Ingredientes ativos: Sitagliptina, Metformina (cloridrato de metformina)
Comprimidos revestidos por película de Janumet 50 mg / 850 mg
As bulas de Janumet estão disponíveis para os tamanhos de embalagem:- Comprimidos revestidos por película de Janumet 50 mg / 850 mg
- Comprimidos revestidos por película de Janumet 50 mg / 1.000 mg
Por que o Janumet é usado? Para que serve?
Janumet contém dois medicamentos diferentes chamados sitagliptina e metformina.
- sitagliptina pertence a uma classe de medicamentos chamados inibidores DPP-4 (inibidores da dipeptil peptidase 4)
- a metformina pertence a uma classe de medicamentos chamados biguanidas.
Eles trabalham juntos para controlar os níveis de açúcar no sangue de pacientes adultos com uma forma de diabetes chamada "diabetes mellitus tipo 2".Este medicamento ajuda a aumentar os níveis de insulina produzidos após as refeições e diminui a quantidade de açúcar produzida pelo corpo.
Junto com dieta e exercícios, este medicamento ajuda a reduzir os níveis de açúcar no sangue.Este medicamento pode ser usado sozinho ou com alguns outros medicamentos para diabetes (insulina, sulfonilureias ou glitazonas).
O que é diabetes tipo 2?
O diabetes tipo 2 é uma doença em que o corpo não produz insulina suficiente e a insulina produzida pelo corpo não funciona tão bem como deveria. Seu corpo também pode produzir muito açúcar. Quando isso acontece, o açúcar (glicose) aumenta no sangue. Isso pode levar a problemas médicos graves, como doenças cardíacas, doenças renais, cegueira e amputação.
Contra-indicações Quando Janumet não deve ser usado
Não tome Janumet:
- se tem alergia à sitagliptina, metformina ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6)
- se tem cetoacidose diabética (uma complicação da diabetes com rápida perda de peso, náuseas ou vómitos) ou teve coma diabético
- se você tem problemas renais
- se você tem uma infecção grave ou está desidratado
- se estiver prestes a fazer um raio-X que envolva o uso de um agente de contraste. Você precisará parar de tomar Janumet no momento do raio-X e por 2 ou mais dias depois disso, conforme indicado pelo seu médico, dependendo de como seus rins estão funcionando
- se você teve recentemente um ataque cardíaco ou tem problemas graves de circulação, como 'choque' ou dificuldade em respirar
- se você tem problemas de fígado
- se você bebe álcool em excesso (todos os dias e apenas ocasionalmente)
- se você está amamentando
Não tome Janumet se tiver algum dos problemas anteriores e fale com o seu médico sobre outros métodos de gestão da sua diabetes.
Se tiver dúvidas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar Janumet.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Janumet
Foram notificados casos de inflamação do pâncreas (pancreatite) em doentes tratados com Janumet (ver secção 4).
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Janumet:
- se você tem ou já teve uma doença do pâncreas (como pancreatite)
- se você tem ou teve cálculos biliares, dependência de álcool ou níveis muito elevados de triglicerídeos (um tipo de gordura) no sangue. Estas condições médicas podem aumentar o risco de desenvolver pancreatite (ver seção 4)
- se você tem diabetes tipo 1. Isso às vezes é chamado de diabetes dependente de insulina
- se tem diabetes cetoacidose (uma complicação da diabetes com açúcar elevado no sangue, rápida perda de peso, náuseas ou vómitos)
- se tiver algum dos seguintes sintomas: sensação de frio ou desconforto, náuseas ou vômitos intensos, dor de estômago, perda de peso desnecessária, cãibras musculares, respiração muito frequente. O cloridrato de metfomina, uma das substâncias ativas do Janumet, pode causar um efeito secundário raro, mas grave, denominado acidose láctica (um aumento do ácido láctico no sangue), que pode causar a morte. A acidose láctica é uma emergência médica e deve ser tratada em um hospital. Se tiver algum dos sintomas de acidose láctica, pare de tomar Janumet e consulte um médico imediatamente (ver secção 4).
- se você já teve uma reação alérgica à sitagliptina, metformina ou Janumet (ver seção 4)
- se está a tomar uma sulfonilureia ou insulina, medicamento para a diabetes, juntamente com Janumet, pois pode ocorrer uma diminuição excessiva do açúcar no sangue (hipoglicemia). O seu médico pode reduzir a dose de sulfonilureia ou insulina
- se tiver que ser submetido a uma operação sob anestesia geral, raquianestesia ou epidural. Pode ser necessário interromper o tratamento com Janumet alguns dias antes e depois da cirurgia.
Se não tem a certeza se alguma das situações anteriores se aplica a si, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Janumet. Durante o tratamento com Janumet, o seu médico irá verificar a sua função renal pelo menos uma vez por ano e com mais frequência se for idoso ou se a sua função renal estiver no limite do normal ou se estiver em risco de piorar.
Crianças e adolescentes
Crianças e adolescentes com menos de 18 anos não devem usar este medicamento. Não se sabe se o uso deste medicamento é seguro e eficaz em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito de Janumet
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
Os seguintes medicamentos são particularmente importantes:
- medicamentos (tomados por via oral, inalatória ou injetável) usados para tratar doenças inflamatórias, como asma e artrite (corticosteróides)
- medicamentos específicos para o tratamento da hipertensão (inibidores da ECA)
- medicamentos que aumentam a produção de urina (diuréticos)
- medicamentos específicos para o tratamento da asma brônquica (beta-simpaticomiméticos)
- agentes de contraste iodados ou medicamentos contendo álcool
- alguns medicamentos usados para tratar problemas de estômago, como a cimetidina
- digoxina (para tratar batimentos cardíacos irregulares e outros problemas cardíacos). O nível de digoxina no sangue pode necessitar de ser verificado se tomado com Janumet.
Janumet com álcool
Evite álcool enquanto estiver a tomar Janumet, pois o álcool pode aumentar o risco de acidose láctica (ver secção 4).
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.
Não deve tomar este medicamento durante a gravidez ou se estiver a amamentar.
Consulte a seção 2, Não tome Janumet.
Condução e utilização de máquinas
Este medicamento não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, foram notificadas tonturas e sonolência com a sitagliptina, que podem afetar a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
Tomar este medicamento com outros medicamentos chamados sulfonilureias ou com insulina pode causar hipoglicemia, que pode afetar a sua capacidade de conduzir, utilizar máquinas ou trabalhar sem barreiras de protecção.
Dose, método e tempo de administração Como usar Janumet: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
- Pegue um tablet:
- duas vezes por dia por via oral,
- com as refeições para diminuir as chances de dores de estômago.
- O seu médico pode necessitar de aumentar a sua dose para controlar o açúcar no sangue.
Deve continuar a dieta recomendada pelo seu médico durante o tratamento com este medicamento e garantir que a sua ingestão de hidratos de carbono é uniformemente distribuída ao longo do dia.
É improvável que este medicamento sozinho cause uma redução anormal dos níveis de açúcar no sangue (hipoglicemia). Quando este medicamento é usado com uma sulfonilureia ou com insulina, pode ocorrer baixa de açúcar no sangue e o seu médico pode reduzir a dose da sulfonilureia ou da insulina.
Ocasionalmente, você pode precisar parar de tomar o medicamento por um curto período de tempo. Converse com seu médico para obter instruções se você:
- tem uma condição que pode estar associada à desidratação (grande perda de fluidos corporais), como vômitos intensos, diarreia ou febre, ou se você beber muito menos fluidos do que o normal
- está planejando se submeter a uma cirurgia
- você deve injetar um agente de contraste para tirar um raio-x
Se você se esqueceu de tomar Janumet
Se você esquecer de uma dose, tome-a assim que se lembrar. Se você não se lembrar até a hora de sua próxima dose, pule a dose esquecida e continue com sua dose normal.
Não tome uma dose dupla deste medicamento.
