Ingredientes ativos: Fluconazol
Diflucan 50 mg cápsulas
Diflucan 100 mg cápsulas duras
Diflucan 150 mg cápsulas
Diflucan 200 mg cápsulas
As bulas do Diflucan estão disponíveis para os tamanhos de embalagem: - Diflucan 50 mg cápsulas, Diflucan 100 mg cápsulas, Diflucan 150 mg cápsulas, Diflucan 200 mg cápsulas,
- Diflucan 10 mg / ml pó para suspensão oral
- Solução para infusão de Diflucan 2 mg / ml
Por que o Diflucan é usado? Para que serve?
O Diflucan pertence a um grupo de medicamentos denominados “antifúngicos”. O ingrediente ativo é o fluconazol.
O Diflucan é usado para tratar infecções por fungos e pode ser usado para prevenir infecções por candida. A causa mais comum de infecções por fungos é um fermento chamado Candida.
Adultos
O seu médico pode prescrever este medicamento para tratar as seguintes infecções fúngicas:
- Meningite criptocócica - uma "infecção fúngica do cérebro
- Coccidioidomicose - uma doença do sistema broncopulmonar
- Infecções causadas por Candida e encontradas na corrente sanguínea, órgãos (por exemplo, coração, pulmões) ou trato urinário
- Candidíase mucosa - infecção da mucosa oral, infecção da garganta e inflamação da boca por prótese dentária
- Candidíase genital - infecção da vagina ou pênis
- Infecções cutâneas - por exemplo, pé de atleta, micose, coceira na área genital, infecções nas unhas
O Diflucan pode ser prescrito para você para:
- prevenir a recorrência de meningite criptocócica
- prevenir o reaparecimento de candidíase mucosa
- diminuir as recorrências de candidíase vaginal
- prevenir infecções por Candida (se o seu sistema imunológico estiver fraco ou não funcionar corretamente)
Crianças e adolescentes (0 a 17 anos)
O seu médico pode prescrever este medicamento para tratar as seguintes infecções fúngicas:
- Candidíase mucosa - infecção da mucosa oral, infecção da garganta
- Infecções causadas por Candida e encontradas na corrente sanguínea, órgãos (por exemplo, coração, pulmões) ou trato urinário
- Meningite criptocócica - uma "infecção fúngica do cérebro
O Diflucan pode ser prescrito para você para:
- prevenir infecções por Candida (se o seu sistema imunológico estiver fraco ou não funcionar corretamente)
- prevenir a recorrência de meningite criptocócica
Contra-indicações Quando o Diflucan não deve ser usado
Não tome Diflucan
se é alérgico ao fluconazol, a outros medicamentos que utilizou para tratar infecções fúngicas ou a qualquer outro componente deste medicamento. Os seus sintomas podem ser comichão, vermelhidão da pele ou dificuldade em respirar
- se você toma astemizol, terfenadina (medicamentos anti-histamínicos usados para tratar alergias)
- se você toma cisaprida (usado para tratar problemas de estômago)
- se estiver a tomar pimozida (usada para tratar distúrbios mentais)
- se você estiver tomando quinidina (usada para tratar arritmias cardíacas)
- se você toma eritromicina (um antibiótico usado para tratar infecções bacterianas)
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Diflucan
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Diflucan
- se você tem problemas de fígado ou rins
- se você tem doença cardíaca, incluindo arritmia cardíaca
- se você tem níveis anormais de potássio, cálcio ou magnésio no sangue
- se tiver reações cutâneas graves (comichão, vermelhidão da pele ou dificuldade em respirar).
Interações Quais drogas ou alimentos podem modificar o efeito do Diflucan
Informe o seu médico imediatamente se você estiver tomando
astemizol, terfenadina (anti-histamínico usado para tratar alergias) ou cisaprida (usada para tratar distúrbios estomacais) ou pimozida (usada para tratar distúrbios mentais) ou quinidina (usada para tratar arritmias cardíacas) ou eritromicina (antibiótico usado para tratar infecções bacterianas), pois não pode ser tomado com Diflucan.
Existem alguns medicamentos que podem interagir com o Diflucan. Informe o seu médico se você estiver tomando algum dos seguintes medicamentos:
- rifampicina ou rifabutina (antibióticos para tratar infecções bacterianas)
- alfentanil, fentanil (anestésicos)
- amitriptilina, nortriptilina (antidepressivos)
- anfotericina B, voriconazol (antifúngicos)
- medicamentos que tornam o sangue mais fluido para prevenir a formação de coágulos (varfarina ou medicamentos semelhantes)
- benzodiazepínicos (midazolam, triazolam ou medicamentos semelhantes) usados para ajudá-lo a dormir ou para ansiedade
- carbamazepina, fenitoína (usada para tratar convulsões)
- nifedipina, isradipina, amlodipina, felodipina e losartan (usados para tratar hipertensão - pressão alta)
- ciclosporina, everolimus, sirolimus ou tacrolimus (usados para prevenir a rejeição do transplante)
- ciclofosfamida, alcalóides de vinca (vincristina, vinblastina ou medicamentos semelhantes) usados para tratar o câncer
- halofantrina (usada para tratar a malária)
- estatinas (atorvastatina, sinvastatina, fluvastatina e medicamentos semelhantes) usadas para reduzir os níveis elevados de colesterol
- metadona (usada para tratar a dor)
- celecoxib, flurbiprofeno, naproxeno, ibuprofeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenac (medicamentos anti-inflamatórios não esteroides - AINEs)
- contraceptivos orais
- prednisona (esteróide)
- zidovudina, também conhecida como AZT; saquinavir (usado em pacientes com HIV)
- medicamentos para diabetes, como clorpromamida, glibenclamida, glipizida ou tolbutamida
- teofilina (usada para controlar a asma)
- vitamina A (suplemento alimentar)
- ivacaftor (usado para tratar a fibrose cística)
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
Avisos É importante saber que:
Diflucan com comida e bebida
Você pode tomar o remédio com ou sem comida
Gravidez, amamentação e fertilidade
Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.
Você pode continuar a amamentar depois de tomar uma dose única de Diflucan até 200 mg.
Não deve amamentar se estiver a tomar doses repetidas de Diflucan.
Condução e utilização de máquinas
Deve-se ter em mente que podem ocorrer tonturas ou convulsões ao dirigir ou operar máquinas.
Diflucan contém lactose (açúcar do leite)
Este medicamento contém uma pequena quantidade de lactose (açúcar do leite). Se foi informado pelo seu médico que tem “intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dose, método e tempo de administração Como usar o Diflucan: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Engula a cápsula inteira com um copo de água. É melhor tomar as cápsulas à mesma hora todos os dias.
As doses recomendadas deste medicamento a serem tomadas dependendo da infecção estão listadas abaixo:
Adultos
Adolescentes de 12 a 17 anos
Tome sempre a dose prescrita pelo seu médico (ou a dose para adultos ou crianças).
Crianças até 11 anos
A dose máxima em crianças é de 400 mg por dia.
A dose será baseada no peso da criança em quilogramas.
Uso em crianças de 0 a 4 semanas
Uso em crianças de 3 a 4 semanas:
A mesma dosagem descrita acima, mas administrada uma vez a cada 2 dias. A dose máxima é de 12 mg por kg de peso corporal a cada 48 horas.
