Ingredientes ativos: Rituximabe
MabThera 100 mg concentrado para solução para perfusão
As bulas de Mabthera estão disponíveis para os tamanhos de embalagem:- MabThera 100 mg concentrado para solução para perfusão
- MabThera 500 mg concentrado para solução para perfusão
- Solução de MabThera 1400 mg para injeção subcutânea
Indicações Por que o Mabthera é usado? Para que serve?
O que é MabThera
MabThera contém a substância ativa 'rituximab', um tipo de proteína denominado 'anticorpo monoclonal' que se liga à superfície de determinados glóbulos brancos, denominados linfócitos B. Quando o rituximab se liga à superfície dessas células, mata-os.
Para que é usado o MabThera
MabThera pode ser usado para tratar muitas doenças diferentes em adultos. O seu médico pode prescrever MabThera para tratar:
a) Linfoma não-Hodgkin
O linfoma não-Hodgkin é uma doença do tecido linfático (parte do sistema imunológico) que envolve os linfócitos B, um tipo especial de glóbulo branco.
MabThera pode ser administrado em monoterapia (sozinho) ou com outros medicamentos chamados coletivamente de “quimioterapia”.
Em doentes cujo tratamento se prove eficaz, MabThera pode ser utilizado como terapêutica de manutenção durante 2 anos após a conclusão do tratamento inicial.
b) Leucemia linfática crônica
A leucemia linfocítica crônica (LLC) é a forma mais comum de leucemia adulta. A LLC envolve um linfócito específico, a célula B, que se origina na medula óssea e amadurece nos gânglios linfáticos. Pacientes com LLC têm muitos linfócitos anormais, que se tornam eles acumulam-se principalmente na medula óssea e no sangue. A proliferação destes linfócitos B anormais é a causa dos sintomas que pode ter. MabThera em combinação com quimioterapia destrói estas células que são gradualmente removidas do corpo por processos biológicos.
c) Artrite reumatóide
MabThera é usado no tratamento da artrite reumatóide.A artrite reumatóide é uma doença que afeta as articulações. Os linfócitos B são responsáveis por alguns dos sintomas que você apresenta. MabThera é usado para tratar a artrite reumatóide em pessoas que experimentaram outros medicamentos, mas pararam de funcionar, não funcionaram bem ou causaram efeitos colaterais. MabThera é geralmente tomado com outro medicamento chamado metotrexato. MabThera retarda a lesão articular causada pela artrite reumatóide e aumenta a capacidade de realizar atividades diárias normais.
A melhor resposta a MabThera foi observada em pessoas com um teste sanguíneo positivo para fator reumatóide (FR) e / ou anti-péptido citrulinado cíclico (anti-CCP). Ambos os testes são comumente positivos na artrite reumatóide e ajudam a confirmar o diagnóstico.
d) Granulomatose com poliangeíte e poliangeíte microscópica
MabThera é usado para a indução da remissão da granulomatose com poliangiite (formalmente chamada de doença de Wegener) ou poliangiite microscópica, em associação com glicocorticóides. Granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica são duas formas de inflamação dos vasos sanguíneos que afetam principalmente os pulmões e os rins. mas também pode afetar outros órgãos. Os linfócitos B estão envolvidos na causa dessas doenças.
Contra-indicações Quando Mabthera não deve ser utilizado
Não tome MabThera:
- se tem alergia ao rituximabe, outras proteínas semelhantes ao rituximabe ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na seção 6);
- se você atualmente tem uma "infecção ativa grave;
- se seu sistema imunológico está fraco;
- se tem insuficiência cardíaca grave ou doença cardíaca grave não controlada e tem artrite reumatóide, granulomatose com poliangiite ou poliangiite microscópica.
Não tome MabThera se alguma das situações acima se aplicar a si. Se não tiver a certeza, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de lhe ser administrado MabThera.
Precauções de utilização O que precisa de saber antes de tomar Mabthera
Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de lhe ser administrado MabThera:
- se já teve uma infecção de hepatite no passado ou pode ter agora, uma vez que num pequeno número de casos, MabThera pode causar a reativação da hepatite B, o que em casos muito raros pode ser fatal. Os pacientes com histórico de infecção por hepatite B serão monitorados de perto pelo médico quanto a quaisquer sinais dessa infecção;
- se alguma vez teve problemas cardíacos (como angina, palpitações ou insuficiência cardíaca) ou teve problemas respiratórios.
Se alguma das situações anteriores se aplicar a si (ou se tiver dúvidas), fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de lhe ser administrado MabThera.O seu médico pode necessitar de prestar atenção especial a si enquanto estiver a tomar MabThera.
Se você tem artrite reumatóide, granulomatose com poliangiite ou poliangiite microscópica, converse com seu médico
- se pensa que tem uma infecção, mesmo que seja ligeira, como uma constipação As células afectadas por MabThera são utilizadas para combater infecções e deve esperar até que a infecção desapareça antes de tomar MabThera. Além disso, informe o seu médico se você teve várias infecções no passado ou se sofre de infecções graves;
- se pensa que precisa de alguma vacinação no futuro imediato, incluindo vacinas necessárias para viajar para outros países.Algumas vacinas não devem ser administradas ao mesmo tempo que MabThera ou nos meses após a toma de MabThera. O seu médico irá considerar se pode receber alguma vacina antes de tomar MabThera.
Crianças e adolescentes
Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de dar este medicamento se você ou o seu filho tiver menos de 18 anos de idade, uma vez que não existe muita informação disponível sobre a utilização de MabThera em crianças e adolescentes.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito de Mabthera
Informe o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos de venda livre e à base de plantas, uma vez que MabThera pode afetar o modo de ação de alguns medicamentos e vice-versa.
Em particular, diga ao seu médico:
- se está a tomar medicamentos para tratar a hipertensão.Poderá ser-lhe pedido que pare de tomar estes medicamentos durante 12 horas antes de tomar MabThera, uma vez que algumas pessoas sentem uma queda da pressão arterial enquanto tomam MabThera;
- se já tomou medicamentos que afetam o sistema imunológico - como quimioterapia ou medicamentos imunossupressores.
Se alguma das situações anteriores se aplicar a si (ou se tiver dúvidas), fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de lhe ser administrado MabThera.
Avisos É importante saber que:
Gravidez, amamentação e fertilidade
Deve informar o seu médico ou enfermeiro se está grávida, suspeita ou planeia engravidar, uma vez que MabThera pode atravessar a placenta e afectar o bebé.
Se houver a possibilidade de engravidar, você e a sua parceira terão de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com MabThera e nos 12 meses seguintes a receber o último tratamento com MabThera.
MabThera pode passar para o leite materno, pelo que não deve amamentar durante o tratamento com este medicamento, nem nos 12 meses após ter recebido o seu último tratamento com MabThera.
Condução e utilização de máquinas
Não se sabe se MabThera afeta a capacidade de conduzir e utilizar ferramentas ou máquinas.
Dosagem e método de uso Como usar Mabthera: Dosagem
Administração
MabThera ser-lhe-á administrado por um médico ou enfermeiro com experiência na utilização deste tratamento e que irão monitorizá-lo de perto durante a administração deste medicamento para detetar quaisquer efeitos secundários.
MabThera será sempre administrado por perfusão gota a gota numa veia (perfusão intravenosa).
Medicamentos administrados antes de cada perfusão de MabThera
Ser-lhe-ão dados outros medicamentos (pré-medicação) antes da perfusão de MabThera para evitar ou reduzir a ocorrência de possíveis efeitos secundários.
Quanto e com que freqüência você receberá terapia
a) Se você estiver sendo tratado para linfoma não-Hodgkin
- Se você receber apenas MabThera
MabThera ser-lhe-á administrado uma vez por semana durante 4 semanas. São possíveis cursos repetidos de tratamento com MabThera.
- Se você receber MabThera em combinação com quimioterapia
Receberá MabThera no mesmo dia em que receber quimioterapia; sua administração geralmente ocorre a cada 3 semanas por um máximo de 8 vezes
- Se responder bem ao tratamento, MabThera pode ser-lhe administrado como terapêutica de manutenção a cada 2 a 3 meses durante dois anos. Com base na sua resposta ao medicamento, o seu médico pode alterar este regime de administração.
b) Se você estiver sendo tratado para leucemia linfocítica crônica
Se estiver a ser tratado com MabThera em combinação com quimioterapia, irá receber perfusões de MabThera no dia 0 do ciclo 1 e, em seguida, no dia 1 de cada ciclo num total de 6 ciclos. Cada ciclo dura 28 dias. A quimioterapia deve ser administrada após a perfusão de MabThera.O seu médico decidirá se deve receber terapia de suporte concomitante.
c) Se você está sendo tratado para artrite reumatóide
Cada ciclo de tratamento consiste em duas infusões separadas, administradas com um intervalo de 2 semanas entre uma e outra. São possíveis cursos repetidos de tratamento com MabThera. Com base nos sinais e sintomas da sua doença, o seu médico decidirá quando lhe administrar mais tratamentos. Isso pode acontecer em vários meses.
d) Se você estiver sendo tratado para granulomatose com poliangiíte ou poliangeíte microscópica
O tratamento com MabThera envolve quatro perfusões separadas administradas em intervalos semanais. Os corticosteroides serão administrados por injeção antes de iniciar o tratamento com MabThera.A administração de corticosteroides orais pode ser iniciada a qualquer momento pelo seu médico para tratar a sua doença.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais de Mabthera
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
A maioria dos efeitos colaterais são leves ou moderados, mas em alguns casos podem ser graves e exigir tratamento. Raramente, algumas dessas reações foram fatais.
Reações de infusão
Durante ou nas primeiras 2 horas após a primeira infusão, você pode desenvolver febre, calafrios e tremor.Com menos frequência, alguns pacientes podem sentir dor no local da infusão, bolhas, coceira na pele, mal-estar, cansaço, dor de cabeça, dificuldade em respirar, língua ou garganta inchadas, irritação ou coriza, vômitos, sensação de calor ou calor. Palpitações, ataque cardíaco ou redução número de plaquetas. Se você tem doença cardíaca ou angina, essas reações podem piorar. Se sentir algum destes sintomas, informe imediatamente a pessoa que lhe administrou a perfusão, uma vez que a velocidade da perfusão pode ter de ser abrandada ou interrompida. Pode ser necessário tratamento adicional, por exemplo com um anti-histamínico ou paracetamol. Quando estes sintomas ocorrerem. resolvida ou melhorada, a infusão pode ser reiniciada. Estas reações são menos prováveis de ocorrer após a segunda perfusão. O seu médico pode decidir interromper o tratamento com MabThera se estas reações forem graves.
Infecções
Informe imediatamente o seu médico se tiver quaisquer sinais de infecção, incluindo:
- febre, tosse, dor de garganta, ardor ao urinar, sensação de fraqueza ou indisposição geral;
- perda de memória, pensamento perturbado, dificuldade em andar ou perda de visão - estes podem ser devidos a uma "infecção grave muito rara que foi fatal (leucoencefalopatia multifocal progressiva ou PML). Pode desenvolver infecções mais facilmente durante o tratamento. com MabThera.
- Freqüentemente, são resfriados, mas já ocorreram casos de pneumonia ou infecções do trato urinário. Estas condições estão listadas na "lista em" Outros efeitos indesejáveis "abaixo.
Se estiver a receber tratamento para artrite reumatóide, também encontrará esta informação no Cartão de Alerta do Doente que lhe será fornecido pelo seu médico. É importante que leve este cartão de alerta consigo e o mostre a um familiar ou a qualquer pessoa mais cuidar dela.
Reações cutâneas
Muito raramente, podem ocorrer reações cutâneas graves com bolhas, que podem ser fatais. Vermelhidão, frequentemente associada a bolhas, pode aparecer na pele ou nas membranas mucosas, como dentro da boca, órgãos genitais ou pálpebras, e pode estar presente febre. Informe imediatamente o seu médico se tiver algum destes sintomas.
Outros efeitos colaterais
a) Se você estiver sendo tratado para linfoma não-Hodgkin ou leucemia linfocítica crônica
Efeitos colaterais muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas):
- infecções bacterianas ou virais, bronquite
- baixo número de glóbulos brancos, com ou sem febre, ou plaquetas (glóbulos)
- náusea
- áreas de calvície no couro cabeludo, calafrios, dor de cabeça
- diminuição do sistema imunológico - devido a uma redução na quantidade de certos anticorpos chamados 'imunoglobulinas' (IgG) no sangue, que ajudam o corpo a se proteger de infecções.
Efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas):
- infecções do sangue (sepse), pneumonia, herpes zoster, resfriados, infecção brônquica, infecções fúngicas, infecções de origem desconhecida, sinusite, hepatite B
- baixo número de glóbulos vermelhos (anemia), baixo número de todos os glóbulos
- reações alérgicas (hipersensibilidade)
- açúcar elevado no sangue, perda de peso, inchaço do rosto e do corpo, níveis elevados da "enzima" LDH "no sangue, níveis baixos de cálcio no sangue
- sensações anormais na pele - como dormência, formigamento, formigamento, queimação, sensação de pele esticada, diminuição do sentido do tato
- sensação de inquietação, dificuldade em adormecer
- vermelhidão acentuada do rosto e outras áreas da pele como consequência da dilatação dos vasos sanguíneos
- tontura ou ansiedade
- aumento do lacrimejamento, problemas do ducto lacrimal, inflamação dos olhos (conjuntivite)
- zumbido contínuo nos ouvidos, dor no ouvido
- problemas cardíacos - como ataque cardíaco, frequência cardíaca irregular ou acelerada
- pressão arterial alta ou baixa (diminuição da pressão arterial, especialmente quando em pé)
- contração dos músculos das vias respiratórias, causando sibilância (broncoespasmo), inflamação, irritação nos pulmões, garganta e seios da face, falta de ar, coriza
- vômito, diarreia, dor de estômago, irritação ou ulceração na garganta e boca, problemas de deglutição, constipação, indigestão
- transtornos alimentares: ingestão insuficiente de alimentos, resultando em perda de peso
- urticária, aumento da sudorese, suores noturnos
- problemas musculares - como rigidez muscular, dores nas articulações ou nos músculos, dores nas costas e pescoço
- mal-estar geral, inquietação ou cansaço, tremores, sinais de gripe
- falência de múltiplos órgãos.
Efeitos colaterais incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas):
- problemas de sangramento, diminuição da produção de glóbulos vermelhos e aumento da destruição de glóbulos vermelhos (anemia hemolítica e aplástica), inchaço ou aumento dos gânglios linfáticos
- mau humor e perda de interesse ou prazer em fazer atividades, nervosismo
- problemas relacionados ao paladar - como mudanças no sentido do paladar
- problemas cardíacos - como ritmo cardíaco lento ou dor no peito (angina)
- asma, quantidade insuficiente de oxigênio chegando aos órgãos do corpo
- inchaço do estômago.
Efeitos colaterais muito raros (podem afetar até 1 em 10.000 pessoas):
- aumento de curta duração na quantidade de certos tipos de anticorpos (imunoglobulinas - IgM) no sangue, alteração química no sangue devido à degradação de células cancerosas que estão morrendo
- danos aos nervos dos braços e pernas, paralisia do rosto
- insuficiência cardíaca
- inflamação dos vasos sanguíneos, incluindo aqueles que causam sintomas de pele
- Parada respiratória
- dano à parede intestinal (perfuração)
- problemas graves de pele com bolhas, potencialmente fatais. Vermelhidão, frequentemente associada a bolhas, pode aparecer na pele ou nas membranas mucosas, como dentro da boca, órgãos genitais ou pálpebras, e pode estar presente febre.
