Ingredientes ativos: Leflunomida
Arava 10 mg comprimidos revestidos por película
As bulas do Arava estão disponíveis para os tamanhos de embalagem:- Arava 10 mg comprimidos revestidos por película
- Arava 20 mg comprimidos revestidos por película
- Arava 100 mg comprimidos revestidos por película
Por que o Arava é usado? Para que serve?
Arava pertence a um grupo de medicamentos denominados medicamentos anti-reumáticos. Contém a substância ativa leflunomida.
Arava é usado no tratamento de pacientes adultos com artrite reumatóide ativa ou artrite psoriática ativa.
Os sintomas da artrite reumatóide incluem inflamação das articulações, inchaço, dificuldade de movimentação e dor. Outros sintomas que podem afetar todo o corpo incluem falta de apetite, febre, perda de força e anemia (número reduzido de glóbulos vermelhos).
Os sintomas da artrite psoriática ativa incluem inflamação das articulações, inchaço, dificuldade de movimentação, dor e manchas vermelhas na pele (lesões cutâneas).
Contra-indicações Quando Arava não deve ser usado
Não tome Arava:
- se alguma vez teve uma reação alérgica à leflunomida (especialmente uma reação cutânea grave, muitas vezes acompanhada de febre, dor nas articulações, manchas vermelhas na pele ou bolhas, como a síndrome de Stevens-Johnson) ou a qualquer um dos outros ingredientes deste medicamento
- se você tem algum problema de fígado,
- se você tem problemas renais graves ou moderados,
- se você tiver uma contagem de proteínas no sangue extremamente baixa (hipoproteinemia),
- se você sofre de algum problema que afete seu sistema imunológico (por exemplo, AIDS),
- se você tem algum problema de medula óssea ou se o número de glóbulos vermelhos ou brancos é baixo ou se o número de plaquetas no sangue é baixo,
- se você tiver uma infecção grave,
- se está grávida, quer engravidar ou está a amamentar.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Arava
Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar Arava
- se você já sofreu de doença pulmonar intersticial.
- se alguma vez teve tuberculose ou se esteve em contacto próximo com alguém que tem ou teve tuberculose. Seu médico pode fazer testes para ver se você tem tuberculose.
- se você é homem e pretende ter um filho. Uma vez que não se pode excluir que Arava p passa para o sémen, deve ser utilizado um método contraceptivo fiável durante o tratamento com Arava. ,
Os homens que desejam ser pais de um filho devem entrar em contato com seu médico, que pode aconselhá-los a parar de tomar Arava e tomar certos medicamentos para remover o Arava de forma rápida e suficiente do corpo. Depois disso, eles farão um exame de sangue para se certificar de que o Arava foi suficientemente removido do corpo, e eventualmente terá que esperar pelo menos mais 3 meses antes de procriar.
Arava raramente pode causar problemas no sangue, fígado, pulmões ou nervos nos braços ou pernas. Arava também pode causar algumas reações alérgicas graves (incluindo reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos [DRESS]) ou aumentar a incidência de infecções graves. Para mais informações, leia a secção 4 (Efeitos secundários possíveis).
A síndrome de DRESS começa com sintomas semelhantes aos da gripe e erupção no rosto, seguida de erupção cutânea extensa com febre, aumento dos níveis de enzimas hepáticas e um tipo de glóbulo branco (eosinofilia) em exames de sangue e aumento dos gânglios linfáticos.
Antes de começar a tomar Arava e durante o tratamento, o seu médico irá prescrever análises sanguíneas para monitorizar as suas células sanguíneas e o fígado em intervalos regulares. O seu médico também irá verificar a sua pressão arterial regularmente, uma vez que Arava pode fazer com que a sua pressão arterial aumente.
Crianças e adolescentes
Arava não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Arava
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos. Isso inclui medicamentos comprados sem receita médica.
Esta informação é especialmente importante se você estiver tomando:
- outros medicamentos para o tratamento da artrite reumatóide, como antimaláricos (por exemplo, cloroquina e hidroxicloroquina), sais de ouro administrados por via intramuscular ou oral, Dpenicilamina, azatioprina e outros medicamentos imunossupressores (por exemplo, metotrexato), pois essas combinações não são recomendadas,
- varfarina e outros medicamentos orais usados para tornar o sangue mais fluido, uma vez que é necessária monitorização para reduzir o risco de efeitos secundários deste medicamento
- teriflunomida para esclerose múltipla
- repaglinida, pioglitazona, nateglinida ou rosiglitazona para diabetes
- daunorrubicina, doxorrubicina, paclitaxel ou topotecano para câncer
- duloxetina para depressão, incontinência urinária ou doença renal em diabéticos
- alosetron para o tratamento de diarreia grave
- teofilina para asma
- tizanidina, para relaxar os músculos
- contraceptivos orais (contendo etinilestradiol e levonorgestrel)
- cefaclor, benzilpenicilina (penicilina G), ciprofloxacina para infecções
- indometacina, cetoprofeno para dor ou inflamação
- furosemida para doenças cardíacas (diurético, pílula para urinar)
- zidovudina para infecção por HIV
- rosuvastatina, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina para hipercolesterolemia (colesterol alto)
- sulfassalazina para doença inflamatória intestinal ou artrite reumatóide
- um medicamento chamado colestiramina (que é usado para reduzir o colesterol) ou carvão ativado, pois esses medicamentos podem diminuir a quantidade de Arava absorvida pelo corpo,
Se já está a tomar medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e / ou corticosteróides, pode continuar a tomá-los após iniciar a terapêutica com Arava.
Vacinas
Se tiver que ser vacinado, peça conselho ao seu médico. Certas vacinas não devem ser administradas enquanto estiver a tomar Arava e durante um determinado período de tempo após a interrupção do tratamento.
Arava com comida, bebida e álcool
Arava pode ser tomado com ou sem alimentos.
Recomenda-se não beber álcool enquanto estiver a tomar Arava. Beber álcool enquanto está a tomar Arava pode aumentar a probabilidade de danos no fígado.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Não tome Arava se estiver grávida ou pensar que está grávida. Se estiver grávida ou engravidar durante o tratamento com Arava, o risco de ter um bebê com defeitos congênitos graves aumenta. As mulheres não devem tomar Arava sem usar métodos contraceptivos confiáveis quando estiverem em idade fértil.
Se está a planear engravidar após interromper o tratamento com Arava, é importante informar o seu médico com antecedência, pois ele deve se certificar de que todos os vestígios de Arava foram eliminados do seu corpo antes de tentar engravidar. duram dois anos, o que pode ser reduzido para algumas semanas, tomando certos medicamentos que aceleram a remoção do Arava do seu corpo.
Em ambos os casos, antes de engravidar, as análises ao sangue devem confirmar que o Arava foi suficientemente eliminado do seu corpo e, depois disso, deve esperar pelo menos mais um mês.
Para obter mais informações sobre os testes de laboratório, entre em contato com seu médico.