Uso em bebês com menos de 2 semanas de idade:
A mesma dosagem descrita acima, mas administrada uma vez a cada 3 dias. A dose máxima é de 12 mg por kg de peso corporal a cada 72 horas. Idosos Deve ser administrada a mesma dose que a dos adultos, a menos que tenha problemas renais.
Pacientes com problemas renais
O seu médico pode ajustar a dosagem com base na sua função renal
Overdose O que fazer se você tiver tomado Diflucan demais
Tomar muitas cápsulas de uma vez pode causar-lhe problemas. Contacte imediatamente o seu médico ou dirija-se ao hospital mais próximo. No caso de uma overdose acidental, os sintomas podem incluir ouvir, ver, sentir e pensar coisas que não são reais (alucinações e comportamento paranóico). O tratamento sintomático (com medidas de suporte adequadas e possivelmente lavagem gástrica) pode ser apropriado.
Se você esquecer de tomar Diflucan
Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida. Se você se esquecer de tomar uma dose, tome-a o mais rápido possível. Se for hora de sua próxima dose, pule a dose esquecida.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Diflucan
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Algumas pessoas apresentam reações alérgicas, embora raramente ocorram reações alérgicas graves. Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Se sentir algum dos seguintes sintomas, informe o seu médico imediatamente.
- sibilos repentinos, dificuldade em respirar ou aperto no peito
- inchaço das pálpebras, rosto ou lábios
- coceira em todo o corpo, pele vermelha ou manchas vermelhas que coçam
- erupções cutâneas
- reações cutâneas graves, por exemplo erupção cutânea que causa bolhas (pode afetar a boca e a língua).
O Diflucan pode afetar o fígado. Os sintomas de problemas hepáticos incluem:
- cansaço
- perda de apetite
- Ele vomitou
- amarelecimento da pele e da parte branca dos olhos (icterícia)
Se tiver algum destes sintomas, pare de tomar Diflucan e informe o seu médico imediatamente
Outros efeitos colaterais
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
Os efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas) são:
- dor de cabeça
- dor de estômago, diarreia, náuseas, vômitos
- aumento nos valores da função hepática em exames de sangue
- erupções cutâneas.
Os efeitos colaterais incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas) são:
- redução nos glóbulos vermelhos que pode causar palidez, fraqueza ou falta de ar
- apetite diminuído
- insônia sonolência
- convulsões, tonturas, sensação de vertigem, formigamento, formigamento ou dormência, mudança no paladar
- prisão de ventre, dificuldade de digestão, flatulência, boca seca
- dor muscular
- danos ao fígado e amarelecimento da pele e olhos (icterícia)
- inchaço, bolhas (urticária), coceira, aumento da sudorese
- fadiga, mal-estar geral, febre.
Os efeitos colaterais raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas) são:
- níveis mais baixos do que o normal de glóbulos brancos, que ajudam na defesa contra infecções, e plaquetas, que possibilitam a coagulação do sangue
- alteração na descoloração da pele (vermelha ou arroxeada) que pode ser causada por uma redução nas plaquetas, outras alterações nas células sanguíneas
- mudanças na composição química do sangue (altos níveis de colesterol, gordura)
- baixos níveis de potássio no sangue
- arrepios
- eletrocardiograma (ECG) alterado, mudança no ritmo e na frequência cardíaca
- insuficiência hepática
- reações alérgicas (por vezes graves), incluindo erupção na pele com formação de bolhas e descamação da pele, reações cutâneas graves, inchaço dos lábios e da face
- perda de cabelo.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Também pode comunicar os efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação. .Agenziafarmaco.gov.it / it / responsável. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
- Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
- Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no rótulo após EXP. O prazo de validade corresponde ao último dia desse mês.
- Armazenar abaixo de 30 ° C.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Conteúdo da embalagem e outras informações
O que Diflucan contém
- O ingrediente ativo é fluconazol
- Cada cápsula contém 50 mg, 100 mg, 150 mg ou 200 mg de fluconazol.
- Os excipientes são:
Conteúdo da cápsula: lactose monohidratada, amido de milho, sílica coloidal anidra, estearato de magnésio e lauril sulfato de sódio.
Qual a aparência do Diflucan e conteúdo da embalagem
- As cápsulas de Diflucan 50 mg têm corpo branco e cabeça turquesa. Eles imprimiram "Pfizer" e o código "FLU-50" em tinta preta.
- As cápsulas de Diflucan 100 mg têm corpo branco e tampa azul. Eles imprimiram "Pfizer" e o código "FLU-100" em tinta preta.
- As cápsulas de Diflucan 150 mg têm corpo turquesa e tampa turquesa. Eles imprimiram "Pfizer" e o código "FLU-150" em tinta preta.
- As cápsulas de Diflucan 200 mg têm corpo branco e tampa roxa. Eles imprimiram, com tinta preta, as palavras "Pfizer" e o código "FLU-200"
- Diflucan 50 mg, 100 mg, 150 mg e 200 mg estão disponíveis em embalagens contendo 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 60, 100 ou 500 cápsulas duras.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
CÁPSULAS DURAS DIFLUCANAS
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula contém 50 mg de fluconazol
Excipientes: Cada cápsula também contém 49,70 mg de lactose mono-hidratada
Cada cápsula contém 100 mg de fluconazol
Excipientes: Cada cápsula também contém 99,41 mg de lactose mono-hidratada
Cada cápsula contém 150 mg de fluconazol
Excipientes: Cada cápsula também contém 149,12 mg de lactose mono-hidratada
Cada cápsula contém 200 mg de fluconazol
Excipientes: Cada cápsula também contém 198,82 mg de lactose mono-hidratada
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula dura.
A cápsula de gelatina dura de 50 mg tem um corpo branco e uma tampa turquesa marcada com "Pfizer" e o código "FLU-50" em tinta preta. O tamanho da cápsula é n.4.
A cápsula de gelatina dura de 100 mg tem um corpo branco e uma tampa azul onde “Pfizer” e o código “FLU-100” estão impressos com tinta preta. O tamanho da cápsula é # 2.
A cápsula de gelatina dura de 150 mg tem um corpo turquesa e uma tampa turquesa marcada com "Pfizer" e o código "FLU-150" em tinta preta. O tamanho da cápsula é # 1.
A cápsula de gelatina dura de 200 mg tem um corpo branco e uma tampa roxa marcada com "Pfizer" e o código "FLU-200" em tinta preta. O tamanho da cápsula é n.0.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
O Diflucan está indicado nas seguintes infecções fúngicas (ver secção 5.1).
O Diflucan é indicado em adultos para o tratamento de:
• Meningite criptocócica (ver secção 4.4).
• Coccidioidomicose (ver secção 4.4).
• Candidíase invasiva.
• Candidíase mucosa, incluindo candidíase orofaríngea, candidíase esofágica, candidúria e candidíase mucocutânea crônica.
• Candidíase oral atrófica crônica (estomatite de prótese dentária), quando a higiene dental e o tratamento tópico são insuficientes.
• Candidíase vaginal, aguda ou recorrente, quando a terapia local não é apropriada.
• Balanite de Candidaquando a terapia local não é apropriada.
• Dermatomicose, incluindo tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor e infecções de pele de Candida, quando a terapia sistêmica é indicada.
• Tinea unguinium (onicomicose), quando outros tratamentos não são considerados adequados.
O Diflucan é indicado em adultos para a profilaxia de:
• Recidiva de meningite criptocócica em pacientes com alto risco de recidiva.