- falência renal
- perda severa de visão.
Desconhecido (a frequência com que esses efeitos colaterais ocorrem é desconhecida):
- redução não imediata de glóbulos brancos
- redução no número de plaquetas logo após a infusão - condição reversível, mas em casos raros, potencialmente fatal
- perda de audição, perda de outros sentidos.
b) Se você está sendo tratado para artrite reumatóide
Efeitos colaterais muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas):
- infecções como pneumonia (bacteriana)
- dor ao urinar (infecção do trato urinário)
- reações alérgicas que podem ocorrer durante a infusão, mas podem ocorrer até 24 horas após a infusão
- alterações na pressão arterial, náuseas, erupção na pele, febre, sensação de coceira, nariz escorrendo ou entupido, espirros, tremores, batimento cardíaco acelerado e cansaço
- dor de cabeça
- mudanças nos exames laboratoriais exigidos pelo médico. Isso inclui uma redução na quantidade de certas proteínas específicas no sangue (imunoglobulinas) que ajudam a proteger contra infecções.
Efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas):
- infecções como inflamação brônquica (bronquite)
- uma sensação de dor e plenitude atrás do nariz, bochechas e olhos (sinusite), dor no abdômen, vômitos e diarreia, dificuldade para respirar
- infecção fúngica do pé (pé de atleta)
- níveis elevados de colesterol no sangue
- sensações anormais na pele, como dormência, formigamento, formigamento ou queimação, ciática, enxaqueca, tontura
- perda de cabelo
- ansiedade depressão
- indigestão, diarreia, refluxo ácido, irritação e / ou ulceração da garganta e da boca
- dores na barriga, costas, músculos e / ou articulações.
Efeitos colaterais incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas):
- excesso de retenção de líquidos no rosto e no corpo
- inflamação, irritação e / ou tensão nos pulmões, garganta, tosse
- reações na pele, incluindo urticária, coceira, erupção na pele
- reações alérgicas, incluindo respiração ofegante ou falta de ar, inchaço da face e da língua, colapso.
Efeitos colaterais muito raros (podem afetar até 1 em 10.000 pessoas):
- um complexo de sintomas que ocorrem poucas semanas após a perfusão de MabThera, incluindo reações de tipo alérgico, como erupção na pele, comichão, dores nas articulações, inchaço dos gânglios linfáticos e febre
- reações cutâneas graves com bolhas que podem ser fatais. Vermelhidão, frequentemente associada a bolhas, pode aparecer na pele ou nas membranas mucosas, como dentro da boca, órgãos genitais ou pálpebras, e pode estar presente febre.
Outros efeitos secundários raramente notificados do tratamento com MabThera incluem uma redução no número de glóbulos brancos (neutrófilos) que são usados para combater infecções. Algumas infecções podem ser graves (consulte as informações sobre infecções nesta seção).
c) Se você estiver sendo tratado para granulomatose com poliangiíte ou para poliangeíte microscópica
Efeitos colaterais muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas):
- infecções, como infecções pulmonares, infecções do trato urinário (dor ao urinar), resfriados e infecções por herpes
- reações alérgicas que podem ocorrer durante a infusão, mas podem ocorrer até 24 horas após a infusão
- diarréia
- tosse ou falta de ar
- nariz sangrando
- aumento da pressão arterial
- dor nas articulações ou nas costas
- contração muscular ou tremor
- sentindo zonzo
- tremores (tremores, muitas vezes nas mãos)
- distúrbios do sono (insônia)
- inchaço das mãos e tornozelos.
Efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas):
- indigestão
- constipação
- erupções na pele, incluindo acne ou manchas
- rubor ou vermelhidão da pele
- nariz entupido
- rigidez muscular ou dores musculares
- dor nos músculos, mãos ou pés
- baixo número de glóbulos vermelhos (anemia)
- baixo número de plaquetas no sangue; aumento da quantidade de potássio no sangue
- alterações no ritmo cardíaco ou freqüência cardíaca mais rápido do que o normal.
Efeitos colaterais muito raros (podem afetar até 1 em 10.000 pessoas):
- reações cutâneas graves com bolhas que podem ser fatais. Vermelhidão, frequentemente associada a bolhas, pode aparecer na pele ou nas membranas mucosas, como dentro da boca, órgãos genitais ou pálpebras, e pode estar presente febre.
- recorrência de uma infecção de hepatite B anterior.
MabThera também pode causar alterações nos testes laboratoriais exigidos pelo seu médico.
Se estiver a tomar MabThera em combinação com outros medicamentos, alguns dos efeitos secundários que sentir podem ser devidos a outros medicamentos.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não listados neste folheto. Também pode comunicar os efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. efeitos secundários pode ajudar fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês.
Conservar no frigorífico (2 ° C - 8 ° C). Manter o recipiente na embalagem externa para protegê-lo da luz.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
O que MabThera contém
- A substância ativa do MabThera é o rituximab. O frasco para injetáveis contém 100 mg de rituximab (10 mg / ml).
- Os outros componentes são citrato de sódio, polissorbato 80, cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para preparações injetáveis.
Qual a aparência de MabThera e conteúdo da embalagem
MabThera é uma solução límpida e incolor fornecida como concentrado para solução para perfusão. Os frascos para injectáveis de 10 ml estão disponíveis em embalagens de 2 frascos para injectáveis.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
MABTHERA 100 MG CONCENTRADO PARA SOLUÇÃO PARA INFUSÃO
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada ml contém 10 mg de rituximab.
Cada frasco para injetáveis contém 100 mg de rituximab.
Rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico de camundongo / humano geneticamente modificado que consiste em uma imunoglobulina glicosilada com regiões constantes de IgG1 humana e sequências de região variável de cadeia leve de murino.
O anticorpo é produzido usando uma cultura em suspensão de células de mamífero (ovário de hamster chinês) e purificado por cromatografia afina e troca iônica, incluindo procedimentos específicos de inativação e remoção viral.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Concentre-se para solução para perfusão.
Líquido límpido e incolor.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
MabThera é indicado em adultos para as seguintes indicações:
Linfoma não Hodgkin (NHL)
MabThera é indicado para o tratamento de pacientes não tratados previamente com linfoma folicular estágio III-IV em combinação com quimioterapia.
A terapia de manutenção com MabThera é indicada para o tratamento de pacientes com linfoma folicular que respondem à terapia de indução.
A monoterapia com MabThera é indicada para o tratamento de pacientes com linfoma folicular estágio III-IV que são quimiorresistentes ou estão em uma segunda recaída ou subsequente após a quimioterapia.
MabThera é indicado para o tratamento de doentes com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B CD20 positivo em combinação com quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona).
Leucemia linfocítica crônica (CLL)
MabThera em combinação com quimioterapia é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante / refratária previamente não tratada. Apenas dados limitados sobre eficácia e segurança estão disponíveis para pacientes previamente tratados com anticorpos monoclonais, incluindo MabThera, ou para pacientes refratários ao tratamento anterior com MabThera mais quimioterapia.
Consulte a seção 5.1 para obter mais informações.
Artrite reumatóide
MabThera em combinação com metotrexato é indicado para o tratamento da artrite reumatóide ativa grave em pacientes adultos que mostraram uma "resposta inadequada ou" intolerância a outros medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs), incluindo um ou mais inibidores do fator de necrose tumoral (TNF).
MabThera demonstrou reduzir a taxa de progressão da lesão articular avaliada por raios-X e melhorar a função física quando administrado em combinação com metotrexato.
Granulomatose com poliangeíte e poliangeíte microscópica
MabThera em combinação com glucocorticóides é indicado para a indução da remissão em doentes adultos com granulomatose com poliangiite (GPA) (GPA) e poliangiite microscópica activa grave (MPA).
04.2 Posologia e método de administração
MabThera deve ser administrado sob a supervisão de um profissional de saúde experiente e em ambiente com disponibilidade imediata de equipamento de reanimação (ver secção 4.4).
A pré-medicação com um antipirético e um anti-histamínico, por exemplo paracetamol e difenidramina, deve ser sempre tomada antes de cada administração de MabThera.
Em doentes com linfoma não Hodgkin e leucemia linfocítica crónica (LLC), deve ser considerada a pré-medicação com glucocorticóides se MabThera não for administrado em combinação com quimioterapia contendo glucocorticóides.
Em doentes com artrite reumatóide, a pré-medicação com metilprednisolona intravenosa 100 mg deve ser concluída 30 minutos antes da perfusão de MabThera para reduzir a incidência e gravidade das reações relacionadas com a perfusão (IRRs).
Em pacientes com granulomatose com poliangiite (Wegener) ou poliangiite microscópica, a metilprednisolona intravenosa em uma dose de 1000 mg / dia é recomendada por 1 a 3 dias antes da primeira infusão de MabThera (a última dose de metilprednisolona pode ser administrada no mesmo dia que a primeira infusão de MabThera) Deve ser seguida por prednisona oral na dose de 1 mg / kg / dia (80 mg / dia não deve ser excedido e a redução gradual deve ser feita o mais rápido possível, dependendo da condição clínica) durante e após o tratamento com MabThera.
Dosagem
& EGRAVE; É importante verificar o rótulo do medicamento para garantir que a formulação apropriada (intravenosa ou subcutânea) seja administrada ao paciente conforme prescrito.
Linfoma não-Hodgkin
Linfoma folicular não-Hodgkin
Terapia de associação
A dose recomendada de MabThera em combinação com quimioterapia para o tratamento de indução de doentes previamente não tratados ou em recidiva / refractários com linfoma folicular é de 375 mg / m2 de área de superfície corporal por ciclo, até 8 ciclos.
MabThera deve ser administrado no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia, a seguir a i.v. o componente glicocorticóide da quimioterapia, se aplicável.
Terapia de manutenção
• Linfoma folicular não tratado anteriormente
A dose recomendada de MabThera usada como tratamento de manutenção para pacientes com linfoma folicular não tratados anteriormente que responderam ao tratamento de indução é: 375 mg / m2 de área de superfície corporal uma vez a cada dois meses (começando 2 meses após a última dose da terapia. Indução) até a doença progressão ou por um período máximo de dois anos.
• Linfoma folicular recidivante / refratário
A dose recomendada de MabThera usada como tratamento de manutenção para pacientes com linfoma folicular recorrente / resistente que responderam ao tratamento de indução é de 375 mg / m2 de área de superfície corporal uma vez a cada 3 meses (começando 3 meses após a última dose da terapia). Indução) até progressão da doença ou por um período máximo de dois anos.
Monoterapia
• Linfoma folicular recidivante / refratário
A dose recomendada de MabThera em monoterapia usada como tratamento de indução para pacientes adultos com linfoma folicular em estágio III-IV que são quimiorresistentes ou estão em sua segunda recidiva ou recidiva subsequente após a quimioterapia é de 375 mg / m2 de área de superfície corporal, administrada como uma infusão intravenosa. uma vez por semana durante quatro semanas.
Para o retratamento com MabThera em monoterapia para pacientes que responderam ao tratamento anterior com MabThera em monoterapia para linfoma folicular recidivante / refratário, a dose recomendada é de 375 mg / m2 de área de superfície corporal, administrada como uma infusão intravenosa uma vez por semana durante quatro semanas. (Ver seção 5.1 )
Linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B
MabThera deve ser usado em combinação com a quimioterapia CHOP. A dosagem recomendada é de 375 mg / m2 de área de superfície corporal, administrada no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia por 8 ciclos após a infusão intravenosa do componente glicocorticóide de CHOP. A segurança e eficácia de MabThera em combinação com outras quimioterapias no linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B ainda não foram estabelecidas.
Ajustes de dosagem durante o tratamento
Não são recomendadas reduções de dose de MabThera. Quando MabThera é administrado em associação com quimioterapia, devem ser aplicadas reduções de dose padrão dos medicamentos de quimioterapia.
Leucemia linfocítica crônica
Para pacientes com LLC, a profilaxia com hidratação adequada e administração de uricostatos começando 48 horas antes do início da terapia é recomendada para reduzir o risco de síndrome de lise tumoral. Para pacientes com LLC cuja contagem de linfócitos é> 25 x 109 / L recomenda-se administrar prednisona / prednisolona 100 mg por via intravenosa imediatamente antes da infusão de MabThera para diminuir a taxa e a gravidade das reações agudas à infusão e / ou síndrome de liberação de citocinas.
A dosagem recomendada de MabThera em combinação com quimioterapia em pacientes não tratados anteriormente e em recidiva / refratários é de 375 mg / m2 de área de superfície corporal administrada no dia 0 do primeiro ciclo de tratamento seguido por 500 mg / m2 de área de superfície corporal administrada no dia 1 de cada ciclo por 6 ciclos no total. A quimioterapia deve ser administrada após a perfusão de MabThera.
Artrite reumatóide
Os doentes que recebem MabThera devem receber o Cartão de Alerta do Doente com cada perfusão.
Um curso de MabThera consiste em duas perfusões intravenosas de 1000 mg cada. A posologia recomendada de MabThera é de 1000 mg por perfusão intravenosa, seguida de uma segunda perfusão intravenosa de 1000 mg duas semanas mais tarde.
A necessidade de tratamento adicional deve ser avaliada 24 semanas após o ciclo anterior. O retratamento deve ser feito nesse momento se a atividade residual da doença permanecer, caso contrário, o retratamento deve ser adiado até que a atividade residual da doença reapareça.
Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente alcançada dentro de 16 a 24 semanas de um curso de tratamento inicial. Em pacientes que não observam benefício terapêutico dentro deste período de tempo, deve-se considerar cuidadosamente se a terapia deve ser continuada.
Granulomatose com poliangeíte e poliangeíte microscópica
Os doentes tratados com MabThera devem receber o cartão de alerta do doente em cada perfusão.
A posologia recomendada de MabThera para a terapia de indução da remissão da granulomatose com poliangiite e poliangeíte microscópica é de 375 mg / m2 de área de superfície corporal, administrada por perfusão intravenosa uma vez por semana durante 4 semanas (4 infusões no total).
Para pacientes com granulomatose com poliangeíte e poliangeíte microscópica, durante e após o tratamento com MabThera, a profilaxia para pneumonia é recomendada. Pneumocystis jiroveci, (PCP), conforme apropriado.
Populações especiais
População pediátrica
A segurança e eficácia de MabThera em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas.Não existem dados disponíveis.
Pacientes idosos
Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos (com idade> 65 anos).
Método de administração
A solução preparada de MabThera deve ser administrada por perfusão intravenosa através de uma linha dedicada. Não deve ser administrado por via intravenosa rápida ou bólus. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento de síndrome de libertação de citocinas (ver secção 4.4) Os doentes que desenvolvem reacções graves, especialmente dispneia grave, broncoespasmo ou hipoxia, devem interromper a perfusão imediatamente. Pacientes com linfoma não Hodgkin devem então ser avaliados quanto à presença de síndrome de lise tumoral por meio de testes laboratoriais apropriados e quanto à presença de infiltração pulmonar por radiografia de tórax. Em todos os pacientes, a infusão não deve ser reiniciada até a resolução completa de todos sintomas e normalização dos valores laboratoriais e radiografia de tórax. Só então a perfusão pode ser reiniciada a uma taxa inicial reduzida para metade da anteriormente utilizada.Se as mesmas reacções adversas graves ocorrerem novamente, a decisão de descontinuar o tratamento deve ser cuidadosamente considerada caso a caso.