Se suspeitar que está grávida durante o tratamento com Arava ou nos dois anos após a interrupção do tratamento, deve informar imediatamente o seu médico, que irá providenciar a realização de um teste de gravidez. Se isto confirmar que está grávida, o seu médico irá recomendar tratamento com certos medicamentos para remover o Arava de forma rápida e suficiente do seu corpo, reduzindo assim o risco para o seu bebé.
Não tome Arava durante a amamentação, pois a leflunomida passa para o leite materno.
Condução e utilização de máquinas
Arava pode fazer você se sentir instável e essa sensação pode prejudicar sua capacidade de concentração e reação. Neste caso, não conduza nem utilize máquinas.
Arava contém lactose.
Se foi informado pelo seu médico que tem "intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dose, método e tempo de administração Como usar Arava: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico.
Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico. A dose inicial de Arava é geralmente um comprimido de 100 mg uma vez por dia durante os primeiros três dias. Posteriormente, a maioria dos pacientes precisa de:
- para a artrite reumatóide: uma dose diária de 10 ou 20 mg de Arava, dependendo da gravidade da doença.
- para a artrite psoriática: uma dose diária de 20 mg de Arava.
Tome o comprimido inteiro e com bastante água.
Pode demorar cerca de 4 semanas ou mais antes de começar a sentir uma melhoria na sua condição. Alguns pacientes podem apresentar melhora adicional mesmo após 4-6 meses de tratamento.
Geralmente, Arava é tomado por longos períodos de tempo.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Arava
Se você usar mais Arava do que deveria
Se tomar mais Arava do que deveria, contacte o seu médico ou tente obter algum outro conselho médico. Se possível, leve os seus comprimidos ou a embalagem consigo para mostrar ao médico.
Se você esquecer de tomar Arava
Se você se esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar, a menos que seja quase hora da próxima dose. Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Arava
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Pare de tomar Arava e contacte o seu médico imediatamente:
- se você sentiu desmaio, tontura ou tontura ou teve dificuldade para respirar, pois esses sinais podem indicar uma reação alérgica grave,
- se você teve pele vermelha ou ulceração na boca, pois esses sinais podem indicar reações alérgicas graves, às vezes até fatais (por exemplo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos [DRESS]), consulte o parágrafo 2.
Contacte o seu médico imediatamente se sentir:
- palidez, cansaço ou hematomas, pois podem indicar doenças do sangue causadas por um desequilíbrio entre os diferentes tipos de células que constituem o sangue,
- cansaço, dor abdominal ou icterícia (amarelecimento dos olhos ou da pele), pois essas manifestações podem indicar condições graves, como insuficiência hepática, que pode ser fatal,
- quaisquer sintomas de infecção, como febre, dor de garganta ou tosse, pois este medicamento pode aumentar a incidência de infecções graves que podem ser fatais,
- tosse ou problemas respiratórios, pois podem indicar inflamação do pulmão (doença pulmonar intersticial),
- formigamento, fraqueza ou dor incomum nas mãos ou nos pés, pois podem indicar problemas nos nervos (neuropatia periférica).
Efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas)
- uma ligeira diminuição no número de glóbulos brancos (leucopenia),
- reações alérgicas moderadas,
- perda de apetite, diminuição do peso corporal (geralmente não significativo),
- cansaço (astenia),
- dor de cabeça, tontura,
- sensações anormais na pele, como formigamento (parestesia),
- aumento moderado da pressão arterial,
- diarréia,
- náusea, vômito,
- inflamação da boca ou ulcerações na boca,
- dor abdominal,
- um aumento nos valores em alguns testes de função hepática,
- aumento da perda de cabelo,
- eczema, pele seca, vermelhidão, coceira, tendinite (dor causada pela inflamação da bainha que cobre os tendões geralmente nos pés ou nas mãos),
- um aumento em algumas enzimas do sangue (creatina fosfoquinase),
- problemas nervosos nos braços ou pernas (neuropatia periférica).
Efeitos colaterais incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)
- uma diminuição no número de glóbulos vermelhos (anemia) e uma diminuição no número de plaquetas (trombocitopenia),
- uma diminuição nos níveis de potássio no sangue,
- ansiedade,
- distúrbios do paladar,
- urticária (vermelhidão que coça),
- ruptura do tendão,
- um aumento nos níveis de gordura no sangue (colesterol e triglicerídeos),
- uma diminuição nos níveis de fosfato no sangue.
Efeitos colaterais raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas)
- um aumento no número de células sanguíneas chamadas eosinófilos (eosinofilia); uma ligeira diminuição no número de glóbulos brancos (leucopenia); uma redução no número de todas as células sanguíneas (pancitopenia),
- aumento da pressão arterial,
- inflamação do pulmão (doença pulmonar intersticial)
- um aumento em alguns valores da função hepática que pode levar a condições clínicas graves, como hepatite e icterícia,
- infecções graves chamadas sépsis, que podem ser fatais,
- um aumento de algumas enzimas no sangue (lactato desidrogenase).
Efeitos colaterais muito raros (podem afetar até 1 em 10.000 pessoas)
- uma diminuição acentuada em alguns glóbulos brancos (agranulocitose),
- reações alérgicas graves e potencialmente graves,
- inflamação de pequenos vasos (vasculite, incluindo vasculite cutânea necrotizante),
- inflamação do pâncreas (pancreatite),
- lesão hepática grave, como insuficiência hepática ou necrose, que pode ser fatal,
- reações graves, por vezes fatais (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme).
Outros efeitos colaterais, como insuficiência renal, diminuição dos níveis de ácido úrico no sangue, infertilidade masculina (que é reversível quando o tratamento com este medicamento é interrompido), lúpus cutâneo (caracterizado por erupção / eritema em áreas da pele expostas à luz), psoríase (início ou agravamento ) e DRESS pode ocorrer com uma frequência desconhecida.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente por meio do sistema de notificação nacional listado no Apêndice V.
Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior. A data de validade refere-se ao último dia do mês.
Blisters: Armazenar na embalagem original.
Garrafa: mantenha o recipiente bem fechado
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
O que Arava contém
- A substância ativa é a leflunomida. Cada comprimido revestido por película contém 10 mg de leflunomida.
- Os outros componentes são: amido de milho, povidona (E1201), crospovidona (E1202), sílica coloidal anidra, estearato de magnésio (E470b) e lactose monohidratada no núcleo do comprimido, bem como talco (E553b), hipromelose (E464), dióxido de titânio (E171) e macrogol 8000 no revestimento.
Descrição da aparência do Arava e conteúdo da embalagem
Os comprimidos revestidos por película de Arava 10 mg são brancos a quase brancos e redondos. Impressão de um lado: ZBN.
Os comprimidos são acondicionados em blisters ou frascos.
Estão disponíveis embalagens de 30 e 100 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
ARAVA 10 MG COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM PELÍCULA
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém 10 mg de leflunomida.
Excipientes com efeitos conhecidos:
Cada comprimido contém 78 mg de lactose mono-hidratada.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película.
Comprimido revestido por película redondo, branco a esbranquiçado, com a gravação ZBN em um dos lados.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
A leflunomida é indicada para o tratamento de pacientes adultos com:
• artrite reumatóide ativa, como um medicamento anti-reumático capaz de modificar o curso da doença (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drug),
• artrite psoriática ativa.