• Recidiva de candidíase orofaríngea ou esofágica em pacientes infectados pelo HIV com alto risco de recidiva.
• Para reduzir a incidência de candidíase vaginal recorrente (4 ou mais episódios por ano).
• Profilaxia da candidemia em doentes com neutropenia prolongada (por exemplo, doentes com doenças hematológicas malignas em quimioterapia ou doentes a receber transplante de células estaminais hematopoiéticas (ver secção 5.1)).
O Diflucan é indicado em recém-nascidos a termo, bebês, bebês, crianças e adolescentes de 0 a 17 anos:
O Diflucan é usado no tratamento da candidíase da mucosa (orofaríngea e esofágica), candidíase invasiva, meningite criptocócica e na profilaxia da candidíase em pacientes imunocomprometidos. O Diflucan pode ser usado como terapia de manutenção para prevenir a recidiva da meningite criptocócica em crianças com alto risco de recidiva (ver secção 4.4).
A terapia pode ser instituída antes de os resultados da cultura ou de outros testes laboratoriais serem conhecidos, mas quando os resultados estiverem disponíveis, a terapia anti-infecciosa deve ser ajustada de acordo.
Devem ser consideradas as diretrizes oficiais para o uso apropriado de antifúngicos.
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
A dosagem deve ser baseada na natureza e gravidade da infecção fúngica.O tratamento de infecções que requerem dosagem múltipla deve continuar até que os parâmetros clínicos ou outros testes laboratoriais demonstrem que a infecção fúngica ativa foi eliminada. Um período de tratamento inadequado pode levar à recorrência da infecção ativa.
Adultos
Populações especiais
Cidadãos idosos
A dosagem deve ser ajustada com base na função renal (ver "Insuficiência renal').
Insuficiência renal
Nenhum ajuste é necessário ao realizar a terapia de dose única. No entanto, quando a terapia de dose repetida de fluconazol é usada em pacientes com insuficiência renal (incluindo a população pediátrica), uma dose inicial entre 50 mg e 400 mg deve ser administrada, com base na dose diária recomendada para a indicação. a posologia diária (dependendo da indicação) deve ser modificada de acordo com o seguinte esquema:
Os pacientes em diálise regular devem receber 100% da dose recomendada após cada sessão de diálise; nos dias sem diálise, os pacientes devem receber uma dose reduzida com base na depuração da creatinina.
Insuficiência hepática
Os dados disponíveis em doentes com compromisso hepático são limitados, pelo que o fluconazol deve ser administrado com precaução em doentes com compromisso hepático (ver secções 4.4 e 4.8).
População pediátrica
Na população pediátrica, a dose máxima de 400 mg / dia não deve ser excedida.
Tal como acontece com infecções semelhantes em adultos, a duração do tratamento é baseada na resposta clínica e micológica. O Diflucan é administrado em dose única diária.
Para pacientes pediátricos com insuficiência renal, consulte a posologia em "Insuficiência renal". A farmacocinética do fluconazol não foi estudada na população pediátrica com insuficiência renal (para "recém-nascidos a termo" que frequentemente apresentam principalmente imaturidade renal, ver abaixo).
Bebês, bebês e crianças (28 dias a 11 anos):
Adolescentes (12 a 17 anos)
Com base no peso e no desenvolvimento puberal, o médico deverá avaliar qual posologia é a mais adequada (adultos ou crianças). Os dados clínicos indicam que as crianças apresentam uma depuração do fluconazol mais elevada do que a observada nos adultos. Uma dose de 100, 200 e 400 mg em adultos corresponde a uma dose de 3, 6 e 12 mg / kg em crianças, para atingir uma exposição sistémica comparável.
A segurança e eficácia da indicação candidíase genital na população pediátrica não foram estabelecidas. Os dados de segurança atualmente disponíveis para as outras indicações pediátricas são descritos na secção 4.8. Nos casos em que o tratamento da candidíase genital em adolescentes (12 a 17 anos) é absolutamente necessário, a posologia deve ser igual à dos adultos.
Bebês a termo (0 a 27 dias)
A excreção de fluconazol em recém-nascidos ocorre lentamente.Há poucos dados farmacocinéticos que apoiem esta posologia em recém-nascidos de termo (ver secção 5.2).
Método de administração
O Diflucan pode ser administrado por via oral ou por infusão intravenosa, dependendo do estado clínico do paciente. Ao mudar da via intravenosa para a via oral, ou vice-versa, não é necessário alterar a posologia diária.
As cápsulas devem ser engolidas inteiras e independentemente da ingestão de alimentos.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa, a compostos azólicos relacionados ou a qualquer um dos excipientes (ver secção 6.1).
A administração concomitante de terfenadina é contra-indicada em pacientes recebendo terapia com Diflucan em doses múltiplas ≥ 400 mg / dia, com base nos resultados de um estudo de interação de doses múltiplas. A administração concomitante de outros medicamentos que prolongam o intervalo QT e são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP) 3A4, como cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina e eritromicina, é contra-indicada em doentes a receber terapêutica com fluconazol (ver secções 4.4 e 4.5).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Tinea capitis
O fluconazol foi estudado para o tratamento de Tinea capitis em crianças. Demonstrou-se não ser superior à griseofulvina e a taxa de sucesso geral foi inferior a 20%. Portanto, o Diflucan não deve ser usado para Tinea capitis.
Criptococose
A evidência da eficácia do fluconazol no tratamento da criptococose de outros locais (por exemplo, criptococose cutânea e pulmonar) é limitada e, portanto, nenhuma recomendação de dosagem é possível.
Micoses endêmicas profundas
A evidência da eficácia do fluconazol no tratamento de micoses endêmicas profundas, como paracoccidioidomicose, esporotricose linfocutânea e histoplasmose, é limitada e, portanto, nenhuma recomendação de dosagem é possível.
Sistema renal
O Diflucan deve ser administrado com precaução a doentes com compromisso renal (ver secção 4.2).
Sistema hepatobiliar
O Diflucan deve ser administrado com precaução a doentes com compromisso hepático (ver secção 4.2).
O Diflucan foi associado a casos raros de toxicidade hepática grave, por vezes fatal, especialmente em doentes com doença subjacente grave. Nos casos de hepatotoxicidade associada ao fluconazol, não foi possível estabelecer uma relação com a dose diária utilizada, a duração da terapia, o sexo ou a idade do paciente.A hepatotoxicidade do fluconazol foi geralmente reversível com a descontinuação do tratamento.
Os pacientes que apresentam alterações da função hepática durante a terapia com fluconazol devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao possível início de danos hepáticos mais graves.
Os pacientes devem ser informados dos sintomas indicativos de efeitos hepáticos graves (astenia significativa, anorexia, náusea persistente, vômito e icterícia). O tratamento com fluconazol deve ser interrompido imediatamente e o paciente deve consultar o médico.
Sistema cardiovascular
Alguns azóis, incluindo o fluconazol, foram associados a um prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma. Durante a fase de pós-comercialização, ocorreram casos muito raros de prolongamento do intervalo QT e torsades de pointes em pacientes tomando Diflucan. Esses casos incluíram pacientes gravemente enfermos com múltiplos fatores de risco de confusão, como doença cardíaca estrutural, anormalidades, eletrólitos e medicamentos concomitantes que pode ter contribuído para as anormalidades do ritmo.