As reações relacionadas com a perfusão (IRRs) ligeiras ou moderadas (ver secção 4.8) respondem geralmente a uma redução na taxa de perfusão. À medida que os sintomas melhoram, a taxa de perfusão pode aumentar.
Primeira infusão
A taxa de infusão inicial recomendada é de 50 mg / h; após os primeiros 30 minutos, pode ser aumentado em incrementos de 50 mg / h a cada 30 minutos, até um máximo de 400 mg / h.
Infusões subsequentes
Para todas as indicações
As doses subsequentes de MabThera podem ser administradas com uma taxa de perfusão inicial de 100 mg / he aumentada em 100 mg / h em intervalos de 30 minutos, até um máximo de 400 mg / h.
Apenas para artrite reumatóide
Esquema alternativo para administração mais rápida de infusões subsequentes
Se com a primeira infusão ou infusões subsequentes administradas na dose de 1000 mg de MabThera de acordo com o esquema de infusão padrão, os pacientes não experimentaram uma reação grave relacionada à infusão, a segunda infusão e as infusões subsequentes podem ser administradas em uma taxa mais rápida, na mesma taxa Concentração das infusões anteriores (4 mg / ml para um volume de 250 ml).
Comece a infusão a uma taxa de 250 mg / h durante os primeiros 30 minutos e, em seguida, a 600 mg / h durante os próximos 90 minutos. Se a infusão mais rápida for bem tolerada, o mesmo esquema de infusão pode ser usado para a administração de infusões subsequentes .
A infusão mais rápida não deve ser administrada a pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo arritmias, ou que experimentaram reações graves à infusão de rituximabe ou a qualquer terapia biológica anterior no passado.
04.3 Contra-indicações
Contra-indicações para uso em linfoma não Hodgkin e leucemia linfocítica crônica
Hipersensibilidade à substância ativa, a proteínas murinas ou a qualquer um dos outros excipientes mencionados na secção 6.1.
Infecções ativas e graves (ver secção 4.4).
Pacientes em estado gravemente imunocomprometido.
Contra-indicações para uso na artrite reumatóide, na granulomatose com poliangeíte e poliangeíte microscópica
Hipersensibilidade à substância ativa, a proteínas murinas ou a qualquer um dos outros excipientes mencionados na secção 6.1.
Infecções ativas e graves (ver secção 4.4).
Pacientes em estado gravemente imunocomprometido.
Insuficiência cardíaca grave (classe IV da New York Heart Association) ou doença cardíaca grave não controlada (ver secção 4.4 para outras doenças cardíacas).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Para melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome do produto MabThera deve ser claramente registado no registo do doente.
Leucoencefalopatia multifocal progressiva
Todos os pacientes tratados com MabThera para artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica devem receber um cartão de alerta do paciente com cada infusão. O cartão de alerta contém informações de segurança importantes para os pacientes em relação ao risco de infecções potencialmente graves, incluindo leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML).
Foram notificados casos fatais muito raros de PML após a utilização de MabThera. Os doentes devem ser monitorizados em intervalos regulares para detectar quaisquer novos sintomas neurológicos ou agravamento ou sinais sugestivos de PML. Se houver suspeita de PML, devem ser efectuadas administrações adicionais. Ser suspensa até o diagnóstico de PML foi descartado. O médico deve avaliar o paciente para determinar se os sintomas são indicativos de disfunção neurológica e, em caso afirmativo, se esses sintomas são possivelmente sugestivos de PML. O aconselhamento neurológico deve ser procurado se clinicamente indicado.
Em caso de dúvida, uma avaliação adicional deve ser considerada, incluindo testes como ressonância magnética de preferência com contraste, teste do líquido cefalorraquidiano (LCR) para avaliar o DNA do vírus JC e avaliações neurológicas repetidas.
Os médicos devem estar especialmente alertas aos sintomas sugestivos de PML que o paciente pode não notar (por exemplo, sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). O paciente também deve ser orientado a informar seu parceiro ou cuidador sobre o tratamento, pois podem notar sintomas que o paciente desconhece.
Se um paciente desenvolver PML, a administração de MabThera deve ser descontinuada definitivamente.
Após a reconstituição do sistema imunológico em pacientes imunocomprometidos com PML, foi observada estabilização ou melhora. Não se sabe se a detecção precoce de PML e a descontinuação da terapêutica com MabThera conduzirão a uma estabilização ou melhoria semelhante.
Linfoma não Hodgkin e leucemia linfocítica crônica
Reações relacionadas à infusão
MabThera está associado a reações relacionadas com a perfusão, que estão potencialmente associadas à libertação de citocinas e / ou outros mediadores químicos. A síndrome de libertação de citocinas pode ser clinicamente indistinguível das reacções de hipersensibilidade aguda.
Este conjunto de reações, que inclui a síndrome de liberação de citocinas, síndrome de lise tumoral e reações anafiláticas e de hipersensibilidade, é descrito abaixo. Estas reações não estão especificamente relacionadas com a via de administração de MabThera e podem ser observadas com ambas as formulações.
Foram notificadas reações graves e fatais relacionadas com a perfusão durante a utilização pós-comercialização da formulação intravenosa de MabThera, com início ocorrendo dentro de 30 minutos a 2 horas após o início da primeira perfusão IV de MabThera. Estas reações foram caracterizadas por acontecimentos pulmonares e em alguns os casos incluíram lise tumoral rápida e sintomas de síndrome de lise tumoral, bem como febre, arrepios, calafrios, hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas (ver secção 4.8).
A síndrome de liberação severa de citocinas é caracterizada por dispneia severa, freqüentemente acompanhada por broncoespasmo e hipóxia, bem como febre, calafrios, calafrios, urticária e angioedema. Essa síndrome pode estar associada a algumas características da síndrome de lise tumoral, como hiperuricemia, hipercaliemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, concentração elevada de lactato desidrogenase (LDH) e pode estar associada a insuficiência respiratória aguda e morte. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada por eventos como infiltração intersticial pulmonar ou edema pulmonar, visível na radiografia de tórax. A síndrome freqüentemente ocorre dentro de uma a duas horas após o início da primeira infusão. Pacientes com história de insuficiência pulmonar ou infiltração de tumor pulmonar podem apresentar risco aumentado de desfechos desfavoráveis e devem ser tratados com mais cautela. Pacientes que desenvolvem síndrome de liberação de citocinas grave devem ter a infusão interrompida imediatamente (ver seção 4.2) e devem receber tratamento sintomático agressivo. Uma vez que a melhora inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida de piora, esses pacientes devem ser monitorados cuidadosamente até a síndrome de lise tumoral e a infiltração pulmonar é resolvida ou excluída.
O tratamento adicional de pacientes após a resolução completa dos sintomas e sinais raramente resultou na recorrência da síndrome de liberação de citocinas grave.
Pacientes com alta carga tumoral ou com alto número (≥ 25 x 109 / L) de células neoplásicas circulantes, como pacientes com LLC, que podem estar em risco aumentado de síndrome de liberação de citocinas particularmente grave, devem ser tratados com extrema cautela. Esses pacientes devem ser monitorados de perto durante o curso da primeira infusão. Deve-se considerar o uso de uma taxa de infusão reduzida para a primeira infusão em tais pacientes ou uma dose dividida em dois dias durante o primeiro ciclo e cada ciclo subsequente se a contagem de linfócitos ainda for> 25 x. 109 / l.
Foram observadas reações adversas relacionadas com a perfusão de todos os tipos (incluindo síndrome de libertação de citocinas acompanhada por hipotensão e broncoespasmo em 10% dos doentes) em 77% dos doentes tratados com MabThera (ver secção 4.8). Estes sintomas são geralmente reversíveis com a interrupção. da infusão de MabThera e com a administração de medicamentos antipiréticos, anti-histamínicos e, ocasionalmente, oxigênio, soro fisiológico ou broncodilatadores intravenosos e glicocorticóides se necessário. Para reações graves, consulte a síndrome de liberação de citocinas descrita acima.
Foram notificadas reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade em doentes após administração intravenosa de proteínas. Ao contrário da síndrome de liberação de citocinas, as reações de hipersensibilidade geralmente ocorrem minutos após o início da infusão. No caso de uma reação alérgica durante a administração de MabThera, medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, por ex. epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticóides devem estar disponíveis para uso imediato.As manifestações clínicas da anafilaxia podem parecer semelhantes às manifestações clínicas da síndrome de liberação de citocinas (descritas acima). As reações atribuídas à hipersensibilidade foram relatadas com menos frequência do que as atribuídas à liberação de citocinas.
As reações adicionais notificadas em alguns casos foram enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.Pode ocorrer hipotensão durante a administração de MabThera, pelo que deve ser considerada a descontinuação dos medicamentos anti-hipertensores 12 horas antes da perfusão de MabThera.
Distúrbios cardíacos
Em doentes tratados com MabThera ocorreram casos de angina de peito, arritmias cardíacas, como flutter auricular e fibrilhação, insuficiência cardíaca e / ou enfarte do miocárdio. Portanto, os pacientes com história de doença cardíaca e / ou quimioterapia cardiotóxica devem ser monitorados cuidadosamente.
Toxicidade hematológica
Embora MabThera não seja mielossupressor por si só, deve-se ter cuidado especial ao considerar o tratamento de pacientes com neutrófilos de plaquetas autólogos da medula óssea e outros grupos de risco com função da medula óssea presumivelmente prejudicada sem induzir mielotoxicidade.
Devem ser realizados hemogramas completos, incluindo contagens de neutrófilos e plaquetas, regularmente durante o tratamento com MabThera.
Infecções
Podem ocorrer infecções graves, incluindo casos fatais, durante a terapêutica com MabThera (ver secção 4.8).
MabThera não deve ser utilizado em doentes com infecções ativas graves (por exemplo, tuberculose, sépsis e infecções oportunistas, ver secção 4.3).
Os médicos devem ser cautelosos ao considerarem a utilização de MabThera em doentes com história de infecções recorrentes ou crónicas ou com doenças subjacentes que podem predispor ainda mais os doentes a infecções graves (ver secção 4.8).
Foram notificados casos de reativação da hepatite B em indivíduos tratados com MabThera, incluindo notificações de hepatite fulminante com resultado fatal. A maioria desses indivíduos também recebeu quimioterapia citotóxica. As informações limitadas de um estudo em pacientes com LLC recidivante / refratária sugerem que o tratamento com MabThera também pode piorar o resultado de infecções primárias por hepatite B. A triagem do vírus da hepatite B (VHB) deve ser realizada em todos os pacientes. Antes de iniciar o tratamento com MabThera e deve em inclua pelo menos a dosagem de HBsAg e HBcAb. Esses testes podem então ser complementados com outros marcadores apropriados de acordo com as diretrizes locais. Pacientes com infecção ativa de hepatite B não devem ser tratados com MabThera. Pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg e HBcAb) devem ser avaliados por um clínico hepatologista antes do início do tratamento e deve ser monitorado e acompanhado de acordo com os padrões clínicos locais para prevenir a reativação da hepatite B.
Foram notificados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) durante a utilização pós-comercialização de MabThera em LNH e CLL (ver secção 4.8). A maioria dos doentes recebeu MabThera em combinação com quimioterapia ou como parte de um programa de transplante de células estaminais hematopoiéticas.
Imunização
A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com MabThera não foi estudada para pacientes com NHL e CLL e a vacinação com vacinas de vírus vivos não é recomendada. Os pacientes tratados com MabThera podem receber vacinas não virais. No entanto, as taxas de resposta a vírus não vivos as vacinas podem ser reduzidas. Em um estudo não randomizado, os pacientes com LNH de baixo grau recidivante que receberam MabThera em monoterapia em comparação com controles voluntários saudáveis não tratados tiveram uma taxa mais baixa de respostas à vacinação com antígenos de reforço do tétano (16% contra 81%) e Neoantígenos Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% versus 76% quando avaliado para aumento> 2 vezes no título de anticorpos). Espera-se que a LLC tenha resultados semelhantes considerando as semelhanças entre as duas doenças, no entanto, isso não foi avaliado por estudos clínicos . anticorpos pré-terapêuticos contra um painel de antígeno (Streptococcus pneumoniae, influenza A, caxumba, rubéola, catapora) foi mantida por pelo menos 6 meses após o tratamento com MabThera.
Reações cutâneas
Foram notificadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com desfecho fatal (ver secção 4.8). No caso de ocorrerem tais eventos, se houver suspeita de relação com MabThera, o tratamento deve ser descontinuado definitivamente. Artrite reumatóide, granulomatose com poliangeíte e poliangeíte microscópica.
Populações com artrite reumatóide virgens de metotrexato (MTX)
O uso de MabThera não é recomendado em pacientes virgens de MTX, uma vez que uma relação risco-benefício favorável não foi estabelecida.
Reações relacionadas à infusão
MabThera está associado a reações relacionadas com a perfusão (IRRs), que podem estar associadas à libertação de citocinas e / ou outros mediadores químicos. A pré-medicação com fármacos analgésicos / antipiréticos e um fármaco anti-histamínico devem ser sempre administrados antes de cada perfusão de MabThera em doentes com artrite reumatóide, a pré-medicação com glucocorticoides deve ser sempre administrada antes de cada perfusão de MabThera para reduzir a frequência e gravidade das TIR (ver secções 4.2 e 4.8).
Casos graves de IRR com desfecho fatal foram relatados em pacientes com artrite reumatóide no contexto pós-comercialização.
No tratamento da artrite reumatóide, a maioria das reações relacionadas com a perfusão nos ensaios clínicos foram de intensidade ligeira a moderada. Os sintomas mais comuns foram reações alérgicas, como dor de cabeça, coceira, irritação da garganta, vermelhidão, erupção na pele, urticária, hipertensão e pirexia. Em geral, a proporção de doentes que experimentou alguma reação à perfusão foi superior após a primeira perfusão do que após a segunda em qualquer ciclo de tratamento.A incidência de IRR diminuiu nos ciclos subsequentes (ver secção 4.8). As reações relatadas foram geralmente reversíveis com redução da taxa de infusão ou interrupção da administração de MabThera e uso de antipiréticos, anti-histamínicos e, ocasionalmente, oxigênio, soro fisiológico ou broncodilatadores intravenosos e glicocorticóides, se necessário. Monitore os pacientes de perto. Com doenças cardíacas pré-existentes. e aqueles que experimentaram reações adversas cardiopulmonares anteriores Dependendo da gravidade dos IRRs e da intervenção necessária, interromper temporária ou permanentemente a administração de MabThera. Na maioria dos casos, a infusão pode ser reiniciada reduzindo a taxa para 50% (por exemplo, de 100 mg / h para 50 mg / h) quando os sintomas tiverem desaparecido completamente.
Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, por ex. epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticóides devem estar disponíveis para uso imediato, em caso de reações alérgicas durante a administração de MabThera.
Não existem dados sobre a segurança de MabThera em doentes com insuficiência cardíaca moderada (classe III da NYHA) ou doença cardíaca grave não controlada. Em pacientes tratados com MabThera, observou-se que condições pré-existentes de isquemia cardíaca, como angina de peito, se tornaram sintomáticas, assim como fibrilação atrial e flutter. Portanto, em pacientes com histórico de doença cardíaca e naqueles que tiveram reações anteriores eventos adversos cardiopulmonares, o risco de complicações cardiovasculares resultantes de reações à infusão deve ser considerado antes do tratamento com MabThera e os pacientes devem ser monitorados de perto durante a administração. Pode ocorrer hipotensão durante a infusão de MabThera, portanto, interrupção dos medicamentos anti-hipertensivos 12 horas antes do Infusão de MabThera.