O tratamento recente ou concomitante com DMARDs hepatotóxicos ou hematotóxicos (por exemplo, metotrexato) pode levar a um risco aumentado de reações adversas graves; portanto, uma avaliação cuidadosa de risco / benefício deve ser feita antes de iniciar a terapia com leflunomida.
Além disso, mudar de leflunomida para outros DMARDs sem seguir o procedimento de washout (ver secção 4.4) também pode aumentar o risco de reações adversas graves, mesmo por muito tempo após esta mudança.
04.2 Posologia e método de administração
O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por especialistas com experiência no tratamento da artrite reumatóide e da artrite psoriática.
Alanina aminotransferase (ALT) ou transaminase glutâmica pirúvica sérica (SGPT) e um exame de sangue completo, incluindo uma fórmula leucocitária diferenciada e contagem de plaquetas, devem ser verificados simultaneamente e com a mesma frequência:
• antes de iniciar a terapia com leflunomida,
• a cada 2 semanas durante os primeiros 6 meses de terapia, e
• a cada 8 semanas a partir de então (ver seção 4.4).
Dosagem
• Artrite reumatoide: a terapia com leflunomida geralmente é iniciada com uma dose de ataque de 100 mg uma vez ao dia por 3 dias. Evitar a dose de carga pode diminuir o risco de reações adversas (ver secção 5.1).
A dose de manutenção recomendada é de 10 a 20 mg de leflunomida uma vez ao dia, dependendo da gravidade (atividade) da doença.
• Artite psoriática: a terapia com leflunomida começa com uma dose de ataque de 100 mg uma vez ao dia por 3 dias.
A dose de manutenção recomendada é de 20 mg de leflunomida uma vez ao dia (ver secção 5.1).
Normalmente, o efeito terapêutico ocorre após 4-6 semanas de tratamento e pode aumentar ainda mais dentro de 4-6 meses.
Nenhum ajuste de dose é esperado em pacientes com insuficiência renal leve.
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com mais de 65 anos de idade.
População pediátrica
Arava não é recomendado em doentes com idade inferior a 18 anos uma vez que a eficácia e segurança na artrite reumatóide juvenil (ARJ) não foram estabelecidas (ver secções 5.1 e 5.2).
Método de administração
Os comprimidos de Arava devem ser tomados inteiros com uma quantidade suficiente de líquido. A extensão da absorção da leflunomida não é afetada pela ingestão de alimentos.
04.3 Contra-indicações
• Hipersensibilidade à substância ativa (especialmente história de síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme) ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
• Pacientes com insuficiência hepática.
• Pacientes com imunodeficiência grave (por exemplo, AIDS).
• Pacientes com função da medula óssea significativamente prejudicada ou com anemia grave, leucopenia, neutropenia ou trombocitopenia, de etiologia diferente da artrite reumatóide ou artrite psoriática.
• Doentes com infecções graves (ver secção 4.4).
• Pacientes com insuficiência renal moderada a grave, porque a experiência clínica disponível neste grupo de pacientes é insuficiente.
• P.pacientes com hipoproteinemia grave, por exemplo na síndrome nefrótica.
• Mulheres grávidas ou mulheres em idade fértil que não usam métodos contraceptivos confiáveis durante o tratamento com leflunomida. Após a descontinuação do tratamento com leflunomida, a gravidez é contra-indicada até que as concentrações plasmáticas do metabolito ativo excedam 0,02 mg / l (ver secção 4.6). Antes de iniciar o tratamento com leflunomida, é recomendado excluir a gravidez.
• Mulheres que amamentam (ver seção 4.6).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
A administração concomitante de DMARDs, hepatotóxicos ou hematotóxicos (por exemplo, metotrexato) não é recomendada.
O metabólito ativo da leflunomida, A771726, tem meia-vida longa, geralmente entre 1 e 4 semanas. Podem ocorrer efeitos colaterais graves (por exemplo, hepatotoxicidade, hematotoxicidade ou reações alérgicas, ver abaixo), mesmo se o tratamento com leflunomida tiver sido interrompido. Portanto, quando essas reações tóxicas ocorrerem ou se por qualquer outro motivo for necessário eliminar o A771726 rapidamente do corpo, o procedimento de washout deve ser seguido. Este procedimento pode ser repetido se clinicamente necessário.
Para procedimentos de eliminação e outras ações recomendadas no caso de uma gravidez planejada ou inesperada, ver seção 4.6.
Reações hepáticas
Casos raros de lesão hepática grave, incluindo mortes, foram relatados com o tratamento com leflunomida. Muitos desses casos ocorreram nos primeiros 6 meses de tratamento. Tratamentos concomitantes com outras drogas hepatotóxicas estavam freqüentemente presentes. É considerado essencial que as recomendações de controle sejam seguidas cuidadosamente.
Os níveis de ALT (SGPT) devem ser verificados antes de iniciar o tratamento com leflunomida e na mesma frequência que o teste de sangue completo (a cada 2 semanas) durante os primeiros 6 meses de terapia e a cada 8 semanas depois.
Para elevações de ALT (SGPT) de 2 a 3 vezes o limite superior do normal, deve ser considerada a redução da dose de Arava de 20 para 10 mg e deve ser realizada monitorização semanal. Se a elevação da ALT (SGPT) maior que 2 vezes o limite superior do normal persistir ou se a elevação for maior que 3 vezes, a leflunomida deve ser descontinuada e o procedimento de washout iniciado. Recomenda-se que a monitorização das enzimas hepáticas seja realizada após a interrupção do tratamento com leflunomida até que os níveis das enzimas hepáticas estejam normalizados.
Dada a possibilidade de acentuar os efeitos hepatotóxicos, recomenda-se evitar a ingestão de bebidas alcoólicas durante o tratamento com leflunomida.
Uma vez que o metabólito ativo da leflunomida, A771726, se liga fortemente às proteínas plasmáticas e é eliminado por metabolismo hepático e secreção biliar, os níveis plasmáticos de A771726 podem aumentar em pacientes com hipoproteinemia. Arava está contra-indicado em doentes com hipoproteinémia grave ou insuficiência hepática (ver secção 4.3).
Reações hematológicas
Em conjunto com os níveis de ALT, um teste de sangue completo, incluindo fórmula para leucócitos e plaquetas, deve ser realizado antes do início do tratamento, bem como a cada 2 semanas durante os primeiros 6 meses de terapia e a cada 8 semanas daí em diante.
Em pacientes com anemia preexistente, leucopenia e / ou trombocitopenia, bem como em pacientes com função da medula óssea prejudicada ou que estão em risco de supressão da atividade da medula óssea, o risco de alterações hematológicas é aumentado. Deve-se considerar um washout (ver abaixo) para reduzir os níveis plasmáticos de A771726.
No caso de reações sanguíneas graves, incluindo pancitopenia, Arava e qualquer outro tratamento mielossupressor concomitante devem ser interrompidos e iniciado um procedimento de eliminação de Arava.