O Diflucan deve ser administrado com cautela a pacientes com essas condições pró-arrítmicas potenciais. A administração concomitante de outros medicamentos que prolongam o intervalo QT e são metabolizados via citocromo P450 (CYP) 3A4 está contra-indicada (ver secções 4.3 e 4.5).
Halofantrina
A halofantrina demonstrou prolongar o intervalo QTc na dose terapêutica recomendada e é um substrato do CYP3A4. O uso concomitante de fluconazol e halofantrina não é recomendado (ver secção 4.5).
Reações dermatológicas
Episódios raros de reações esfoliativas da pele, como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, ocorreram com a terapia com fluconazol. Pacientes com AIDS são mais propensos a desenvolver reações cutâneas graves a muitos medicamentos. Se ocorrer erupção cutânea atribuível ao fluconazol em um paciente recebendo fluconazol para infecções fúngicas superficiais, o tratamento com este medicamento deve ser interrompido.Se os pacientes com infecções fúngicas invasivas / sistêmicas desenvolverem erupção cutânea, eles devem ser monitorados cuidadosamente e o tratamento com fluconazol interrompido se houver desenvolvimento de lesões bolhosas ou eritema multiforme.
Hipersensibilidade
Em casos raros, foi notificada anafilaxia (ver secção 4.3).
Citocromo P450
O fluconazol inibe potentemente o citocromo CYP2C9 e inibe moderadamente o citocromo CYP3A4. O fluconazol também inibe o citocromo CYP2C19. Os doentes tratados com Diflucan que são tratados concomitantemente com fármacos que têm uma janela terapêutica estreita e são metabolizados através do CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4, devem ser monitorizados (ver secção 4.5).
Terfenadina
A administração concomitante de fluconazol em doses inferiores a 400 mg / dia e terfenadina deve ser cuidadosamente monitorizada (ver secções 4.3 e 4.5).
Excipientes
As cápsulas contêm lactose monohidratada. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
O uso concomitante dos seguintes medicamentos é contra-indicado
Cisaprida
Houve notificações de eventos cardíacos, incluindo torsades de pointes, em pacientes recebendo administração concomitante de fluconazol e cisaprida. Um estudo controlado relatou que a administração concomitante de fluconazol 200 mg uma vez ao dia e cisaprida 20 mg quatro vezes ao dia leva a níveis plasmáticos significativamente aumentados de cisaprida e prolongamento do intervalo QTc. A coadministração de cisaprida e fluconazol está contra-indicada (ver secção 4.3).
Terfenadina
Foram realizados estudos de interação após a ocorrência de arritmias graves após prolongamento do intervalo QTc em pacientes recebendo outros antifúngicos azólicos e terfenadina.Um estudo realizado com uma dose diária de 200 mg de fluconazol não demonstrou prolongamento do intervalo QTc. Outro estudo com doses diárias de fluconazol de 400 mg e 800 mg mostrou que a administração de fluconazol em doses de 400 mg / dia ou superiores aumentou significativamente os níveis plasmáticos de terfenadina quando administrada concomitantemente. O uso concomitante de fluconazol em doses de 400 mg / dia ou superiores e terfenadina está contra-indicado (ver secção 4.3) .A administração concomitante de fluconazol em doses inferiores a 400 mg / dia e terfenadina deve ser cuidadosamente monitorizada.
Astemizol
O uso concomitante de fluconazol e astemizol pode reduzir a depuração do astemizol. Os aumentos resultantes nas concentrações plasmáticas de astemizol podem levar ao prolongamento do intervalo QT e à ocorrência de casos raros de torsades de pointes. A administração concomitante de fluconazol e astemizol está contra-indicada (ver secção 4.3).
Pimozide
Mesmo que não tenha sido estudado em vitro ou na Vivo, a administração concomitante de fluconazol e pimozida pode resultar na inibição do metabolismo da pimozida.Os aumentos resultantes nas concentrações plasmáticas podem levar ao prolongamento do intervalo QT e à ocorrência de casos raros de torsades de pointes. A administração concomitante de fluconazol e pimozida está contra-indicada (ver secção 4.3).
Quinidina
Mesmo que não tenha sido estudado em vitro ou na Vivo, a administração concomitante de fluconazol e quinidina pode resultar na inibição do metabolismo da quinidina. O uso de quinidina foi associado ao prolongamento do intervalo QT e à ocorrência de casos raros de torsades de pointes. A administração concomitante de fluconazol e quinidina está contra-indicada ( consulte a seção 4.3).
Eritromicina
O uso concomitante de fluconazol e eritromicina pode aumentar o risco de cardiotoxicidade (prolongamento do intervalo QT, torsades de pointes) e, portanto, de morte cardíaca súbita. A administração concomitante de fluconazol e eritromicina está contra-indicada (ver secção 4.3).
O uso concomitante dos seguintes medicamentos não é recomendado
Halofantrina
O fluconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas da halofantrina devido ao efeito inibitório no CYP3A4. O uso concomitante de fluconazol e halofantrina pode aumentar o risco de cardiotoxicidade (prolongamento do intervalo QT, torsades de pointes) e, portanto, de morte cardíaca súbita. O uso destes dois medicamentos em combinação deve, portanto, ser evitado (ver secção 4.4).
O uso concomitante dos seguintes medicamentos envolve precauções e ajustes de dose
Efeitos de outros medicamentos no fluconazol
Rifampicina
A administração concomitante de fluconazol e rifampicina resultou em uma redução de 25% na AUC e uma redução de 20% na meia-vida do fluconazol. Portanto, em pacientes tomando rifampicina concomitante, um aumento na dose de fluconazol deve ser considerado.
Os estudos de interação demonstraram que não ocorrem alterações clinicamente significativas na absorção do fluconazol durante a administração concomitante de fluconazol com alimentos, cimetidina, antiácidos ou após irradiação corporal total para transplante de medula óssea.
Efeitos do fluconazol em outros medicamentos
O fluconazol é um inibidor potente da isoenzima 2C9 do citocromo P450 (CYP) e um inibidor moderado da isoenzima CYP3A4. O fluconazol também é um inibidor da isoenzima CYP2C19.Além das interações observadas / documentadas listadas abaixo, há um risco de aumento das concentrações plasmáticas de outros compostos metabolizados pelas isoenzimas CYP2C9 e CYP3A4 administradas em combinação com fluconazol. O efeito inibidor do fluconazol sobre a enzima permanece 4-5 dias após a descontinuação do tratamento devido à longa meia-vida do fluconazol (ver secção 4.3).
Alfentanil
Durante o tratamento concomitante com fluconazol intravenoso (400 mg) e alfentanil intravenoso (20 mcg / kg) em voluntários saudáveis, a AUC do alfentanil dobrou, possivelmente devido à inibição do CYP3A4.Pode ser necessário ajuste da dose.
Amitriptilina, nortriptilina
O fluconazol aumenta o efeito da amitriptilina e da nortriptilina. A 5-nortriptilina e / ou S-amitriptilina podem ser medidas no início da terapia concomitante e após uma semana de tratamento.Se necessário, a dosagem de amitriptilina / nortriptilina deve ser ajustada.
Anfotericina B
A administração concomitante de fluconazol e anfotericina B em camundongos infectados normais e imunossuprimidos mostrou os seguintes resultados: um efeito antifúngico aditivo leve em infecções sistêmicas de C. albicans, nenhuma interação em infecções intracranianas de Cryptococcus neoformans, e antagonismo das duas drogas em infecções sistêmicas de A. fumigatus. O significado clínico dos resultados obtidos nestes estudos é desconhecido.
