante, embora a necrose local após extravasamento tenha sido observada muito raramente até à data. Os estudos em animais indicam que a administração da formulação lipossomal de cloridrato de doxorrubicina reduz o potencial de lesão por extravasamento. Se houver sinais e sintomas de extravasamento (por exemplo, dor aguda, eritema), interrompa a infusão imediatamente e retome-a em uma veia diferente. Aplicar gelo no local do extravasamento por cerca de 30 minutos pode ajudar a aliviar a reação. Local. Caelyx não deve ser administrado por via intramuscular ou subcutânea.
Raramente, a recorrência de reações cutâneas de radioterapia anterior pode ocorrer com a administração de Caelyx.
Doenças cutâneas graves, como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, foram raramente relatadas desde a comercialização de Caelyx.
Foram observados raramente casos de tromboembolismo venoso incluindo tromboflebite, trombose venosa e embolia pulmonar em doentes tratados com Caelyx. No entanto, como os pacientes com câncer apresentam risco aumentado de desenvolver doença tromboembólica, uma relação causal não pode ser determinada.
04.9 Overdose
A sobredosagem aguda de cloridrato de doxorrubicina piora os efeitos tóxicos da mucosite, leucopenia e trombocitopenia. O tratamento da sobredosagem aguda em pacientes gravemente mielossuprimidos requer hospitalização, administração de antibióticos, transfusão de plaquetas e granulócitos e tratamento sintomático da mucosite.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Agentes citotóxicos (antraciclinas e substâncias relacionadas), código ATC: L01DB.
A substância ativa do Caelyx é o cloridrato de doxorrubicina, um antibiótico citotóxico do grupo das antraciclinas obtido em Streptomyces peucetius var. césio. O mecanismo exato da atividade antitumoral da doxorrubicina não é conhecido. Em geral, acredita-se que a inibição da síntese de DNA, RNA e proteínas seja a principal causa do efeito citotóxico, provavelmente devido à intercalação da antraciclina entre os pares de bases adjacentes da dupla hélice do DNA, impedindo-o de se desenrolar para replicação.
Um ensaio clínico randomizado de fase III comparando Caelyx com a doxorrubicina envolveu 509 pacientes com câncer de mama metastático. O objetivo especificado pelo protocolo de demonstrar a não inferioridade de Caelyx em relação à doxorrubicina foi alcançado; a razão de risco relativa (HR) para a sobrevida livre de progressão (PFS) foi de 1,00 (IC de 95% para HR = 0,82-1,22). Tratamento de HR para PFS quando ajustado para variáveis prognósticas correspondeu ao PFS para a população ITT.
A análise primária de toxicidade cardíaca mostrou que o risco de desenvolver um evento cardíaco em função da dose cumulativa de antraciclina foi significativamente menor com Caelyx do que com doxorrubicina (HR = 3,16, p 2, nenhum evento cardíaco ocorreu com Caelyx.
Um estudo comparativo de fase III de Caelyx versus topotecano foi concluído em 474 pacientes com câncer epitelial de ovário que falharam na quimioterapia de primeira linha à base de platina. C "foi um benefício de sobrevida global (OS) dos pacientes tratados com Caelyx em comparação com aqueles tratados com topotecano, conforme indicado pela razão de risco relativa (HR) de 1,216 (IC 95%; 1,000, 1,478), P = 0,050. , As taxas de sobrevivência de 2 e 3 anos foram de 56,3%, 34,7% e 20,2% para Caelyx, respectivamente, em comparação com 54,0%, 23,6% e 13,2% para Topotecan.
No subgrupo de pacientes com doença sensível à platina, a diferença foi maior: HR de 1,432 (IC 95%; 1,066, 1,923), p = 0,017. As taxas de sobrevivência de 1, 2 e 3 anos foram de 74,1%, 51,2% e 28,4% para Caelyx, respectivamente, em comparação com 66,2%, 31,0% e 17,5% para Topotecano.