Associação com outros tratamentos
O uso de leflunomida com antimaláricos usados em doenças reumáticas (por exemplo, cloroquina e hidroxicloroquina), ouro administrado por via intramuscular ou oral, D-penicilamina, azatioprina e outros imunossupressores, incluindo inibidores de TNF-alfa, não é. Ainda foi adequadamente estudado em ensaios randomizados (exceto para metotrexato, ver seção 4.5) .O risco associado à terapia combinada, particularmente para tratamento de longo prazo, é desconhecido. Como tal terapia pode causar toxicidade aditiva ou mesmo sinérgica (por exemplo, hepatotoxicidade ou hematotoxicidade), associação com outro DMARD (por exemplo, metotrexato) não é recomendado.
Deve-se ter cuidado quando a leflunomida é administrada com outros medicamentos, como AINEs metabolizados pelo CYP2C9, como fenitoína, varfarina, fenprocumom e tolbutamida.
Mudando para outras terapias
Uma vez que a leflunomida permanece no corpo por um longo tempo, mudar para outro DMARD (por exemplo, metotrexato) sem realizar o procedimento de lavagem (ver abaixo) pode aumentar a possibilidade de riscos de dependência, mesmo por um longo período de tempo após a substituição (ou seja, cinética de interações, toxicidade de órgãos).
Da mesma forma, o tratamento recente com medicamentos hepatotóxicos ou hematotóxicos (por exemplo, metotrexato) pode levar a um aumento dos efeitos indesejáveis; portanto, o início do tratamento com leflunomida deve ser cuidadosamente considerado para esses aspectos de benefício / risco e um monitoramento muito próximo é recomendado na fase inicial após a mudança para outro tratamento.
Reações cutâneas
Em caso de estomatite ulcerosa, a administração de leflunomida deve ser interrompida.
Foram notificados casos muito raros de síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica em doentes a tomar leflunomida. Assim que forem observadas reações cutâneas e / ou mucosas que levantem a suspeita de tais reações graves, Arava e outros tratamentos potencialmente associados a tais reações devem ser descontinuados e um procedimento de lavagem com leflunomida iniciado imediatamente. Nesses casos, é essencial uma nova exposição à leflunomida. está contra-indicado em tais casos (ver secção 4.3).
Após o uso de leflunomida, foram notificados casos de psoríase pustulosa e agravamento da psoríase. A descontinuação do tratamento pode ser considerada em relação à doença e ao historial médico do doente.
Infecções
Os medicamentos imunossupressores - como a leflunomida - são conhecidos por predispor os doentes ao perigo de infecções, incluindo infecções oportunistas. Infecções mais graves podem ocorrer na natureza e, por esse motivo, podem exigir um tratamento precoce e agressivo. No caso de uma infecção grave e não controlada, pode ser necessário interromper o tratamento com leflunomida e implementar um procedimento de eliminação acelerada conforme descrito abaixo.
Foram notificados casos raros de Leucoencefalopatia Multiforme Progressiva (PML) em doentes a tomar leflunomida concomitantemente com outros imunossupressores.
O risco de tuberculose deve ser considerado. Para aqueles pacientes com outros fatores de risco para tuberculose, um teste tuberculínico deve ser realizado.
Reações respiratórias
Foram notificados casos de doença pulmonar intersticial durante o tratamento com leflunomida (ver secção 4.8). O risco de isso ocorrer é maior em pacientes com história de doença pulmonar intersticial. A doença pulmonar intersticial é uma doença com risco de vida que pode ocorrer de forma aguda durante a terapia. Os sintomas pulmonares, como tosse e dispneia, podem ser um motivo para a descontinuação da terapia e para investigações adicionais.
Neuropatia periférica
Foram notificados casos de neuropatia periférica em doentes a receber Arava. A maioria dos pacientes melhorou após a 'descontinuação de Arava. No entanto,' houve 'grande variabilidade no curso clínico, ou seja, em alguns pacientes a neuropatia foi resolvida e alguns pacientes apresentaram sintomas persistentes. Idade acima de 60 anos, medicamentos neurotóxicos concomitantes e diabetes podem aumentar o risco de neuropatia periférica Se um doente a receber Arava desenvolver neuropatia periférica, considere descontinuar a terapêutica com Arava e realizar o procedimento de eliminação do fármaco (ver secção 4.4).
Pressão sanguínea
A pressão arterial deve ser verificada antes de iniciar a terapia com leflunomida e periodicamente a partir de então.
Procriação (recomendações para homens)
Os pacientes do sexo masculino devem ser alertados sobre uma possível toxicidade fetal mediada por homens. Uma contracepção confiável também deve ser garantida durante o tratamento com leflunomida.
Não existem dados específicos sobre o risco de toxicidade fetal mediada por homens. No entanto, nenhum experimento com animais foi realizado para avaliar este risco específico. Para minimizar qualquer possibilidade de risco, o paciente que pretende gerar deve parar de tomar leflunomida e, ao mesmo tempo, tomar 8 g de colestiramina 3 vezes ao dia por 11 dias ou 50 g de carvão ativado em pó 4 vezes ao dia por 11 dias .
Posteriormente, em ambos os casos, a concentração plasmática de A771726 é medida pela primeira vez. Portanto, a concentração plasmática de A771726 deve ser determinada novamente após um intervalo de pelo menos 14 dias.Se ambas as concentrações plasmáticas forem inferiores a 0,02 mg / le após um período de espera adicional de pelo menos 3 meses, o risco de toxicidade fetal é muito baixo.
Procedimento de lavagem
8 g de colestiramina devem ser administrados 3 vezes ao dia. Alternativamente, 50 g de carvão ativado em pó devem ser administrados 4 vezes ao dia. A duração de um washout completo é geralmente de 11 dias. A duração pode variar de acordo com variáveis clínicas ou laboratoriais.
Lactose
Arava contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.
Em caso de uso recente ou concomitante de medicamentos hepatotóxicos ou hematotóxicos ou quando o tratamento com leflunomida é seguido por tratamento com tais medicamentos sem um período de washout (ver também o curso de ação para a associação com outros tratamentos, ver seção 4.4), pode aumentar o frequência de efeitos indesejáveis, pelo que se recomenda uma monitorização mais atenta das enzimas hepáticas e dos parâmetros hematológicos na fase inicial após mudança para outro tratamento.
Em um estudo em um pequeno número de pacientes (n = 30), no qual a administração de leflunomida (10-20 mg / dia) foi combinada com a de metotrexato (10-25 mg / semana), a concentração de enzimas hepáticas aumentou 2 a 3 vezes em 5 de 30 pacientes. Em todos os casos, esses aumentos foram revertidos pela continuação do uso de ambos os medicamentos (2 casos) ou pela interrupção da administração de leflunomida (3 casos). Observou-se um aumento de mais de 3 vezes em 5 pacientes: esses aumentos regrediram com a continuação da ingestão de ambas as drogas (2 casos) ou com a interrupção da administração de leflunomida (3 casos).
Em pacientes com artrite reumatóide, não foi observada interação farmacocinética entre leflunomida (10-20 mg / dia) e metotrexato (10-25 mg / semana).