Anticoagulantes
Na experiência pós-comercialização, como com outros antifúngicos azólicos, episódios hemorrágicos (contusões, epistaxe, hemorragia gastrointestinal, hematúria e melena) foram relatados em associação com o prolongamento do tempo de protrombina em pacientes recebendo terapia concomitante com fluconazol e varfarina. Durante o tratamento concomitante com fluconazol. e varfarina, o tempo de protrombina foi prolongado para o dobro, possivelmente devido à inibição do metabolismo da varfarina via CYP2C9. Em pacientes recebendo anticoagulantes cumarínicos concomitantemente com fluconazol, o tempo de protrombina deve ser monitorado cuidadosamente. O ajuste da dosagem de varfarina também pode ser necessário.
Benzodiazepínicos (efeito rápido), por exemplo. midazolam, triazolam
Após a administração concomitante de midazolam oral e fluconazol, foram observados aumentos acentuados nas concentrações de midazolam e efeitos psicomotores. A ingestão concomitante de fluconazol 200 mg e midazolam 7,5 mg por via oral aumentou a AUC e meia-vida do midazolam em 3,7 e 2,2 vezes, respectivamente. Fluconazol 200 mg / dia administrado concomitantemente com triazolam 0, 25 mg por via oral aumentou a AUC e meio- A vida útil do triazolam em 4,4 e 2,3 vezes, respectivamente. Durante o tratamento concomitante com fluconazol, observou-se potencialização e prolongamento dos efeitos do triazolam. considerado.
Carbamazepina
O fluconazol inibe o metabolismo da carbamazepina e foi observado um aumento de 30% nos níveis séricos de carbamazepina. Existe o risco de se desenvolver um efeito tóxico da carbamazepina. Podem ser necessários ajustes de dosagem de carbamazepina dependendo das medições e / ou efeito das concentrações.
Bloqueadores do canal de cálcio
Alguns bloqueadores dos canais de cálcio (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) são metabolizados pelo CYP3A4. O fluconazol pode aumentar a exposição sistêmica dos bloqueadores dos canais de cálcio.Aconselha-se o monitoramento frequente de eventos adversos.
Celecoxib
Durante o tratamento concomitante com fluconazol (200 mg / dia) e celecoxib (200 mg), a Cmax e a AUC do celecoxib aumentaram 68% e 134%, respetivamente. Em combinação com fluconazol, pode ser necessário reduzir a dose de celecoxib para metade.
Ciclofosfamida
O tratamento concomitante com ciclofosfamida e fluconazol resulta em aumento da bilirrubina sérica e da creatinina sérica. Os dois medicamentos podem ser usados em combinação, desde que seja levado em consideração o risco decorrente do aumento dos níveis séricos de bilirrubina e creatinina.
Fentanil
Foi relatado um caso fatal de intoxicação por fentanil devido à possível interação entre fentanil e fluconazol. Além disso, constatou-se que o fluconazol atrasa significativamente a eliminação de fentanil em voluntários saudáveis. Concentrações elevadas de fentanil podem causar depressão respiratória. Os pacientes devem ser monitorados de perto quanto ao risco potencial de depressão respiratória. Podem ser necessários ajustes de dose. Fentanil.
Inibidores da HMG-CoA redutase
O risco de miopatia e rabdomiólise aumenta quando o fluconazol é coadministrado com inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pelo CYP3A4, como atorvastatina e sinvastatina, ou CYP2C9, como a fluvastatina. Se a administração concomitante for necessária, o paciente deve ser monitorado, pois podem aparecer sintomas de miopatia e rabdomiólise, e a creatinina quinase deve ser monitorada. A administração de inibidores da HMG-CoA redutase deve ser descontinuada se um aumento significativo na creatinina quinase for encontrado ou se houver diagnóstico ou suspeita de miopatia ou rabdiomólise.
Imunossupressores (por exemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus)
Ciclosporina: O fluconazol aumenta significativamente a concentração e AUC da ciclosporina Ocorreu um aumento de 1,8 na AUC da ciclosporina durante o tratamento concomitante com fluconazol 200 mg / dia e ciclosporina (2,7 mg / kg / dia). Os dois medicamentos podem ser usados em combinação, reduzindo a dosagem da ciclosporina com base na concentração da própria ciclosporina.
Everolimus: embora nenhum estudo esteja disponível na Vivo ou em vitro, o fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de everolímus por meio da inibição do CYP3A4.
Sirolimus: O fluconazol aumenta as concentrações plasmáticas do sirolimus, presumivelmente inibindo o metabolismo do sirolimus via CYP3A4 e P-glicoproteína. Os dois medicamentos podem ser usados em combinação com um ajuste de dose de sirolimus, com base nas análises de efeito / concentração.
Tacrolimus: O fluconazol pode aumentar as concentrações séricas do tacrolímus administrado por via oral em até 5 vezes devido à inibição do metabolismo do tacrolímus via CYP3A4 no intestino. Não foram encontradas alterações farmacocinéticas significativas com a administração intravenosa de tacrolimus. Elevações nos níveis de tacrolimus foram associadas à nefrotoxicidade. A dosagem de tacrolimus administrado por via oral deve ser reduzida com base nas concentrações do próprio tacrolimus.
Losartan
O fluconazol inibe o metabolismo do losartan em seu metabólito ativo (E-31 74), o que está subjacente a grande parte da atividade antagonista do receptor da angiotensina II que ocorre durante o tratamento com losartan. Os pacientes devem ser monitorados continuamente quanto à pressão arterial.
Metadona
O fluconazol pode potencializar as concentrações séricas da metadona. Pode ser necessário ajuste da dose de metadona.
Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs)
ACmax e AUC do flurbiprofeno aumentaram 23% e 81%, respectivamente, quando administrado em combinação com o fluconazol, em comparação com a administração do flurbiprofeno isoladamente. Da mesma forma, a Cmax e "AUC do isômero farmacologicamente ativo [S - (+) - ibuprofeno] aumentaram 15% e 82%, respectivamente, quando o fluconazol foi administrado em combinação com ibuprofeno racêmico (400 mg) em comparação com a administração de ibuprofeno racêmico sozinho.
Embora nenhum estudo específico tenha sido realizado, o fluconazol pode aumentar a exposição sistêmica de outros AINEs metabolizados pelo CYP2C9 (por exemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Monitoramento frequente de eventos adversos e toxicidade relacionada aos AINEs é recomendado. obrigatório.
Fenitoína
O fluconazol inibe o metabolismo hepático da fenitoína. A administração concomitante repetida de fluconazol 200 mg e fenitoína 250 mg por via intravenosa causou um aumento de 75% na AUC24 da fenitoína e Cmin 128% Em caso de administração concomitante, as concentrações séricas de fenitoína devem ser monitoradas para evitar a toxicidade da fenitoína.
Prednisona
Houve um relato de caso de um paciente com transplante de fígado em uso de prednisona que desenvolveu insuficiência adrenocortical aguda após a interrupção de três meses da terapia com fluconazol. A descontinuação do fluconazol resultou presumivelmente em um aumento da atividade do CYP3A4, o que levou a um aumento no metabolismo da prednisona. Os pacientes em tratamento de longo prazo com fluconazol e prednisona devem ser cuidadosamente monitorados quanto à possível ocorrência de insuficiência adrenocortical após a descontinuação do fluconazol.
