Esquizofrenia: Genes Envolvidos e Alterações ao Nível do Sistema Nervoso Central

Editado pela Dra. Sarah Beggiato

Genes envolvidos na esquizofrenia

Atualmente os genes envolvidos na esquizofrenia são COMT (catecol-O-metiltransferase; NRG1 (neuregulina 1) e DISC 1 (interrompido na esquizofrenia 1). Algumas das principais características relacionadas aos genes envolvidos serão brevemente explicadas a seguir.

• COMT é o gene que codifica uma enzima que degrada as catecolaminas. É expresso em altas concentrações no córtex pré-frontal e no hipocampo, mais especificamente no espaço extra-sináptico. Como existem poucos transportadores para o neurotransmissor dopamina no córtex pré-frontal, foi hipotetizado que a COMT tem a função de compensar dopamina no córtex Estudos pré-frontais também mostraram que um único polimorfismo de nucleotídeo no gene COMT causa uma redução na atividade enzimática no cérebro e nos linfócitos. Essa diminuição na atividade enzimática resulta em um nível mais alto de dopamina no córtex pré-frontal.
• NRG1 e seu receptor ERB4 desempenham um papel muito importante durante o desenvolvimento do sistema nervoso central. Em particular, eles parecem ser importantes para a forma dos interneurônios GABAérgicos que contêm parvalbumina. Não só isso, no período pós-natal, NRG1 foi visto como um papel importante na plasticidade na sinapse glutamatérgica e também está envolvido na diferenciação de oligodendrócitos.
• DISC1 é uma proteína âncora, com múltiplas funções. Está envolvida em processos como proliferação de progenitores neurais, diferenciação e arborização dendrítica.No nível do córtex pré-frontal, afeta a fluência verbal.

Anormalidades no sistema nervoso central

Ao lado das alterações genéticas descritas, também foi observado que indivíduos com esquizofrenia apresentam alterações na estrutura e no funcionamento do cérebro.

Por exemplo, descobriu-se que a massa cerebral e o tamanho de pacientes esquizofrênicos são reduzidos. Mudanças no tamanho do sistema ventricular ou lobos frontais também surgiram. Em particular, uma das áreas cerebrais mais suscetíveis à esquizofrenia é o córtex dorso-látero-pré-frontal, que em condições patológicas apresenta alterações. Especificamente, as populações neuronais afetadas nesta área do cérebro são principalmente três: neurônios piramidais, interneurônios GABAérgicos e axônios que vêm de neurônios no tálamo e de neurônios dopaminérgicos.

• Os neurônios piramidais são responsáveis ​​por aproximadamente 75% dos neurônios do córtex. São neurônios que utilizam o glutamato, um neurotransmissor excitatório, importante para a execução correta das funções cognitivas. Numerosos estudos têm demonstrado a presença de alterações anatômicas ao nível desses neurônios; por exemplo, pacientes esquizofrênicos tinham espinhas dendríticas reduzidas, dendritos mais curtos e arborização mais pobre do que um sujeito saudável. Isso levou à hipótese de que o indivíduo acometido pela esquizofrenia apresenta uma redução nas entradas excitatórias e, portanto, uma alteração no sistema glutamato.
• Os interneurônios GABAérgicos, usando GABA, um neurotransmissor inibitório, representam cerca de 25% dos neurônios do córtex. Eles regulam a atividade dos neurônios piramidais. Sabe-se agora que na esquizofrenia há uma alteração dos neurônios inibitórios GABAérgicos no córtex. Em particular, está documentada uma redução nos níveis de GAD67, a principal enzima que sintetiza o GABA.
• Axônios originados de neurônios no tálamo e neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo modulam a atividade de neurônios piramidais e interneurônios GABAérgicos. Foi demonstrado que indivíduos esquizofrênicos apresentam uma redução no sinal dopaminérgico que pode ser devido a ou uma redução no número de axônios. ou uma síntese reduzida de dopamina.Também foi levantada a hipótese de que a disponibilidade reduzida de dopamina pode ser devido a uma alteração no gene COMT, responsável pelos níveis de dopamina no córtex.

Visto que os déficits relacionados à memória de trabalho parecem ser uma característica peculiar da patologia sob exame, é lógico que tentar entender a natureza das alterações no circuito neuronal do córtex pode ser útil para a identificação de novas moléculas-alvo.
Recentemente, ao lado dos sistemas de neurotransmissores clássicos mencionados acima, foi demonstrado que outros sistemas de sinalização também podem ser alterados na esquizofrenia. Dentre essas, a via da quinurenina, responsável pela síntese do ácido quinurênico, parece desempenhar um papel importante. De fato, foi demonstrado que o ácido quinurênico está presente em altas concentrações no cérebro de indivíduos com esquizofrenia.

Ácido quinurênico

O ácido quinurênico é um produto derivado do metabolismo do aminoácido triptofano, tem ação neuroinibitória ao nível do sistema nervoso central e está implicado em algumas doenças neurodegenerativas. Numerosos estudos sugerem que os medicamentos capazes de reduzir os altos níveis de ácido quinurênico encontrados nos cérebros de pacientes esquizofrênicos poderiam ser combinados com o regime antipsicótico atual para tratar os distúrbios cognitivos deste distúrbio. Os antipsicóticos são capazes de agir em relação aos sintomas positivos, como alucinações e delírios, mas não são capazes de agir sobre o déficit cognitivo. Há muitas esperanças para esta nova estratégia terapêutica que envolve o ácido quinurênico. Na verdade, existem estudos realizados em modelos animais em que as habilidades cognitivas foram testadas após o tratamento com ácido quinurênico. Destes estudos, concluiu-se que apenas 28% dos animais nos quais uma superprodução de ácido cinurênico foi induzida, não foi capaz de resolver problemas que os animais de controle resolveram com calma.