Os tratamentos foram semelhantes no subgrupo de pacientes com doença não sensível à platina: HR de 1,069 (IC de 95%; 0,823, 1,387), p = 0,618. As taxas de sobrevivência de 1, 2 e 3 anos foram de 41,5%, 21,1% e 13,8% para Caelyx, respectivamente, em comparação com 43,2%, 17,2% e 9,5% para Topotecano.
Em 646 pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos uma terapia anterior e que não progrediram na terapia baseada em antraciclinas, um ensaio clínico aberto, multicêntrico, randomizado, de grupo paralelo, de fase III foi conduzido para comparar a tolerabilidade e "Eficácia de Terapia combinada de Caelyx + bortezomibe versus monoterapia com bortezomibe. Houve uma melhora significativa no desfecho primário, tempo de progressão (TTP), em pacientes tratados com terapia combinada de Caelyx + bortezomibe em comparação com pacientes tratados com bortezomibe sozinho, conforme indicado por uma redução de risco (RR ) de 35% (IC 95%; 21-47%), p
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Caelyx é uma formulação lipossomal peguilada de longa circulação de cloridrato de doxorrubicina. Os lipossomas peguilados contêm segmentos ligados à superfície do polímero hidrofílico metoxipolietilenoglicol (MPEG). Esses grupos lineares se estendem da superfície do lipossoma, criando um revestimento protetor que reduz as interações entre a membrana lipídica de duas camadas e os componentes do plasma. Isso permite que os lipossomas Caelyx circulem no sangue por períodos prolongados. Os lipossomas peguilados são pequenos o suficiente (diâmetro médio de cerca de 100 nm) para passar intactos (por extravasamento) através dos capilares fenestrados que suprem os tumores. Evidências de penetração de lipossomas peguilados a partir de vasos sanguíneos e de entrada e acumulação em tumores foram encontradas em camundongos com câncer de cólon C-26 e em camundongos transgênicos com lesões semelhantes a KS. Os lipossomas peguilados também são caracterizados por uma matriz lipídica de baixa permeabilidade e um sistema tampão aquoso interno, que ajudam a manter o cloridrato de doxorrubicina encapsulado enquanto o lipossoma permanece em circulação.
A farmacocinética plasmática de Caelyx em humanos difere significativamente daquela relatada na literatura para preparações de cloridrato de doxorrubicina padrão. Nas doses mais baixas (10 mg / m2 - 20 mg / m2) Caelyx é caracterizado por farmacocinética linear. Entre 10 mg / m2 e 60 mg / m2 Caelyx é caracterizado por uma farmacocinética não linear. O cloridrato de doxorrubicina padrão exibe distribuição significativa nos tecidos (volume de distribuição 700 a 1.100 l / m2) e depuração de eliminação rápida (24 a 73 l / h / m2). O perfil farmacocinético de Caelyx indica, por outro lado, que este produto permanece principalmente confinado no volume do plasma e que a depuração da doxorrubicina do sangue depende do transportador lipossomal. A disponibilidade da doxorrubicina começa após o extravasamento dos lipossomas e sua entrada no compartimento do tecido.
Para doses equivalentes, a concentração plasmática e os valores de AUC de Caelyx representando principalmente cloridrato de doxorrubicina em lipossomas peguilados (contendo 90% - 95% da doxorrubicina medida) são significativamente superiores aos valores obtidos com preparações padrão de cloridrato de doxorrubicina.
Caelyx não deve ser usado alternadamente com outras formulações de cloridrato de doxorrubicina.
Farmacocinética populacional
A farmacocinética de Caelyx foi avaliada em 120 doentes em 10 estudos clínicos diferentes utilizando a abordagem farmacocinética populacional. A farmacocinética de Caelyx no intervalo de doses de 10 mg / m2 a 60 mg / m2 é melhor descrita por um modelo não linear de dois compartimentos. modelo com entradas de ordem zero e eliminação de Michealis-Menten. A depuração intrínseca média de Caelyx foi de 0,030 L / h / m2 (intervalo de 0,008 a 0,152 L / h / m2) e o volume central médio de distribuição foi de 1,93 L / m2 (intervalo de 0,96 a 3,85 l / m2) aproximando-se do volume do plasma. A meia-vida aparente variou de 24 a 231 horas, com média de 73,9 horas.