Recomenda-se que os pacientes que recebem leflunomida não sejam tratados com colestiramina ou carvão ativado em pó, pois isso resulta em uma diminuição rápida e significativa da concentração plasmática de A771726 (o metabólito ativo da leflunomida; ver também a seção 5). Acredita-se que o mecanismo responsável por esse comportamento esteja na interrupção da recirculação enterohepática e / ou na diálise gastrointestinal do A771726.
A administração anterior de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e / ou corticosteroides pode ser continuada mesmo após o início do tratamento com leflunomida.
As enzimas envolvidas no processo de metabolização da leflunomida e seus metabólitos ainda não são conhecidas com exatidão. Um estudo na Vivo sobre a possível interação com a cimetidina (uma substância que inibe não especificamente o citocromo P450) não mostrou interação significativa. Após a administração concomitante de uma dose única de leflunomida a indivíduos recebendo doses múltiplas de rifampicina (indutor não específico do citocromo P450) aumenta no pico foram observadas concentrações de A771726 de aproximadamente 40%, sem alterações significativas na área sob a curva (AUC). O mecanismo que determina esse efeito ainda não é conhecido.
Educação em vitro indicam que A771726 inibe a atividade do citocromo P4502C9 (CYP2C9). Em ensaios clínicos, não foram identificadas preocupações de segurança quando co-administrado com leflunomida e AINEs metabolizados pelo CYP2C9. Recomenda-se precaução quando co-administrado leflunomida. a fármacos que não sejam AINEs metabolizados por CYP2C9, como fenitoína, varfarina, fenprocumom e tolbutamida.
Num estudo realizado em voluntários saudáveis, que envolveu a administração concomitante de leflunomida e um contraceptivo trifásico para uso oral contendo 30 mcg de etinilestradiol, não foi observada qualquer redução na atividade contraceptiva do referido fármaco; os parâmetros farmacocinéticos de A771726 estavam dentro dos valores esperados.
Vacinas
Não há dados clínicos disponíveis sobre a eficácia e segurança das vacinações durante o tratamento com leflunomida. No entanto, a vacinação com vacinas vivas atenuadas não é recomendada. Para a administração de uma vacina viva atenuada, mesmo se após a interrupção do tratamento com Arava, recomenda-se que seja tomada em consideração a meia-vida prolongada da leflunomida.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Acredita-se que o metabólito ativo da leflunomida, A771726, cause defeitos congênitos graves quando administrado durante a gravidez.
Arava está contra-indicado na gravidez (ver secção 4.3).
As mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante e até 2 anos após o tratamento (ver “Período de espera” abaixo) ou até 11 dias após o tratamento (ver “período de eliminação” abreviado abaixo).
A paciente deve ser informada que, na presença de qualquer atraso no fluxo menstrual ou por qualquer outro motivo que sugira uma gravidez em curso, ela deve informar imediatamente o médico que irá prescrever um teste de gravidez. Se for positivo, o médico e o paciente devem discutir os riscos que podem estar associados a essa situação. É possível que a rápida redução da concentração do metabólito ativo no sangue (realizando o procedimento de eliminação do fármaco descrito a seguir), realizada no primeiro retardo do fluxo menstrual, possa diminuir os riscos da leflunomida para o feto.
Em um pequeno estudo prospectivo em mulheres (n = 64) que engravidaram inadvertidamente durante o tratamento com leflunomida, tomado por não mais do que três semanas após a concepção e que se submeteram ao procedimento de eliminação da droga, não foram observadas diferenças significativas (p = 0,13) no taxa geral de defeitos estruturais maiores (5,4%) em comparação com ambos os grupos de comparação (4,2% no grupo com a doença [n = 108] e 4,2% em voluntários saudáveis [n = 78]).
No caso de mulheres tratadas com leflunomida e que desejam engravidar, um dos procedimentos a seguir é recomendado para garantir que o feto não seja exposto a concentrações tóxicas de A771726 (concentração de referência abaixo de 0,02 mg / l).
Período de espera
Os níveis plasmáticos de A771726 podem permanecer acima de 0,02 mg / l por um período prolongado. A concentração pode diminuir para menos de 0,02 mg / l aproximadamente 2 anos após a interrupção do tratamento com leflunomida.
Após um período de espera de 2 anos, a concentração plasmática de A771726 é medida pela primeira vez. Portanto, a concentração plasmática de A771726 ainda deve ser determinada após um intervalo de pelo menos 14 dias. Nenhum risco teratogênico é previsível se ambas as concentrações plasmáticas forem abaixo de 0,02 mg / l.
Para obter mais informações sobre as amostras a serem analisadas, entre em contato com o Titular da Autorização de Introdução no Mercado ou seu representante local (consulte a seção 7).
Procedimento de lavagem
Após interromper o tratamento com leflunomida:
• 8 g de colestiramina devem ser administrados 3 vezes ao dia por um período de 11 dias,
• Alternativamente, 50 g de carvão ativado em pó devem ser administrados 4 vezes ao dia por um período de 11 dias.
No entanto, após ambos os procedimentos de washout, é necessária a verificação por 2 testes separados por um intervalo de pelo menos 14 dias e um período de espera de um mês e meio entre a primeira vez que é obtida uma concentração plasmática abaixo de 0. É necessário 02 mg / le fertilização .
As mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas de que é necessário um período de espera de 2 anos após a interrupção do tratamento antes de decidir engravidar. Se não for considerado possível um período de espera de aproximadamente 2 anos com a implementação de formas contraceptivas confiáveis., A adoção de o procedimento de lavagem pode ser recomendado.
Tanto a colestiramina quanto o carvão ativado em pó podem afetar a absorção de estrogênios e progestogênios de tal forma que a contracepção confiável com anticoncepcionais orais pode não ser garantida durante o procedimento de washout com colestiramina ou carvão ativado em pó. Uso de métodos alternativos de contracepção.
Hora da alimentação
Os estudos em animais indicam que a leflunomida ou os seus metabolitos passam para o leite materno, pelo que as mulheres a amamentar não devem tomar leflunomida.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Em caso de efeitos indesejáveis, como tonturas, a capacidade do paciente de se concentrar e reagir prontamente pode ser prejudicada. Nestes casos, os pacientes devem evitar dirigir carros e usar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
Os efeitos indesejáveis relatados com mais frequência com a leflunomida são: aumento modesto da pressão arterial, leucopenia, parestesia, dor de cabeça, tontura, diarreia, náusea, vômito, alterações da mucosa oral (por exemplo, estomatite aftosa, úlceras bucais), dor abdominal, aumento da perda de cabelo, eczema , erupção cutânea (incluindo erupção maculopapular), prurido, pele seca, tenossinovite, CPK aumentada, anorexia, perda de peso (geralmente não significativa), astenia, reações alérgicas leves e aumento das enzimas hepáticas (transaminases (especialmente ALT), menos frequentemente gama-GT, fosfatase alcalina, bilirrubina).
Classificação dos valores de frequência esperados:
muito comum (≥1 / 10); comum (≥1 / 100,
Dentro de cada classe de frequência, os efeitos indesejáveis são relatados em ordem decrescente de gravidade.
Infecções e infestações
Raros: infecções graves, incluindo sépsis que podem ser fatais.