Os IRRs para doentes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica foram semelhantes aos observados em estudos clínicos realizados em doentes com artrite reumatóide (ver secção 4.8).
Distúrbios cardíacos
Em doentes tratados com MabThera ocorreram casos de angina de peito, arritmia cardíaca, como flutter auricular e fibrilhação, insuficiência cardíaca e / ou enfarte do miocárdio. Portanto, os pacientes com história de doença cardíaca devem ser monitorados de perto (ver "Reações relacionadas à infusão" acima).
Infecções
Com base no mecanismo de ação de MabThera e no conhecimento de que as células B desempenham um papel importante na manutenção da resposta imunitária normal, os doentes apresentam um risco aumentado de infecções após a terapêutica com MabThera (ver secção 5.1). Infecções graves, incluindo acontecimentos fatais, podem ocorrer durante terapêutica com MabThera (ver secção 4.8) .MabThera não deve ser administrado a doentes com infecção ativa grave (p. ex. tuberculose, sépsis e infecções oportunistas, ver secção 4.3) ou a doentes gravemente imunocomprometidos.
(por exemplo, onde os valores de CD4 ou CD8 são muito baixos). Os médicos devem ter cuidado ao considerar o uso de MabThera em pacientes com história de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que podem predispor ainda mais os pacientes a infecções graves, como hipogamaglobulinemia (ver secção 4.8). As imunoglobulinas são determinadas antes do início do tratamento com MabThera.
Os doentes que apresentam sinais e sintomas de infecção após o tratamento com MabThera devem ser avaliados imediatamente e tratados de forma adequada. Antes de iniciar um curso subsequente de tratamento com MabThera, os pacientes devem ser reavaliados quanto a qualquer risco potencial de infecções.
Foram notificados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva fatal (LMP) após a utilização de MabThera para o tratamento da artrite reumatóide e doenças autoimunes, incluindo lúpus eritematoso sistémico (LES) e vasculite.
Infecção por hepatite B
Foram notificados casos de reativação da hepatite B, incluindo aqueles com desfecho fatal, em doentes com artrite reumatóide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica que receberam MabThera.
A triagem para o vírus da hepatite B (VHB) deve ser realizada em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento com MabThera e deve incluir pelo menos o teste de HBsAg e HBcAb. Esses testes podem então ser complementados com outros marcadores apropriados. De acordo com as diretrizes locais. Pacientes com hepatite ativa A infecção B não deve ser tratada com MabThera. Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg e HBcAb) devem ser avaliados por um clínico hepatologista e devem ser monitorados e acompanhados de acordo com os padrões clínicos locais para prevenir a reativação da hepatite B.
Neutropenia de início tardio
Meça os neutrófilos antes de cada tratamento com MabThera e em intervalos regulares até 6 meses após a interrupção do tratamento e em caso de sinais ou sintomas de infecção (ver secção 4.8).
Reações cutâneas
Foram notificadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com desfecho fatal (ver secção 4.8). No caso de ocorrerem tais eventos, se houver suspeita de relação com MabThera, o tratamento deve ser descontinuado definitivamente.
Imunização
Os médicos devem revisar o estado de vacinação do paciente e seguir as diretrizes de imunização atuais antes da terapia com MabThera. A vacinação deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da primeira administração de MabThera.
A segurança da imunização com vacinas de vírus vivos após a terapia com MabThera não foi estudada.Portanto, a vacinação com vacinas de vírus vivos não é recomendada durante a terapia com MabThera ou durante o período de depleção das células B periféricas.
Os pacientes tratados com MabThera podem receber vacinas de vírus não vivos. No entanto, as taxas de resposta às vacinas de vírus não vivos podem ser reduzidas. Em um estudo randomizado, os pacientes com artrite reumatóide tratados com MabThera e metotrexato tiveram taxas de resposta semelhantes às dos pacientes que receberam apenas metotrexato para antígenos de reforço do tétano (39% versus 42%), taxas reduzidas para a vacina polissacarídica. Pneumococo (43% versus 82% a pelo menos 2 serotipos de anticorpos anti-pneumocócicos) e neoantigénios KLH (47% versus 93%), quando administrados 6 meses após MabThera. Se forem necessárias vacinações de vírus não vivos durante o tratamento com MabThera, estas devem ser concluídas pelo menos 4 semanas antes do início do próximo curso de MabThera.
Na "experiência global de tratamentos repetidos de MabThera em um ano no" cenário de artrite reumatóide, as porcentagens de pacientes com títulos de anticorpos positivos contra S. pneumoniae, gripe, caxumba, rubéola, catapora e toxina do tétano foram geralmente semelhantes às taxas basais.
Uso concomitante / sequencial de outros DMARDs no tratamento da artrite reumatóide
O uso concomitante de MabThera e terapias anti-reumáticas diferentes das especificadas na indicação e posologia para a artrite reumatóide não é recomendado.
Existem dados limitados de ensaios clínicos para avaliar completamente a segurança da utilização sequencial após MabThera de outros DMARDs (incluindo inibidores de TNF e outros produtos biológicos) (ver secção 4.5). Os dados disponíveis indicam que a taxa de infecções clinicamente relevantes permanece inalterada quando tais terapias são usado em pacientes previamente tratados com MabThera; no entanto, os pacientes devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de infecção se agentes biológicos e / ou DMARDs forem usados após a terapia com MabThera.
Neoplasias
Os medicamentos imunomoduladores podem aumentar o risco de câncer. Com base na experiência limitada com MabThera em doentes com artrite reumatóide (ver secção 4.8), os dados actuais não parecem sugerir um risco aumentado de malignidade.No entanto, o possível risco de desenvolvimento de tumores sólidos não pode actualmente ser excluído.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Existem atualmente dados limitados sobre possíveis interações medicamentosas com MabThera.
Em pacientes com LLC, a coadministração com MabThera não parece ter efeito sobre a farmacocinética da fludarabina ou da ciclofosfamida. Além disso, não existe efeito aparente da fludarabina e da ciclofosfamida na farmacocinética de MabThera.
A co-administração com metotrexato não teve efeito na farmacocinética de MabThera em doentes com artrite reumatóide.
Os pacientes que desenvolveram anticorpos anti-camundongo ou anti-quiméricos (HAMA / HACA) podem ter reações alérgicas ou de hipersensibilidade quando tratados com outros anticorpos monoclonais diagnósticos ou terapêuticos.
Em doentes com artrite reumatóide, 283 doentes receberam posteriormente terapêutica DMARD biológica após MabThera. Nestes doentes, a taxa de infecções clinicamente relevantes durante o tratamento com MabThera foi de 6,01 por 100 doentes-ano em comparação com 4,97 por 100 doentes-ano após o tratamento biológico com DMARD.
04.6 Gravidez e lactação
Contracepção em homens e mulheres
Como o rituximabe tem um longo tempo de retenção em pacientes com depleção de células B, as mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por até 12 meses após o término da terapia com MabThera.
Gravidez
As imunoglobulinas IgG são conhecidas por atravessar a barreira placentária.
Os níveis de células B em crianças humanas após a exposição materna a MabThera não foram avaliados em ensaios clínicos. Não existem dados adequados e bem controlados de estudos em mulheres grávidas, no entanto, foram notificados casos de depleção transitória de células B e linfocitopenia em bebés nascidos de mães expostas a MabThera durante a gravidez. Foram observados efeitos semelhantes em estudos com animais (ver secção 5.3). Por este motivo, MabThera não deve ser administrado a mulheres grávidas, a menos que o possível benefício supere o risco potencial.
Amamentação
Não se sabe se o rituximabe é excretado no leite humano. No entanto, uma vez que a IgG materna é excretada no leite humano e o rituximab foi detectado no leite de macacos lactantes, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento com MabThera e nos 12 meses após o tratamento com MabThera.
Fertilidade
Os estudos em animais não revelaram efeitos deletérios do rituximab nos órgãos reprodutivos.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos de MabThera na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, embora a atividade farmacológica e as reações adversas notificadas até à data sugiram que MabThera não tem ou tem uma influência negligenciável na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Experiência em linfoma não Hodgkin e leucemia linfocítica crônica
Resumo do perfil de segurança
O perfil de segurança geral de MabThera no linfoma não Hodgkin e na leucemia linfocítica crónica baseia-se em dados de doentes em ensaios clínicos e vigilância pós-comercialização. Estes doentes foram tratados com MabThera em monoterapia (como tratamento de indução ou como tratamento de manutenção pós-indução) ou em combinação com quimioterapia.
As reações adversas medicamentosas (RAMs) mais frequentemente observadas em doentes que receberam MabThera foram as IRRs que ocorreram na maioria dos doentes durante a primeira perfusão. A incidência de sintomas relacionados com a perfusão diminui significativamente com perfusões subsequentes e é inferior a 1% após oito doses de MabThera.
Os eventos infecciosos (principalmente bacterianos e virais) ocorreram em aproximadamente 30-55% dos pacientes com LNH tratados em ensaios clínicos e em aproximadamente 30-50% dos pacientes com CLL tratados em ensaios clínicos. As reações adversas medicamentosas graves mais frequentemente notificadas ou observadas foram:
• IRR (incluindo síndrome de libertação de citocinas e síndrome de lise tumoral), ver secção 4.4.
• Infecções, ver seção 4.4.
• Eventos cardiovasculares, ver seção 4.4.
Outras RAMs graves notificadas incluem reativação da hepatite B e PML (ver secção 4.4).
Lista de reações adversas em forma de tabela
As frequências de RAMs notificadas com MabThera isoladamente ou em combinação com quimioterapia estão resumidas na Tabela 1. Em cada classe de frequência, os efeitos indesejáveis estão listados por ordem decrescente de gravidade. A frequência é definida como muito frequente (≥ 1/10), frequente ( ≥ 1/100 a
As RAMs identificadas apenas durante a vigilância pós-comercialização e para as quais a frequência não pode ser estimada estão listadas em "desconhecido".
Tabela 1 RAMs notificadas em ensaios clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização em doentes com NHL e CLL tratados com MabThera como monoterapia / manutenção ou em combinação com quimioterapia
Os termos a seguir foram relatados como eventos adversos durante os ensaios clínicos; no entanto, toxicidade hematológica, infecção neutropênica, infecção do trato urinário, distúrbio sensorial, pirexia foram relatados com uma incidência semelhante ou inferior nos braços de MabThera em comparação com os braços de controle.
Sinais e sintomas característicos de uma reação relacionada à infusão foram relatados em mais de 50% dos pacientes em estudos clínicos e foram observados principalmente durante a primeira infusão, geralmente nas primeiras duas horas.Estes sintomas incluem principalmente febre, calafrios e rigidez. Outros sintomas incluem rubor, angioedema, broncospasmo, vômito, náusea, urticária / erupção cutânea, fadiga, dor de cabeça, irritação da garganta, rinite, prurido, dor, taquicardia, hipertensão, hipotensão, dispneia, dispepsia, astenia e sintomas de síndrome de lise tumoral. reações relacionadas (como broncoespasmo, hipotensão) ocorreram em até 12% dos casos. As reações adicionais notificadas em alguns casos foram enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível. Exacerbação de doenças cardíacas pré-existentes, como angina de peito ou insuficiência cardíaca congestiva ou doença cardíaca grave (insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, fibrilação atrial), edema pulmonar, insuficiência de múltiplos órgãos, síndrome de lise tumoral, síndrome de liberação de citocinas, insuficiência renal e respiratória a falha foi relatada com uma frequência inferior ou desconhecida. A incidência de sintomas relacionados à infusão diminuiu substancialmente com infusões subsequentes e é
Descrição de uma seleção de reações adversas
Infecções
MabThera induz depleção de células B em aproximadamente 70-80% dos pacientes, mas este evento foi associado a uma diminuição da imunoglobulina sérica em apenas uma minoria dos pacientes.
Infecções localizadas por candida, como herpes zoster, foram relatadas com maior incidência no braço de MabThera em estudos randomizados. Infecções graves foram relatadas em aproximadamente 4% dos pacientes tratados com MabThera em monoterapia. Taxas mais elevadas de todas as infecções, incluindo infecções de grau 3 ou 4, foram observadas durante o tratamento de manutenção de dois anos com MabThera em comparação com a observação. Não houve toxicidade cumulativa em termos de infecções relatadas no período de tratamento de dois anos. Além disso, outras infecções virais graves, novas, reativadas ou exacerbadas, foram relatadas durante o tratamento com MabThera, algumas das quais fatais. A maioria dos pacientes recebeu MabThera em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células-tronco hematopoiéticas. Exemplos dessas infecções virais graves. são infecções causadas por vírus herpéticos (citomegalovírus, vírus Varicella Zoster e Herpes Simplex), vírus JC (leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML)) e vírus da hepatite C. Casos fatais de PML também foram relatados durante os ensaios clínicos e ocorreram ti após a progressão da doença e retratamento. Foram notificados casos de reativação da hepatite B, a maioria dos quais ocorreram em doentes que receberam MabThera em combinação com quimioterapia citotóxica. Em pacientes com LLC recidivante / refratária, a incidência de infecção por hepatite B de grau 3/4 (reativação e infecção primária) foi de 2% em R-FC vs 0% em FC. Foi observada progressão do sarcoma de Kaposi. Em pacientes expostos a MabThera com sarcoma de Kaposi pré-existente Esses casos ocorreram em indicações não aprovadas e a maioria dos pacientes era HIV positivo.
Reações adversas hematológicas
Em ensaios clínicos com MabThera como monoterapia administrado durante 4 semanas, as anomalias hematológicas ocorreram numa minoria de doentes e foram geralmente ligeiras e reversíveis. Neutropenia grave (grau 3/4) foi relatada em 4,2% dos pacientes, anemia em 1,1% e trombocitopenia em 1,7% dos pacientes. Durante o tratamento de manutenção de dois anos com MabThera, leucopenia (5% vs 2%, grau 3/4) e neutropenia (10% vs 4%, grau 3/4) foram relatados com uma incidência maior em comparação com a observação. A incidência de trombocitopenia foi baixa (vs CHOP 79%, R-FC 23% vsHR 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs HR 19% em CLL não tratada anteriormente), pancitopenia (R-FC 3% vs CF 1% em CLL não tratada anteriormente), foram geralmente relatados com frequências mais altas quando comparados com a quimioterapia isolada. No entanto, a maior incidência de neutropenia em pacientes tratados com MabThera e quimioterapia não foi associada a uma maior incidência de infecções e infestações em comparação com pacientes tratados apenas com quimioterapia. Estudos de LLC não tratados anteriormente e recidivantes / refratários estabeleceram que em 25% dos pacientes tratados com R-FC, a neutropenia foi prolongada (definida como contagem de granulócitos neutrófilos inferior a 1x109 / l entre o dia 24 e o dia 42 após a última dose) ou ocorreu com um início tardio (definido como contagem de granulócitos neutrófilos inferior a 1x109 / l após o dia 42 após a última dose em pacientes que não tiveram neutropenia prolongada anterior ou que se recuperaram antes do dia 42) após o tratamento com MabThera e FC.