Rifabutina
O fluconazol aumenta as concentrações séricas da rifabutina, resultando em um aumento na AUC da rifabutina em até 80%. Foram notificados casos de uveíte em doentes em terapêutica concomitante com fluconazol e rifabutina. Portanto, os sintomas de toxicidade da rifabutina devem ser levados em consideração no tratamento de combinação.
Saquinavir
O fluconazol aumenta a AUC e a Cmax do saquinavir em aproximadamente 50% e 55%, respectivamente, devido à inibição do metabolismo hepático do saquinavir pelo CYP3A4 e inibição da glicoproteína P. A interação com saquinavir / ritonavir não foi estudada e pode ser mais pronunciada. Podem ser necessários ajustes posológicos de saquinavir.
Sulfonilureias
O fluconazol administrado a voluntários saudáveis resultou no prolongamento da meia-vida sérica de sulfonilureias administradas concomitantemente por via oral (clorpropamida, glibenclamida, glipizida e tolbutamida) .Durante a administração concomitante, monitoramento frequente dos níveis de glicose no sangue e redução adequada da dosagem da sulfonilureia.
Teofilina
Em um estudo de interação controlado por placebo, a administração de fluconazol 200 mg por 14 dias resultou em uma redução de 18% na depuração plasmática média da teofilina. Pacientes em terapia com teofilina em altas doses ou que apresentam risco aumentado de episódios de toxicidade induzida por teofilina devem ser monitorados de perto para sinais de toxicidade por teofilina ao tomarem fluconazol concomitantemente, e a terapia deve ser ajustada de acordo se tais sinais ocorrerem.
Alcalóides vinca
Embora não tenham sido realizados estudos específicos, o fluconazol pode aumentar os níveis plasmáticos dos alcalóides da vinca (por exemplo, vincristina e vinblastina), resultando em neurotoxicidade, o que é possível devido ao efeito inibidor do CYP3A4.
Vitamina A
Em um caso relatado em um paciente recebendo terapia concomitante com ácido trans-retinóico (uma forma ácida da vitamina A) e fluconazol, efeitos indesejáveis relacionados ao sistema nervoso central desenvolveram-se na forma de pseudotumor cerebral, que desapareceu após a descontinuação do tratamento com fluconazol Os dois medicamentos podem ser usados em combinação, mas a incidência de efeitos indesejáveis relacionados com o sistema nervoso central deve ser tida em consideração.
Voriconazol (inibidor de CYP2C9 e CYP3A4)
A administração concomitante de voriconazol oral (400 mg Q12h por 1 dia, depois 200 mg Q12h por 2,5 dias) e fluconazol oral (400 mg no dia 1, depois 200 mg Q24h por 4 dias) a 8 indivíduos do sexo masculino saudáveis resultou em um aumento no voriconazol Cmax e AUC de uma média de 57% (90% CI: 20%, 107%) e 79% (90% CI: 40%, 128%), respectivamente. Não foi definido. Quais reduções na dose e / ou a frequência de voriconazol e fluconazol podem eliminar este efeito. Se o voriconazol for usado sequencialmente após o fluconazol, recomenda-se o monitoramento de eventos adversos associados ao voriconazol.
Zidovudina
O fluconazol aumenta a Cmax e AUC da zidovudina em 84% e 74%, respetivamente, devido a uma diminuição de aproximadamente 45% na depuração da zidovudina oral. Da mesma forma, a meia-vida da zidovudina foi prolongada em aproximadamente 128% após a administração concomitante com fluconazol.Os pacientes recebendo esta terapia concomitante devem ser monitorados para possível ocorrência de reações adversas relacionadas à zidovudina e possibilidade de redução nas doses de zidovudina.
Azitromicina
Um estudo aberto, randomizado, cruzado de três braços em 18 voluntários saudáveis determinou os efeitos de uma dose oral única de 1200 mg de azitromicina na farmacocinética de uma dose oral única de 800 mg de fluconazol, bem como os efeitos do fluconazol na farmacocinética de Não houve interação farmacocinética significativa entre fluconazol e azitromicina.
Contraceptivos orais
Dois estudos farmacocinéticos foram conduzidos com terapia anticoncepcional oral combinada administrada em combinação com doses múltiplas de fluconazol. Não houve efeitos relevantes nos níveis das duas hormonas dos doentes a tomar fluconazol 50 mg, enquanto a AUC do etinilestradiol e do levonorgestrel no grupo a tomar fluconazol 200 mg / dia mostrou um aumento de 40% e 24%, respetivamente. de doses múltiplas de fluconazol nessas dosagens não altera a eficácia de uma terapia anticoncepcional oral combinada.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Dados de várias centenas de mulheres grávidas tratadas com doses padrão de fluconazol (primeiro trimestre, não mostraram efeitos colaterais fetais. Em bebês cujas mães estavam recebendo terapia com fluconazol em altas doses (400-800 mg / dia) para coccidioidomicose por um período ≥ 3 meses , múltiplas anomalias congênitas (incluindo braquicefalia, displasia auricular, fontanela anterior gigante, curvatura femoral e sinostose radio-umeral) foram relatadas. A relação entre o uso de fluconazol e esses eventos não é clara.
Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).
O fluconazol em doses padrão e por curtos períodos de tratamento não deve ser usado durante a gravidez, a menos que seja estritamente necessário.
O fluconazol em altas doses e / ou por períodos de tratamento prolongados só deve ser usado durante a gravidez para infecções potencialmente fatais.
Hora da alimentação
O fluconazol passa para o leite materno e atinge concentrações abaixo dos níveis plasmáticos. A amamentação pode ser continuada após a administração de uma dose única padrão de fluconazol 200 mg ou menos.A amamentação não é recomendada após o uso repetido ou após altas doses de fluconazol.
Fertilidade
O fluconazol não teve efeito na fertilidade de ratos machos ou fêmeas (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos do Diflucan na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ser informados de que podem ocorrer ocasionalmente tonturas ou convulsões (ver secção 4.8) durante a terapêutica com Diflucan e que não devem conduzir ou utilizar máquinas se ocorrer algum destes sintomas.
04.8 Efeitos indesejáveis
As reações adversas notificadas com mais frequência (> 1/10) são cefaleia, dor abdominal, diarreia, náuseas, vómitos, aumento da alanina aminostransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina no sangue e erupção cutânea.
As seguintes reações adversas foram observadas e notificadas durante o tratamento com fluconazol, com as seguintes frequências: muito frequentes (≥1 / 10); comum (≥1 / 100,
População pediátrica
O tipo e a incidência de reações adversas e alterações laboratoriais observadas em ensaios clínicos pediátricos, com exceção da indicação para candidíase genital, são comparáveis aos observados em adultos.
04.9 Overdose
Houve notificações de sobredosagem com Diflucan e alucinações concomitantes e comportamento paranóide foram relatados.
No caso de sobredosagem acidental, pode ser necessário tratamento sintomático (com “terapia de suporte adequada e possivelmente lavagem gástrica).
O fluconazol é excretado principalmente na urina; a diurese forçada provavelmente aumenta a taxa de eliminação. Uma sessão de hemodiálise de 3 horas diminui os níveis plasmáticos em aproximadamente 50%.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Classificação ATC
Grupo farmacoterapêutico: Antifúngicos para uso sistémico, derivados de triazóis, código ATC: J02AC01.