Se você parar de tomar Janumet
Continue a tomar este medicamento enquanto o seu médico o receitar, para que possa continuar a monitorizar o seu nível de açúcar no sangue. Não deve parar de tomar este medicamento sem primeiro falar com o seu médico. Se parar de tomar Janumet, o seu açúcar no sangue pode aumentar novamente.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Sobredosagem O que fazer se você tiver tomado muito Janumet
Se você tomar mais do que a dose prescrita deste medicamento, entre em contato com o seu médico imediatamente. Vá ao hospital se tiver sintomas de acidose láctica, como sensação de frio ou enjoo, náuseas ou vômitos intensos, dor de estômago, perda de peso inexplicável, cãibras musculares ou respiração muito frequente.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Janumet
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
PARE de tomar Janumet e contacte um médico imediatamente se notar algum dos seguintes efeitos secundários graves:
- Dor forte e persistente no abdômen (região do estômago), que pode se estender às costas com ou sem náuseas e vômitos, pois podem ser sinais de inflamação do pâncreas (pancreatite).
Muito raramente (pode afetar até 1 em 10.000 pessoas) os doentes a tomar metformina (uma das substâncias ativas de Janumet) tiveram uma doença grave chamada acidose láctica (excesso de ácido láctico no sangue). Esse evento é mais comum em pessoas cujos rins não estão funcionando corretamente.
Pare de tomar este medicamento e contacte um médico imediatamente se notar algum dos seguintes sintomas:
- náusea ou náusea, dor de estômago (dor abdominal), cãibras musculares, perda de peso inexplicável, respiração rápida e sensação de frio ou desconforto.
Se tiver uma reação alérgica grave (frequência desconhecida), incluindo erupção na pele, urticária, formação de bolhas na pele / descamação da pele e inchaço da face, lábios, língua e garganta que podem causar dificuldade em respirar ou engolir, pare o tratamento com este medicamento e contacte o seu médico imediatamente. O seu médico pode prescrever um medicamento para tratar a sua reação alérgica e um medicamento diferente para a sua diabetes.
Alguns pacientes experimentaram os seguintes efeitos colaterais após o início da sitagliptina durante o tratamento com metformina:
Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas): baixo nível de açúcar no sangue, náuseas, flatulência, vômitos
Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas): dor de estômago, diarreia, prisão de ventre, sonolência.
Alguns pacientes tiveram diarreia, náuseas, flatulência, prisão de ventre, dor de estômago ou vômitos quando iniciaram a combinação de sitagliptina e metformina (a frequência é comum).
Alguns pacientes tiveram os seguintes efeitos colaterais enquanto tomavam este medicamento com uma sulfonilureia como a glimepirida:
Muito frequentes (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas): baixo nível de açúcar no sangue
Comum: constipação
Alguns pacientes experimentaram os seguintes efeitos colaterais ao tomar este medicamento em combinação com pioglitazona:
Comum: inchaço das mãos ou pernas
Alguns pacientes experimentaram os seguintes efeitos colaterais ao tomar este medicamento em combinação com insulina:
Muito comum: baixo nível de açúcar no sangue
Incomum: boca seca, dor de cabeça
Alguns doentes tiveram os seguintes efeitos secundários durante os ensaios clínicos quando tomaram sitagliptina isoladamente (um dos medicamentos contidos no Janumet) ou durante a utilização pós-aprovação de Janumet ou sitagliptina isoladamente ou com outros medicamentos para a diabetes:
Frequentes: baixo nível de açúcar no sangue, dor de cabeça, infecção do trato respiratório superior, nariz escorrendo ou entupido e dor de garganta, osteoartrite, dor nos braços ou pernas
Pouco frequentes: tonturas, prisão de ventre, coceira
Frequência desconhecida: problemas renais (às vezes exigindo diálise), vômitos, dores nas articulações, dores musculares, dores nas costas, doença pulmonar intersticial
Alguns pacientes experimentaram os seguintes efeitos colaterais enquanto tomavam apenas metformina:
Muito comuns: náuseas, vômitos, diarreia, dor de estômago e perda de apetite.
Estes sintomas podem ocorrer quando você começa a tomar metformina e geralmente desaparecem:
Comum: gosto metálico
Muito raros: diminuição dos níveis de vitamina B12, hepatite (um problema de fígado), urticária, vermelhidão da pele (erupção na pele) ou comichão.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não listados neste folheto. Também pode comunicar os efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. efeitos secundários pode ajudar fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no blister e na embalagem exterior após “VAL”. A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
Não armazene acima de 30 ° C.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Prazo "> Outras informações
O que Janumet contém
- As substâncias ativas são a sitagliptina e a metformina. Cada comprimido revestido por película (comprimido) contém fosfato de sitagliptina mono-hidratado equivalente a 50 mg de sitagliptina e 850 mg de cloridrato de metformina.
- Os outros componentes são: no núcleo do comprimido: celulose microcristalina (E460), povidona K 29/32 (E1201), laurilsulfato de sódio e estearil fumarato de sódio. Além disso, o revestimento do comprimido contém: álcool polivinílico, macrogol 3350, talco (E553b), dióxido de titânio (E171), óxido de ferro vermelho (E172) e óxido de ferro preto (E172).
Qual a aparência de Janumet e conteúdo da embalagem
Comprimidos revestidos por película rosa em forma de cápsula, com a gravação “515” num dos lados.
Blister opaco (PVC / PE / PVDC e alumínio).
Embalagens de 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 comprimidos revestidos por película, embalagens múltiplas contendo 196 (2 embalagens de 98) e 168 (2 embalagens de 84) comprimidos revestidos por película.
Embalagens de 50 x 1 comprimidos revestidos por película em blisters destacáveis para dose única.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO -
JANUMET 50 MG / 850 MG COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM FILME
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA -
Cada comprimido contém fosfato de sitagliptina mono-hidratado equivalente a 50 mg de sitagliptina e 850 mg de cloridrato de metformina.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA -
Comprimido revestido por película (comprimido).
Comprimido revestido por película rosa em forma de cápsula, com a gravação "515" num dos lados.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS -
04.1 Indicações terapêuticas -
Para pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2:
Janumet é indicado como um adjuvante da dieta e exercícios para melhorar o controle glicêmico em pacientes que não têm controle glicêmico adequado com a dose máxima tolerada de metformina isoladamente ou em pacientes que já fazem uso da combinação de sitagliptina e metformina.
Janumet é indicado em combinação com uma sulfonilureia (por exemplo, terapia de combinação tripla) como um adjuvante à dieta e exercícios em pacientes que não têm controle glicêmico adequado em sua dose máxima tolerada de metformina e uma sulfonilureia.
Janumet é indicado na terapia de combinação tripla com um agonista do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPARγ) (por exemplo, uma tiazolidinediona) como um adjunto à dieta e exercícios em pacientes que não têm controle glicêmico adequado com sua dose máxima tolerada de metformina e um PPARγ agonista.
Janumet também é indicado como terapia complementar com insulina (por exemplo, terapia de combinação tripla), além de dieta e exercícios para melhorar o controle glicêmico em pacientes quando uma dose estável de insulina e metformina isoladamente não fornece controle glicêmico adequado.
04.2 Posologia e método de administração -
Dosagem
A dose da terapia anti-hiperglicêmica com Janumet deve ser individualizada com base no regime de tratamento atual do paciente, eficácia e tolerabilidade, não excedendo a dose diária máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina.
Adultos com função renal normal (TFG ≥ 90 mL / min)
Pacientes que não têm controle glicêmico adequado na dose máxima tolerada de monoterapia com metformina
Para pacientes que não têm controle glicêmico adequado com metformina isolada, a dose inicial usual deve ser sitagliptina 50 mg duas vezes ao dia (dose total diária de 100 mg) mais metformina inalterada.
Pacientes que mudam de um regime coadministrado de sitagliptina e metformina
Para os doentes que estão a mudar de um regime coadministrado de sitagliptina e metformina, a terapêutica com Janumet deve ser iniciada com a dose de sitagliptina e metformina inalterada.