Não foram notificadas diferenças na incidência de anemia. Foram notificados alguns casos de neutropenia tardia que ocorreram mais de quatro semanas após a última perfusão de MabThera. No estudo CLL de primeira linha, os pacientes em estágio Binet C experimentaram mais eventos adversos no braço R-FC do que no braço FC (R-FC 83% vs HR 71%). No estudo CLL recidivante / refratário, trombocitopenia de grau 3/4 foi relatada em 11% dos pacientes no grupo RFC versus 9% dos pacientes no grupo FC.
Em estudos com MabThera em pacientes com macroglobulinemia de Waldestrom, aumentos transitórios nos níveis séricos de IgM foram observados após o início do tratamento, que podem estar associados a hiperviscosidade e sintomas relacionados. O aumento transitório de IgM geralmente retorna pelo menos ao nível. Linha de base em 4 meses.
Reações adversas cardiovasculares
Em ensaios clínicos com MabThera isoladamente, foram notificadas reações cardiovasculares em 18,8% dos doentes com hipotensão e hipertensão como os acontecimentos notificados mais frequentemente. Foram notificados casos de arritmias de grau 3 ou 4 (incluindo taquicardia ventricular e supraventricular) e angina de peito durante a perfusão. Durante o tratamento de manutenção, a incidência de doenças cardíacas de grau 3/4 foi comparável entre os doentes tratados. Com MabThera e observação. Os acontecimentos cardíacos foram relatados como eventos adversos graves (incluindo fibrilação atrial, infarto do miocárdio, insuficiência ventricular esquerda, isquemia do miocárdio) em 3% dos pacientes tratados com MabThera em comparação com arritmias cardíacas de Grau 3 e 4, especialmente arritmias supraventriculares, como taquicardia e flutter / fibrilação atrial, foi maior no grupo RCHOP (14 pacientes, 6,9%) quando comparado ao grupo CHOP (3 pacientes, 1,5%). Todas estas arritmias ocorreram no contexto da perfusão de MabThera ou foram associadas a condições predisponentes, como febre, infecção, enfarte agudo do miocárdio ou doença respiratória e cardiovascular pré-existente. Não foi observada diferença entre os grupos R-CHOP e CHOP em termos de incidência de outros eventos cardíacos de Grau 3 e 4, incluindo insuficiência cardíaca, doença miocárdica e manifestações de doença arterial coronariana. Na CLL, a incidência geral de distúrbios cardíacos de grau 3 ou 4 foi baixa no estudo de primeira linha (4% R-FC, 3% FC) e no estudo recidivante / refratário (4% R-FC, 4% FC) .
Sistema respiratório
Foram notificados casos de doença pulmonar intersticial, alguns com evolução fatal.
Patologias neurológicas
Durante o período de tratamento (fase da terapia de indução consistindo em R-CHOP por até oito ciclos) quatro pacientes (2%) tratados com R-CHOP, todos com fatores de risco cardiovascular, sofreram acidentes tromboembólicos cerebrovasculares durante o primeiro ciclo de tratamento. Não houve diferença entre os grupos de tratamento em termos de incidência de outros eventos tromboembólicos. Em contraste, três pacientes (1,5%) tiveram eventos cerebrovasculares no grupo CHOP, todos os quais ocorreram durante o período de acompanhamento. CLL, a incidência geral de distúrbios do sistema nervoso de grau 3 ou 4 foi baixa tanto no estudo de primeira linha (4% R-FC, 4% FC) e no estudo de recidiva / refratário (3% R-FC, 3% FC) .
Foram notificados casos de síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES) / síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior (RPLS). Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, dor de cabeça, convulsões e alterações no estado mental, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de PRES / RPLS, requer confirmação com imagiologia cerebral. Os casos relatados têm fatores de risco reconhecidos para PRES / RPLS, incluindo o estado de doença concomitante do paciente, hipertensão, terapia imunossupressora e / ou quimioterapia.
Problemas gastrointestinais
Foi observada perfuração gastrointestinal, levando em alguns casos à morte em pacientes recebendo MabThera para o tratamento de linfoma não Hodgkin. Na maioria destes casos, MabThera foi administrado com quimioterapia.
Níveis de IgG
No estudo clínico que avaliou MabThera no tratamento de manutenção em linfoma folicular recidivante / refratário, os níveis médios de IgG estavam abaixo do limite inferior do normal (LLN) (
Um pequeno número de casos espontâneos e na literatura relacionados com hipogamaglobulinemia, em alguns casos grave e requerendo terapia de reposição de imunoglobulina de longo prazo, foi observado em pacientes pediátricos tratados com MabThera. As consequências da depleção de células B em longo prazo em pacientes pediátricos são desconhecidas.
Afecções do tecido cutâneo e subcutâneo
Casos de necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, alguns com desfecho fatal, foram relatados muito raramente.
Subpopulações de pacientes - monoterapia com MabThera
Pacientes idosos (≥ 65 anos):
A incidência de todas as RAMs de grau e grau 3/4 foi semelhante em pacientes idosos versus pacientes mais jovens (
Doença volumosa
Houve uma "maior incidência de ADRs de grau 3/4 em pacientes com doença volumosa do que em pacientes sem doença volumosa (25,6% vs 15,4%). A incidência de todas as RAMs de grau foi semelhante nesses dois grupos.
Retratamento
A proporção de doentes que notificaram ADRs durante o retratamento com outros ciclos de MabThera foi semelhante à proporção de doentes que notificaram ADRs durante a exposição inicial (todas as ADRs de grau e grau 3/4).
Subpopulações de pacientes - Terapia combinada com MabThera
Pacientes idosos (≥ 65 anos)
A incidência de eventos adversos de grau 3/4 no sistema sanguíneo e linfático foi maior em pacientes idosos em comparação com pacientes mais jovens (
Experiência em artrite reumatóide
Resumo do perfil de segurança
O perfil de segurança geral de MabThera na artrite reumatóide é baseado em dados de doentes tratados em ensaios clínicos e na vigilância pós-comercialização.
O perfil de segurança de MabThera em doentes com artrite reumatóide moderada a grave está resumido nas secções abaixo. Em estudos clínicos, mais de 3.100 pacientes receberam pelo menos um curso de tratamento e foram acompanhados por um período que varia de 6 meses a mais de 5 anos; aproximadamente 2.400 pacientes receberam dois ou mais cursos de tratamento com mais de 1000 pacientes submetidos a 5 ou mais cursos. A informação de segurança recolhida com a experiência pós-comercialização reflete o perfil de reações adversas esperado já observado em estudos clínicos com MabThera (ver secção 4.4).
Os pacientes receberam 2 doses de 1000 mg de MabThera separadas por um intervalo de duas semanas, em combinação com metotrexato (10-25 mg / semana). As infusões de MabThera foram administradas após uma infusão intravenosa de 100 mg de metilprednisolona; os pacientes também receberam tratamento com prednisona oral por 15 dias.
Lista de reações adversas em forma de tabela
As reações adversas estão listadas na tabela 2. A frequência é definida como muito comum (≥ 1/10), comum (≥1 / 100 a
As reações adversas mais frequentes que se acredita serem devidas à toma de MabThera foram as IRRs. A incidência total de IRRs nos ensaios clínicos foi de 23% com a primeira perfusão e diminuiu com as perfusões subsequentes. IRRs graves foram incomuns (0,5% dos pacientes) e ocorreram predominantemente durante o ciclo inicial. Para além das reações adversas observadas em estudos clínicos de artrite reumatóide conduzidos com MabThera, foram notificadas leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) e reações semelhantes a doença do soro durante a experiência pós-comercialização.
Tabela 2 Resumo das reações adversas medicamentosas notificadas em ensaios clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização que ocorreram em doentes com artrite reumatóide que receberam MabThera.
Ciclos repetidos
Cursos repetidos de tratamento estão associados a um perfil de reações adversas semelhante ao observado após a primeira exposição. A taxa de todas as reações adversas após a primeira exposição a MabThera foi mais elevada durante os primeiros 6 meses e diminuiu posteriormente. Este foi principalmente o caso para IRRs (mais frequentemente durante o primeiro tratamento), exacerbação da artrite reumatóide e infecções; todos estes foram mais frequentes nos primeiros 6 meses de tratamento.
Reações relacionadas à infusão
Em ensaios clínicos, as reações adversas medicamentosas (RAMs) mais frequentes após o tratamento com MabThera foram as IRRs (ver Tabela 2). Entre 3.189 pacientes tratados com MabThera, 1.135 (36%) tiveram pelo menos uma IRR com 733/3189 (23%) dos pacientes que experimentaram uma IRR após a primeira infusão do primeiro tratamento com MabThera. A incidência de IRRs diminui com infusões subsequentes.Em ensaios clínicos, menos de 1% (17/3189) dos pacientes experimentaram uma IRR grave. Não houve IRRs de grau 4 dos Critérios Comuns de Toxicidade (CTC) e nenhuma morte devido a IRRs em ensaios clínicos. A proporção de eventos CTC de grau 3 e IRRs que levam à descontinuação do tratamento diminuiu ao longo do curso dos tratamentos e eram raros a partir do ciclo 3 em diante. A pré-medicação intravenosa com glucocorticóides reduziu significativamente a incidência e gravidade das IRRs (ver secções 4.2 e 4.4). Foram notificados casos graves de IRR com resultado fatal no período pós-comercialização.
Num estudo concebido para avaliar a segurança de uma "perfusão mais rápida de MabThera em doentes com artrite reumatóide, os doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave que não experimentaram uma IRR grave durante ou nas 24 horas após a primeira perfusão estudada, foram autorizados a ser submetido a uma perfusão intravenosa de 2 horas de MabThera. Pacientes com história de reação grave à infusão a uma terapia biológica para artrite reumatóide não foram admitidos no estudo. A incidência, os tipos e a gravidade das TIRs foram consistentes com os dados históricos. Não foram observadas TIRs graves.
Descrição de uma seleção de reações adversas
Infecções
A incidência global de infecções foi de aproximadamente 94 por 100 doentes-ano no grupo de MabThera. As infecções foram na sua maioria ligeiras a moderadas e incluíram principalmente infecções do trato respiratório superior e do trato urinário. Necessitaram de antibióticos IV era cerca de 4 em 100 pacientes-ano. A incidência de infecções graves não mostrou aumento significativo após ciclos repetidos de MabThera. Infecções do trato respiratório inferior (incluindo pneumonia) foram relatadas em ensaios clínicos, com incidência semelhante nos grupos de MabThera em comparação com os grupos de MabThera. Controle Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva com fatal resultados foram relatados após o uso de MabThera para o tratamento de doenças autoimunes. Estes incluem artrite reumatoide e doenças autoimunes fora de indicação, como lúpus eritematoso sistêmico (LES) e vasculite. A reativação da hepatite B foi relatada em pacientes com linfoma não Hodgkin que receberam MabThera em combinação com quimioterapia citotóxica. (Consulte linfoma não Hodgkin .) Reativações de infecção por hepatite B também foram relatadas muito raramente em pacientes com AR que receberam MabThera (ver secção 4.4).
Reações adversas cardiovasculares
Foram observadas reações cardíacas graves com uma "incidência de 1,3 por 100 pacientes-ano entre aqueles tratados com MabThera e 1,3 por 100 pacientes-ano em pacientes tratados com placebo. A proporção de pacientes com reações cardíacas (todas ou graves) não aumentou em os vários ciclos.
Eventos neurológicos
Foram relatados casos de síndrome encefalopática reversível posterior (PRES) / síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior (RPLS). Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, dores de cabeça, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de PRES / RPLS requer confirmação por meio de imagens do cérebro. Os casos descritos apresentavam fatores de risco conhecidos para PRES / RPLS, incluindo doença de base do paciente, hipertensão, terapia imunossupressora e / ou quimioterapia.
Neutropenia
Foram observados casos de neutropenia após o tratamento com MabThera, a maioria dos quais foram transitórios e de intensidade ligeira ou moderada. A neutropenia pode ocorrer vários meses após a administração de MabThera (ver secção 4.4).
Em ensaios clínicos controlados com placebo, 0,94% (13/382) dos doentes tratados com MabThera e 0,27% (2/731) dos doentes tratados com placebo desenvolveram neutropenia grave.
Eventos neutropênicos, incluindo neutropenia grave e persistente de início tardio, alguns dos quais foram associados a infecções fatais, foram relatados raramente na experiência pós-comercialização.
Afecções do tecido cutâneo e subcutâneo
Casos de necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, alguns com desfecho fatal, foram relatados muito raramente.
Anomalias de laboratório
Foi observada hipogamaglobulinemia (IgG ou IgM abaixo do limite inferior do normal) em doentes com artrite reumatóide tratados com MabThera. Não houve aumento na taxa de infecções gerais ou graves após níveis baixos de IgG ou IgM (ver secção 4.4).
Um pequeno número de casos espontâneos e na literatura relacionados com hipogamaglobulinemia, em alguns casos grave e requerendo terapia de reposição de imunoglobulina de longo prazo, foi observado em pacientes pediátricos tratados com MabThera. As consequências da depleção de células B em longo prazo em pacientes pediátricos são desconhecidas.
Experiência em granulomatose com poliangeíte e poliangeíte microscópica
Num estudo clínico de granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica, 99 doentes foram tratados com MabThera (375 mg / m2, uma vez por semana durante 4 semanas) e glucocorticóides (ver secção 5.1).
Lista de reações adversas em forma de tabela
As RAMs listadas na Tabela 3 representam todos os eventos adversos que ocorreram com uma incidência ≥ 5% no grupo MabThera.
Tabela 3. Reações adversas a medicamentos ocorrendo em ≥ 5% dos doentes que receberam MabThera e com uma frequência mais elevada do que o grupo comparador no estudo clínico principal de 6 meses.
Seleção de reações adversas a medicamentos
Reações relacionadas à infusão
Os IRRs em estudos clínicos referentes a granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica foram definidos como qualquer evento adverso ocorrendo dentro de 24 horas após a infusão e considerados infusão relacionados pelo investigador na população de segurança. 99 pacientes foram tratados com MabThera e 12% tiveram pelo menos uma TIR. Todos os IRRs foram de grau 1 ou 2 de acordo com o CTC. A IRR mais comum incluiu a síndrome de libertação de citocinas, afrontamentos, irritação da garganta e tremor. MabThera foi administrado em combinação com glucocorticóides intravenosos que podem reduzir a incidência e gravidade destes acontecimentos.
Infecções
Nos 99 doentes tratados com MabThera, a taxa global de infecções foi de aproximadamente 237 por 100 doentes-ano (IC 95% 197-285) no parâmetro de avaliação primário de 6 meses. As infecções foram predominantemente ligeiras a moderadas e consistiram principalmente em infecções. Respiratórias. infecções do trato herpes zoster e do trato urinário. A taxa de infecções graves foi de aproximadamente 25 por 100 pacientes-ano. A infecção grave relatada com mais frequência no grupo de MabThera foi a pneumonia com uma frequência de 4%.
Neoplasias
A incidência de doenças malignas em pacientes tratados com MabThera em estudos clínicos referentes a granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica foi de 2,00 por 100 pacientes-ano na data final do estudo conjunto (quando o último paciente completou o período de acompanhamento). -Up). Com base na razão de incidência padronizada, a incidência de doenças malignas parece ser semelhante à relatada anteriormente em pacientes com vasculite associada a ANCA.
Reações adversas cardiovasculares
Os eventos cardíacos ocorreram com uma taxa de aproximadamente 273 por 100 pacientes-ano (95% CI 149-470) no desfecho primário de 6 meses. A taxa de eventos cardíacos graves foi de 2,2 por 100 pacientes-ano (95% CI 3-15) O acontecimento adverso notificado com mais frequência foi taquicardia (4%) e fibrilhação auricular (3%) (ver secção 4.4).
