Generalidade
O DNA mitocondrial, ou mtDNA, é o ácido desoxirribonucléico que reside no interior da mitocôndria, ou seja, as organelas das células eucarióticas responsáveis pelo importante processo celular de fosforilação oxidativa.
No entanto, também possui algumas peculiaridades, tanto estruturais quanto funcionais, que o tornam único em seu tipo. Essas peculiaridades incluem: a circularidade da fita dupla de nucleotídeos, o conteúdo dos genes (que é de apenas 37 elementos) e a quase total ausência de sequências de nucleotídeos não codificantes.
O DNA mitocondrial desempenha uma função fundamental para a sobrevivência das células: ele produz as enzimas necessárias para a realização da fosforilação oxidativa.
O que é DNA mitocondrial?
O DNA mitocondrial, ou mtDNA, é o DNA localizado dentro da mitocôndria.
As mitocôndrias são aquelas grandes organelas celulares, típicas de organismos eucarióticos, que convertem a energia química contida nos alimentos em ATP, uma forma de energia que pode ser explorada pelas células.
ANTECEDENTES DA ESTRUTURA E FUNCIONAMENTO DAS MITOCÔNDRONAS
De forma tubular, filamentosa ou granular, as mitocôndrias residem no citoplasma, ocupando quase 25% do volume deste.
Possuem duas membranas de bicamada fosfolipídica, uma externa e outra interna.
A membrana mais externa, conhecida como membrana mitocondrial externa, representa o perímetro de cada mitocôndria e possui proteínas de transporte (porinas e mais), que a tornam permeável a moléculas de tamanho igual ou inferior a 5.000 daltons.
A membrana mais interna, conhecida como membrana mitocondrial interna, contém todos os componentes enzimáticos (ou enzimáticos) e coenzimáticos necessários à síntese do ATP e define um espaço central, denominado matriz.
Ao contrário da membrana mais externa, a membrana mitocondrial interna tem inúmeras invaginações - as chamadas cristas - que aumentam sua área total.
Entre as duas membranas mitocondriais, existe um espaço de cerca de 60-80 Angstroms (A). Este espaço é denominado espaço intermembranar. O espaço intermembranar tem uma composição muito semelhante à do citoplasma.
A síntese do ATP, operada pela mitocôndria, é um processo bastante complexo, que os biólogos identificam com o termo fosforilação oxidativa.
LOCALIZAÇÃO PRECISA DE DNA MITOCÔNDRAL E QUANTIDADE
Figura: uma mitocôndria humana.
O DNA mitocondrial reside na matriz mitocondrial, ou seja, no espaço delimitado pela membrana mitocondrial interna.
De acordo com estudos científicos confiáveis, cada mitocôndria pode conter de 2 a 12 cópias de DNA mitocondrial.
Dado o fato de que, no corpo humano, algumas células podem conter vários milhares de mitocôndrias dentro delas, o número total de cópias do DNA mitocondrial em uma única célula humana pode chegar a até 20.000 unidades.
Observe: o número de mitocôndrias nas células humanas varia dependendo do tipo de célula. Por exemplo, os hepatócitos (ou seja, células do fígado) podem conter entre 1.000 e 2.000 mitocôndrias cada, enquanto os eritrócitos (ou seja, glóbulos vermelhos) são totalmente desprovidos deles.
Estrutura
A estrutura geral de uma molécula de DNA mitocondrial se assemelha à estrutura geral do DNA nuclear, ou seja, a herança genética presente no núcleo das células eucarióticas.
De fato, analogamente ao DNA nuclear:
- O DNA mitocondrial é um biopolímero, consistindo em duas longas fitas de nucleotídeos. Os nucleotídeos são moléculas orgânicas, resultantes da união de três elementos: um açúcar com 5 átomos de carbono (no caso do DNA, a desoxirribose), uma base nitrogenada e um grupo fosfato.
- Cada nucleotídeo do DNA mitocondrial liga-se ao próximo nucleotídeo da mesma fita por meio de uma ligação fosfodiéster entre o carbono 3 de sua desoxirribose e o grupo fosfato do nucleotídeo imediatamente seguinte.
- As duas fitas do DNA mitocondrial têm orientações opostas, com a extremidade de uma interagindo com a extremidade da outra e vice-versa.Este arranjo particular é conhecido como arranjo antiparalelo (ou orientação antiparalela).
- As duas fitas de DNA mitocondrial interagem entre si por meio das bases nitrogenadas.
