Ingredientes ativos: Lisinopril, Hidroclorotiazida
ZESTORETIC 20 mg + comprimidos de 12,5 mg
Por que o Zestoretic é usado? Para que serve?
CATEGORIA FARMACOTERAPÊUTICA
Inibidor da ECA (inibidor da enzima de conversão da angiotensina) e diurético, em combinação.
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Zestoretic é indicado para o tratamento da hipertensão essencial em pacientes para os quais a terapia combinada é apropriada.
Contra-indicações Quando Zestoretic não deve ser usado
Hipersensibilidade ao lisinopril, a qualquer um dos excipientes ou a outros inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE
Hipersensibilidade à hidroclorotiazida e a outros medicamentos derivados da sulfonamida.
Anuria.
História de angioedema relacionado ao tratamento anterior com inibidores da enzima de conversão da angiotensina
Angioedema hereditário ou idiopático.
Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver Advertências especiais).
Insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml / min).
Insuficiência hepática grave.
O uso concomitante de Zestoretic com produtos contendo aliscireno é contra-indicado em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (TFG <60 ml / min / 1,73 m2)
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Zestoretic
Antes de iniciar a terapia, informe o seu médico se:
- você tem estenose da válvula aórtica ou mitral / cardiomiopatia hipertrófica ou estenose da artéria renal;
- você tem problemas como diarreia ou vômitos, gota, problemas hepáticos ou renais, se você está fazendo diálise ou transplante de rim ou dietas com baixo teor de sal ou está fazendo tratamentos dessensibilizantes para alguma alergia, por exemplo, picadas de insetos;
- teve reações alérgicas, possivelmente com inchaço das mãos, pés ou tornozelos, face, lábios, língua e / ou garganta com dificuldade em respirar. Informe o seu médico se uma reação semelhante já ocorreu a um membro da família por qualquer motivo.
- tratamento de separação de sangue (aférese) é necessário
- você está tomando algum dos seguintes medicamentos usados para tratar a hipertensão:
- um antagonista do receptor da 'angiotensina II' (ARAII) (também conhecido como sartans, por exemplo, valsartan, telmisartan, irbesartan), particularmente se tiver problemas renais relacionados com a diabetes.
- aliscireno.
O seu médico pode verificar a função renal, a pressão arterial e a quantidade de eletrólitos (como o potássio) no sangue em intervalos regulares. Veja também o que é relatado em "Contra-indicações".
Informe também o seu médico se tiver hipotensão (pressão arterial baixa que pode se manifestar como uma sensação de fraqueza ou tonturas).
Etnia
Os inibidores da enzima conversora (inibidores da ECA) causam angioedema com mais frequência em pacientes negros do que em não negros. Como com outros inibidores da ECA, o lisinopril pode ser menos eficaz na redução da pressão arterial em pacientes negros do que em pacientes negros. Não negros, possivelmente devido a uma maior prevalência de baixas concentrações de renina na população negra hipertensa.
Lítio
A combinação de inibidores da ECA e lítio e lisinopril geralmente não é recomendada (veja Interações).
Desequilíbrio eletrolítico
Como acontece com qualquer paciente em terapia diurética, a determinação periódica dos eletrólitos séricos deve ser realizada em intervalos apropriados.
As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem causar desequilíbrio hidroeletrolítico (hipocalemia, hiponatremia e alcalose hipoclorêmica). Os sinais indicadores de desequilíbrio eletrolítico ou hídrico são boca seca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, cãibras ou dores musculares, fadiga muscular, hipotensão, oligúria , taquicardia e distúrbios gastrointestinais, como náuseas e vômitos.
Hiponatremia dilucional pode ocorrer em pacientes edematosos em clima quente. A deficiência de cloreto é geralmente leve e não requer tratamento. Foi demonstrado que as tiazidas aumentam a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia.
As tiazidas podem diminuir a excreção urinária de cálcio e causar aumentos leves e intermitentes do cálcio. Hipercalcemia acentuada pode revelar hiperparatireoidismo assintomático. A terapia com tiazidas deve ser descontinuada antes da realização dos testes de função da paratireoide.
Hipercalemia
Foram observados aumentos do potássio sérico em alguns pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo lisinopril. Pacientes com risco de desenvolver hipercalemia incluem aqueles com insuficiência renal, diabetes mellitus ou aqueles em tratamento concomitante com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, ou aqueles pacientes em outros medicamentos com aumento do potássio sérico (por exemplo heparina). Se o uso concomitante dos agentes acima for considerado necessário, o monitoramento regular do potássio sérico é recomendado (ver Interações).
Pacientes diabéticos
Em pacientes diabéticos em tratamento com medicamentos antidiabéticos orais ou insulina, o controle glicêmico deve ser monitorado de perto durante o primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA (ver Interações).
Neutropenia e agranulocitose
Neutropenia / agranulocitose, trombocitopenia e anemia foram relatadas em pacientes recebendo inibidores da ECA. Em pacientes com função renal normal e na ausência de outros fatores de complicação, raramente ocorre neutropenia. A neutropenia e a agranulocitose desaparecem após a interrupção do tratamento com inibidores da ECA.
O lisinopril deve ser administrado com extrema cautela a pacientes com doença do colágeno, em terapia imunossupressora, alopurinol ou procainamida, ou que apresentem uma combinação desses fatores complicadores, especialmente em insuficiência renal prévia. Alguns desses pacientes desenvolveram infecções graves, que em alguns casos não responderam à terapia antibiótica intensiva. Se esses pacientes forem tratados com lisinopril, o monitoramento periódico da contagem de leucócitos é recomendado e os pacientes devem ser instruídos a relatar quaisquer episódios de infecção.
Tosse
Foi relatada tosse com o uso de inibidores da ECA, que é caracteristicamente não produtiva, persistente e desaparece com a descontinuação da terapia.
A tosse induzida por inibidores da ECA deve ser considerada no diagnóstico diferencial da tosse.