Pacientes com câncer de mama
A farmacocinética do Caelyx determinada em 18 doentes com cancro da mama foi semelhante à farmacocinética determinada numa população maior de 120 doentes com vários cancros. A depuração intrínseca média foi de 0,016 L / h / m2 (intervalo de 0,008-0,027 L / h / m2), o volume médio de distribuição foi de 1,46 L / m2 (intervalo de 1,10-1,64 L / m2). A meia-vida aparente média foi de 71,5 horas (intervalo de 45,2-98,5 horas).
Pacientes com câncer de ovário
A farmacocinética do Caelyx avaliada em 11 doentes com cancro do ovário foi semelhante à determinada na grande população de 120 doentes com vários cancros. A depuração intrínseca média foi de 0,021 L / h / m2 (intervalo de 0,009 a 0,041 L / h / m2) e o volume central médio de distribuição foi de 1,95 L / m2 (intervalo de 1,67 a 2, 40 l / m2). A meia-vida aparente média foi de 75,0 horas (intervalo de 36,1 a 125 horas).
Pacientes com KS-AIDS
A farmacocinética plasmática de Caelyx foi avaliada em 23 doentes com SK, aos quais foram administradas doses únicas de 20 mg / m2 por perfusão durante 30 minutos. Os parâmetros farmacocinéticos de Caelyx (principalmente representando cloridrato de doxorrubicina em lipossomas peguilados e baixos níveis de cloridrato de doxorrubicina não encapsulado) foram medidos após a administração de 20 mg / m2 e são apresentados na Tabela 8.
Tabela 8. Parâmetros farmacocinéticos em pacientes com AIDS-KS tratados com Caelyx
* Medido no final de uma infusão de 30 minutos
05.3 Dados de segurança pré-clínica
O perfil toxicológico de Caelyx em estudos de administração repetida em animais é muito semelhante ao relatado para infusões de longo prazo de cloridrato de doxorrubicina padrão em humanos. Com Caelyx, a encapsulação do cloridrato de doxorrubicina em lipossomas peguilados resulta nos seguintes efeitos. Intensidade diferente.
Cardiotoxicidade : Estudos realizados em coelhos demonstraram que a cardiotoxicidade de Caelyx é reduzida em comparação com a induzida por formulações convencionais de cloridrato de doxorrubicina.
Toxicidade cutânea : Em estudos conduzidos com a administração repetida de Caelyx em ratos e cães, foi observada inflamação grave da derme e formação de úlceras com doses clinicamente relevantes. No estudo em cães, a incidência e a gravidade dessas lesões foram reduzidas diminuindo a dose ou prolongando os intervalos entre as doses. Lesões dérmicas semelhantes, que são descritas como eritrodisestesia palmo-plantar, também foram observadas em pacientes após infusão intravenosa de longo prazo ( consulte a seção 4.8).
Resposta anafilactóide : Uma resposta aguda caracterizada por hipotensão, membranas mucosas pálidas, salivação, êmese e períodos de hiperatividade seguidos de hipoatividade e letargia foi observada após a administração de lipossomas peguilados (placebo) durante estudos de toxicologia de dose repetida em cães. Uma resposta semelhante, mas menos grave, foi observada em cães tratados com Caelyx e doxorrubicina padrão.
A resposta hipotensiva foi reduzida em intensidade com pré-tratamento baseado em anti-histamínicos. No entanto, a resposta não colocou em perigo os cães que se recuperaram rapidamente após a interrupção do tratamento.
Toxicidade local : Estudos de tolerância subcutânea mostram que Caelyx, em comparação com o cloridrato de doxorrubicina padrão, causa irritação local ou danos nos tecidos mais leves após possível extravasamento.
Mutagenicidade e carcinogenicidade : embora não tenham sido realizados estudos a este respeito, o cloridrato de doxorrubicina, um componente farmacologicamente ativo de Caelyx, é mutagénico e cancerígeno. Os lipossomas peguilados com placebo não são mutagénicos nem genotóxicos.