Especificamente, cada base nitrogenada de cada filamento estabelece ligações de hidrogênio com uma e apenas uma base nitrogenada, presente no outro filamento.
Esse tipo de interação é denominado "emparelhamento entre bases nitrogenadas" ou "par de bases nitrogenadas". - As bases nitrogenadas do DNA mitocondrial são adenina, timina, citosina e guanina.
O emparelhamento gerado por essas bases nitrogenadas não é aleatório, mas altamente específico: a adenina interage apenas com a timina, enquanto a citosina interage apenas com a guanina. - O DNA mitocondrial é o lar de genes (ou sequências de genes). Os genes são sequências de nucleotídeos mais ou menos longos, com um significado biológico bem definido. Na maioria dos casos, eles dão origem a proteínas.
PARTICULARIDADES ESTRUTURAIS DO DNA MITOCÔNDRAL
Além das analogias já mencionadas, o DNA mitocondrial humano possui algumas peculiaridades estruturais, que o distinguem consideravelmente do DNA nuclear humano.
Primeiro, é uma molécula circular, enquanto o DNA nuclear é uma molécula linear.
Assim, ele tem 16.569 pares de bases nitrogenadas, enquanto o DNA nuclear tem incríveis 3,3 bilhões.
Ele contém 37 genes, enquanto o DNA nuclear parece conter entre 20.000 e 25.000.
Não está organizado em cromossomos, enquanto o DNA nuclear se divide em 23 cromossomos e forma, com algumas proteínas específicas, uma substância chamada cromatina.
Por fim, inclui uma série de nucleotídeos que participam de dois genes ao mesmo tempo, enquanto o DNA nuclear possui genes cujas sequências de nucleotídeos são bem definidas e distintas umas das outras.
Origem
O DNA mitocondrial provavelmente tem uma origem "bacteriana".
Na verdade, com base em numerosos estudos independentes, os biólogos moleculares acreditam que a presença celular do DNA mitocondrial é o resultado da incorporação, por células eucarióticas ancestrais, de organismos bacterianos independentes, muito semelhantes às mitocôndrias.
Essa curiosa descoberta surpreendeu apenas parcialmente a comunidade científica, já que o DNA presente nas bactérias geralmente é uma fita circular de nucleotídeos, como o DNA mitocondrial.
A teoria segundo a qual as mitocôndrias e o DNA mitocondrial têm "origem bacteriana" leva o nome de "teoria endossimbiótica", da palavra "endossimbiose". Resumidamente, em biologia, o termo "endossimbiose" indica uma colaboração entre dois organismos, que envolve a "incorporação de um no outro, a fim de obter certa vantagem.
Curiosidade
De acordo com estudos científicos confiáveis, no curso da evolução muitos genes bacterianos, presentes no futuro DNA mitocondrial, teriam mudado de localização, passando para o DNA nuclear.
Em outras palavras, no início da endossimbiose, alguns genes agora presentes no DNA nuclear residiam no DNA desses organismos bacterianos, que mais tarde se tornariam mitocôndrias.
Para apoiar a teoria relativa a uma mudança de genes entre o DNA mitocondrial e o DNA nuclear, está a observação de que certos genes derivam do DNA mitocondrial, em algumas espécies, e do DNA nuclear, em outras.
Função
O DNA mitocondrial produz enzimas (isto é, proteínas), necessárias para a implementação correta do delicado processo de fosforilação oxidativa.
As instruções para sintetizar essas enzimas residem nos 37 genes que compõem o genoma do DNA mitocondrial.
QUE CÓDIGO DE GENES DE DNA MITOCÔNDRAL: OS DETALHES
Os 37 genes do DNA mitocondrial codificam para: proteínas, tRNA e rRNA.
Em particular:
- 13 codificam 13 proteínas responsáveis por realizar a fosforilação oxidativa
- 22 código para 22 moléculas de tRNA
- 2 codificam 2 moléculas de rRNA
As moléculas de tRNA e rRNA são fundamentais para a síntese das 13 proteínas citadas, pois constituem o maquinário que regula sua produção.
Ou seja, o DNA mitocondrial possui as informações para produzir um determinado conjunto de proteínas e as ferramentas necessárias para sua síntese.
O que são RNA, tRNA e rRNA?
O RNA, ou ácido ribonucléico, é o ácido nucléico que desempenha papel fundamental na geração de proteínas, a partir do DNA.
Geralmente de fita simples, a RNA pode existir em várias formas (ou tipos), dependendo da função específica para a qual é delegada.