Pacientes que não têm controle glicêmico adequado em terapia de combinação dupla com a dose máxima tolerada de metformina e uma sulfonilureia
A dose deve ser sitagliptina 50 mg duas vezes ao dia (dose total diária de 100 mg) e uma dose de metformina semelhante à já tomada. Quando Janumet é utilizado em associação com uma sulfonilureia, pode ser necessária uma dose mais baixa de sulfonilureia para reduzir o risco de hipoglicemia (ver secção 4.4).
Pacientes que não têm controle glicêmico adequado com terapia de combinação dupla com a dose máxima tolerada de metformina e um agonista PPARγ
A dose deve ser sitagliptina 50 mg duas vezes ao dia (dose diária total de 100 mg) e uma dose de metformina semelhante à já tomada.
Pacientes que não têm controle glicêmico adequado em terapia de combinação dupla com insulina e a dose máxima tolerada de metformina
A dose deve ser sitagliptina 50 mg duas vezes ao dia (dose diária total de 100 mg) e uma dose de metformina semelhante à já tomada. Quando Janumet é utilizado em associação com insulina, pode ser necessária uma dose mais baixa de insulina para reduzir o risco de hipoglicemia (ver secção 4.4).
Para diferentes doses de metformina, Janumet está disponível em dosagens de 50 mg de sitagliptina e 850 mg de cloridrato de metformina ou 1.000 mg de cloridrato de metformina.
Todos os pacientes devem continuar com a dieta recomendada com distribuição adequada da ingestão de carboidratos ao longo do dia.
Populações especiais
Insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular [TFG] ≥ 60 mL / min). A TFG deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento com medicamentos contendo metformina e pelo menos anualmente a partir de então. Em pacientes com risco aumentado de progressão de insuficiência renal e em idosos, a função renal deve ser avaliada com mais frequência. .
A dose diária máxima de metformina deve ser dividida preferencialmente em 2-3 doses diárias. Fatores que podem aumentar o risco de acidose láctica (ver seção 4.4) devem ser revistos antes de se considerar o início do tratamento com metformina em pacientes com TFG
Se uma dosagem adequada de Janumet não estiver disponível, os monocomponentes individuais devem ser usados em vez da combinação de dose fixa.
Insuficiência hepática
Janumet não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático (ver secção 5.2).
Cidadãos idosos
Uma vez que a metformina e a sitagliptina são excretadas pelos rins, Janumet deve ser utilizado com precaução com o aumento da idade. A monitorização da função renal é necessária para prevenir a acidose láctica associada à utilização de metformina, particularmente em idosos (ver secções 4.3 e 4.4).
População pediátrica
A segurança e eficácia de Janumet em crianças e adolescentes desde o nascimento a
Método de administração
Janumet deve ser tomado duas vezes ao dia às refeições para reduzir as reações adversas gastrointestinais associadas ao uso de metformina.
04.3 Contra-indicações -
Janumet é contra-indicado em pacientes com:
- hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1 (ver secções 4.4 e 4.8);
- qualquer tipo de acidose metabólica aguda (como acidose láctica, cetoacidose diabética);
- precoma diabético;
- insuficiência renal grave (TFG
- estados agudos que podem potencialmente alterar a função renal, como:
- desidratação,
- infecção grave,
- choque,
- administração intravascular de agentes de contraste iodados (ver secção 4.4);
- doença aguda ou crônica que pode causar hipóxia tecidual, como:
- insuficiência cardíaca ou respiratória,
- enfarte do miocárdio recente,
- choque;
- insuficiência hepática;
- intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo;
- hora da alimentação.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso -
Generalidade
Janumet não deve ser usado em pacientes com diabetes tipo 1 e não deve ser usado no tratamento da cetoacidose diabética.
Pancreatite aguda
O uso de inibidores da DPP-4 foi associado ao risco de desenvolver pancreatite aguda. Os pacientes devem ser informados sobre o sintoma característico da pancreatite aguda: dor abdominal intensa e persistente. Observou-se resolução da pancreatite após a descontinuação da terapia. Com sitagliptina ( com ou sem tratamento de suporte), mas foram relatados casos muito raros de pancreatite necrosante ou hemorrágica e / ou morte. Se houver suspeita de pancreatite, a terapia com Janumet e outros medicamentos potencialmente suspeitos deve ser interrompida; se o diagnóstico de pancreatite aguda for confirmado, a terapia com Janumet não deve ser reiniciada. Deve-se ter cautela em pacientes com histórico de pancreatite.
Acidose láctica
A acidose láctica, uma complicação metabólica muito rara, mas grave, ocorre mais frequentemente devido ao agravamento agudo da função renal ou doença cardiorrespiratória ou sepse. O acúmulo de metformina ocorre com piora aguda da função renal e aumenta o risco de acidose láctica.
Em caso de desidratação (vómitos intensos, diarreia, febre ou redução da ingestão de líquidos), a administração de metformina deve ser temporariamente interrompida e o doente deve ser aconselhado a consultar um profissional de saúde.
Deve-se ter cuidado ao iniciar o tratamento com medicamentos que podem comprometer agudamente a função renal (como anti-hipertensivos, diuréticos e AINEs) em pacientes tratados com metformina. Outros fatores de risco para acidose láctica são consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática, diabetes mal controlada, cetose , jejum prolongado e quaisquer outras condições associadas à hipóxia, bem como o uso concomitante de medicamentos que podem causar acidose láctica (ver secções 4.3 e 4.5).
Os pacientes e / ou cuidadores devem ser informados sobre o risco de acidose láctica. A acidose láctica é caracterizada por dispneia acidótica, dor abdominal, cãibras musculares, astenia e hipotermia seguidas de coma. Se houver suspeita de sintomas, o paciente deve parar de tomar metformina e procurar atendimento médico imediato. Os achados laboratoriais de diagnóstico são diminuição do pH sangüíneo (lactato plasmático (> 5 mmol / L) e aumento do hiato aniônico e razão lactato / piruvato.
Função renal
A TFG deve ser avaliada antes do início do tratamento e posteriormente a intervalos regulares (ver secção 4.2). Janumet é contra-indicado em pacientes com TFG
Hipoglicemia
Os doentes em tratamento com Janumet em associação com uma sulfonilureia ou insulina podem estar em risco de hipoglicemia. Portanto, pode ser necessária uma redução na dose da sulfonilureia ou da insulina.
Reações de hipersensibilidade
Foram notificadas reações de hipersensibilidade graves em doentes tratados com sitagliptina na experiência pós-comercialização. Estas reações incluem anafilaxia, angioedema, doenças esfoliativas da pele, incluindo síndrome de Stevens-Johnson. O início destas reações ocorre nos 3 meses seguintes. No início da terapêutica com sitagliptina. , em alguns casos ocorreu após a primeira administração. Se houver suspeita de reação de hipersensibilidade, a terapia com Janumet deve ser descontinuada, outras causas potenciais para este evento devem ser consideradas e um tratamento alternativo para a diabetes instituído (ver secção 4.8).
Intervenções cirúrgicas
Janumet deve ser descontinuado na altura da cirurgia sob anestesia geral, raquianestesia ou peridural. A terapia não pode ser reiniciada antes de 48 horas após a cirurgia ou reiniciando a nutrição oral, desde que a função renal tenha sido reavaliada e considerada estável.
Administração de agentes de contraste iodados
A administração intravascular de agentes de contraste iodados pode causar nefropatia induzida por contraste. Isso causa acúmulo de metformina e aumenta o risco de acidose láctica. A administração de Janumet deve ser interrompida antes ou no momento da investigação por imagem e não deve ser reiniciada até pelo menos 48 horas após o exame., Desde que a função renal tenha foram reavaliados e considerados estáveis (ver seções 4.2 e 4.5).