Mecanismo de ação
O fluconazol é um antifúngico triazólico. Seu principal mecanismo de ação é a inibição da desmetilação do 14 alfa-lanosterol mediada pelo citocromo P-450 fúngico, etapa essencial na biossíntese do ergosterol fúngico.
O acúmulo de 14 alfa-metilesteróis está relacionado à conseqüente perda de ergosterol na membrana celular do fungo e pode ser a base da atividade antifúngica do fluconazol.
Ficou evidente que o fluconazol é mais seletivo para as enzimas fúngicas do citocromo P-450 do que para vários sistemas de enzimas do citocromo P-450 de mamíferos.
Foi demonstrado que fluconazol 50 mg / dia administrado por até 28 dias não altera a concentração plasmática de testosterona em homens, nem a concentração de esteróides em mulheres com potencial para engravidar. Fluconazol administrado em doses de 200 a 400 mg por dia, alterou não causa nenhum efeito clinicamente significativo nos níveis de esteróides endógenos ou na resposta à estimulação de ACTH em voluntários saudáveis do sexo masculino. Os estudos de interação com antipirina demonstram que uma dose única ou múltipla de fluconazol 50 mg não altera seu metabolismo.
Sensibilidade em vitro
Em vitro, o fluconazol exibe atividade antifúngica contra a maioria das espécies de Candida clinicamente mais comum (incluindo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Lá C. glabrata mostra uma ampla gama de sensibilidade enquanto o C. krusei é resistente ao fluconazol.
Fluconazol também exibe atividade em vitro para Cryptococcus neoformans E Cryptococcus gattoi e também para leveduras endêmicas Dermatidite por Blastomyces, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum E Paracoccidioides brasiliensis.
Relação farmacocinética / farmacodinâmica (PK / PD)
Em estudos com animais, há uma correlação entre os valores de concentração inibitória mínima (CIM) e a eficácia contra micoses experimentais devido à espécie a ser Candida. Em estudos clínicos, há uma relação linear de quase 1: 1 entre AUC e a dose de fluconazol. Há também uma relação direta, embora imperfeita, entre AUC ou dose e uma resposta clínica eficaz ao tratamento da candidíase oral e, em menor grau, candidemia. Da mesma forma, a cura é menos provável para infecções causadas por cepas com CIM de fluconazol mais alto.
Mecanismo (s) de resistência
o Candida spp desenvolveram alguns mecanismos de resistência aos antifúngicos azólicos. As cepas de fungos que desenvolveram um ou mais desses mecanismos de resistência são conhecidas por exibir CIMs elevados ao fluconazol, o que tem um impacto negativo na eficácia. na Vivo e em um nível clínico.
Houve relatos de superinfecções com as espécies de Candida outro que não seja C. albicans, que muitas vezes são inerentemente insensíveis ao fluconazol (por exemplo, Candida Krusei) Nestes casos, pode ser necessária uma terapia antifúngica alternativa.
Breakpoints (EUCAST)
Com base na análise de dados PK / PD, sensibilidade em vitro e resposta clínica, o EUCAST-AFST (Comitê Europeu de Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana-subcomitê de Testes de Suscetibilidade Antifúngica) determinou os pontos de corte para o fluconazol para as espécies Candida(Documento racional do fluconazol EUCAST - versão 2).
Estes foram divididos em pontos de corte não relacionados à espécie, que foram determinados principalmente com base em dados de PK / PD e são independentes das distribuições de CIM de espécies individuais e pontos de corte relacionados a espécies, para as espécies mais frequentemente associadas a infecções no "homem . Os pontos de interrupção são mostrados na tabela abaixo:
S = Sensível, R = Resistente
A = Os pontos de interrupção não relacionados às espécies foram determinados principalmente com base em dados de PK / PD e são independentes das distribuições de MIC de espécies individuais. Eles são usados apenas para organismos que não têm pontos de corte específicos.
-- = O teste de susceptibilidade não é recomendado porque a terapia medicamentosa não é a mais adequada para esta espécie.
IE = Não há evidências suficientes de que a terapia medicamentosa seja adequada para esta espécie.
05.2 Propriedades farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são semelhantes tanto para administração intravenosa como oral.
Absorção
Quando administrado por via oral, o fluconazol é bem absorvido, com níveis plasmáticos (e biodisponibilidade sistêmica) superiores a 90% dos níveis alcançados após administração intravenosa. A absorção oral não é modificada pela ingestão simultânea de alimentos.Os picos de concentração plasmática em jejum são alcançados após um período entre 30 e 90 minutos da ingestão. As concentrações plasmáticas são proporcionais às doses administradas.
90% do nível de curso estável é atingido após 4 ou 5 dias de administração repetida uma vez ao dia. A administração de uma dose de carga (no dia 1) igual a duas vezes a dose diária normal permite que os níveis plasmáticos atinjam quase 90% dos níveis curso estável já no 2º dia.
Distribuição
O volume aparente de distribuição é comparável à quantidade total de água corporal. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11-12%).
O fluconazol tem boa penetração em todos os fluidos orgânicos estudados. Os níveis de fluconazol na saliva e expectoração são semelhantes aos níveis plasmáticos.Em pacientes com meningite fúngica, os níveis de fluconazol no LCR são aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos correspondentes.
As concentrações cutâneas elevadas de fluconazol, acima das concentrações séricas, são atingidas no estrato córneo, ao nível da epiderme e derme e glândulas sudoríparas. O fluconazol acumula-se no estrato córneo. Após o uso de uma dose de 50 mg / dia por 12 dias a concentração de fluconazol de 73 mcg / g foi detectada e 7 dias após a descontinuação da terapia, o nível do medicamento ainda era igual a 5,8 mcg / g. Após a administração de uma dose semanal de 150 mg, a concentração de fluconazol no estrato córneo no 7º dia de a terapia foi de 23,4 mcg / ge 7 dias após a administração da 2ª dose os níveis ainda eram iguais a 7,1 mcg / g.
Após 4 meses de fluconazol 150 mg uma vez por semana, a concentração de fluconazol era 4,05 mcg / g em unhas saudáveis e 1,8 mcg / g em unhas doentes. Além disso, o fluconazol ainda estava disponível em amostras de unhas 6 meses após o final da terapia.
Biotransformação
O fluconazol é metabolizado apenas em pequena extensão. De uma dose radioativa, apenas 11% são excretados na forma modificada na urina. O fluconazol é um inibidor seletivo das isoenzinas CYP2C9 e CYP3A4 (ver seção 4.5). O fluconazol também é um inibidor da isoenzima CYP2C19.
Excreção
A meia-vida de eliminação plasmática do fluconazol é de aproximadamente 30 horas.A principal via de eliminação é renal: aproximadamente 80% da dose administrada é encontrada inalterada na urina. A depuração do fluconazol é proporcional à da creatinina. Não há evidência de metabólitos circulantes.
A longa meia-vida de eliminação plasmática constitui a base da terapia de dose única para candidíase vaginal, uma vez por dia e uma vez por semana para outras indicações.
Farmacocinética na insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave (TFG
Portanto, é necessário reduzir a dosagem. O fluconazol é removido por hemodiálise e, em menor grau, por diálise peritoneal.Após três horas de sessão de hemodiálise, aproximadamente 50% do fluconazol é eliminado do sangue.