A dose inicial pode causar uma queda da pressão arterial maior do que a que ocorre subsequentemente com a continuação do tratamento. Pode ocorrer uma sensação de fraqueza ou tontura; nesses casos, pode ser útil deitar-se. Se os sintomas persistirem consulte seu médico.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Zestoretic
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, mesmo sem receita médica.
Em particular, antes de iniciar a terapia, informe o seu médico se:
- está a tomar outros medicamentos, especialmente diuréticos (incluindo poupadores de potássio), outros medicamentos anti-hipertensivos (para o tratamento da hipertensão), incluindo aqueles que contêm aliscireno, que quando administrados concomitantemente podem aumentar o efeito anti-hipertensivo, indometacina (ou outros medicamentos para o tratamento de artrite ou dores musculares), lítio (para certos problemas psiquiátricos), ouro injetável (para o tratamento da artrite reumatóide), AINEs (anti-inflamatórios não esteroides) que, quando administrados concomitantemente com inibidores da ECA, podem diminuir o efeito anti-hipertensivo e pacientes com insuficiência renal podem levar a uma "redução adicional da função renal; alopurinol, citostáticos, agentes imunossupressores e procainamida que, quando administrados em conjunto com inibidores da ECA, podem aumentar o risco de leucopenia;
- você tem diabetes, pois os diuréticos tiazídicos podem causar a necessidade de ajustar a dose de medicamentos antidiabéticos, incluindo insulina;
- estão a tomar medicamentos para a tensão arterial contendo aliscireno e têm diabetes mellitus;
- você está tomando suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio;
- está a tomar medicamentos para a tensão arterial contendo aliscireno e tem problemas renais;
- estão tomando medicamentos que induzem torsades de pointes (alguns antiarrítmicos, alguns antipsicóticos),
- estão tomando nitroglicerina e outros nitratos ou outros vasodilatadores;
- estão tomando relaxantes musculares (por exemplo, cloreto de tubocurarina)
- estão tomando antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos e anestésicos,
- estão tomando simpaticomiméticos;
- você está tomando anfotericina B (parenteral), carbenoxolona ou laxantes estimulantes;
- você está tomando sais de cálcio;
- estão tomando glicosídeos cardíacos;
- você está tomando colestiramina e colestipol;
- você está tomando trimetoprim;
- você está tomando sotalol;
- você está tomando ciclosporina.
Quando administrados juntos, os seguintes medicamentos podem interagir com os diuréticos tiazídicos: Álcool - Barbitúricos - Narcóticos: pode ocorrer potencialização da queda de pressão na posição em pé.
Corticosteróides, ACTH: depleção eletrolítica intensificada, especialmente hipocalemia.
Aminas pressoras (por exemplo, adrenalina): uma resposta diminuída às aminas pressoras é possível, mas não de forma a impedir seu uso.
Seu médico pode precisar alterar sua dose e / ou tomar outras precauções:
- Se estiver a tomar um antagonista do receptor da angiotensina II (ARAII) ou aliscireno (consulte também as informações em Contra-indicações e “Precauções de utilização”).
Avisos É importante saber que:
Em caso de hospitalização, informe o pessoal médico e em particular o anestesista, em caso de cirurgia, sobre o tratamento em curso com Zestoretic. Também é aconselhável informar seu dentista se um anestésico dentário estiver sendo administrado.
A segurança e eficácia de Zestoretic em crianças não foram estabelecidas, pelo que o medicamento não deve ser administrado a crianças.
O medicamento é apenas para uso pessoal e nunca deve ser tomado por terceiros.
Fertilidade, gravidez e amamentação
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Informe o seu médico se estiver grávida ou se quiser engravidar, se estiver amamentando ou se quiser amamentar.
Gravidez
Inibidores ACE:
O uso de inibidores da ECA não é recomendado durante o primeiro trimestre da gravidez.O uso de inibidores da ECA é contra-indicado durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver Contra-indicações).
A terapia com inibidores da ECA não deve ser iniciada durante a gravidez.
As evidências epidemiológicas sobre o risco de teratogenicidade após a exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre da gravidez não foram conclusivas; no entanto, um pequeno aumento no risco não pode ser excluído, particularmente para os sistemas cardiovascular e nervoso central. Se o lisinopril for usado durante o primeiro trimestre da gravidez, as pacientes devem ser informadas dos riscos potenciais para o feto.
Para pacientes que planejam engravidar, o médico deve ser informado imediatamente, pois devem ser usados tratamentos anti-hipertensivos alternativos com perfil de segurança comprovado para uso na gravidez, a menos que a terapia continuada com um medicamento seja considerada essencial.
Quando a gravidez é diagnosticada, o médico deve ser informado imediatamente, pois o tratamento com inibidores da ECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, uma terapia alternativa deve ser iniciada. Caso a exposição a um inibidor da ECA tenha ocorrido a partir do segundo trimestre da gravidez, recomenda-se a verificação ultrassonográfica da função renal e do crânio. Recém-nascidos cujas mães receberam inibidores da ECA devem ser monitorados de perto para hipotensão, oligúria e hipercaliemia (ver Contra-indicações).
Hidroclorotiazida:
A experiência com hidroclorotiazida durante a gravidez é limitada, especialmente durante o primeiro trimestre.Os estudos em animais são insuficientes.
A hidroclorotiazida atravessa a placenta. Com base no seu mecanismo de ação, o uso de hidroclorotiazida durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez pode comprometer a perfusão placentária fetal e pode causar efeitos fetais e neonatais como icterícia, distúrbios do equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia.
A hidroclorotiazida não deve ser usada para o tratamento de edema gestacional, hipertensão gestacional ou pré-eclâmpsia devido ao risco de diminuição do volume plasmático e hipoperfusão placentária sem efeito benéfico no curso da doença.
A hidroclorotiazida não deve ser usada para o tratamento da hipertensão essencial em mulheres grávidas, exceto em situações raras em que nenhum outro tratamento pode ser usado.