Mudança no estado clínico de pacientes com diabetes tipo 2 previamente controlada
Um paciente com diabetes tipo 2 previamente controlado com Janumet que desenvolve anormalidades laboratoriais ou doença clínica (especialmente doença vaga e mal definida) deve ser avaliado imediatamente para cetoacidose ou acidose láctica. Eletrólitos e cetonas séricos, glicose sangüínea e, se indicado, pH sangüíneo, níveis sangüíneos de lactato, piruvato e metformina devem ser avaliados. Se ocorrer qualquer forma de acidose, a terapia deve ser descontinuada imediatamente e outras medidas corretivas apropriadas devem ser implementadas.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação -
Em pacientes com diabetes tipo 2, a administração concomitante de doses múltiplas de sitagliptina (50 mg duas vezes ao dia) e metformina (1.000 mg duas vezes ao dia) não alterou significativamente a farmacocinética da sitagliptina ou metformina.
Não foram realizados estudos de interação farmacocinética com Janumet; no entanto, estes estudos foram realizados com as substâncias ativas individuais, sitagliptina e metformina.
Uso concomitante não recomendado
Álcool
A intoxicação alcoólica aguda está associada a um risco aumentado de acidose láctica, particularmente em casos de jejum, desnutrição ou insuficiência hepática.
Agentes de contraste iodados
A administração de Janumet deve ser interrompida antes ou no momento da obtenção de imagens e não deve ser retomada até pelo menos 48 horas após o exame, desde que a função renal tenha sido reavaliada e considerada estável (ver seções 4.2 e 4.4) .
Associações que requerem precauções de uso
Alguns medicamentos podem afetar adversamente a função renal, aumentando assim o risco de acidose láctica, por exemplo. AINEs, incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase (COX) II, inibidores da ECA, antagonistas do receptor da angiotensina II e diuréticos, particularmente diuréticos de alça. Quando estes medicamentos são usados em combinação com a metformina, é necessária uma monitorização cuidadosa da função renal.
Os medicamentos catiônicos eliminados por secreção tubular renal (por exemplo, cimetidina), podem interagir com a metformina por meio de um mecanismo competitivo com sistemas de transporte tubular renal comum. Um estudo realizado em sete voluntários saudáveis mostrou que a cimetidina, administrada na dose de 400 mg duas vezes ao dia, aumentou a exposição sistémica à metformina (AUC) em 50% e a Cmax plasmática em 81%. Portanto, quando medicamentos catiônicos eliminados por secreção tubular renal são coadministrados, deve-se considerar a monitorização cuidadosa do controle glicêmico, o ajuste da dose dentro da posologia recomendada e algumas alterações na terapia do diabetes.
Os glicocorticóides (administrados sistemicamente ou localmente), agonistas beta-2 e diuréticos têm atividade hiperglicêmica intrínseca. O doente deve ser informado e deve ser efectuada uma monitorização mais frequente da glicemia, especialmente no início do tratamento com estes medicamentos.Se necessário, a dose dos medicamentos anti-hiperglicémicos deve ser ajustada durante a terapêutica com o outro medicamento e após a sua suspensão.
Os inibidores da ECA podem reduzir os níveis de glicose no sangue. Se necessário, a dose dos anti-hiperglicemiantes deve ser ajustada durante a terapia com o outro medicamento e após sua suspensão.
Efeitos de outros medicamentos na sitagliptina
Os dados em vitro e os médicos descritos abaixo sugerem que o risco de interações clinicamente relevantes com outros medicamentos concomitantes é baixo.
Educação em vitro indicou que a enzima primária responsável pelo metabolismo limitado da sitagliptina é o CYP3A4 com uma contribuição do CYP2C8. Em pacientes com função renal normal, o metabolismo, incluindo o do CYP3A4, tem um papel limitado na depuração da sitagliptina. um papel mais significativo no eliminação da sitagliptina no contexto de insuficiência renal grave ou doença renal em estágio final (ESRD). Por esta razão, é possível que inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) possam alterar a farmacocinética da sitagliptina em pacientes com insuficiência renal grave ou ESRD. Os efeitos dos inibidores potentes do CYP3A4 na insuficiência renal não foram estabelecidos em nenhum estudo clínico.
Estudos de transporte em vitro mostraram que a sitagliptina é um substrato da glicoproteína-p e do transportador de ânions orgânicos 3 (OAT3). O transporte de sitagliptina mediado por OAT3 foi inibido em vitro probenecida, embora o risco de interações clinicamente relevantes seja considerado limitado. A administração concomitante de inibidores OAT3 não foi avaliada na Vivo.
Ciclosporina: Foi realizado um estudo para avaliar o efeito da ciclosporina, um potente inibidor da glicoproteína-p, na farmacocinética da sitagliptina. A administração concomitante de uma dose oral única de 100 mg de sitagliptina e uma dose oral única de 600 mg de ciclosporina aumentou a AUC e Cmax da sitagliptina de aproximadamente 29% e 68%, respectivamente.Estas alterações na farmacocinética da sitagliptina não foram consideradas clinicamente relevantes.A depuração renal da sitagliptina não foi significativamente alterada.Portanto, não são esperadas interações relevantes com outros inibidores da glicoproteína-p.
Efeitos da sitagliptina em outros medicamentos
Digoxina: A sitagliptina teve um efeito limitado nas concentrações plasmáticas de digoxina. Após a administração de 0,25 mg de digoxina concomitantemente com 100 mg diários de sitagliptina durante 10 dias, a AUC plasmática da digoxina aumentou em média 11% e a Cmax plasmática em média 18%. Nenhum ajuste de dose de digoxina é recomendado. No entanto, a toxicidade da digoxina deve ser monitorada em pacientes com risco de toxicidade da digoxina quando a sitagliptina e a digoxina são administradas concomitantemente.
Dados em vitro sugerem que a sitagliptina não inibe ou induz as isoenzimas do CYP450. Em ensaios clínicos, a sitagliptina não alterou significativamente a farmacocinética da metformina, gliburida, sinvastatina, rosiglitazona, varfarina ou contraceptivos orais, fornecendo evidências na Vivo uma baixa propensão para causar interações com substratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 e com o transportador de cátions orgânicos (OCT). A sitagliptina pode ser um inibidor fraco da glicoproteína-p na Vivo.
04.6 Gravidez e amamentação -
Gravidez
Não existem dados adequados sobre a utilização de sitagliptina em mulheres grávidas Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva com doses elevadas de sitagliptina (ver secção 5.3).
Os dados limitados disponíveis sugerem que o uso de metformina em mulheres grávidas não está associado a um risco aumentado de malformações congênitas.Os estudos em animais com metformina não indicam efeitos prejudiciais na gravidez, desenvolvimento embrionário ou fetal, desenvolvimento natal ou pós-natal (ver também secção 5.3).
Janumet não deve ser usado durante a gravidez. Se uma paciente deseja engravidar ou se ocorrer gravidez, a terapia deve ser descontinuada e a paciente deve ser transferida para o tratamento com insulina o mais rápido possível.
Hora da alimentação
Não foram realizados estudos em animais lactantes com as substâncias ativas associadas a este medicamento. Estudos realizados com as substâncias ativas individuais demonstraram a excreção de sitagliptina e metformina no leite de ratas lactantes.A metformina é excretada no leite humano em pequenas quantidades. Não se sabe se a sitagliptina é excretada no leite humano. Portanto, Janumet não deve ser excretado no leite humano, utilizado durante o aleitamento (ver secção 4.3).
Fertilidade
Os dados em animais não sugerem um efeito do tratamento com sitagliptina na fertilidade masculina ou feminina. Faltam dados humanos.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas -
Janumet não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, ao conduzir ou utilizar máquinas, deve ter-se em consideração que foram notificados casos de tonturas e sonolência com a sitagliptina.
Além disso, quando Janumet é utilizado em associação com uma sulfonilureia ou com insulina, os doentes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia.
04.8 Efeitos indesejáveis -
Resumo do perfil de segurança
Não foram realizados estudos clínicos terapêuticos com Janumet comprimidos, embora tenha sido demonstrada a bioequivalência de Janumet com sitagliptina e metformina coadministradas (ver secção 5.2). Foram notificadas reações adversas graves, incluindo pancreatite e reações de hipersensibilidade. & EGRAVE; A hipoglicemia foi relatada em associação com sulfonilureia (13,8%) e insulina (10,9%).