Farmacocinética em crianças
Os dados farmacocinéticos foram avaliados em 113 pacientes pediátricos de 5 estudos: 2 estudos de dose única, 2 estudos de dose múltipla e um estudo em neonatos prematuros. Os dados do primeiro estudo não puderam ser interpretados devido a mudanças na redação durante o estudo. Dados adicionais vêm de um estudo de uso compassivo.
Após a administração de fluconazol em doses de 2-8 mg / kg a crianças com idade entre 9 meses e 15 anos, foi observada uma AUC de aproximadamente 38 mcg • h / ml para doses de 1 mg / kg. A meia-vida de eliminação plasmática média do fluconazol variou de 15 a 18 horas e o volume de distribuição após administração de doses múltiplas foi de aproximadamente 880 ml / kg. Uma meia-vida de eliminação plasmática mais alta foi observada após administração única., Aproximadamente 24 horas. é comparável à meia-vida de eliminação plasmática do fluconazol após uma administração única de 3 mg / kg por via intravenosa em crianças com 11 dias a 11 meses. O volume de distribuição nesta faixa etária foi de aproximadamente 950 ml / kg.
A experiência com fluconazol em neonatos é limitada a estudos farmacocinéticos em bebês prematuros. Para 12 bebês prematuros com idade gestacional de aproximadamente 28 semanas, a idade média da primeira dose foi de 24 horas (variação de 9-36 horas) e o peso médio ao nascer foi de 0,9 kg (faixa de 0,75-1,10 kg). Sete pacientes completaram o protocolo; um máximo de cinco doses intravenosas de 6 mg / kg de fluconazol foram administradas a cada 72 horas. No primeiro dia, a meia-vida média era de 74 horas (intervalo 44-185), e depois diminuiu, no sétimo dia, para um valor médio de 53 horas (intervalo 30-131), até atingir, no décimo terceiro dia , um valor de 47 horas (intervalo de 27-68). No primeiro dia, a área sob a curva (mcg.h / ml) foi de 271 (intervalo de 173-385), para então aumentar, no sétimo dia, até um valor médio de 490 (intervalo de 292-734) e diminuir em vez disso, no décimo terceiro dia, para o valor médio de 360 (intervalo de 167-566). No primeiro dia, o volume de distribuição (ml / kg) foi 1183 (intervalo de 1070-1470), depois aumentou ao longo do tempo para atingir um valor médio de 1184 (intervalo de 510-2130) no sétimo dia, e 1328 ( intervalo de 1040-1680) no décimo terceiro dia.
Farmacocinética em idosos
Um estudo farmacocinético foi conduzido em 22 indivíduos, com 65 anos de idade ou mais, que receberam uma dose oral única de 50 mg de fluconazol. Dez desses indivíduos estavam recebendo diuréticos ao mesmo tempo. Cmax de 1,54 mcg / mL foi registrado 1,3 horas após a dosagem.A AUC média foi de 76,4 ± 20,3 mcg • h / mL e a meia-vida média foi de 46,2 horas. Estes valores dos parâmetros farmacocinéticos são mais elevados do que os valores semelhantes relatados para voluntários jovens saudáveis do sexo masculino. A administração concomitante de diuréticos não alterou significativamente a AUC ou Cmax. Além disso, a depuração da creatinina (74 ml / min), a percentagem do fármaco encontrada inalterada na urina (0-24 horas, 22%) e as estimativas da depuração renal do fluconazol (0,124 mL / min / kg) para os idosos foram geralmente mais baixos do que para os voluntários mais jovens.
Portanto, o comportamento alterado do fluconazol no organismo de pacientes idosos parece estar relacionado à redução da função renal característica desse grupo de pacientes.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Os efeitos em estudos pré-clínicos foram observados apenas em exposições consideradas bem acima dos níveis máximos de exposição humana, indicando pouca relevância para o uso clínico.
Carcinogênese
O fluconazol não mostrou potencial carcinogênico em camundongos e ratos tratados por via oral por 24 meses em doses de 2,5, 5 ou 10 mg / kg / dia (aproximadamente 2-7 vezes a dose humana recomendada). Em ratos machos tratados com 5 e 10 mg / kg / dia foi encontrada uma incidência aumentada de adenomas hepatocelulares.
Fertilidade prejudicada
O fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados por via oral com doses diárias de 5, 10 ou 20 mg / kg ou doses parenterais de 5, 25 ou 75 mg / kg.
Não houve efeitos no feto com doses de 5 ou 10 mg / kg; em doses iguais ou superiores a 25 e 50 mg / kg, foram observados aumentos nas variantes anatômicas fetais (costelas supranumerárias, dilatação da pelve renal) e atrasos na ossificação. Em doses variando de 80 mg / kg a 320 mg / kg c "foi um aumento na letalidade embrionária em ratos, e as anomalias fetais incluíram costelas onduladas, fenda palatina e anomalias de ossificação craniofacial."
O início do parto foi ligeiramente atrasado com doses orais de 20 mg / kg e distocia e o prolongamento do parto foi observado em algumas ratas grávidas com 20 mg / kg e 40 mg / kg por via intravenosa. Isso foi seguido por um ligeiro aumento no número de natimortos e uma diminuição na sobrevida neonatal com essas dosagens.Os efeitos no parto em ratos são consistentes com a propriedade específica de redução de estrogênio induzida por altas doses de fluconazol. Não ocorreu tal perturbação hormonal em mulheres a receber terapêutica com fluconazol (ver secção 5.1).
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Conteúdo da cápsula:
Lactose monohidratada
Amido de milho
Sílica coloidal anidra
Estearato de magnesio
Lauril sulfato de sódio
Conteúdo das cápsulas:
Cápsulas de 50 mg
Geléia
Dióxido de titânio (E171)
Patente azul V (E131)
Cápsulas de 100 mg
Geléia
Dióxido de titânio (E171)
Eritrosina (E127)
Patente azul V (E131)
Cápsulas de 150 mg
Geléia
Dióxido de titânio (E171)
Patente azul V (E131)
Cápsulas de 200 mg
Geléia
Dióxido de titânio (E171)
Eritrosina (E127))
Indigo carmim (E132)
Tinta:
Laca, óxido de ferro preto, álcool N-butílico, álcool desidratado, água purificada, propilenoglicol, álcool desnaturado industrial, álcool isopropílico, solução forte de amônia, hidróxido de potássio.
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
5 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Não armazene acima de 30 ° C.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Cápsulas de 50 mg e 150 mg: blister de PVC transparente ou blister de PVC / PVDC branco opaco e folha de alumínio.
Cápsulas de 100 mg e 200 mg: blister de PVC transparente ou blister de PVC branco opaco e folha de alumínio.
Cada blister contém 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 60, 100 ou 500 cápsulas.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Pfizer Italia S.r.l.
Via Isonzo, 71 - 04100 Latina
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
DIFLUCAN 50 mg cápsulas - AIC n. 027267018
DIFLUCAN 100 mg cápsulas - AIC n. 027267044
DIFLUCAN 150 mg cápsulas - AIC n. 027267020
DIFLUCAN 200 mg cápsulas - AIC n. 027267095
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
DIFLUCAN 50 mg cápsulas: 2 de maio de 1989/31 de maio de 2010
DIFLUCAN 100 mg cápsulas: 28 de maio de 1992/31 de maio de 2010
DIFLUCAN 150 mg cápsulas: 2 de maio de 1989/31 de maio de 2010
DIFLUCAN 200 mg cápsulas: 29 de julho de 1999/31 de maio de 2010
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
2 de setembro de 2011