Tal como outros potenciais agentes imunossupressores, a leflunomida pode aumentar a susceptibilidade a infecções, incluindo infecções oportunistas (ver também secção 4.4). Portanto, a incidência geral de infecções pode aumentar (particularmente de rinite, bronquite e pneumonia).
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)
O uso de alguns agentes imunossupressores aumenta o risco de desenvolvimento de neoplasias, principalmente do tipo linfoproliferativo.
Doenças do sistema sanguíneo e linfático
Comum: leucopenia (leucócitos> 2 G / l)
Pouco frequentes: anemia, trombocitopenia ligeira (plaquetas
Raros: pancitopenia (possivelmente devido a um mecanismo antiproliferativo), leucopenia (leucócitos eosinofilia
Muito raro: agranulocitose
O uso recente, concomitante ou consecutivo de medicamentos potencialmente mielotóxicos pode estar associado a um maior risco de efeitos hematológicos
Distúrbios do sistema imunológico
Comum: reações alérgicas leves
Muito raros: reações anafiláticas / anafilactóides graves, vasculite, incluindo vasculite cutânea necrotizante
Doenças do metabolismo e nutrição
Comum: aumento nos valores de CPK
Incomum: hipocalemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia
Raro: aumento nos valores de LDH
Desconhecido: hipouricemia
Distúrbios psiquiátricos
Incomum: ansiedade
Doenças do sistema nervoso
Comum: parestesia, dor de cabeça, tontura, neuropatia periférica
Patologias cardíacas
Comum: aumento modesto da pressão arterial
Raro: aumento grave da pressão arterial
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Raro: doença pulmonar intersticial (incluindo pneumonia intersticial) que pode ser fatal
Problemas gastrointestinais
Comum: diarreia, náusea, vômito, alterações da mucosa oral (por exemplo, estomatite aftosa, ulcerações na boca), dor abdominal.
Incomum: distúrbios do paladar
Muito raro: pancreatite
Doenças hepatobiliares
Comum: aumento dos índices de função hepática (transaminases [especialmente ALT], menos frequentemente gama-GT, fosfatase alcalina, bilirrubina)
Raros: hepatite, icterícia / colestase
Muito raros: lesão hepática grave, como insuficiência hepática e necrose hepática aguda, que pode ser fatal
Afecções do tecido cutâneo e subcutâneo
Comum: aumento da perda de cabelo, eczema, erupção cutânea (incluindo erupção maculopapular), prurido, pele seca
Incomum: urticária
Muito raro: necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme
Desconhecido: lúpus eritematoso cutâneo, psoríase pustulosa ou agravamento da psoríase
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Comum: tenossinovite
Incomum: ruptura do tendão
Doenças renais e urinárias
Desconhecido: insuficiência renal
Doenças do aparelho reprodutor e da mama
Desconhecido: diminuição marginal (reversível) na concentração de esperma, contagem total de esperma e motilidade progressiva rápida
Perturbações gerais e condições no local de administração
Comum: anorexia, perda de peso (geralmente não significativa), astenia
04.9 Overdose
Sintomas
Houve notificações de sobredosagem crónica em doentes a tomar Arava em doses diárias até cinco vezes a dose diária recomendada e houve notificações de sobredosagem aguda em adultos e crianças. Nenhum evento adverso foi relatado na maioria dos casos de sobredosagem relatados. Os eventos adversos consistentes com o perfil de segurança da leflunomida foram: dor abdominal, náusea, diarreia, elevação das enzimas hepáticas, anemia, leucopenia, prurido e erupção cutânea.
Tratamento
Em caso de sobredosagem ou toxicidade, recomenda-se o uso de colestiramina ou carvão ativado para acelerar a eliminação do medicamento. A administração oral de colestiramina a três voluntários saudáveis em uma dose de 8 g três vezes ao dia durante 24 horas diminuiu os níveis plasmáticos de A771726 em aproximadamente 40% em 24 horas e de 49% para 65% em 48 horas.
O carvão ativado (pó em suspensão), administrado por via oral ou via sonda nasogástrica (50 g a cada 6 horas, por 24 horas), demonstrou reduzir as concentrações plasmáticas de A771726, o metabólito ativo da leflunomida, 37% em 24 horas e 48% em 48 horas.
Se clinicamente necessário, esses procedimentos de washout podem ser repetidos.
Estudos com hemodiálise e CAPD (diálise peritoneal ambulatorial crônica) indicam que A771726, o metabólito primário da leflunomida, não é dialisável.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: substâncias com ação imunossupressora seletiva.
Código ATC: L04AA13.
Farmacologia Humana
A leflunomida é um agente anti-reumático modificador da doença com propriedades antiproliferativas.
Farmacologia Animal
Em modelos experimentais de artrite reumatóide e outras doenças autoimunes e em transplantes, a leflunomida é principalmente ativa quando administrada durante a fase de sensibilização. A substância possui características de imunomodulação / imunossupressão, tem ação antiproliferativa e possui propriedades antiinflamatórias.
A leflunomida exibe seus melhores efeitos protetores em modelos animais com doenças autoimunes quando administrada no estágio inicial da progressão da doença.
Na Vivo, a leflunomida é rápida e quase completamente metabolizada em A771726, que é ativo em vitro e é presumido o responsável pelo efeito terapêutico.
Mecanismo de ação
A771726, o metabólito ativo da leflunomida inibe a enzima diidroorotato desidrogenase humana (DHODH) e exibe atividade antiproliferativa.
Eficácia clínica e segurança
Artrite reumatóide
A eficácia do Arava no tratamento da artrite reumatóide foi demonstrada em 4 ensaios controlados (um de fase II e três de fase III). No estudo de fase II, estudo YU203, 402 indivíduos com artrite reumatóide foram randomizados para placebo (n = 102), leflunomida 5 mg / dia (n = 95), 10 mg / dia (n = 101) ou 25 mg / dia ( n = 104). A duração do tratamento foi de 6 meses.
Todos os pacientes que receberam leflunomida nos estudos de fase III receberam uma dose inicial de 100 mg por 3 dias.
O estudo MN301 randomizou 358 indivíduos com artrite reumatóide ativa para tratamento com leflunomida 20 mg / dia (n = 133), sulfassalazina 2 g / dia (n = 133) ou placebo (n = 92). A duração do tratamento foi de 6 meses.
O estudo MN303 foi uma continuação opcional cega de 6 meses do estudo MN301 sem o grupo de placebo para obter resultados comparativos de 12 meses entre a leflunomida e a sulfassalazina.
No estudo MN302, 999 indivíduos com artrite reumatoide ativa foram randomizados para tratamento com leflunomida 20 mg / dia (n = 501) ou metotrexato 7,5 mg / semana, aumentado para 15 mg / semana (n = 498). A adição de folato foi opcional e utilizada em apenas 10% dos pacientes, com duração do tratamento de 12 meses.
No estudo US301, 482 indivíduos com artrite reumatoide ativa foram randomizados para tratamento com leflunomida 20 mg / dia (n = 182), metotrexato 7,5 mg / semana, aumentado para 15 mg / semana (n = 182) ou placebo (n = 118 ) Todos os pacientes tomaram 1 mg de folato duas vezes ao dia. A duração do tratamento foi de 12 meses.