Sitagliptina e metformina
Tabela de reações adversas
As reações adversas estão listadas abaixo usando a classe de sistema de órgãos MeDRA e frequência absoluta (Tabela 1). As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10); comum (≥ 1/100,
Tabela 1: Frequência das reações adversas identificadas em ensaios clínicos controlados por placebo de sitagliptina e metformina isoladamente e na experiência pós-comercialização
* Reações adversas que foram identificadas na vigilância pós-comercialização.
† Consulte a seção 4.4.
‡ Veja abaixo Estudo de segurança cardiovascular TECOS.
Descrição das reações adversas selecionadas
Algumas reações adversas foram observadas com maior frequência em estudos do uso combinado de sitagliptina e metformina com outros medicamentos antidiabéticos do que em estudos de sitagliptina e metformina isoladamente, incluindo hipoglicemia (frequência muito comum com sulfonilureia ou insulina), prisão de ventre ( comum com sulfonilureia), edema periférico (comum com pioglitazona) e dor de cabeça e boca seca (incomum com insulina).
Sitagliptina
Em estudos de monoterapia com sitagliptina 100 mg isoladamente uma vez ao dia em comparação com placebo, as reações adversas relatadas foram cefaleia, hipoglicemia, obstipação e tonturas.
Entre esses pacientes, os eventos adversos relatados, independentemente da relação causal com o medicamento, que ocorreram em pelo menos 5% dos casos, incluíram infecção do trato respiratório superior e nasofaringite. Além disso, osteoartrite e dor nas extremidades foram relatadas raramente (> 0,5% maior entre aqueles que usam sitagliptina do que no grupo de controle).
Metformina
Os sintomas gastrointestinais foram notificados muito frequentemente em ensaios clínicos e na utilização pós-comercialização de metformina. Os sintomas gastrointestinais, como náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal e perda de apetite ocorrem mais frequentemente no início da terapêutica e na maioria dos casos remitem espontaneamente. As reações adversas associadas à metformina incluem gosto metálico (comum); acidose láctica, distúrbios da função hepática, hepatite, urticária, eritema e prurido (muito raro). O tratamento de longo prazo com metformina foi associado a uma redução na absorção de vitamina B12 que muito raramente pode levar à deficiência de vitamina B12 clinicamente significativa (por exemplo, anemia megaloblástica). As categorias de frequência baseiam-se nas informações do Resumo das Características do Medicamento da metformina, disponível na União Europeia.
Estudo de segurança cardiovascular TECOS
O estudo de Avaliação dos Resultados Cardiovasculares com Sitagliptina (TECOS) incluiu 7.332 pacientes tratados com sitagliptina, 100 mg por dia (ou 50 mg por dia se a eTFG basal fosse ≥ 30 e HbA1c e para fatores de risco CV. L "Incidência geral de eventos adversos graves em pacientes tratados com sitagliptina foi semelhante ao de pacientes tratados com placebo.
Na população com intenção de tratar, entre os pacientes que estavam usando insulina e / ou uma sulfonilureia no início do estudo, a incidência de hipoglicemia grave foi de 2,7% em pacientes tratados com sitagliptina e 2,5% em pacientes tratados com placebo; entre os pacientes que não estavam usando insulina e / ou uma sulfonilureia no início do estudo, a incidência de hipoglicemia grave foi de 1,0% em pacientes tratados com sitagliptina e 0,7% em pacientes tratados com placebo. A incidência de diagnósticos confirmados de eventos de pancreatite foi de 0,3% em pacientes tratados com sitagliptina e 0,2% em pacientes tratados com placebo.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas que ocorram após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através da Agência Italiana de Medicamentos. , site: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdose -
Durante os ensaios clínicos controlados em indivíduos saudáveis, foram administradas doses únicas de sitagliptina até 800 mg. Aumentos mínimos no QTc, não considerados clinicamente relevantes, foram observados com uma dose de sitagliptina de 800 mg em um estudo. Não há experiência com doses acima de 800 mg em estudos clínicos. Em estudos de Fase I de dose múltipla, não houve reações clínicas adversas consideradas relacionadas com doses de sitagliptina até 600 mg por dia por períodos de até 10 dias e 400 mg por dia por períodos de até 28 dias.
Uma grande sobredosagem de metformina (ou fatores de risco coexistentes para acidose láctica) pode causar acidose láctica, que é uma emergência médica e deve ser tratada no hospital. A hemodiálise é o método mais eficaz de remoção de lactato e metformina.
Em estudos clínicos, aproximadamente 13,5% da dose foi removida ao longo de uma sessão de hemodiálise de 3-4 horas. A hemodiálise prolongada pode ser considerada se considerada clinicamente apropriada.A dialisabilidade da sitagliptina com diálise peritoneal é desconhecida.
Em caso de sobredosagem, é razoável usar medidas de suporte comuns, por exemplo, remover o material não absorvido do trato gastrointestinal, usar monitoramento clínico (incluindo eletrocardiografia) e instituir cuidados de suporte, se necessário.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS -
05.1 "Propriedades farmacodinâmicas -
Grupo farmacoterapêutico: medicamentos usados no diabetes, combinações de hipoglicemiantes orais.
Código ATC: A10BD07.
Janumet é uma "combinação de dois medicamentos anti-hiperglicêmicos com mecanismo de ação complementar" para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2: fosfato de sitagliptina, um inibidor da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) e cloridrato de metformina, pertencente à classe da biguanida .
Sitagliptina
Mecanismo de ação
O fosfato de sitagliptina é um inibidor oral ativo, potente e altamente seletivo da enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) para o tratamento do diabetes tipo 2. Os inibidores DPP-4 são uma classe de medicamentos que atuam aumentando os níveis de incretina: inibindo a enzima DPP-4, a sitagliptina aumenta os níveis das duas hormonas ativas conhecidas do grupo das incretinas, o péptido 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o polipéptido insulinotrópico dependente da glucose (GIP). As incretinas fazem parte de um sistema endógeno envolvido na regulação fisiológica da homeostase da glicose. Quando a glicose no sangue está normal ou elevada, o GLP-1 e o GIP aumentam a síntese e a liberação de insulina pelas células beta pancreáticas. O GLP-1 diminui. Além disso, o glucagon secreção pelas células alfa pancreáticas, com produção de glicose hepática reduzida. Quando a glicose no sangue está baixa, a liberação de insulina não é aumentada e a secreção de glucagon não é suprimida. A sitagliptina é um inibidor potente e altamente seletivo da enzima DPP-4 e não inibe a atividade de enzimas estreitamente relacionadas DPP-8 ou DPP-9 em concentrações terapêuticas. A sitagliptina difere na estrutura química e na ação farmacológica dos análogos de GLP-1, insulina, sulfonilureias ou meglitinidas, biguanidas, agonistas do receptor gama ativados por proliferador de peroxissoma (PPARγ), alfa inibidores de -glucosidase e análogos de amilina.
Num estudo de 2 dias em indivíduos saudáveis, a sitagliptina por si só aumentou as concentrações de GLP-1 ativo, enquanto a metformina por si só aumentou as concentrações de GLP-1 ativa e total de forma semelhante. A co-administração de sitagliptina e metformina teve um efeito aditivo nas concentrações de GLP-1 ativo. A sitagliptina, mas não a metformina, aumentou as concentrações de GIP ativo.
Eficácia clínica e segurança
No geral, a sitagliptina melhorou o controle glicêmico quando usada sozinha ou em terapia combinada.
Em estudos clínicos, a sitagliptina sozinha melhorou o controle glicêmico com reduções significativas na hemoglobina A1c (HbA1c) e na glicose plasmática pós-prandial e em jejum.
A redução na glicose plasmática em jejum (FPG) foi observada em 3 semanas, quando a primeira medição FPG foi feita. A incidência de hipoglicemia observada em pacientes tratados com sitagliptina foi semelhante à do placebo.O peso corporal não aumentou em relação ao valor basal com a terapia com sitagliptina.