Hora da alimentação
Inibidores ACE:
Uma vez que não existem dados disponíveis sobre a utilização de lisinopril / hidroclorotiazida durante a lactação, lisinopril / hidroclorotiazida não é recomendado e são preferidos tratamentos alternativos com um perfil de segurança comprovado para utilização durante a lactação, especialmente se estiver a amamentar. Recém-nascidos ou bebés prematuros.
Hidroclorotiazida:
A hidroclorotiazida é excretada no leite materno em pequenas quantidades. Diuréticos tiazídicos em altas doses causam diurese intensa que pode inibir a produção de leite. O uso de Zestoretic durante a amamentação não é recomendado. Se Zestoretic for tomado durante a amamentação, as doses devem ser mantidas o mais baixas possível. Devido às possíveis reações graves causadas pela hidroclorotiazida em bebés amamentados, deve ser tomada uma decisão se é mais apropriado interromper a amamentação ou Zestoretic tendo em consideração o importância do medicamento para a mãe.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Tal como acontece com outros anti-hipertensivos, a combinação de lisinopril / hidroclorotiazida pode ter um efeito ligeiro a moderado na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. ”A associação é feita com o álcool, mas estes efeitos estão relacionados com a sensibilidade do indivíduo.
Ao conduzir veículos ou máquinas, deve ter-se em consideração que podem ocorrer tonturas ou cansaço.
Porém, é preferível não realizar essas atividades, que requerem atenção especial, até que se saiba como o medicamento é tolerado.
Para quem pratica actividades desportivas A utilização do medicamento sem necessidade terapêutica constitui dopagem e pode, em qualquer caso, determinar testes antidopagem positivos.
Dose, método e tempo de administração Como usar Zestoretic: Posologia
Deve seguir as instruções do seu médico sobre como e com que frequência toma os comprimidos.
Tome os comprimidos com um pouco de água, aproximadamente à mesma hora, de preferência de manhã cedo.
A melhora da saúde não deve levar à interrupção do tratamento, a menos que solicitado pelo médico
Hipertensão essencial
A dosagem usual é um comprimido administrado uma vez ao dia. Em geral, se o efeito terapêutico desejado não for alcançado em 2-4 semanas, a dosagem pode ser aumentada para 2 comprimidos administrados em uma única dose diária.
Dosagem na insuficiência renal
As tiazidas podem ser diuréticos inadequados para uso em pacientes com insuficiência renal e são ineficazes em valores de depuração da creatinina de 30 ml / min ou menos (ou seja, na presença de insuficiência renal moderada ou grave). Zestoretic não deve ser usado como terapia inicial. em pacientes com insuficiência renal.
Em doentes com depuração da creatinina> 30 e <80 ml / min, Zestoretic só deve ser utilizado após titulação dos componentes individuais.
Quando usado sozinho, a dose inicial recomendada de lisinopril na insuficiência renal leve é de 5-10 mg.
Terapia diurética anterior
Pode ocorrer hipotensão sintomática após a dose inicial de Zestoretic; isso é mais provável de ocorrer em pacientes hipovolêmicos e / ou com depleção de sódio como resultado de terapia diurética anterior. A terapia diurética deve ser suspensa por 2 a 3 dias antes do início da terapia com Zestoretic. Se isso não for possível, o tratamento deve ser iniciado com lisinopril sozinho na dose de 5 mg.
Crianças
A segurança e eficácia de Zestoretic em crianças não foram estabelecidas.
Uso em idosos
A eficácia e tolerabilidade do produto em idosos não diferem daquelas em adultos e, portanto, não são necessários ajustes de dose.
Superdosagem O que fazer se você tiver tomado Zestoretic em demasia
Em caso de ingestão acidental / ingestão de uma dose excessiva de Zestoretic, contacte imediatamente o seu médico ou o hospital mais próximo
O que fazer se você se esqueceu de tomar uma ou mais doses
Caso, por esquecimento, seja omitida a ingestão de uma dose, a terapia deve ser continuada de acordo com a frequência programada, sem tomar nenhuma dose adicional.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Zestoretic
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Zestoretic é geralmente bem tolerado.
Em estudos clínicos, os efeitos indesejáveis foram geralmente de natureza ligeira e transitória; na maioria dos casos, não foi necessário interromper a terapia. Os efeitos indesejáveis observados limitaram-se aos previamente notificados com lisinopril ou hidroclorotiazida.
Os efeitos indesejáveis (RAMs) mais frequentemente notificados são tonturas, que geralmente respondem à redução da dose e raramente requerem a descontinuação da terapêutica, cefaleia, tosse e hipotensão incluindo hipotensão ortostática que pode ocorrer em 1-10% dos doentes tratados.
Ainda menos comuns foram: diarreia, náusea, vômito, boca seca, erupção cutânea, gota, palpitações, desconforto no peito, cãibras e fraqueza muscular, parestesia, astenia, impotência, insuficiência renal aguda e síncope
Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados e relatados durante o tratamento com lisinopril / hidroclorotiazida com as seguintes frequências: muito frequentes (> 10%), frequentes (> 1%, 0,1%, 0,01%,
Doenças do sistema sanguíneo e linfático
Raro: anemia.
Muito raros: depressão da medula óssea, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitose, anemia hemolítica.
Patologias endócrinas
Raros: secreção inadequada de hormônio antidiurético.
Doenças do metabolismo e nutrição
Incomum: gota.
Raros: hiperglicemia, hipocalemia, hiperuricemia, hipercaliemia.
Transtornos do sistema nervoso e transtornos psiquiátricos
Frequentes: tonturas, dor de cabeça, parestesia.
Raro: distúrbios olfativos.
Pouco frequentes: sintomas depressivos.
Patologias cardíacas e vasculares
Frequentes: efeitos ortostáticos (incluindo hipotensão), síncope.
Pouco frequentes: palpitações.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Comum: tosse.