A leflunomida em uma dose diária de pelo menos 10 mg (10 a 25 mg no estudo YU203, 20 mg nos estudos MN301 e US301) foi estatisticamente significativamente superior ao placebo na redução dos sinais e sintomas da artrite reumatoide em todos os três ensaios controlados com placebo. As taxas de resposta do American College of Rheumatology (ACR) no estudo YU203 foram de 27,7% para o placebo, 31,9% para 5 mg / dia, 50,5% para 10 mg / dia e 54,5% para 25 mg / dia de leflunomida.Em estudos de fase III, as taxas de resposta ACR para leflunomida 20 mg / dia vs placebo foram 54,6% vs 28,6% (estudo MN301) e 49,4% vs 26,3% (estudo US301). Após 12 meses de tratamento ativo, as taxas de resposta de acordo com o ACR em pacientes tratados com leflunomida foi de 52,3% (estudos MN301 / 303), 50,5% (estudo MN302) e 49,4% (estudo US301), em comparação com 53,8% (estudos MN301 / 303) em pacientes tratados com sulfassalazina, e 64,8% (estudo MN302) e 43,9% (estudo US301) em pacientes tratados com metotrexato. No estudo MN302, a leflunomida foi significativamente menos eficaz do que o metotrexato. No entanto, nenhuma diferença significativa foi observada entre a leflunomida e o metotrexato nos parâmetros de eficácia primários no estudo US301. Nenhuma diferença foi observada entre a leflunomida e a sulfassalazina (estudo MN301). O efeito do tratamento com leflunomida foi evidente após 1 mês, estabilizou entre 3 e 6 meses e continuou ao longo do tratamento.
Um estudo de não inferioridade de grupo paralelo, randomizado, duplo-cego, comparou a eficácia relativa de duas doses de manutenção diárias diferentes de leflunomida, 10 mg e 20 mg. A partir dos resultados, é possível concluir que os resultados de eficácia da dose de manutenção de 20 mg foram mais favoráveis enquanto, por outro lado, os resultados de segurança foram mais favoráveis para a dose de manutenção de 10 mg.
População pediátrica
A leflunomida foi estudada em um estudo multicêntrico, controlado vs ativo, randomizado, duplo-cego envolvendo 94 pacientes (47 por braço) com artrite reumatóide juvenil de curso poliarticular. Os pacientes tinham 3-17 anos com artrite reumatóide juvenil ativa de curso poliarticular, independentemente do tipo de início e não haviam sido tratados anteriormente com metotrexato ou leflunomida. Neste estudo, a dose de carga e manutenção da leflunomida foi calculada com base em três categorias de peso: 40 Kg. Após 16 semanas de tratamento, a diferença na taxa de resposta de acordo com a Definição de Melhoria para Artite Reumatóide Juvenil (DOI ≥30%) foi estatisticamente significativa (p = 0,02) para o grupo de metotrexato. Nos doentes que responderam, esta resposta manteve-se durante 48 semanas (ver secção 4.2).
O perfil de efeitos colaterais parecia semelhante com a leflunomida e com o metotrexato; no entanto, a dose utilizada em doentes com peso inferior resultou numa exposição relativamente baixa (ver secção 5.2) .Estes dados não permitem recomendar uma dose eficaz e segura.
Artrite psoriática
A eficácia do Arava foi demonstrada num estudo controlado, aleatório e duplo-cego (3L01) em 188 doentes com artrite psoriática tratados com 20 mg por dia. A duração do tratamento foi de 6 meses.
Leflunomida 20 mg por dia foi significativamente superior ao placebo na redução dos sintomas de artrite em pacientes com artrite psoriática: PsARC (critérios de resposta ao tratamento da artrite psoriática) encontrou 59% dos respondedores no grupo tratado com leflunomida versus 29,7% no grupo placebo em 6 meses ( p
Estudos pós-marketing
Um estudo randomizado avaliou a eficácia clínica da taxa de resposta em novos pacientes com DMARD (n = 121) com AR inicial, que receberam duplo-cego em dois grupos paralelos 20 mg ou 100 mg de leflunomida durante os primeiros três dias de tratamento. a fase inicial foi seguida por um período de manutenção de rótulo aberto de três meses, durante o qual ambos os grupos receberam 20 mg de leflunomida por dia. Nenhum aumento no benefício geral foi observado no grupo de pacientes que recebeu a terapia com dose de ataque. Os dados de segurança obtidos de ambos os grupos de tratamento foram consistentes com o perfil de segurança conhecido da leflunomida; no entanto, a incidência de efeitos colaterais gastrointestinais e elevações das enzimas hepáticas teve tendência a ser maior em pacientes que receberam uma dose de ataque de 100 mg de leflunomida.
05.2 "Propriedades farmacocinéticas
A leflunomida é rapidamente convertida em seu metabólito ativo, A771726, pelo metabolismo de primeira passagem (abertura do anel) que ocorre na parede intestinal e no fígado.
Num estudo com leflunomida marcada com 14C em três voluntários saudáveis, não foi detectada leflunomida inalterada no plasma, urina e fezes. Em outros estudos, a descoberta de leflunomida não modificada no plasma foi rara e, no entanto, em níveis da ordem de magnitude de ng / ml. O único metabólito radiomarcado presente no plasma foi o A771726. Este metabólito é responsável por essencialmente todo o plasma. "Arava business na Vivo.
Absorção
Os dados de excreção obtidos no estudo 14C indicam uma absorção não inferior a 82-95% da dose administrada. O tempo que leva para a concentração plasmática de A771726 atingir os valores máximos varia muito; os níveis plasmáticos máximos podem ser observados entre 1 e 24 horas após a administração única. A leflunomida pode ser administrada concomitantemente com alimentos, visto que a extensão da absorção é semelhante após alimentação e jejum.Dada a meia-vida muito longa do A771726 (aproximadamente 2 semanas) em ensaios clínicos, uma dose de carga de 100 mg foi usada por 3 dias para facilitar a rápida conquista de curso estável das concentrações de A771726. Na ausência de uma dose de carga, estima-se que são necessários quase 2 meses de administração para atingir as concentrações plasmáticas no estado estacionário. Os resultados obtidos em estudos com administração de dose repetida a pacientes com artrite reumatóide mostraram que os parâmetros farmacocinéticos de A771726 mostram uma tendência linear dentro do intervalo de doses usado (5-25 mg). Nestes estudos, o efeito clínico correlacionou-se estreitamente com Concentrações plasmáticas de A771726 e dose diária de leflunomida. Com doses de 20 mg / dia, a concentração plasmática média de A771726 allo curso estável é cerca de 35 mcg / ml. No curso estável as concentrações plasmáticas são aproximadamente 33-35 vezes aquelas relacionadas à administração de uma dose única.