Melhorias foram observadas em marcadores substitutos da função das células beta, incluindo HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proporção pró-insulina / insulina e medidas de resposta das células beta ao teste de tolerância à refeição com amostragem frequente.
Estudos com sitagliptina em combinação com metformina
Num estudo de 24 semanas controlado com placebo que avaliou a eficácia e segurança da adição de sitagliptina 100 mg uma vez por dia ao tratamento com metformina em curso, a sitagliptina produziu melhorias significativas nos parâmetros glicémicos em comparação com o placebo. A alteração do peso corporal em relação ao valor basal em pacientes tratados com sitagliptina foi semelhante à dos pacientes tratados com placebo. Neste estudo, houve uma incidência semelhante de hipoglicemia em pacientes tratados com sitagliptina ou placebo.
Em um estudo fatorial de terapia inicial de 24 semanas controlado por placebo, sitagliptina 50 mg duas vezes ao dia em combinação com metformina (500 mg ou 1.000 mg duas vezes ao dia) proporcionou melhorias significativas nos parâmetros glicêmicos em comparação com ambas as monoterapias. A redução do peso corporal com a terapia concomitante com sitagliptina e metformina foi semelhante à observada com metformina isolada ou com placebo; Não houve alteração da linha de base em pacientes que tomaram sitagliptina isoladamente.A incidência de hipoglicemia foi semelhante entre os grupos de tratamento.
Estudo com sitagliptina em combinação com metformina e uma sulfonilureia
Um estudo controlado por placebo de 24 semanas foi desenhado para avaliar a eficácia e segurança da sitagliptina (100 mg uma vez ao dia) adicionada à glimepirida (sozinha ou em combinação com metformina). A adição de sitagliptina à glimepirida e metformina proporcionou melhorias significativas nos parâmetros glicêmicos . Os pacientes tratados com sitagliptina tiveram um aumento modesto no peso corporal (+1,1 kg) em comparação com os pacientes tratados com placebo.
Estudo com sitagliptina em combinação com metformina e um agonista PPARγ
Um estudo controlado por placebo de 26 semanas foi desenhado para avaliar a eficácia e segurança da sitagliptina (100 mg uma vez ao dia) adicionada à combinação de pioglitazona e metformina. A adição de sitagliptina à pioglitazona e metformina resultou em melhorias significativas nos parâmetros glicêmicos. A alteração no peso corporal desde o valor basal foi semelhante em pacientes tratados com sitagliptina e naqueles tratados com placebo. A incidência de hipoglicemia também foi semelhante nos pacientes tratados com placebo Pacientes tratados com sitagliptina ou placebo.
Estudo com sitagliptina em combinação com metformina e insulina
Um estudo controlado por placebo de 24 semanas foi desenhado para avaliar a eficácia e segurança da sitagliptina (100 mg uma vez ao dia) adicionada à insulina (em uma dose estável por pelo menos 10 semanas) com ou sem metformina (pelo menos 1.500 mg). Em pacientes que tomam insulina pré-misturada, a dose diária média foi de 70,9 U / dia. Em pacientes que tomam insulina não pré-misturada (ação intermediária / ação longa), a dose diária média foi 44,3 U / dia. A Tabela 2 mostra os dados de 73% dos pacientes em uso de metformina. A adição de sitagliptina à insulina induziu melhorias significativas nos parâmetros glicêmicos. Não houve mudança significativa no peso corporal da linha de base em nenhum dos grupos.
Tabela 2: Resultados para HbA1c em estudos de terapia combinada de sitagliptina e
metformina controlada por placebo *
* Todos os pacientes tratados (análise por intenção de tratar).
† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para o estado da terapia anti-hiperglicêmica anterior e o valor basal.
‡ p
|| HbA1c (%) em 24 semanas.
¶ HbA1c (%) em 26 semanas.
§ Mínimos quadrados significa ajustado para o uso de insulina na Visita 1 [pré-misturado versus não pré-misturado (ação intermediária ou longa)] e linha de base.
Em um estudo de 52 semanas comparando a eficácia e segurança da adição de sitagliptina 100 mg uma vez ao dia ou glipizida (uma sulfonilureia) em pacientes com controle glicêmico inadequado em monoterapia com metformina, a sitagliptina foi semelhante à glipizida na redução de HbA1c. (Alteração média de -0,7% de linha de base até a semana 52, com HbA1c de linha de base de aproximadamente 7,5% em ambos os grupos.) A dose média de glipizida usada no grupo de comparação foi de 10 mg / dia com aproximadamente 40% dos pacientes necessitando de uma dose de glipizida ≤ 5 mg / dia ao longo do estudo . Os pacientes no grupo da sitagliptina, no entanto, experimentaram mais interrupções devido à falta de eficácia do que no grupo da glipizida. Com sitagliptina mostrou uma diminuição média significativa no peso corporal desde o início (-1,5 kg) em comparação com um ganho de peso significativo observado em pacientes que receberam glipizida ( +1,1 kg). Neste estudo, a relação pró-insulina / insulina, um marcador da síntese e da eficiência de liberação da insulina, melhorou com a sitagliptina e piorou com o tratamento com glipizida. A incidência de hipoglicemia no grupo da sitagliptina (4,9%) foi significativamente menor do que no grupo da glipizida (32,0%).
Um estudo controlado por placebo de 24 semanas envolvendo 660 pacientes foi desenhado para avaliar a eficácia poupadora da insulina e a segurança da sitagliptina (100 mg uma vez ao dia) adicionada à insulina glargina com ou sem metformina (pelo menos 1.500 mg) durante a intensificação da terapia com insulina. Entre os pacientes em uso de metformina, a HbA1c basal foi de 8,70% e a dose basal de insulina foi de 37 UI / dia. Os pacientes foram instruídos a titular a dose de insulina glargina com base nos valores de glicose em jejum medidos por punção digital. Entre os pacientes que tomam metformina, na semana 24, o aumento na dose diária de insulina foi de 19 UI / dia em pacientes tratados com sitagliptina e 24 UI / dia em pacientes tratados com placebo. A redução na HbA1c em pacientes tratados com sitagliptina, metformina e insulina foi -1,35% versus -0,90% em pacientes tratados com placebo, metformina e insulina, uma diferença de -0,45% [IC 95%: -0,62, - 0,29]. A incidência de hipoglicemia foi de 24,9% em pacientes tratados com sitagliptina, metformina e insulina e 37,8% em pacientes tratados com placebo, metformina e insulina. A diferença deveu-se principalmente a uma maior porcentagem de pacientes no grupo de placebo que apresentaram 3 ou mais episódios de hipoglicemia (9,1 vs. 19,8%). Não houve diferença na incidência de hipoglicemia grave.
Metformina
Mecanismo de ação
A metformina é uma biguanida com efeitos anti-hiperglicêmicos, que reduz os níveis de glicose plasmática basal e pós-prandial. Não estimula a secreção de insulina e, portanto, não produz hipoglicemia.
A metformina pode atuar por três mecanismos:
- reduzir a produção de glicose no fígado ao inibir a gliconeogênese e a glicogenólise
- no músculo, aumentando ligeiramente a sensibilidade à insulina, melhorando a captação periférica de glicose e sua utilização
- retardar a absorção intestinal de glicose.
A metformina estimula a síntese intracelular de glicogênio agindo na glicogênio sintase. A metformina aumenta a capacidade de transporte de tipos específicos de transportadores de glicose de membrana (GLUT-1 e GLUT-4).
Eficácia clínica e segurança
Em humanos, independentemente de sua ação sobre a glicose no sangue, a metformina tem um efeito favorável no metabolismo lipídico. Esse efeito foi demonstrado em doses terapêuticas em ensaios clínicos controlados de médio e longo prazo: a metformina reduz os níveis de colesterol total, colesterol LDL e triglicerídeos .