Problemas gastrointestinais
Comum: diarreia, náusea, vômito.
Incomum: boca seca.
Raros: pancreatite.
Muito raro: angioedema intestinal.
Doenças hepatobiliares
Muito raros: hepatite hepatocelular e colestática, icterícia, insuficiência hepática. Muito raramente foram relatados casos de hepatite que progrediram para insuficiência hepática em alguns pacientes. Os doentes a receber Zestoretic que apresentam icterícia ou aumento acentuado das enzimas hepáticas devem interromper o tratamento com Zestoretic e receber supervisão médica adequada.
Doenças do tecido cutâneo e subcutâneo
Frequentes: erupção cutânea.
Pouco frequentes: hipersensibilidade / edema angioneurótico: edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote e / ou laringe (ver secção "Precauções de utilização").
Muito raro: pseudolinfoma cutâneo. Foram relatados sintomas complexos que podem incluir um ou mais dos seguintes: febre, vasculite, mialgia, artralgia / artrite, positividade de anticorpos antinucleares (ANA), aumento da taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR), eosinofilia e leucocitose, erupção cutânea, fotossensibilidade e outros aspectos dermatológicos manifestações.
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Frequentes: cãibras musculares.
Raros: fraqueza muscular.
Doenças do aparelho reprodutor e da mama
Comum: impotência.
Perturbações gerais e condições no local de administração
Frequentes: fadiga, astenia.
Incomum: aperto no peito.
Testes laboratoriais
Comum: aumento da uréia sangüínea, aumento da creatinina sérica, aumento das enzimas hepáticas, diminuição da hemoglobina
Pouco frequentes: diminuição do hematócrito.
Raros: aumento da bilirrubina sérica.
Outros efeitos colaterais que foram relatados com os componentes individuais e que podem ser potenciais efeitos colaterais de Zestoretic são:
Hidroclorotiazida (frequências desconhecidas):
Outros efeitos colaterais: púrpura, erupção cutânea.
Em casos muito raros, pode surgir a síndrome de Stevens-Johnson.
Em casos isolados: hipercalcemia, sendo esta última necessitando de exames diagnósticos para evidenciar um possível hiperparatiroidismo, sendo possíveis arritmias cardíacas, miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado.
São possíveis distúrbios visuais transitórios, dor ocular intensa acompanhada de vermelhidão. Pacientes com dor aguda e olhos vermelhos devem procurar atendimento médico imediato; se não for tratada, esta condição pode causar perda permanente de visão
Lisinopril
* Muito raramente, foi relatado que em alguns pacientes o desenvolvimento indesejável de hepatite progrediu para insuficiência hepática.Os pacientes em tratamento com lisinopril / hidroclorotiazida e que desenvolveram icterícia ou elevação acentuada das enzimas hepáticas devem interromper o uso de lisinopril / hidroclorotiazida e receber tratamento médico apropriado.
** Foi relatado um complexo de sintomas que pode incluir um ou mais dos seguintes: febre, vasculite, mialgia, artralgia / artrite, positividade de anticorpo antinuclear (ANA), alta taxa de sedimentação de glóbulos vermelhos (ESR), eosinofilia e leucocitose, erupção cutânea , fotossensibilidade ou outras manifestações dermatológicas.
Tal como acontece com outros inibidores da ECA, foram relatadas alucinações visuais e / ou auditivas.
O cumprimento das instruções contidas no folheto informativo reduz o risco de efeitos indesejáveis.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Os efeitos indesejáveis também podem ser relatados diretamente através do sistema nacional de notificação no endereço: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Validade: veja a data de validade impressa na embalagem.
O prazo de validade indicado é para o produto em embalagem intacta, devidamente acondicionada.
Atenção: não utilize o medicamento após o prazo de validade impresso no blister e na embalagem exterior.
Precauções especiais de armazenamento
Os comprimidos devem ser armazenados em sua embalagem para mantê-los protegidos da luz.
Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Mantenha este medicamento fora do alcance e da vista das crianças.
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém: ingredientes ativos: 21,8 mg de lisinopril di-hidratado (equivalente a 20 mg de lisinopril anidro), 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Excipientes: manitol, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, amido de milho, amido pré-gelatinizado, estearato de magnésio.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
Tablets.
Embalagem com 14 comprimidos.
Embalagem com 28 comprimidos.
Embalagem com 42 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
ZESTORETIC 20 MG + 12,5 MG COMPRIMIDOS
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada tablete contém:
ingredientes ativos: lisinopril di-hidratado 21,8 mg (equivalente a 20 mg de lisinopril anidro) + 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Tablets.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Zestoretic é indicado para o tratamento da hipertensão arterial primária em pacientes para os quais a terapia combinada é apropriada.
04.2 Posologia e método de administração
Hipertensão arterial primária
A dosagem usual é um comprimido administrado uma vez ao dia. Tal como acontece com outros medicamentos administrados uma vez ao dia, Zestoretic deve ser tomado aproximadamente à mesma hora.
Em geral, se o efeito terapêutico desejado não for alcançado em 2-4 semanas, a dosagem pode ser aumentada para 2 comprimidos administrados em uma única dose diária.
Dosagem na insuficiência renal
As tiazidas podem ser diuréticos inadequados para uso em pacientes com insuficiência renal e são ineficazes em valores de depuração da creatinina de 30 ml / min ou menos (ou seja, na presença de insuficiência renal moderada ou grave). Zestoretic não deve ser usado como terapia inicial. em pacientes com insuficiência renal.
Em pacientes com depuração da creatinina> 30 e titulação dos componentes individuais.
Quando usado sozinho, a dose inicial recomendada de lisinopril na insuficiência renal leve é de 5-10 mg.
Terapia diurética anterior
Pode ocorrer hipotensão sintomática após a dose inicial de Zestoretic; isso é mais provável de ocorrer em pacientes hipovolêmicos e / ou com depleção de sódio como resultado de terapia diurética anterior. A terapia diurética deve ser suspensa por 2 a 3 dias antes do início da terapia com Zestoretic. Se isso não for possível, o tratamento deve ser iniciado apenas com lisinopril, na dose de 5 mg.