Eventos neurológicos
Foram relatados casos de síndrome encefalopática reversível posterior (PRES) / síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior (RPLS). Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, dores de cabeça, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de PRES / RPLS requer confirmação por meio de imagens do cérebro. Os casos descritos apresentavam fatores de risco conhecidos para PRES / RPLS, incluindo doença de base do paciente, hipertensão, terapia imunossupressora e / ou quimioterapia.
Reativação da hepatite B
Foi notificado um pequeno número de casos de reativação da hepatite B, alguns com resultado fatal, em doentes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica tratados com MabThera no contexto pós-comercialização.
Hipogamaglobulinemia
Foi observada hipogamaglobulinemia (IgA, IgG ou IgM abaixo do limite inferior do normal) em doentes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica tratados com MabThera. No estudo de não inferioridade de 6 meses, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e ativo-controlado no grupo MabThera, 27%, 58% e 51% dos pacientes com níveis basais normais de imunoglobulina tinham níveis baixos de IgA, IgG e IgM, respectivamente, em comparação com 25%, 50% e 46% do grupo da ciclofosfamida. Um aumento da taxa de infecções gerais ou infecções graves não foi observado em pacientes com níveis baixos de IgA, IgG ou IgM.
Neutropenia
No estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado de não inferioridade de MabThera para granulomatose com poliangiíte e poliangiite microscópica, 24% dos pacientes no grupo MabThera (ciclo único) e 23% dos pacientes no grupo ciclofosfamida desenvolveram neutropenia grau 3 ou superior de CTC. A neutropenia não foi associada a um aumento observado de infecções graves em doentes tratados com MabThera. O efeito de vários ciclos de MabThera no desenvolvimento de neutropenia em doentes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica não foi estudado em estudos clínicos.
Doenças da pele e tecido subcutâneo:
Episódios de necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, alguns com desfecho fatal, foram relatados muito raramente.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação.
04.9 Overdose
A experiência de ensaios clínicos em humanos com doses superiores às aprovadas para a formulação intravenosa de MabThera é limitada. A dose intravenosa mais elevada de MabThera testada em humanos até à data é 5000 mg (2250 mg / m2), testada. Num estudo de escalonamento de dose em pacientes com leucemia linfocítica crônica. Nenhum outro sinal de segurança foi identificado.
Os pacientes que apresentam sobredosagem devem interromper imediatamente a infusão e ser monitorados de perto.
Após a comercialização, foram notificados cinco casos de sobredosagem com MabThera. Três desses casos não relataram eventos adversos. Os dois eventos adversos relatados foram sintomas semelhantes aos da gripe com uma dose de 1,8 g de rituximabe e insuficiência respiratória fatal com uma dose de 2 g de rituximabe.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, anticorpos monoclonais, código ATC: L01X C02.
Rituximabe liga-se especificamente ao antígeno transmembrana CD20, uma fosfoproteína não glicosilada, encontrada em linfócitos pré-B e linfócitos B maduros. O antígeno é expresso em mais de 95% de todos os linfomas de células não Hodgkin B (LNH).
O CD20 é encontrado em células B normais e neoplásicas, mas não em células-tronco hematopoiéticas, células pró-B, células plasmáticas normais ou outros tecidos normais. O antígeno não é internalizado após a ligação do anticorpo e não é disseminado da superfície celular. O CD20 não circula no sangue como um antígeno livre e, portanto, não compete com a ligação do anticorpo. O domínio Fab do rituximabe se liga ao antígeno CD20 nos linfócitos B . e o domínio Fc pode ativar as funções efetoras do sistema imunológico com o objetivo de causar a lise das células B.Os possíveis mecanismos de lise celular mediada por efetor incluem citotoxicidade dependente do complemento (CDC) através da ligação de C1q e citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) mediada por um ou mais receptores Fcγ na superfície de granulócitos, macrófagos e células NK. Ligação de rituximabe a o antígeno CD20 nos linfócitos B também mostrou induzir a morte celular por apoptose.
A contagem de células B periféricas caiu abaixo do normal após a administração da primeira dose de MabThera. Em pacientes tratados para cânceres hematológicos, a recuperação das células B é iniciada dentro de 6 meses de tratamento e geralmente retorna aos níveis normais dentro de 12 meses após a conclusão da terapia, embora a recuperação possa ser mais longa em alguns pacientes (com uma mediana de recuperação de 23 meses após a indução terapia). Em doentes com artrite reumatóide, foi observada depleção imediata das células B do sangue periférico após duas perfusões de 1000 mg cada de MabThera, separadas por um intervalo de 14 dias. As contagens de células B periféricas começam a aumentar a partir da 24ª semana e os sinais de recuperação são observados na maioria dos doentes a partir da 40ª semana, tanto quando MabThera é administrado em monoterapia como quando administrado em combinação com metotrexato. Uma pequena porcentagem de pacientes experimentou depleção prolongada de células B periféricas por 2 anos ou mais após a última dose de MabThera. Em pacientes com granulomatose com poliangiite ou poliangiite microscópica, o número de células B do sangue periférico diminuiu para 2 e permaneceu neste nível em a maioria dos pacientes até ponto no tempo 6 meses. A maioria dos pacientes (81%) mostrou sinais de reconstituição de células B com contagens> 10 células / μl em 12 meses, atingindo 87% dos pacientes ao mês 18.
Experiência clínica em linfoma não-Hodgkin e leucemia linfocítica crônica
Linfoma folicular
Monoterapia
Tratamento inicial, semanalmente por 4 doses
No estudo principal, 166 doentes com LNH de células B foliculares ou de baixo grau folicular ou de baixo grau recidivante ou quimiorresistente receberam 375 mg / m2 de MabThera por perfusão intravenosa uma vez por semana durante quatro semanas. A porcentagem de respostas globais (ORR) na população avaliada de acordo com o "intenção de tratar a análise (ITT) foi de 48% (IC 95% 41% - 56%) com 6% de respostas completas (CR) e 42% de respostas parciais (PR). O tempo médio de projeção de progressão (TTP) para os pacientes que responderam foi de 13,0 meses. Em uma análise de subgrupo, a ORR foi maior em pacientes com IWF subtipos histológicos B, C e D em comparação com aqueles com IWF subtipo histológico A (58% vs 12%), em pacientes com maior diâmetro de lesão 7 cm (53% vs 38% ) e em pacientes com recidiva quimiossensível versus aqueles com recidiva quimiorresistente (definida como duração da resposta
A ORR em pacientes previamente tratados com transplante autólogo de medula óssea (ABMT) foi de 78% versus 43% em pacientes não tratados anteriormente com ABMT. Idade, sexo, grau de linfoma, diagnóstico inicial, presença ou ausência de doença volumosa, LDH normal ou elevada , a presença de doença extranodal não teve um efeito estatisticamente significativo (teste exato de Fisher) na resposta a MabThera. Foi identificada uma correlação estatisticamente significativa entre a taxa de resposta e o envolvimento da medula óssea. 40% dos pacientes com envolvimento da medula óssea responderam versus 59% dos pacientes sem envolvimento da medula óssea (p = 0,0186). Este achado não foi apoiado pela chamada análise de "regressão logística em etapas", na qual os seguintes fatores foram identificados como fatores prognósticos: tipo histológico, positividade de bcl-2 basal, resistência à última quimioterapia e doenças volumosas.
Tratamento inicial, semanalmente por 8 doses
Em um estudo multicêntrico de braço único, 37 pacientes com LNH recidivante ou quimiorresistente, de baixo grau ou folicular de células B receberam MabThera 375 mg / m2 como uma infusão intravenosa semanal para oito doses. A ORR foi de 57% (intervalo de confiança de 95% (IC): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) com uma projeção de TTP mediana para respondentes de 19,4 meses (variação de 5,3 a 38,9 meses).
Tratamento inicial, doença volumosa, semanalmente em 4 doses
Num conjunto de dados de 3 estudos, 39 doentes com NHL recidivante ou quimiorresistente, doença volumosa (lesão única ≥ 10 cm de diâmetro), baixo grau ou doença folicular de células B, receberam MabThera 375 mg / m2 como uma perfusão intravenosa semanal para quatro doses. A ORR foi de 36% (IC 95% 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) com uma mediana de TTP para pacientes responsivos de 9,6 meses (intervalo de 4,5 - 26,8 meses).
Retratamento, semanalmente por 4 doses
Em um estudo multicêntrico de braço único, 58 pacientes com LNH recidivante ou quimiorresistente de células B de baixo grau ou foliculares que haviam alcançado uma resposta clínica objetiva a um curso anterior de tratamento com MabThera foram tratados novamente com 375 mg / m2 de MabThera como um infusão intravenosa semanal para quatro doses. Três destes pacientes receberam dois cursos de MabThera antes da inscrição e, portanto, receberam um terceiro curso no estudo. Dois pacientes foram retirados duas vezes no estudo. Para os 60 retratamentos no estudo, a ORR foi de 38% (95% CI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) com uma projeção de TTP mediana para pacientes responsivos de 17,8 meses (intervalo 5, 4-26,6) . Estes dados são melhores do que o TTP obtido após o primeiro curso de MabThera (12,4 meses).
Tratamento inicial, em combinação com quimioterapia
Em um estudo clínico randomizado aberto, um total de 322 pacientes não tratados previamente com linfoma folicular foram randomizados para quimioterapia CVP (ciclofosfamida 750 mg / m2, vincristina 1,4 mg / m2 até um máximo de 2 mg no dia 1 e prednisolona 40 mg / m2 / dia nos dias 1-5) a cada 3 semanas durante 8 ciclos ou MabThera 375 mg / m2 em combinação com CVP (R-CVP). MabThera foi administrado no primeiro dia de cada ciclo de tratamento. No total, 321 pacientes (162 R-CVP, 159 CVP) receberam terapia e foram analisados quanto à eficácia. O acompanhamento médio dos pacientes foi de 53 meses. O R-CVP resultou em um benefício significativo sobre o CVP para o desfecho primário, ou seja, o tempo até a falha do tratamento (27 meses versus 6,6 meses, p
A diferença entre os grupos de tratamento na sobrevida global mostrou uma diferença clínica significativa (p = 0,029, teste log-rank estratificado por centro): a taxa de sobrevida de 53 meses foi de 80,9% para pacientes no grupo R. CVP em comparação com 71,1% para pacientes do grupo CVP.
Os resultados de três outros ensaios clínicos randomizados usando MabThera em combinação com regimes de quimioterapia não CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) também demonstraram melhorias significativas nas taxas de resposta, parâmetros dependentes do tempo e sobrevida global. Os resultados mais importantes de todos os quatro estudos estão resumidos na Tabela 4.
Tabela 4 Resumo das principais conclusões dos quatro ensaios clínicos randomizados de fase III que avaliam o benefício de MabThera com diferentes regimes de quimioterapia no linfoma folicular.
EFS - Sobrevivência Livre de Evento
TTP - Tempo para progressão ou morte
PFS - Sobrevivência Livre de Progressão
TTF - Tempo para falha do tratamento
Porcentagens de OS - taxas de sobrevivência no momento da análise
Terapia de manutenção
Linfoma folicular não tratado anteriormente
Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico, de fase III, 1.193 pacientes com linfoma folicular avançado não tratado anteriormente receberam terapia de indução com R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ou R-FCM (n = 44), com base na escolha do investigador. Um total de 1.078 pacientes responderam à terapia de indução, dos quais 1.018 foram randomizados para manutenção com MabThera (n = 505) ou observação (n = 513). Os dois grupos de tratamento estavam bem equilibrados em relação às características basais e ao estado da doença. O tratamento de manutenção com MabThera consistiu numa única perfusão de MabThera administrada numa dose de 375 mg / m2 de área de superfície corporal a cada 2 meses até à progressão da doença ou até 2 anos.
Após um tempo médio de observação de 25 meses a partir da randomização, a terapia de manutenção com MabThera produziu uma melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa no endpoint primário de sobrevida livre de progressão (PFS) avaliado pelo investigador em comparação com a observação em pacientes. Com linfoma folicular não tratado previamente (tabela 5).
Benefício significativo do tratamento de manutenção com MabThera também foi observado para os desfechos secundários de sobrevida livre de eventos (EFS), tempo até o próximo tratamento anti-linfoma (TNLT), tempo até a próxima quimioterapia (TNCT) e taxa de resposta geral (ORR) (tabela 5) . Os resultados da análise primária foram confirmados com um acompanhamento mais longo (tempo médio de observação: 48 meses e 73 meses) e os resultados atualizados foram adicionados à Tabela 5 para ilustrar a comparação entre o período de acompanhamento de 25, 48 e 73 meses.
Tabela 5 Fase de manutenção: Resumo dos resultados de eficácia de MabThera vs. observação após 73 meses do tempo mediano de observação (em comparação com os resultados da análise primária com base no tempo mediano de observação de 25 meses e a análise atualizada com base no tempo mediano de observação de 48 meses)
* Ao final da manutenção / observação; # valores de p do teste de qui-quadrado.
Os valores principais correspondem à mediana do tempo de observação de 73 meses, os valores em itálico entre parênteses correspondem a 48 meses da mediana do tempo de observação e os valores entre parênteses correspondem à mediana do tempo de observação de 25 meses (primária análise).
PFS: sobrevivência livre de progressão; EFS: sobrevivência livre de eventos; OS: sobrevida geral; TNLT: tempo para o próximo tratamento anti-linfoma; TNCT: tempo para o próximo tratamento de quimioterapia; ORR: taxa de resposta geral: NR: não acessível no momento de cortar clínico; OR: razão de chances.
A terapia de manutenção com MabThera proporcionou benefício consistente em todos os subgrupos testados: sexo (masculino, feminino), idade (= 60 anos), pontuação FLIPI (= 3), terapia de indução (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) e independentemente da qualidade da resposta à terapia de indução (CR, CRu ou PR). As análises exploratórias do benefício do tratamento de manutenção mostraram um efeito menos pronunciado em pacientes idosos (> 70 anos de idade), no entanto, o tamanho da amostra foi pequeno.
Linfoma folicular recidivante / refratário
Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico, de fase III, 465 pacientes com linfoma folicular recorrente / resistente foram randomizados em uma primeira fase para terapia de indução com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona; n = 231) o MabThera mais CHOP (R-CHOP, n = 234). Os dois grupos de tratamento estavam bem equilibrados em relação às características basais e ao estado da doença. Um total de 334 pacientes que alcançaram remissão completa ou parcial após a terapia de indução foram randomizados para uma segunda fase para terapia de manutenção com MabThera (n = 167) ou observação (n = 167). O tratamento de manutenção com MabThera consistiu numa única perfusão de MabThera a 375 mg / m2 de área de superfície corporal administrada a cada 3 meses até à progressão da doença ou até dois anos.
A análise de eficácia final incluiu todos os pacientes randomizados em ambas as partes do estudo. Após um tempo médio de observação de 31 meses para pacientes randomizados na fase de indução, R-CHOP melhorou significativamente o prognóstico de pacientes com linfoma. Folicular recidivante / resistente em comparação com CHOP (ver tabela 6).
Tabela 6 Fase de indução: lista de resultados de eficácia de CHOP em comparação com R-CHOP (tempo médio de observação de 31 meses).
1) A estimativa foi calculada com risco relativo.