TRNA e rRNA são duas dessas formas possíveis.
O tRNA é usado para adicionar aminoácidos durante o processo de produção de proteínas.Aminoácidos são as unidades moleculares que compõem as proteínas.
O rRNA forma os ribossomos, que são as estruturas celulares nas quais ocorre a síntese de proteínas.
Para conhecer em detalhes a RNA e suas funções, os leitores podem clicar aqui.
DETALHES FUNCIONAIS DO DNA MITOCÔNDRAL
Do ponto de vista funcional, o DNA mitocondrial tem algumas características peculiares que o distinguem claramente do DNA nuclear.
Aqui está o que essas características peculiares consistem:
- O DNA mitocondrial é semi-independente, no sentido de que necessita da intervenção de algumas proteínas sintetizadas a partir do DNA nuclear.
Por outro lado, o DNA nuclear é completamente autônomo e produz por si só tudo o que precisa para desempenhar adequadamente suas tarefas. - O DNA mitocondrial tem um código genético ligeiramente diferente do DNA nuclear.Isso leva a uma série de diferenças na produção de proteínas: se uma certa sequência de nucleotídeos no DNA nuclear leva à criação de uma certa proteína, a mesma sequência no DNA mitocondrial leva à formação de uma proteína ligeiramente diferente.
- O DNA mitocondrial possui pouquíssimas sequências de nucleotídeos não codificantes, ou seja, não produzem proteínas, tRNAs ou rRNAs. Em termos percentuais, apenas 3% do DNA mitocondrial é não codificante.
Por outro lado, o DNA nuclear tem apenas 7% de codificação, portanto, contém muitas sequências de nucleotídeos não codificantes (até 93%).
Tabela: resumo das diferenças entre o DNA mitocondrial humano e o DNA nuclear humano.
DNA mitocondrial
DNA nuclear
- É circular
- É linear
- Tem 16.569 pares de bases nitrogenadas em todos
- Tem um total de 3,3 bilhões de pares de bases nitrogenadas
- Ele contém 37 genes em todos
- Ele contém entre 20.000 e 25.000 genes
- Para funcionar adequadamente, ele precisa do suporte de alguns produtos gênicos, derivados do DNA nuclear.
- É autônomo e produz por si só tudo o que precisa para desempenhar adequadamente suas funções
- Pode estar presente em várias cópias dentro de cada mitocôndria individual
- É único, ou seja, está em apenas uma cópia e reside no núcleo
- 97% da sequência de nucleotídeos que o compõe é codificante
- Apenas 7% da sequência de nucleotídeos que o compõe está codificando
- Não é organizado em cromossomos
- É dividido em 23 cromossomos
- Ele usa um código genético ligeiramente diferente do, por assim dizer, "tradicional"
- Use o código genético "tradicional"
- Sua herança é materna
- Sua herança é metade materna e metade paterna
- Alguns de seus nucleotídeos participam de dois genes ao mesmo tempo
- As sequências de nucleotídeos que compõem os genes são bem distintas umas das outras
Herança
A herança do DNA mitocondrial é estritamente materna.
Isso significa que, em um par de pais, é a mulher que transmite o DNA mitocondrial para a progênie (ou seja, para os filhos).
De uma forma completamente oposta à anterior, a herança do DNA nuclear é metade materna e metade paterna.Em outras palavras, ambos os pais contribuem igualmente para a transmissão do DNA nuclear na prole.
Observe: herança materna de DNA mitocondrial também envolve a estrutura mitocondrial. Portanto, as mitocôndrias presentes em um indivíduo são maternas.
Patologias associadas
Premissa: Uma mutação genética é uma mudança permanente na sequência de nucleotídeos, que constituem um gene de DNA nuclear ou mitocondrial.
Normalmente, a presença de uma mutação genética resulta em uma "alteração ou perda da função normal do gene envolvido.
A presença de mutações nos genes do DNA mitocondrial pode levar a uma ampla gama de doenças, incluindo:
- Neuropatia óptica hereditária de Leber
- Síndrome de Kearns-Sayre
- Síndrome de Leigh
- A deficiência de citocromo C oxidase
- Oftalmoplegia externa progressiva
- Síndrome de Pearson
- Encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios semelhantes a AVC (síndrome MELAS)
- Diabetes com surdez de transmissão materna
- Epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares
Em relação às condições patológicas ligadas a uma ou mais mutações do DNA mitocondrial, dois aspectos precisam ser esclarecidos.