População pediátrica
A segurança e eficácia de Zestoretic em crianças não foram estabelecidas.
Uso em idosos
Em estudos clínicos, a eficácia e tolerabilidade do lisinopril e da hidroclorotiazida administrados em conjunto foram semelhantes em pacientes hipertensos idosos e jovens.
O lisinopril, no intervalo posológico diário de 20-80 mg, foi igualmente eficaz em doentes hipertensos idosos (65 anos ou mais) e não idosos. Em doentes hipertensos idosos, a monoterapia com lisinopril foi tão eficaz na redução da pressão arterial diastólica como a hidroclorotiazida ou atenolol.
Em estudos clínicos, a idade não afetou a tolerabilidade do lisinopril.
04.3 Contra-indicações
Zestoretic é contra-indicado
• em doentes com hipersensibilidade ao lisinopril, a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1 ou a outros inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA).
• em pacientes com hipersensibilidade à hidroclorotiazida ou a outros medicamentos derivados da sulfonamida.
• em pacientes com anúria.
• em pacientes com história de angioedema relacionado a tratamento prévio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina.
• em pacientes com angioedema hereditário ou idiopático.
• no segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.4. E 4.6).
• em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina
• em pacientes com insuficiência hepática grave.
• a utilização concomitante de Zestoretic com medicamentos contendo aliscireno está contra-indicada em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG 2) (ver secções 4.5 e 5.1).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Hipotensão sintomática
Hipotensão sintomática raramente foi observada em pacientes com hipertensão não complicada, mas é mais provável de ocorrer em pacientes que apresentaram diminuição do volume sanguíneo ou hipomagnesemia devido a terapia diurética anterior, restrição de sal na dieta, diálise, diarreia ou vômito, ou com renina grave. hipertensão dependente (ver secções 4.5 e 4.8). Em tais pacientes, verificações regulares de eletrólitos séricos devem ser realizadas em intervalos apropriados.
Em pacientes com risco aumentado de hipotensão sintomática, o início da terapia e o ajuste da dose devem ser monitorados cuidadosamente.
Uma consideração particular deve ser aplicada a pacientes com doença cardíaca ou cerebropatia isquêmica, uma vez que uma queda excessiva da pressão arterial pode causar um infarto do miocárdio ou um evento cerebrovascular.
Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, infundido com solução salina por via intravenosa. Uma resposta hipotensiva transitória não é uma contra-indicação para novas doses da droga. Ao restaurar o volume sanguíneo e a pressão arterial eficazes, a terapia pode ser restabelecida com uma dosagem reduzida; caso contrário, é possível usar um ou outro membro da associação individualmente.
Em alguns pacientes com insuficiência cardíaca e pressão arterial normal ou baixa, pode ocorrer redução adicional da pressão arterial com lisinopril. Este efeito é esperado e geralmente não constitui uma razão para descontinuar o tratamento. Se a hipotensão se tornar sintomática, pode ser necessária uma redução da posologia ou a descontinuação de Zestoretic.
Estenose da válvula aórtica ou mitral / cardiomiopatia hipertrófica
Tal como acontece com outros inibidores da ECA, Zestoretic deve ser administrado com precaução a doentes com estenose da válvula mitral e obstrução do fluxo ventricular esquerdo, como estenose aórtica ou cardiomiopatia hipertrófica.
Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)
Há evidências de que o uso concomitante de inibidores da ECA, bloqueadores do receptor da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda). Bloqueio duplo do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, receptor da angiotensina II antagonistas ou aliscireno não são, portanto, recomendados (ver seções 4.3 e 4.5).
Se a terapia de bloqueio duplo for considerada absolutamente necessária, isso só deve ser feito sob a supervisão de um especialista e com monitoramento próximo e frequente da função renal, eletrólitos e pressão arterial.
Os inibidores da ECA e os antagonistas dos receptores da angiotensina II não devem ser usados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.
Cirurgia / anestesia
Em pacientes submetidos a cirurgias de grande porte ou durante anestesia com agentes que produzem hipotensão, o lisinopril pode bloquear a formação de angiotensina II secundária à liberação compensatória de renina. Se ocorrer hipotensão atribuível a esse mecanismo, isso pode ser corrigido pela expansão do volume.
Função renal prejudicada
As tiazidas podem não ser os diuréticos adequados no tratamento de pacientes com insuficiência renal e são ineficazes em valores de depuração da creatinina de 30 ml / min ou menos (ou seja, na presença de insuficiência renal moderada ou grave).
Zestoretic não deve ser administrado a doentes com insuficiência renal (depuração da creatinina ≤ 80 ml / min) até que a titulação dos componentes individuais tenha demonstrado pela primeira vez a necessidade das dosagens presentes no comprimido da associação.
Em pacientes com insuficiência cardíaca, a hipotensão após o início da terapia com inibidores da ECA pode levar a um comprometimento adicional da função renal. Foi relatada insuficiência renal aguda, geralmente reversível nesta situação.
Em alguns pacientes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose monoreno da artéria renal, foram observados aumentos no nitrogênio da ureia e creatinina no sangue geralmente reversíveis após o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA). Descontinuação da terapia. Isto é especialmente verdadeiro em pacientes com insuficiência renal .Se também estiver presente hipertensão renovascular, existe um risco aumentado de hipotensão grave e insuficiência renal. Nestes doentes, o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica rigorosa com doses baixas e após titulação da dose adequada. Uma vez que o tratamento com diuréticos pode contribuir para o acima exposto, a função renal deve ser monitorizada durante as primeiras semanas de terapia com Zestoretic.
Alguns doentes hipertensos sem doença vascular renal aparente desenvolveram aumentos ligeiros e transitórios do azoto da ureia no sangue e da creatinina no sangue quando o lisinopril foi administrado concomitantemente com um diurético.