O estudo prospectivo randomizado UKPDS demonstrou o benefício de longo prazo do controle glicêmico intensivo no diabetes tipo 2. A análise dos resultados em pacientes com sobrepeso tratados com metformina após falha da dieta isoladamente mostrou:
- uma redução significativa no risco absoluto de quaisquer complicações relacionadas ao diabetes no grupo de tratamento com metformina (29,8 eventos / 1.000 pacientes-ano) contra dieta sozinha (43,3 eventos / 1.000 pacientes-ano), p = 0,0023, e contra os grupos de tratamento combinado de sulfonilureia e insulina em monoterapia (40,1 eventos / 1.000 pacientes-ano), p = 0,0034 - uma redução significativa no risco absoluto de qualquer tipo de morte relacionada ao diabetes: metformina 7,5 eventos / 1.000 pacientes-ano, dieta isolada 12,7 eventos / 1.000 pacientes-ano, p = 0,017
- uma redução significativa no risco absoluto de mortalidade total: metformina 13,5 eventos / 1.000 pacientes-ano contra dieta isolada 20,6 eventos / 1.000 pacientes-ano, (p = 0,011), e versus grupos de sulfonilureia combinada e monoterapia com insulina 18,9 eventos / 1.000 pacientes-ano (p = 0,021)
- uma redução significativa no risco absoluto de enfarte do miocárdio: metformina 11 eventos / 1.000 doentes-ano, dieta isolada 18 eventos / 1.000 doentes-ano, (p = 0,01).
TECOS foi um estudo randomizado em 14.671 pacientes na população com intenção de tratar com valores de HbA1c variando de ≥ 6,5 a 8,0% e com doença CV estabelecida tratada com sitagliptina (7.332) 100 mg por dia (ou 50 mg por dia se basal eTFG era ≥ 30 e
Ao longo do estudo, a diferença média geral estimada (DP) em HbA1c entre os grupos de sitagliptina e placebo foi de 0,29%, IC de 95% (-0,32, -0,27); p
O desfecho cardiovascular primário foi um composto de morte cardiovascular de início precoce, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização por angina instável. Os desfechos cardiovasculares secundários incluíram início precoce de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou AVC fatal; início dos componentes individuais do endpoint primário composto; morte por qualquer causa; e internações hospitalares por insuficiência cardíaca congestiva.
Após um acompanhamento médio de três anos, a sitagliptina, quando adicionada à terapia normalmente usada, não aumentou o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores ou o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação com a terapia geralmente usada sem sitagliptina em pacientes com diabetes tipo. 2 (Tabela 3).
Tabela 3: Taxas de desfechos cardiovasculares compostos e principais desfechos secundários
* A taxa de incidência por 100 pacientes-ano é calculada como 100 × (número total de pacientes com ≥1 evento durante o período de exposição elegível para o total de pacientes-anos de acompanhamento).
† Com base em um modelo de Cox estratificado regionalmente. Para desfechos compostos, o valor p corresponde a um teste de não inferioridade para demonstrar que a razão de risco é inferior a 1,3. Para todos os outros desfechos, o valor p corresponde a um teste para diferenças nas taxas de risco.
‡ A análise de hospitalização por insuficiência cardíaca foi ajustada para história anamnéstica de insuficiência cardíaca no início do estudo.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Janumet em todos os subgrupos da população pediátrica na diabetes mellitus tipo 2 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
05.2 "Propriedades farmacocinéticas -
Janumet
Um estudo de bioequivalência realizado em pessoas saudáveis demonstrou que os comprimidos combinados de Janumet (sitagliptina / cloridrato de metformina) são bioequivalentes à administração concomitante de comprimidos únicos de fosfato de sitagliptina e cloridrato de metformina.
As propriedades farmacocinéticas das substâncias ativas individuais de Janumet são apresentadas a seguir.
Sitagliptina
Absorção
Após a administração oral de uma dose de 100 mg a indivíduos saudáveis, a sitagliptina foi rapidamente absorvida, com o pico das concentrações plasmáticas (mediana Tmax) 1 a 4 horas após a dose, a AUC plasmática média da sitagliptina foi de 8,52 mcM • agora, Cmax foi 950 nM A biodisponibilidade absoluta da sitagliptina é de aproximadamente 87%. Uma vez que a co-administração de uma refeição rica em gorduras com sitagliptina não teve efeito na farmacocinética, a sitagliptina pode ser tomada com ou sem refeições.
A AUC plasmática da sitagliptina aumentou proporcionalmente à dose.A proporcionalidade da dose não foi estabelecida para Cmax e C24h (Cmax aumentou mais do que a proporcionalidade da dose e C24h aumentou em menor extensão. No que diz respeito à proporcionalidade da dose).
Distribuição
O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio após uma dose intravenosa única de 100 mg de sitagliptina a indivíduos saudáveis é de aproximadamente 198 litros. A fração da sitagliptina ligada às proteínas plasmáticas de forma reversível é baixa (38%).
Biotransformação
A sitagliptina é eliminada inalterada principalmente pela urina e o metabolismo é uma via metabólica menor. Aproximadamente 79% da sitagliptina é excretada inalterada na urina.
Após uma dose oral de sitagliptina [14C], aproximadamente 16% da radioatividade foi excretada como metabólitos da sitagliptina. Foram encontrados vestígios de 6 metabolitos da sitagliptina e não se espera que contribuam para a atividade inibitória da DPP-4 plasmática da sitagliptina. em vitro indicou que a enzima principal responsável pelo metabolismo limitado da sitagliptina é o CYP3A4, com uma contribuição do CYP2C8.
Dados em vitro mostraram que a sitagliptina não é um inibidor das isoenzimas CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 e não é um indutor de CYP3A4 e CYP1A2.
Eliminação
Após a administração de uma dose de sitagliptina [14C] por osem indivíduos saudáveis, aproximadamente 100% da radioatividade administrada foi eliminada nas fezes (13%) ou na urina (87%) dentro de uma semana após a administração. O aparente t1 / 2 terminal após uma dose de 100 mg de sitagliptina por os foi cerca de 12,4 horas. A sitagliptina acumula-se apenas minimamente com doses múltiplas. A depuração renal foi de aproximadamente 350 mL / min.
A eliminação da sitagliptina ocorre principalmente por excreção renal e envolve secreção tubular ativa.A sitagliptina é um substrato para o transportador de ânion orgânico humano 3 (hOAT-3), que pode estar envolvido na eliminação renal da sitagliptina. A relevância clínica do hOAT-3 no transporte da sitagliptina não foi estabelecida. A sitagliptina também é um substrato da glicoproteína-p, que também pode estar envolvida na mediação da eliminação renal da sitagliptina. No entanto, a ciclosporina, um inibidor da glicoproteína-p, não reduziu a depuração renal da sitagliptina. A sitagliptina não é um substrato da sitagliptina. Transportadores OCT2 ou OAT1 ou PEPT1 / 2. Em vitro, a sitagliptina não inibiu o transporte mediado por OAT3 (IC50 = 160 mcM) ou p-glicoproteína (até 250 mcM) em concentrações plasmáticas terapeuticamente relevantes. Num estudo clínico, a sitagliptina teve um efeito limitado nas concentrações plasmáticas de digoxina, indicando que a sitagliptina pode ser um inibidor fraco da glicoproteína-p.
Características dos pacientes
A farmacocinética da sitagliptina foi geralmente semelhante em indivíduos saudáveis e em pacientes com diabetes tipo 2.
Insuficiência renal
Um estudo aberto de dose única foi conduzido para avaliar a farmacocinética de uma dose reduzida de sitagliptina (50 mg) em pacientes com vários graus de insuficiência renal crônica em comparação com indivíduos saudáveis de controle. O estudo incluiu pacientes com insuficiência renal classificados pela depuração da creatinina como leve (50 a
Os pacientes com insuficiência renal leve não apresentaram aumentos clinicamente significativos nas concentrações plasmáticas de sitagliptina em comparação com controles saudáveis. Observou-se um aumento de aproximadamente 2 vezes na AUC plasmática da sitagliptina em pacientes com insuficiência renal moderada e um aumento de aproximadamente 4 vezes na AUC plasmática em pacientes com insuficiência renal grave e ESRD em hemodiálise. A sitagliptina foi removida em grau limitado por hemodiálise (13,5% ao longo de uma sessão de hemodiálise de 3 a 4 horas, começando 4 horas após a dose).