2) Última resposta do tumor avaliada pelo investigador. O teste estatístico "primário" para "resposta" foi o teste de tendência de CR versus PR versus não resposta (p
Abreviações: NA, não disponível; ORR: porcentagem de respostas globais; CR: resposta completa; PR: resposta parcial.
Para os pacientes randomizados para a fase de manutenção do estudo, o tempo médio de observação foi de 28 meses desde a randomização até a manutenção. O tratamento de manutenção com MabThera resultou numa melhoria clinicamente relevante e estatisticamente significativa no parâmetro de avaliação primário, PFS (tempo desde a randomização para manutenção até recidiva, progressão da doença ou morte), quando comparado com a observação isolada (p
Tabela 7 Fase de manutenção: lista dos resultados de eficácia de MabThera em relação à observação (28 meses do tempo médio de observação).
NR: não alcançado; a: Aplicável apenas a pacientes que alcançam RC.
O benefício do tratamento de manutenção com MabThera foi confirmado em todos os subgrupos analisados independentemente do regime de indução (CHOP ou R-CHOP) ou da qualidade da resposta ao tratamento de indução (CR ou PR) (tabela 7). O tratamento de manutenção com MabThera prolongou significativamente a mediana de PFS em pacientes que responderam à terapia de indução com CHOP (mediana de PFS 37,5 meses versus 11,6 meses, p
Linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B
Em um estudo randomizado aberto, um total de 399 pacientes idosos não tratados previamente (com idade entre 60 e 80 anos) com linfoma difuso de grandes células B receberam cursos padrão de quimioterapia CHOP (ciclofosfamida 750 mg / m2, doxorrubicina 50 mg / m2, vincristina 1,4 mg / m2 a um máximo de 2 mg administrado no dia 1 e prednisolona 40 mg / m2 / dia administrada nos dias 1-5) a cada 3 semanas por oito ciclos, ou MabThera 375 mg / m2 em associação com CHOP (R -PICAR).
MabThera foi administrado no primeiro dia do ciclo de tratamento.
A análise final dos dados de eficácia incluiu todos os pacientes randomizados (197 CHOP, 202 R-CHOP) e apresentou uma duração média de acompanhamento de aproximadamente 31 meses. Os dois grupos de tratamento estavam bem equilibrados em relação às características da doença e ao estado inicial. A análise final confirmou que o tratamento com R-CHOP foi associado a uma melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa na duração da sobrevida livre de eventos (o parâmetro de eficácia primário; os eventos foram morte, recidiva ou progressão do linfoma, ou mudança para um novo anti- tratamento de linfoma) (p = 0,0001). A estimativa de Kaplan-Meier da duração mediana da sobrevida livre de eventos foi de 35 meses no braço R-CHOP versus 13 meses no braço CHOP, representando uma redução de risco de 41%. Aos 24 meses, a estimativa de sobrevida global foi de 68,2% no braço R-CHOP versus 57,4% no braço CHOP. Uma análise subsequente da duração da sobrevida global, realizada em uma duração média de acompanhamento de 60 meses, confirmou o benefício do tratamento com R-CHOP em relação ao CHOP (p = 0,0071), representando uma redução de risco de 32%.
A análise de todos os parâmetros secundários (taxa de resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida livre de doença, duração da resposta) verificou a eficácia do tratamento com R-CHOP em comparação com CHOP. A taxa de resposta completa após 8 ciclos foi de 76,2% no grupo R-CHOP e 62,4% no grupo CHOP (p = 0,0028). O risco de progressão da doença foi reduzido em 46% e o risco de recidiva em 51%.
Em todos os subgrupos de pacientes (sexo, idade, IPI ajustado por idade, estágio de Ann Arbor, ECOG, β2-microglobulina, LDH, albumina, sintomas B, doença volumosa, locais extranodais, envolvimento da medula óssea), as taxas de risco de sobrevida livre de eventos e a sobrevida global (RCHOP em comparação com CHOP) foi inferior a 0,83 e 0,95, respectivamente. R-CHOP foi associado a um melhor prognóstico em pacientes de alto e baixo risco de acordo com o IPI ajustado por idade.
Dados de laboratório clínico
Nenhuma resposta foi observada nos 67 pacientes que realizaram o teste de anticorpo humano para camundongo (HAMA) .Dos 356 pacientes que realizaram o teste HACA, 1,1% (4 pacientes) tiveram resultado positivo.
Leucemia linfocítica crônica
Em dois estudos abertos e randomizados, um total de 817 pacientes com LLC não tratada anteriormente e 552 pacientes com LLC recidivante / refratária foram randomizados para receber quimioterapia para FC (fludarabina 25 mg / m2, ciclofosfamida 250 mg / m2, dias 1-3) a cada 4 semanas por 6 ciclos ou MabThera em combinação com FC (R-FC). MabThera foi administrado numa dosagem de 375 mg / m2 durante o primeiro ciclo, um dia antes da quimioterapia, e numa dosagem de 500 mg / m2 no dia 1 de cada ciclo de tratamento subsequente. Os pacientes foram excluídos do estudo CLL recidivante / refratário se tivessem sido tratados anteriormente com anticorpos monoclonais ou fossem refratários (definido como falha em atingir remissão parcial por pelo menos 6 meses) à fludarabina ou a qualquer análogo de nucleosídeo. Um total de 810 pacientes (403 R-FC, 407 FC) para o estudo de primeira linha (Tabela 8a e Tabela 8b) e 552 pacientes (276 R-FC, 276 FC) para o estudo recidivante / refratário (Tabela 9), foram analisados quanto à eficácia.
No estudo de primeira linha, após um tempo médio de observação de 48,1 meses, a mediana de PFS foi de 55 meses no grupo R-FC e 33 meses no grupo FC (p
A análise de sobrevida geral demonstrou um benefício significativo do tratamento com RFC em comparação com a quimioterapia apenas com FC (p = 0,0319, teste log-rank) (tabela 8a). O benefício de PFS foi observado de forma consistente na maioria dos subgrupos de pacientes analisados de acordo com o risco de doença de base (especificamente estágios Binet AC ) (tabela 8b).
Tabela 8a Tratamento de primeira linha de leucemia linfocítica crônica Descrição dos resultados de eficácia de MabThera mais CF vs. HR sozinho - tempo de observação mediano de 48,1 meses.
Porcentagem de respostas e porcentagem de RC analisadas de acordo com o teste do qui-quadrado. NR: não alcançado; n.a.: não
aplicável.
*: Aplicável apenas a pacientes que obtiveram CR, nPR, PR.
**: Aplicável apenas a pacientes que alcançam CR.
Tabela 8b Tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica Razão de risco de sobrevida livre de progressão de acordo com o estágio Binet (ITT) - tempo de observação mediano de 48,1 meses
IC: intervalo de confiança.
No estudo de recidiva / refratário, a sobrevida livre de progressão mediana (desfecho primário) foi de 30,6 meses no grupo R-FC e 20,6 meses no grupo FC (p = 0,0002, teste log-rank).
O benefício PFS foi observado em quase todos os subgrupos de pacientes analisados pelo risco de doença de linha de base. Uma melhora leve, mas não significativa na sobrevida geral foi relatada no braço R-FC em comparação com o braço FC.
Tabela 9 Tratamento de leucemia linfocítica crônica recidivante / refratária - descrição dos resultados de eficácia de MabThera mais HR vs HR sozinho (mediana de 25,3 meses de tempo de observação).
Porcentagem de respostas e porcentagem de RC analisadas de acordo com o teste do qui-quadrado.
*: aplicável apenas a pacientes que obtiveram CR, nPR, PR; NR = não alcançado; n / D. = não aplicável.
**: Aplicável apenas a pacientes que alcançam CR.
Além disso, os resultados de outros estudos de suporte usando MabThera em combinação com outros regimes de quimioterapia (incluindo CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina) para o tratamento de pacientes não tratados anteriormente e / ou recidivantes com LLC / refratário mostraram uma "alta porcentagem de respostas globais com benefícios em termos percentuais de PFS, embora com toxicidade ligeiramente superior (especialmente mielotoxicidade). Estes estudos apoiam o uso de MabThera com qualquer quimioterapia.
Dados de aproximadamente 180 pacientes pré-tratados com MabThera demonstraram benefício clínico (incluindo CR) e apóiam o retratamento com MabThera.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com MabThera em todos os subgrupos da população pediátrica no linfoma folicular e leucemia linfocítica crónica Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.
Experiência clínica em artrite reumatóide
A eficácia e segurança de MabThera no alívio dos sintomas e sinais de artrite reumatóide em doentes com resposta inadequada aos inibidores do TNF foram demonstradas num estudo principal, aleatório, controlado, duplo-cego e multicêntrico (Estudo 1).
O estudo 1 avaliou 517 pacientes com resposta inadequada ou intolerância a um ou mais medicamentos inibidores do TNF. Os pacientes elegíveis tinham "artrite reumatóide ativa, diagnosticada de acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR)". MabThera foi administrado como 2 infusões i.v. separados por um intervalo de 15 dias. Os pacientes receberam 2 infusões intravenosas de 1000 mg de MabThera ou placebo em combinação com MTX. Todos os pacientes receberam concomitantemente 60 mg de prednisolona por via oral nos dias 2-7 e 30 mg nos dias 8 a 14 após a primeira infusão. O endpoint primário foi a proporção de pacientes que alcançaram uma resposta ACR20 na semana 24. Os pacientes foram acompanhados além de 24 semanas para metas de longo prazo, que incluíram avaliação radiográfica em 56 semanas e 104 semanas. Durante este período, "81% dos pacientes do grupo de placebo original recebeu MabThera entre as semanas 24 e 56, como parte de um estudo de extensão de protocolo "aberto".
Estudos com MabThera em pacientes com artrite em estágio cedo (pacientes não tratados anteriormente com metotrexato e pacientes com resposta inadequada ao metotrexato, mas ainda não tratados com inibidores do TNF-alfa) atingiram seus objetivos primários. MabThera não está indicado para estes doentes, uma vez que os dados de segurança do tratamento a longo prazo com MabThera são insuficientes, particularmente no que diz respeito ao risco de desenvolver cancro ou PML.
Resultados da atividade da doença
MabThera em combinação com metotrexato aumentou significativamente a proporção de pacientes que alcançaram uma melhora de pelo menos 20% na resposta ACR em comparação com pacientes tratados apenas com metotrexato (tabela 10). Em todos os estudos principais, o benefício do tratamento foi semelhante em pacientes, independentemente da idade, sexo, área de superfície corporal, raça, número de tratamentos anteriores ou estado da doença.
Melhorias clínica e estatisticamente significativas também foram observadas em todos os componentes individuais da resposta ACR (contagem de articulações doloridas e inchadas, avaliação global do paciente e do médico, índice de incapacidade (HAQ), dor e proteína C reativa (mg / dl)).
Tabela 10 Resultados da resposta clínica no objetivo primário do estudo 1 (população ITT).
† Resultado em 24 semanas.
Diferença significativa de placebo + MTX al ponto no tempo primário: *** p ≤ 0,0001.
Os pacientes tratados com MabThera em combinação com metotrexato tiveram uma redução significativamente maior no DAS28 (Pontuação de atividade da doença) em comparação com pacientes tratados apenas com metotrexato (tabela 9). Da mesma forma, em todos os estudos uma resposta EULAR (Liga Europeia contra o Reumatismo) bom a moderado foi alcançado por significativamente mais pacientes tratados com MabThera e metotrexato do que pacientes tratados apenas com metotrexato (Tabela 10).
Resposta radiológica
O dano estrutural da articulação foi verificado radiologicamente e expresso como mudança na pontuação total de nitidez modificada (mTSS) e seus componentes, pontuação de erosão e pontuação de estreitamento da lacuna articular.
No Estudo 1, realizado em indivíduos com resposta inadequada ou intolerância a terapias com um ou mais antagonistas do TNF que receberam MabThera em combinação com metotrexato, os pacientes tiveram progressão radiográfica significativamente menor na semana 56 do que aqueles que originalmente receberam metotrexato sozinho. Dos pacientes originalmente tratados apenas com metotrexato, 81% receberam MabThera como terapia de resgate entre as semanas 16 e 24, ou como uma extensão do estudo, antes da semana 56. Além disso, uma proporção maior de pacientes que receberam o "tratamento original com MabThera / MTX não mostrou progressão das lesões erosivas ao longo de 56 semanas (tabela 11).
Tabela 11 Resultados radiológicos após 1 ano (população mITT)
150 pacientes originalmente randomizados no Estudo 1 para placebo + MTX receberam pelo menos um curso de RTX + MTX
em um ano.
* p
A inibição da taxa de progressão da lesão articular também foi observada a longo prazo. A análise radiográfica de 2 anos no Estudo 1 demonstrou uma redução significativa na progressão da lesão articular estrutural em pacientes que receberam MabThera em combinação com metotrexato em comparação com aqueles que receberam metotrexato sozinho e uma porcentagem significativamente maior de pacientes sem progressão do dano articular além de 2 anos.
Resultados de função física e qualidade de vida
Reduções significativas no índice de incapacidade (HAQ-DI) e astenia (FACIT-Fadiga) foram observadas em pacientes tratados com MabThera em comparação com pacientes tratados apenas com metotrexato. A proporção de pacientes tratados com MabThera que mostraram uma diferença mínima clinicamente importante (MCID) no HAQ-DI (definida como uma redução na pontuação total individual> 0,22) também foi maior do que a observada em pacientes que receberam apenas metotrexato. (Tabela 12) .
Uma melhora significativa na saúde em termos de qualidade de vida foi demonstrada com uma melhora significativa tanto no escore de saúde física (PHS) quanto no escore de saúde mental (MHS) do SF-36. Além disso, uma porcentagem significativamente maior de pacientes alcançou MCID para essas pontuações (Tabela 12).
Tabela 12 Função física e resultados de qualidade de vida na semana 24 do Estudo 1.
† Resultados na semana 24.
Diferença significativa do placebo para ponto no tempo primário: * p
MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS> 5,42, MCID SF-36 MHS> 6,33.
Eficácia em pacientes soropositivos com autoanticorpos (RF e / ou anti-CCP)
Pacientes soropositivos para fator reumatóide (FR) e / ou peptídeo cíclico citrulinato (anti-CCP) que foram tratados com MabThera em combinação com metotrexato apresentaram uma resposta melhor do que pacientes negativos para ambos.
Os resultados de eficácia em pacientes tratados com MabThera foram analisados com base no status de autoanticorpos antes do início do tratamento. Na semana 24, os pacientes que eram soropositivos para FR e / ou anti-CCPs no início do estudo tiveram uma resposta significativamente maior para atingir ACR20 e 50 do que nos soronegativos pacientes (p = 0,0312 ep = 0,0096) (tabela 13). Esses resultados foram replicados na semana 48, onde a soropositividade de autoanticorpos aumentou significativamente a probabilidade de atingir o ACR70. Na semana 48, os pacientes soropositivos têm 2 a 3 vezes mais chances de atingir uma resposta ACR do que os soronegativos. Os soropositivos também tiveram uma redução significativamente maior no DAS28. -ESR do que pacientes soronegativos.
Tabela 13 Resumo da eficácia com base no estado de autoanticorpos no início do estudo.