É mais provável que isso ocorra em pacientes com insuficiência renal preexistente. Pode ser necessário reduzir a dosagem e / ou interromper o diurético e / ou lisinopril.
Em pacientes com insuficiência cardíaca grave, cuja função renal pode ser dependente do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o tratamento com inibidores da ECA pode estar associado a oligúria e / ou azotemia progressiva e, raramente, a insuficiência renal aguda e / ou morte. Nestes doentes, o tratamento com inibidores da ECA deve ser introduzido com particular precaução.
Hepatopatia
As tiazidas devem ser utilizadas com precaução em doentes com insuficiência hepática ou doença hepática progressiva, uma vez que alterações mínimas no equilíbrio hídrico e electrolítico podem precipitar coma hepático (ver secção 4.3). Raramente, os inibidores da ECA foram associados a uma síndrome que começa com colestático icterícia ou hepatite e progride para necrose fulminante e (às vezes) morte. O mecanismo desta síndrome é desconhecido. Pacientes tratados com lisinopril / hidroclorotiazida que desenvolvem icterícia ou elevação acentuada das enzimas hepáticas devem interromper o tratamento com lisinopril / hidroclorotiazida e ser submetidos a acompanhamento médico adequado acima.
Hipersensibilidade / angioedema
Angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e / ou laringe foi relatado raramente em pacientes tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, incluindo lisinopril. Isso pode acontecer a qualquer momento durante a terapia. Nesses casos, a administração de lisinopril deve ser interrompida imediatamente e deve ser instituída uma monitorização adequada para garantir a remissão completa dos sintomas antes de o doente ter alta. Mesmo nos casos em que o edema afeta apenas a língua sem dificuldade respiratória, os pacientes devem ser observados por um período prolongado, pois o tratamento com anti-histamínicos e corticosteroides pode não ser suficiente.
Eventos fatais devido a angioedema associado a edema da laringe ou língua foram relatados muito raramente. A obstrução das vias aéreas pode ocorrer em pacientes com envolvimento da língua, glote ou laringe, especialmente em pessoas com história de cirurgia das vias aéreas. Nesses casos, a terapia de emergência deve ser administrada imediatamente. Isso pode incluir a administração de epinefrina e / ou medidas para manter as vias aéreas patentes. O paciente deve ser mantido sob estreita observação médica até a resolução completa e persistente dos sintomas.
Os inibidores da enzima de conversão (inibidores da ECA) causam angioedema mais freqüentemente em pacientes negros do que em pacientes não negros.
Os doentes com história de angioedema não relacionado com terapêutica com inibidores da ECA podem apresentar risco aumentado de angioedema enquanto tomam um inibidor da ECA (ver também secção 4.3).
Em doentes a tomar tiazidas, podem ocorrer reacções de hipersensibilidade com ou sem história de episódios alérgicos ou asma brônquica. Foi relatada exacerbação ou ativação do lúpus eritematoso sistêmico com o uso de tiazidas.
Efeitos metabólicos e endócrinos
Em pacientes diabéticos tratados com antidiabéticos orais ou com insulina, os níveis de glicose no sangue devem ser monitorados de perto durante o primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA.
A terapia com tiazidas pode prejudicar a tolerância à glicose; portanto, o ajuste da dosagem de agentes antidiabéticos, incluindo insulina, pode ser necessário.
Aumentos nos níveis de colesterol e triglicerídeos foram associados à terapia diurética com tiazidas.
Em alguns doentes, o tratamento com tiazidas pode precipitar hiperuricémia e / ou gota, mas o lisinopril pode induzir um aumento do ácido úrico na urina e, consequentemente, atenuar o efeito hiperuricémico da hidroclorotiazida.
Dessensibilização
Os pacientes que receberam inibidores da ECA durante um tratamento de dessensibilização (por exemplo, veneno de himenópteros) sofreram de reações anafilactoides. Nos mesmos pacientes, essas reações foram evitadas quando o inibidor da ECA foi temporariamente suspenso, mas reapareceram depois que o medicamento foi inadvertidamente administrado novamente.
Reações anafilactóides em pacientes em hemodiálise
O uso de lisinopril-hidroclorotiazida não está indicado em pacientes que necessitem de diálise por insuficiência renal.
Reações anafilactotídicas foram relatadas em pacientes submetidos a certos procedimentos de hemodiálise (por exemplo, com membranas AN 69 de alto fluxo e durante aférese de lipoproteína de baixa densidade (LDL) realizada com colunas de sulfato de dextrana) tratados concomitantemente com inibidores da ECA. O uso de diferentes tipos de membranas de diálise ou diferentes tipos de agentes anti-hipertensivos deve ser considerado para esses pacientes.
Reações anafilactoides durante a aférese de lipoproteína de baixa densidade (LDL)
Em raras ocasiões, os pacientes que tomam inibidores da ECA durante a aférese da lipoproteína de baixa densidade (LDL) com sulfato de dextrana desenvolveram reações anafilactóides com risco de vida. Esses sintomas podem ser evitados pela suspensão temporária do tratamento com os inibidores da ECA antes de cada sessão de aférese.
Etnia
Os inibidores da enzima de conversão (inibidores da ECA) causam angioedema mais freqüentemente em pacientes negros do que em pacientes não negros.
Tal como acontece com outros inibidores da ECA, o lisinopril pode ser menos eficaz na redução da pressão arterial em pacientes negros do que em pacientes não negros, possivelmente devido a uma maior prevalência de baixas concentrações de renina na população negra hipertensa.
Tosse
Foi relatada tosse com o uso de inibidores da ECA. Normalmente não é produtiva, é persistente e desaparece com a descontinuação da terapia. A tosse induzida por inibidores da ECA deve ser considerada no diagnóstico diferencial da tosse.