Insuficiência hepática
Não é necessário ajuste da dose de sitagliptina em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (pontuação de Child-Pugh ≤ 9). Não existe experiência clínica em doentes com compromisso hepático grave (pontuação de Child-Pugh> 9) .No entanto, uma vez que a sitagliptina é eliminada principalmente por via renal, não é esperado que o compromisso hepático grave afete a farmacocinética da sitagliptina.
Cidadãos idosos
Não é necessário ajuste de dose com base na idade. A idade não teve impacto clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base nos dados de uma análise farmacocinética populacional de Fase I e Fase II. Em idosos (65 a 80 anos), concentrações plasmáticas aproximadamente 19% maiores de sitagliptina do que em jovens.
População pediátrica
Não foram realizados estudos com sitagliptina em pacientes pediátricos.
Outras características dos pacientes
Nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo, etnia ou índice de massa corporal (IMC). Estas características não tiveram um efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em dados de uma análise farmacocinética composta de Fase I e dados de uma análise farmacocinética populacional de Fase I e Fase II.
Metformina
Absorção
Após uma dose oral de metformina, o T é atingido em 2,5 horas. Em indivíduos saudáveis, a biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de metformina 500 mg é de aproximadamente 50-60%. Após uma dose oral, a fração não absorvida recuperada nas fezes foi de 20-30%.
Após administração oral, a absorção da metformina é saturável e incompleta.A farmacocinética da absorção da metformina é considerada não linear. As concentrações plasmáticas em estado estacionário são atingidas em 24-48 horas e são geralmente menores que 1 mcg / mL nas doses e esquemas de dosagem usuais de metformina. Em ensaios clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de metformina (Cmax) não excederam 5 mcg / mL, mesmo em doses máximas.
Os alimentos reduzem a extensão da absorção de metformina e a retarda ligeiramente. Após a administração de uma dose de 850 mg, houve uma diminuição de 40% nas concentrações plasmáticas máximas, uma diminuição de 25% na AUC e um prolongamento de 35 minutos do tempo até à concentração plasmática máxima. A relevância clínica desta redução é desconhecida.
Distribuição
A ligação às proteínas é insignificante. A metformina decompõe-se nos glóbulos vermelhos. O pico sanguíneo é inferior ao pico plasmático e é atingido aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos provavelmente representam um compartimento secundário de distribuição. O volume médio de distribuição variou de 63 - 276 L.
Biotransformação
A metformina é excretada inalterada na urina. Nenhum metabólito foi identificado em humanos.
Eliminação
A depuração renal da metformina é> 400 mL / min, indicando que a metformina é eliminada por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas. Quando há insuficiência renal, a depuração renal é reduzida em proporção à da creatinina e, portanto, há um prolongamento da meia-vida de "meia-vida, resultando em níveis plasmáticos aumentados de metformina.
05.3 Dados de segurança pré-clínica -
Não foram realizados estudos em animais com Janumet.
Em estudos de 16 semanas em que os cães foram tratados com metformina isoladamente ou com uma combinação de metformina e sitagliptina, não foi observada toxicidade adicional com a terapia combinada. O nível de efeito não observado (NOEL) nestes estudos foi observado em exposições à sitagliptina aproximadamente 6 vezes a exposição humana e exposições à metformina aproximadamente 2,5 vezes a exposição humana.
Os dados a seguir são derivados de estudos realizados com sitagliptina ou metformina separadamente.
Sitagliptina
Toxicidade renal e hepática foram observadas em roedores com valores de exposição sistêmica iguais a 58 vezes a exposição humana, enquanto o nível sem efeito foi encontrado em 19 vezes a exposição humana. Em ratos, anormalidades nos incisivos foram observadas em níveis de exposição iguais a 67 vezes a exposição clínica humana; o nível sem efeito para este evento foi de 58 vezes com base em um estudo em ratos de 14 semanas. A relevância destes dados para os humanos é desconhecida. Sinais físicos transitórios relacionados com o tratamento foram observados em cães com níveis de exposição aproximadamente 23 vezes superiores ao nível de exposição clínica, alguns dos quais sugerem toxicidade neural, como respiração com a boca aberta., Salivação, branco êmese espumosa, ataxia, tremor, diminuição da atividade e / ou postura dobrada. Em doses equivalentes a aproximadamente 23 vezes o nível de exposição sistêmica em humanos, degeneração do músculo esquelético muito leve a leve também foi observada histologicamente.Não foi encontrado nenhum nível de efeito para esses eventos em uma exposição igual a 6 vezes o nível de exposição clínica.
A sitagliptina não demonstrou genotoxicidade em estudos pré-clínicos. A sitagliptina não foi carcinogênica em camundongos. Em ratos, houve um aumento na incidência de adenomas e carcinomas hepáticos em níveis de exposição sistêmica iguais a 58 vezes a exposição humana. Uma vez que a hepatotoxicidade se mostrou correlacionada com a indução de câncer de fígado em ratos, esse aumento de tumores hepáticos em ratos é provavelmente secundária à toxicidade hepática crônica que ocorre com essas altas doses.
Devido à grande margem de segurança (19 vezes neste nível sem efeito), essas lesões neoplásicas não são consideradas relevantes para as circunstâncias de exposição em humanos.
Não foram observados efeitos adversos na fertilidade relacionados com o tratamento em ratos machos e fêmeas tratados com sitagliptina antes e durante o acasalamento.
Em estudos de desenvolvimento pré / pós-natal conduzidos em ratos, a sitagliptina não mostrou efeitos adversos.
Os estudos de toxicidade reprodutiva demonstraram um pequeno aumento relacionado com o tratamento na incidência de malformações das costelas fetais (costelas ausentes, hipoplásicas e onduladas) na prole de ratos com níveis de exposição sistémica 29 vezes superiores aos níveis de exposição humanos. A toxicidade materna foi observada em coelhos com níveis de exposição superiores a 29 vezes os níveis de exposição humana. Devido às amplas margens de segurança, estes resultados não sugerem a presença de riscos reprodutivos relevantes em humanos. A sitagliptina é excretada em quantidades apreciáveis no leite de ratas lactantes (razão leite / plasma: 4: 1).
Metformina
Os dados não clínicos relacionados à metformina não mostram nenhum risco especial para humanos, com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico, toxicidade reprodutiva.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS -
06.1 Excipientes -
Núcleo do tablet
celulose microcristalina (E460),
povidona K29 / 32 (E1201),
lauril sulfato de sódio,
estearil fumarato de sódio.
Revestimento de comprimido
Álcool polivinílico,
macrogol 3350,
talco (E553b),
dióxido de titânio (E171),
óxido de ferro vermelho (E172),
óxido de ferro preto (E172).
06.2 Incompatibilidade "-
Não é relevante.
06.3 Período de validade "-
2 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento -
Não armazene acima de 30 ° C.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem -
Bolhas opacas (PVC / PE / PVDC e alumínio).
Embalagens de 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 comprimidos revestidos por película, embalagens múltiplas contendo 196 (2 embalagens de 98) e 168 (2 embalagens de 84) comprimidos revestidos por película. Embalagem de 50 x 1 comprimido revestido por película em blisters destacáveis para dose única.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio -
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA "AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO" -
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO -
EU / 1/08/455/001
038672010
EU / 1/08/455/002
038672022
EU / 1/08/455/003
038672034
EU / 1/08/455/004
038672046
EU / 1/08/455/005
038672059
EU / 1/08/455/006
038672061
EU / 1/08/455/007
038672073
EU / 1/08/455/015
EU / 1/08/455/017
038672174
EU / 1/08/455/019
038672198
EU / 1/08/455/020
038672200
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO -
Data da primeira autorização: 16 de julho de 2008
Data da renovação mais recente: 13 de março de 2013
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO -
12 de dezembro de 2016
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