Primeiro, a gravidade da doença depende da relação quantitativa entre os DNAs mitocondriais mutantes e os DNAs mitocondriais normais e saudáveis. Se o número de DNAs mitocondriais mutantes for muito maior do que o de DNAs saudáveis, a condição resultante será mais grave.
Em segundo lugar, as mutações no DNA mitocondrial afetam apenas alguns tecidos do organismo, em particular aqueles que requerem grandes quantidades de ATP decorrentes do processo de fosforilação oxidativa. Isso é bastante compreensível: sofrer mais de um mau funcionamento do DNA mitocondrial são as células que mais precisam a função que o DNA mitocondrial desempenha normalmente.
NEUROPATIA ÓPTICA HEREDITÁRIA DE LEBER
A neuropatia óptica hereditária de Leber surge como resultado da mutação de até quatro genes do DNA mitocondrial. Esses genes contêm as informações que levam à síntese do chamado complexo I (ou NADH óxido-redutase), uma das várias enzimas envolvidas no processo de fosforilação oxidativa.
As manifestações da patologia consistem em uma degeneração progressiva do nervo óptico e uma perda gradual da visão.
SÍNDROME DE KEARNS-SAYRE
A síndrome de Kearns-Sayre aparece devido à falta de uma boa quantidade de DNA mitocondrial (N.B: a falta de uma certa sequência de nucleotídeos é chamada de deleção).
Pessoas com síndrome de Kearns-Sayre desenvolvem oftalmoplegia (paralisia total ou parcial dos músculos oculomotores), uma forma de retinopatia e anormalidades do ritmo cardíaco (bloqueio atrioventricular).
SÍNDROME DE LEIGH
A síndrome de Leigh surge como resultado de mutações no DNA mitocondrial, que podem afetar a proteína ATP-sintase (também chamada de complexo V) e / ou alguns tRNAs.
A síndrome de Leigh é uma doença neurológica progressiva, que surge na primeira infância ou na infância e é responsável por: atraso no desenvolvimento, fraqueza muscular, neuropatia periférica, distúrbios motores, dificuldades respiratórias e oftalmoplegia.
DEFICIDADE DA C OXIDASE CITOCROMÁTICA
A deficiência da citocromo C oxidase ocorre devido à mutação de pelo menos 3 genes do DNA mitocondrial. Esses genes são essenciais para a síntese correta da enzima citocromo C oxidase (ou complexo IV), envolvida no processo de fosforilação oxidativa.
As manifestações típicas da deficiência do citocromo C oxidase consistem em: disfunção do músculo esquelético, disfunção cardíaca, disfunção renal e disfunção hepática.
OFTALMOPLEGIA EXTERNA PROGRESSIVA
A oftalmoplegia externa progressiva surge da falta de um número substancial de nucleotídeos do DNA mitocondrial (deleção)
De caráter progressivo (como se pode deduzir pelo nome), essa patologia causa paralisia da musculatura oculomotora, com consequente ptose e consideráveis problemas visuais.
SÍNDROME DE PEARSON
A síndrome de Pearson aparece após uma deleção conspícua do DNA mitocondrial, de forma semelhante à oftalmoplegia externa progressiva e à síndrome de Kearns-Sayre.
As manifestações típicas da síndrome de Pearson consistem em: anemia sideroblástica, disfunção pancreática (por exemplo, diabetes insulino-dependente), déficits neurológicos e distúrbios musculares.
A síndrome de Pearson geralmente faz com que a pessoa afetada morra em uma idade jovem. Na verdade, as pessoas afetadas por essa patologia raramente chegam à idade adulta.
SÍNDROME DE MELAS
A síndrome MELAS, também conhecida como encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios semelhantes ao AVC, surge da mutação de pelo menos 5 genes do DNA mitocondrial.
Esses genes contribuem para a síntese de NADH óxido-redutase, ou complexo I, e de alguns tRNAs.
A síndrome MELAS envolve a presença de distúrbios neurológicos, distúrbios musculares, acúmulo incomum de ácido lático nos tecidos (com todos os sintomas associados), problemas respiratórios, perda de controle da função intestinal, fadiga recorrente, problemas renais, problemas cardíacos, diabetes, epilepsia e falta de coordenação.
OUTRAS PATOLOGIAS
De acordo com vários estudos científicos, doenças como a síndrome do vômito cíclico, retinite pigmentosa, ataxia, doença de Parkinson e doença de Alzheimer, também veriam o envolvimento do DNA mitocondrial e algumas de suas mutações.