Toxidade reprodutiva : Caelyx causa atrofia testicular e ovárica leve a moderada após uma dose única de 36 mg / kg em camundongos. Peso testicular diminuído e hipospermia estiveram presentes em ratos tratados com doses repetidas ≥ 0,25 mg / kg / dia e em cães, degeneração generalizada dos túbulos seminíferos e um declínio acentuado na espermatogênese (ver seção 4.6).
Nefrotoxicidade : Um estudo mostrou que uma "administração intravenosa única de Caelyx superior ao dobro da dose clínica resulta em toxicidade renal em macacos. Foi observada toxicidade renal mesmo com doses únicas mais baixas de doxorrubicina HCl em ratos e coelhos. Desde uma avaliação. Paciente global Os dados de segurança pós-comercialização do Caelyx não sugeriram uma tendência significativa do Caelyx em termos de nefrotoxicidade; os dados observados em macacos podem não ser relevantes para a avaliação do risco para o doente.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
? - (2- [1,2-distearoil-sn-glicerofosfóxi] etilcarbamoil) -? - metoxi poli (oxietileno) -40 sal de sódio (MPEG-DSPE)
fosfatidilcolina de soja totalmente hidrogenada (HSPC)
colesterol
sulfato de amônia
sacarose
histidina
água para injetáveis
ácido clorídrico
hidróxido de sódio
06.2 Incompatibilidade
Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.
06.3 Período de validade
20 meses
Após diluição:
- A estabilidade química e física em uso foi demonstrada por 24 horas a temperaturas entre 2 ° C e 8 ° C.
- Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Se não for usado imediatamente, os tempos de armazenamento e os métodos de armazenamento da solução diluída antes de seu uso são de responsabilidade do usuário e não devem exceder 24 horas quando armazenado em temperaturas entre 2 ° C e 8 ° C.
- Os frascos para injectáveis parcialmente usados devem ser eliminados.
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Conservar no frigorífico (2 ° C-8 ° C). Não congele.
Para condições de conservação do medicamento diluído, ver secção 6.3.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Frasco para injetáveis de vidro tipo I com rolha de bromobutilo cinzenta siliconizada e selo de alumínio contendo um volume capaz de administrar 10 ml (20 mg) ou 25 ml (50 mg).
Caelyx é fornecido em embalagens individuais ou embalagens de dez frascos para injetáveis.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Não use o produto se precipitado ou outros tipos de partículas estiverem presentes.
A solução Caelyx deve ser manuseada com cuidado. É necessário o uso de luvas. Se Caelyx entrar em contato com a pele ou membranas mucosas, lave bem com água e sabão imediatamente. Caelyx deve ser manuseado e descartado de acordo com as precauções normais usadas para outros medicamentos anticâncer de acordo com os regulamentos locais.
Determine a dose de Caelyx a ser administrada (dependendo da dose recomendada e da área de superfície corporal do paciente). Retire o volume correto de Caelyx usando uma seringa estéril. É necessário operar em condições estritamente assépticas, uma vez que Caelyx não contém conservantes ou agentes bacteriostáticos. Antes da administração, a dose correta de Caelyx deve ser diluída em solução de glicose a 5% (50 mg / ml) para perfusão intravenosa. Para doses
A utilização de outros diluentes que não a solução de glicose a 5% (50 mg / ml) para perfusão intravenosa ou a presença de qualquer agente bacteriostático, como o álcool benzílico, pode causar a precipitação de Caelyx.
Recomenda-se que a linha de infusão contendo Caelyx seja conectada à entrada lateral de uma infusão intravenosa de glicose a 5% (50 mg / mL). A infusão pode ser administrada por uma veia periférica. Não use com filtros em linha.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Janssen Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/96/011/001
033308014
EU / 1/96/011/002
033308026
EU / 1/96/011/003
033308038
EU / 1/96/011/004
033308040
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 21 de junho de 1996
Data da última renovação: 19 de maio de 2006
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
Novembro de 2010