Neutropenia e agranulocitose
Neutropenia / agranulocitose, trombocitopenia e anemia foram relatadas em pacientes recebendo inibidores da ECA. Em pacientes com função renal normal e na ausência de outros fatores de complicação, raramente ocorre neutropenia. A neutropenia e a agranulocitose desaparecem após a interrupção do tratamento com inibidores da ECA.
O lisinopril deve ser administrado com extrema cautela a pacientes com doença do colágeno, em terapia imunossupressora, alopurinol ou procainamida, ou que apresentem uma combinação desses fatores complicadores, especialmente em insuficiência renal prévia. Alguns desses pacientes desenvolveram infecções graves, que em alguns casos não responderam à terapia antibiótica intensiva. Se esses pacientes forem tratados com lisinopril, o monitoramento periódico da contagem de leucócitos é recomendado e os pacientes devem ser instruídos a relatar quaisquer episódios de infecção.
Gravidez
A terapia com inibidores da ECA não deve ser iniciada durante a gravidez.
Para pacientes que planejam engravidar, tratamentos anti-hipertensivos alternativos com um perfil de segurança comprovado para uso na gravidez devem ser usados, a menos que a terapia continuada com inibidores da ECA seja considerada essencial. Quando a gravidez é diagnosticada., O tratamento com inibidores da ECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deve ser iniciada terapia alternativa (ver seções 4.3 e 4.6).
Terapia diurética anterior
A terapia diurética deve ser suspensa por 2-3 dias antes do início do tratamento com lisinopril / hidroclorotiazida. Se isso não for possível, o tratamento deve ser iniciado apenas com lisinopril, na dose de 5 mg.
Pacientes com transplante renal
Como não há experiência com pacientes que foram submetidos recentemente a um transplante de rim, esta combinação não deve ser usada.
Desequilíbrio eletrolítico
Como acontece com qualquer paciente em terapia diurética, a determinação periódica dos eletrólitos séricos deve ser realizada em intervalos apropriados.
As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem causar desequilíbrio hidroeletrolítico (hipocalemia, hiponatremia e alcalose hipoclorêmica). Os sinais indicadores de desequilíbrio eletrolítico ou hídrico são boca seca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, cãibras ou dores musculares, fadiga muscular, hipotensão, oligúria , taquicardia e distúrbios gastrointestinais, como náuseas e vômitos.
Hiponatremia dilucional pode ocorrer em pacientes edematosos em clima quente. A deficiência de cloreto é geralmente leve e não requer tratamento. Foi demonstrado que as tiazidas aumentam a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia.
As tiazidas podem diminuir a excreção urinária de cálcio e causar aumentos leves e intermitentes do cálcio. Hipercalcemia acentuada pode revelar hiperparatireoidismo assintomático. A terapia com tiazidas deve ser descontinuada antes da realização dos testes de função da paratireoide.
Hipercalemia
Foram observados aumentos do potássio sérico em alguns pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo lisinopril. Pacientes com risco de desenvolver hipercalemia incluem aqueles com insuficiência renal, diabetes mellitus ou aqueles em tratamento concomitante com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, ou aqueles pacientes em outros medicamentos com aumento do potássio sérico (por exemplo heparina). Se o uso concomitante dos agentes acima for considerado necessário, é recomendada a monitorização regular do potássio sérico (ver secção 4.5).
Pacientes diabéticos
Em doentes diabéticos em tratamento com medicamentos antidiabéticos orais ou insulina, o controlo da glicémia deve ser cuidadosamente monitorizado durante o primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA (ver secção 4.5).
Lítio
A combinação de inibidores da ECA, lítio e lisinopril geralmente não é recomendada (ver secção 4.5).
Teste de doping
A hidroclorotiazida contida neste medicamento pode dar um resultado positivo no teste de dopagem.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona
Dados de ensaios clínicos demonstraram que o bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) por meio do uso combinado de inibidores da ECA, bloqueadores do receptor da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de eventos adversos, como hipotensão, hipercaliemia e diminuição da função renal função renal (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único agente ativo no sistema RAAS (ver seções 4.3, 4.4 e 5.1). Monitorar atentamente a pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes tratados com lisinopril e outros agentes que afetam o SRAA Não administre aliscireno com lisinopril em pacientes com diabetes.Evite o uso de aliscireno com lisinopril em pacientes com insuficiência renal (TFG 2) (ver secção 4.3).
Outros anti-hipertensivos
A administração concomitante destes medicamentos pode aumentar o efeito hipotensor de lisinopril / hidroclorotiazida.A administração concomitante de nitroglicerina e outros nitratos ou outros vasodilatadores pode reduzir ainda mais a pressão arterial.
A combinação de lisinopril com medicamentos contendo aliscireno deve ser evitada (ver secções 4.3 e 4.4).
Suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio e outras drogas que podem aumentar os níveis de potássio sérico
A depleção de potássio induzida pelos diuréticos tiazídicos é geralmente atenuada pelo efeito poupador de potássio do lisinopril.
O uso de suplementos de potássio, agentes poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio e outras drogas que podem aumentar os níveis de potássio sérico (por exemplo, heparina, cotrimoxazol), pode levar a um aumento significativo no potássio sérico, especialmente em pacientes com deficiência função renal ou diabetes mellitus Se a utilização concomitante de lisinopril / hidroclorotiazida e qualquer um destes agentes for necessária, devem ser usados com precaução e com monitorização frequente do potássio sérico (ver secção 4.4).
Lítio
Aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade foram relatados durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA.
Os diuréticos e os inibidores da ECA reduzem a depuração renal do lítio, levando a um alto risco de sua toxicidade.
Portanto, o uso de lisinopril / hidroclorotiazida em combinação com lítio não é recomendado, mas, se a combinação for necessária, deve ser realizada uma monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio (ver secção 4.4). Antes de usar produtos contendo lítio, consulte o Resumo das Características do Medicamento relevante.
Ouro
Reações nitritóides (sintomas de vasodilatação incluindo rubor, náusea, tontura e hipotensão, que podem ser muito graves) foram relatadas com mais frequência em pacientes tratados com inibidores da ECA após administração de ouro injetável (por exemplo, aurotiomalato de sódio).