Distribuição
No plasma humano, o A771726 liga-se extensamente às proteínas (albumina). A fração não ligada de A771726 é de aproximadamente 0,62%. A ligação do A771726 é linear em concentrações na faixa terapêutica. A ligação é ligeiramente menor e mais variável no plasma de pacientes com artrite reumatoide ou insuficiência renal crônica. A ligação extensa do A771726 às proteínas pode causar o deslocamento de outros medicamentos. Com alta ligação às proteínas. No entanto, estudos de interação de ligação às proteínas plasmáticas realizados em vitrousando concentrações de varfarina clinicamente significativas, eles não demonstraram interações. Estudos semelhantes demonstraram que o ibuprofeno e o diclofenac não deslocam o A771726, enquanto a fração livre do A771726 sofre um aumento de 2 a 3 vezes na presença de tolbutamida. A771726 é capaz de deslocar o ibuprofeno, diclofenaco e tolbutamida, mas a fração livre desses medicamentos é aumentada apenas em 10-50%. Não há indicações de que esses efeitos sejam clinicamente relevantes. Consistente com sua marcada ligação às proteínas., A771726 tem uma baixa volume aparente de distribuição (aproximadamente 11 litros) Não há captação preferencial pelos eritrócitos.
Biotransformação
A metabolização da leflunomida resulta na formação de um metabólito primário (A771726) e vários metabólitos menores, incluindo TFMA (4-trifluorometilalanina). A biotransformação metabólica da leflunomida em A771726 e a subsequente metabolização do A771726 não são controladas por uma única enzima e foi demonstrado que ocorrem em frações celulares microssomais e citosólicas. Estudos de interação realizados com cimetidina (inibidor não específico do citocromo P450) e rifampicina (indutor não específico do citocromo P450) demonstraram que, in vivo, as enzimas CYP não estão envolvidas, exceto em extensão limitada no metabolismo da leflunomida.
Eliminação
A eliminação de A771726 ocorre lentamente e é caracterizada por uma depuração aparente de aproximadamente 31 ml / h. Em pacientes, a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 2 semanas. Após a administração de uma dose radiomarcada de leflunomida, a radioatividade é excretada em igual medida nas fezes (provavelmente por eliminação biliar) e na urina. O A771726 foi detectado nas fezes e na urina, mesmo 36 dias após uma única administração. Os principais metabólitos urinários são constituídos por produtos glicuronídeos derivados da leflunomida (presentes principalmente nas amostras colhidas nas primeiras 24 horas) e por um derivado do ácido oxanil do A771726. O principal componente encontrado nas fezes é o A771726.
Em humanos, foi observado que a administração oral de uma suspensão de pó de carvão ativado ou colestiramina induz um aumento rápido e significativo na taxa de eliminação de A771726 e declínio na concentração plasmática (ver seção 4.9). É devido a um mecanismo de diálise gastrointestinal e / ou à interrupção da recirculação entero-hepática.
Falência renal
A leflunomida foi administrada em dose única oral (100 mg) a 3 pacientes em hemodiálise e 3 pacientes em diálise peritoneal ambulatorial contínua (CAPD). A farmacocinética de A771726 em indivíduos CAPD pareceu semelhante à de voluntários saudáveis: uma eliminação mais rápida de A771726 foi observada em indivíduos em hemodiálise, esta eliminação não foi causada pela extração do medicamento em fluidos de diálise.
Insuficiência Hepática
Não existem dados disponíveis sobre o tratamento de pacientes com insuficiência hepática. O metabólito ativo, A771726, liga-se fortemente às proteínas plasmáticas e é eliminado por excreção biliar após o metabolismo hepático; esses processos podem ser comprometidos pela disfunção hepática.
População pediátrica
A farmacocinética do A771726 após a administração oral de leflunomida foi avaliada em 73 pacientes pediátricos com artrite reumatóide juvenil de curso poliarticular com idades entre 3-17 anos. Os resultados de uma "análise farmacocinética populacional destes estudos clínicos mostraram que os doentes pediátricos com peso corporal ≤40 kg têm uma" exposição sistémica reduzida ao A771726 (avaliada por Css) em comparação com doentes adultos com artrite reumatóide (ver secção 4.2).
Cidadãos idosos
Os dados farmacocinéticos de pacientes idosos (> 65 anos) são limitados, mas mostram boa correspondência com aqueles obtidos em adultos jovens.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Os estudos de toxicidade aguda foram conduzidos por administração oral e intraperitoneal de leflunomida em camundongos e ratos. A administração oral repetida de leflunomida a camundongos (até 3 meses), ratos e cães (até 6 meses) e macacos (até 1 mês) mostrou que os principais órgãos-alvo de toxicidade são a medula espinhal, sangue, trato gastrointestinal, pele , baço, timo e nódulos linfáticos. Os principais efeitos (representados por anemia, leucopenia, redução do número de plaquetas e panmielopatia) refletem o mecanismo básico de ação da droga (inibição da síntese de DNA). Heinz e / ou corpúsculos foram identificados no rato e no cão. Howell -Corpúsculos alegres Outros efeitos que afetam o coração, fígado, córnea e trato respiratório podem ser interpretados como infecções induzidas por imunossupressão. A toxicidade em animais foi demonstrada em doses equivalentes às doses terapêuticas humanas.
A leflunomida não é mutagênica. No entanto, o metabólito secundário TFMA (4-trifluorometilalanina) induziu em vitro clastogenicidade e mutações pontuais. Atualmente, informações insuficientes estão disponíveis sobre sua capacidade de ter um efeito semelhante na Vivo.
Num estudo de carcinogenicidade em ratos, a leflunomida demonstrou não ter potencial carcinogénico. Em um estudo semelhante em camundongos, uma frequência mais alta de linfomas malignos foi encontrada em homens no grupo de dose mais alta: este efeito foi atribuído à atividade imunossupressora da leflunomida. Um aumento dependente da dose na incidência foi observado em camundongos fêmeas. Adenomas bronquioloalveolares e carcinomas de pulmão. A relevância dos resultados dos estudos em ratos na prática clínica da leflunomida é questionável.
A leflunomida não exibiu propriedades antigênicas em modelos animais.
Em doses terapêuticas humanas, a leflunomida exibiu propriedades embriotóxicas e teratogênicas quando administrada a ratos e coelhos. Além disso, em estudos de toxicidade, a administração repetida de leflunomida induziu efeitos adversos nos órgãos reprodutores masculinos. A fertilidade não foi reduzida.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Núcleo dos tablets:
Amido de milho
Povidona (E1201)
Crospovidona (E1202)
Sílica coloidal anidra
Estearato de magnésio (E470b)
Monohidrato de lactose.
Revestimento:
Talco (E553b)
Hidroxipropilmetilcelulose (E464)
Dióxido de titânio (E171)
Macrogol 8000
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Blisters: Armazenar na embalagem original.
Frasco: mantenha o recipiente bem fechado.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Embalagens blister: folha de alumínio / folha de alumínio. Tamanhos de embalagem: 30 e 100 comprimidos revestidos por película.
Frasco: frasco de polietileno de alta densidade com gargalo largo de 100ml e tampa de rosca com recipiente dessecante integrado, contendo 30 ou 100 comprimidos revestidos por película.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Nenhuma instrução especial para descarte.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemanha
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 02 de setembro de 1999
Última data de renovação: 02 de setembro de 2009
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
dezembro 2012