Níveis significativos foram definidos como * p
Eficácia de longo prazo com cursos repetidos de terapia
O tratamento com MabThera em combinação com metotrexato por vários ciclos resultou em melhorias dramáticas nos sinais e sintomas clínicos da artrite reumatóide, conforme indicado pelas respostas ACR, DAS28-VES e EULAR que foram evidentes em todas as populações estudadas. Foram observadas. Melhorias substanciais em função física conforme indicado pelo escore HAQ-DI e a porcentagem de pacientes que alcançaram MCID para HAQ-DI.
Resultados do laboratório clínico
Em estudos clínicos, um total de 392 de 3.095 (12,7%) pacientes com artrite reumatóide apresentaram resultados positivos para HACA após o tratamento com MabThera. Na maioria dos pacientes, o início de HACA não foi associado a piora clínica ou aumento do risco de reações a infusões subsequentes.A presença de HACA pode estar associada a agravamento de reações infusionais ou alérgicas após a segunda infusão de ciclos subsequentes.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com MabThera em todos os subgrupos da população pediátrica na artrite autoimune.Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.
Experiência clínica em granulomatose com poliangeíte (Wegener) e poliangeíte microscópica. Um total de 197 pacientes com 15 anos ou mais com poliangeíte ativa e grave com poliangeíte (75%) e poliangeíte microscópica (24%) foram inscritos. E tratados no multicêntrico, randomizado , estudo de não inferioridade de comparação ativa, duplo-cego.
Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1: 1 para receber ciclofosfamida oral diariamente (2 mg / kg / dia) por 3-6 meses ou MabThera (375 mg / m2) uma vez por semana por 4 semanas. Todos os pacientes no braço da ciclofosfamida receberam terapia de manutenção com azatioprina durante o acompanhamento. Os pacientes em ambos os braços receberam 1000 mg de metilprednisolona intravenosa em bolus (ou outra dose equivalente de glicocorticoide) por dia durante 1 a 3 dias, seguido de prednisona oral (1 mg / kg / dia, não excedendo 80 mg / dia). A redução da prednisona foi concluída em 6 meses após o início do tratamento do estudo. A medida de desfecho primário foi a obtenção da remissão completa em 6 meses, definida como Atividade de vasculite de Birmingham para granulomatose de Wegener (BVAS / WG) de 0, e ausência de terapia com glicocorticóides. A margem de não inferioridade padrão para a diferença entre os tratamentos foi de 20%. O estudo demonstrou a não inferioridade de MabThera em relação à ciclofosfamida para remissão completa (RC) em 6 meses (tabela 14). A eficácia foi observada tanto para pacientes recém-diagnosticados quanto para pacientes com doença recorrente (tabela 15).
Tabela 14 Porcentagem de pacientes que alcançaram remissão completa em 6 meses (população com intenção de tratar *).
Tabela 15 Remissão completa em 6 meses por estado de doença.
A atribuição de pior caso é aplicada a pacientes com dados ausentes.
Remissão completa em 12 e 18 meses
No grupo MabThera, 48% dos pacientes alcançaram RC em 12 meses e 39% dos pacientes alcançaram RC em 18 meses. Em pacientes tratados com ciclofosfamida (seguida de azatioprina para manutenção da remissão completa), 39% dos pacientes alcançaram RC em 12 meses e 33% dos pacientes alcançaram RC em 18 meses. Do mês 12 ao mês 18, foram observadas 8 recidivas no grupo MabThera em comparação com 4 no grupo da ciclofosfamida.
Retratamento com MabThera
Com base no julgamento do investigador, 15 pacientes receberam um segundo curso de terapia com MabThera para o tratamento de recidiva da atividade da doença que ocorreu entre 6 e 18 meses após o primeiro curso de MabThera. Dados limitados do estudo atual impedem quaisquer conclusões sobre a eficácia de cursos subsequentes de MabThera em pacientes com granulomatose com poliangeíte e poliangeíte microscópica.
A terapia imunossupressora contínua pode ser particularmente apropriada em pacientes com risco de recidiva (por exemplo, com uma história de recidivas anteriores e granulomatose com poliangiite, ou pacientes com reconstituição de células B além de PR3-ANCA durante o monitoramento). Quando a remissão com MabThera for alcançada, pode-se considerar a continuação da terapia imunossupressora para prevenir a recidiva. A eficácia e segurança de MabThera na terapia de manutenção não foram estabelecidas.
Testes laboratoriais
Um total de 23/99 (23%) dos doentes tratados com MabThera no estudo tiveram resultados positivos para HACA em 18 meses. Nenhum dos 99 pacientes tratados com MabThera era HACA positivo na triagem. O significado clínico do desenvolvimento de HACA em pacientes tratados com MabThera não é claro.
05.2 "Propriedades farmacocinéticas
Linfoma não-Hodgkin
Com base em uma "análise farmacocinética populacional de 298 pacientes com LNH que receberam" infusões únicas ou múltiplas de MabThera como agente único ou em combinação com terapia CHOP (doses de MabThera usadas variando de 100 a 500 mg / m2), estimativas populacionais típicas para A depuração inespecífica (CL1), a depuração específica (CL2) com provável contribuição de células B ou massa tumoral e o volume de distribuição do compartimento central (V1) foram 0,14 l / dia, 0,59 L / dia e 2,7 L, respectivamente. A mediana da semivida de eliminação terminal estimada de MabThera foi de 22 dias (intervalo: 6,1 - 52 dias). A contagem de células CD19-positivas de base e o diâmetro de lesões tumorais mensuráveis contribuíram em parte para a variabilidade em CL2 de MabThera, conforme observado a partir de dados de 161 pacientes que tomaram 375 mg / m2 como uma infusão intravenosa por 4 doses semanais. Pacientes com contagens de células positivas para CD19 mais altas ou lesões tumorais maiores tiveram um CL2 mais alto. No entanto, um grande componente de variabilidade interindividual permaneceu para CL2 após a correção para CD19 - contagem de células positivas e diâmetro da lesão tumoral. V1 variou com base na área de superfície corporal (Área de Superfície Corporal, BSA) e terapia CHOP. Esta variabilidade em V1 (27,1% e 19,0%) determinada pelo intervalo BSA (1,53 a 2,32 m2) e terapia CHOP concomitante, respectivamente, foi relativamente pequena. Idade, sexo e desempenho O status da OMS não teve efeito na farmacocinética de MabThera. a análise sugere que é improvável que o ajuste da dose de MabThera com qualquer uma das covariáveis avaliadas resulte numa redução significativa da sua variabilidade farmacocinética.
MabThera, administrado como uma infusão intravenosa em uma dose de 375 mg / m2 em intervalos semanais por 4 doses para 203 pacientes com LNH virgens de MabThera, resultou em uma Cmax média após a quarta infusão de 486 mcg / ml (intervalo: 77,5 - 996, 6 mcg / ml). O rituximabe foi detectado no soro do paciente 3 a 6 meses após a conclusão do último tratamento.
Após a administração de MabThera numa dose de 375 mg / m2 por via i.v. em intervalos semanais para 8 doses para 37 pacientes com LNH, C médio aumentou com cada infusão subsequente, variando de uma média de 243 mcg / mL (intervalo: 16 - 582 mcg / mL) após a primeira infusão para 550 mcg / mL (intervalo: 171 - 1177 mcg / ml) após a oitava infusão.
O perfil farmacocinético de MabThera quando administrado na forma de 6 perfusões de 375 mg / m2 em combinação com 6 ciclos de quimioterapia CHOP foi semelhante ao observado com MabThera sozinho.
Leucemia linfocítica crônica
MabThera foi administrado por perfusão intravenosa com a dose do primeiro ciclo de 375 mg / m2 aumentada para 500 mg / m2 em cada ciclo subsequente, para 5 doses, em combinação com fludarabina e ciclofosfamida em doentes com LLC. A Cmax média (N = 15) após a quinta infusão de 500 mg / m2 foi de 408 mcg / ml (intervalo de 97-764 mcg / ml) e a meia-vida terminal média foi de 32 dias (intervalo de 14-62 dias).
Artrite reumatóide
Após duas infusões intravenosas de MabThera a uma dose de 1000 mg, com duas semanas de intervalo, a semivida terminal média foi de 20,8 dias (intervalo de 8,58 a 35,9 dias), a depuração sistémica média foi de 0,23 L / dia (intervalo de 0,091 a 0,67 L / dia) e o volume de distribuição médio no estado estacionário foi de 4,6 L (intervalo de 1,7 a 7,51 L). A população dos mesmos dados deu valores médios semelhantes para depuração sistêmica e meia-vida, de 0,26 l / dia e 20,4 dias, respectivamente. As análises farmacocinéticas da população revelaram que a BSA e o sexo foram as covariantes mais significativas para explicar a variabilidade interindividual nos parâmetros farmacocinéticos. Após o ajuste para BSA, os indivíduos do sexo masculino tiveram um maior volume de distribuição e depuração mais rápida do que os indivíduos do sexo feminino. As diferenças farmacocinéticas relacionadas com o sexo não foram consideradas clinicamente relevantes e não foi necessário ajuste da dose. Não há dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
A farmacocinética do rituximabe foi avaliada após duas doses intravenosas (i.v.) de 500 mg e 1000 mg nos dias 1 e 15 em quatro estudos. Em todos esses estudos, a farmacocinética de rituximabe foi proporcional à dose ao longo do intervalo de dosagem limitado estudado. A Cmax sérica média de rituximabe após a primeira infusão variou de 157 a 171 mcg / mL para a dose de 2 x 500. Mg e entre 298 e 341 mcg / mL para a dose de 2 x 1000 mg. Após a segunda infusão, o valor Cmax médio foi entre 183 e 198 mcg / mL para a dose de 2 Ãù 500 mg e entre 355 e 404 mcg / ml para a dose de 2 é 1000 mg. A meia-vida de eliminação terminal média foi entre 15 e 16 dias para a dose de 2 x 500 mg e entre 17 e 21 dias para a dose 2 é de 1000 mg. Cmax foi entre 16 e 19%, maior após a segunda infusão em comparação à primeira infusão para ambas as dosagens.
A farmacocinética do rituximabe foi avaliada após duas doses i.v. 500 mg e 1000 mg após reprocessamento no segundo ciclo. A Cmax sérica média de rituximabe após a primeira infusão variou de 170 a 175 mcg / mL para a dose de 2 x 500 mg e entre 317 a 370 mcg / mL para a dose de 2 x 1000 mg. Após a segunda infusão, o valor médio de Cmax foi de 207 mcg / mL para a dose de 2 x 500 mg e entre 377 e 386 mcg / mL para a dose de 2 x 1000 mg. A meia-vida de eliminação terminal média após a segunda infusão, após o segundo ciclo, foi de 19 dias para a dose de 2 x 500 mg e entre 21 e 22 dias para a dose de 2 x 1000 mg. Os parâmetros farmacocinéticos para rituximabe foram comparáveis ao longo dos dois cursos de tratamento.
Os parâmetros farmacocinéticos na população de indivíduos com resposta inadequada aos anticorpos TNF, submetidos ao mesmo regime de dosagem (2 x 1000 mg iv, 2 semanas de intervalo), foram semelhantes com uma concentração sérica máxima média de 369 mcg / ml e um "meio- vida "terminal médio de 19,2 dias.
Granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica Com base em análises farmacocinéticas populacionais de dados de 97 pacientes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica que receberam 375 mg / m2 de MabThera uma vez por semana durante quatro semanas, a meia-vida de eliminação terminal média estimada foi de 23 dias (intervalo 9 a 49 dias). A depuração média e o volume de distribuição de rituximabe foram 0,313 L / dia (intervalo de 0,116 a 0,726 L / dia) e 4,50 L (intervalo de 2,25 a 7,39 L), respectivamente. Os parâmetros farmacocinéticos do rituximabe nesses pacientes parecem semelhantes aos observados em pacientes com artrite reumatóide.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Rituximabe demonstrou ser altamente específico para o antígeno CD20 nas células B. Estudos de toxicidade em macacos cinomolgo eles não revelaram outros efeitos além da depleção farmacológica esperada de células B no sangue periférico e no tecido dos linfonodos.
Estudos de toxicidade evolutiva foram conduzidos em macacos cinomolgo com doses de até 100 mg / kg (tratamento nos dias de gestação 20-50) e mostraram que não há evidência de toxicidade fetal devido ao rituximabe. No entanto, foi observada depleção nos órgãos linfoides das células B dependentes da dose do feto. farmacologia, que foi mantida até após o nascimento e foi associada à diminuição dos níveis de IgG em animais recém-nascidos afetados. A contagem de células B voltou ao normal nesses animais dentro de 6 meses de nascimento e não prejudicou as reações de imunização.
Não foram realizados testes padrão para investigar a mutagenicidade, pois esses testes não são relevantes para esta molécula. Não foram realizados estudos de longo prazo em animais para determinar o potencial carcinogênico do rituximabe.
Não foram realizados estudos específicos para determinar os efeitos do rituximabe na fertilidade. Geralmente em estudos de toxicidade em macacoscinomolgo não foram observados efeitos deletérios nos órgãos reprodutivos masculinos ou femininos.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Citrato de sódio
Polissorbato 80
Cloreto de Sódio
Hidróxido de sódio
Ácido clorídrico
Água para injetáveis
06.2 Incompatibilidade
Não foram observadas incompatibilidades entre MabThera e cloreto de polivinilo ou sacos de polietileno ou equipamento de infusão.
06.3 Período de validade
30 meses
A solução de MabThera preparada para perfusão é física e quimicamente estável durante 24 horas a uma temperatura entre 2 ° C e 8 ° C e subsequentemente durante 12 horas à temperatura ambiente.
Do ponto de vista microbiológico, a solução preparada para perfusão deve ser usada imediatamente. Se não for usada imediatamente, os tempos de armazenamento em uso e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do usuário e normalmente não seriam excedidos. 24 horas a uma temperatura entre 2 ° C e 8 ° C, a menos que a diluição tenha ocorrido em condições assépticas controladas e validadas.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Conservar no frigorífico (2 ° C - 8 ° C). Manter o recipiente na embalagem externa para protegê-lo da luz.
Para condições de conservação após diluição do medicamento, ver secção 6.3.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Frascos para injectáveis de vidro transparente Tipo I com rolha de borracha butílica contendo 100 mg de rituximab em 10 ml. Embalagens de 2 frascos para injetáveis.
06.6 Instruções de uso e manuseio
MabThera é fornecido em frascos para injectáveis esterilizados, sem conservantes, não pirogénicos.
Aspirar, em condições estéreis, a quantidade necessária de MabThera e diluir para uma concentração calculada de 1 a 4 mg / ml de rituximabe em um saco de infusão contendo solução injetável de cloreto de sódio apirogênico 9 mg / ml (0,9%) estéril. ), ou 5% de D-glicose em água. Para misturar a solução, inverta lentamente o saco para evitar a formação de espuma. Deve-se ter cuidado para garantir a esterilidade das soluções preparadas. Uma vez que o medicamento não contém conservantes antimicrobianos ou agentes bacteriostáticos, devem ser observadas técnicas assépticas. Os medicamentos parenterais devem ser verificados visualmente quanto a partículas ou descoloração antes de serem administrados.
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/98/067/001
033315019
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 2 de junho de 1998
Data da última renovação: 2 de junho de 2008
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
11.0 PARA MEDICAMENTOS DE RÁDIO, PREENCHA OS DADOS NA DOSIMETRIA DE RADIAÇÃO INTERNA
12.0 PARA MEDICAMENTOS DE RÁDIO, INSTRUÇÕES DETALHADAS ADICIONAIS SOBRE PREPARAÇÃO EXEMPORÁRIA E CONTROLE DE QUALIDADE