Outras terapias concomitantes
A indometacina pode diminuir a eficácia anti-hipertensiva de lisinopril e hidroclorotiazida administrados concomitantemente.
O tratamento concomitante com ativadores do plasminogênio tecidual pode aumentar o risco de desenvolver angioedema.
Drogas antiinflamatórias não esteroidais (AINEs), incluindo ácido acetilsalicílico
A administração crônica de AINEs, incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase-2, pode reduzir o efeito anti-hipertensivo de um inibidor da ECA.
Os inibidores da ECA e AINEs podem exercer um efeito aditivo na piora da função renal. Estes efeitos são geralmente reversíveis.
Raramente, pode ocorrer insuficiência renal aguda, especialmente em pacientes com insuficiência renal, como idosos ou indivíduos desidratados. A combinação deve ser administrada com cautela, especialmente em idosos. Os pacientes devem ser adequadamente hidratados e a monitorização da pressão arterial deve ser considerada. Renal. função no início da terapia concomitante.
Relaxantes musculares não despolarizantes (por exemplo, cloreto de tubocurarina)
O efeito dessas drogas pode ser intensificado pela hidroclorotiazida.
Alopurinol
A administração concomitante de inibidores da ECA e alopurinol aumenta o risco de lesão renal e pode levar a um aumento do risco de leucopenia.
Agentes citostáticos e imunossupressores, procainamida, ciclofosfamida, metotrexato
A administração concomitante de inibidores da ECA pode aumentar o risco de leucopenia. As tiazidas podem, ao reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos, potenciar o seu efeito mielossupressor (ver secção 4.4).
Drogas que induzem torsades de pointes
Devido ao risco de hipocalemia, a administração de hidroclorotiazida e medicamentos que induzem torsades de pointes, por exemplo, alguns antiarrítmicos, alguns antipsicóticos e outros medicamentos conhecidos por induzirem torsades de pointes, devem ser usados com precaução.
Antidepressivos tricíclicos / antipsicóticos / anestésicos
A administração concomitante de certos anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos com inibidores da ECA pode resultar numa “diminuição adicional da pressão arterial (ver secção 4.4).
Simpaticomiméticos
Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da ECA.
Potenciais interações medicamentosas
Outros agentes anti-hipertensivos: podem ocorrer efeitos aditivos.
Quando administrados juntos, os seguintes medicamentos podem interagir com os diuréticos tiazídicos: Álcool - Barbitúricos - Narcóticos: pode ocorrer potencialização da queda de pressão na posição em pé.
Drogas antidiabéticas
O tratamento com um diurético tiazídico pode prejudicar a tolerância à glicose. Estudos epidemiológicos indicaram que a administração concomitante de inibidores da ECA e antidiabéticos (hipoglicemiantes orais e insulina) pode causar um aumento no efeito de redução da glicose no sangue com risco de hipoglicemia. primeiras semanas de tratamento combinado e em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes diabéticos, pode ser necessário um ajuste posológico de medicamentos antidiabéticos e a necessidade de outros medicamentos antidiabéticos, incluindo insulina, pode permanecer inalterada ou ser aumentada ou diminuída.
Outros diuréticos caliuréticos, anfotericina B (parenteral), carbenoxolona, corticosteroides, corticotropina (ACTH) ou laxantes estimulantes, derivados do ácido salicílico
O efeito de depleção de potássio da hidroclorotiazida pode ser intensificado por medicamentos que causam perda de potássio e hipocalemia. A hipocalemia pode se desenvolver durante o uso concomitante de esteroides ou adrenocorticotrópicos (ACTH).
Sais de cálcio (suplementos de cálcio ou vitamina D)
Quando administrados concomitantemente com diuréticos tiazídicos, podem causar um aumento nos níveis de cálcio sérico, resultando em diminuição da excreção.
Se forem necessários suplementos de cálcio ou vitamina D, os níveis de cálcio sérico devem ser monitorados e sua dose ajustada de acordo.
Glicosídeos cardíacos
Há um risco aumentado de intoxicação digitálica associada à hipocalemia induzida por tiazidas.A hipocalemia pode sensibilizar ou aumentar a resposta do coração aos efeitos tóxicos digitálicos (por exemplo, aumento da irritabilidade ventricular).
Colestiramina e colestipol
Eles podem reduzir ou retardar a absorção da hidroclorotiazida. Portanto, os diuréticos sulfonamidas devem ser tomados pelo menos uma hora antes ou 4-6 horas depois de tomar esses medicamentos.
Trimetoprima
A administração concomitante de inibidores da ECA e tiazidas com trimetoprim aumenta o risco de hipercaliemia.
Sotalol
A hipocalemia induzida por tiazidas pode aumentar o risco de arritmias induzidas por sotalol.
Ciclosporina
A administração concomitante de inibidores da ECA com ciclosporina aumenta o risco de lesão renal, hipercaliemia, hiperuricemia e complicações do tipo gota.
Aminas pressoras (por exemplo, adrenalina)
As tiazidas podem diminuir a resposta arterial à norepinefrina, mas não de forma a impedir seu uso na terapia como agente de pressão.
Diazóxido
As tiazidas podem aumentar o efeito hiperglicêmico do diazóxido.
Amantadina
As tiazidas podem aumentar o risco de reações adversas causadas pela amantadina.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Inibidores ACE:
A utilização de inibidores da ECA não é recomendada durante o primeiro trimestre da gravidez (ver secção 4.4). A utilização de inibidores da ECA está contra-indicada durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).
As evidências epidemiológicas sobre o risco de teratogenicidade após a exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre da gravidez não foram conclusivas; no entanto, um pequeno aumento no risco não pode ser excluído, particularmente para os sistemas cardiovascular e nervoso central. Se o lisinopril for usado durante o primeiro trimestre da gravidez, as pacientes devem ser informadas dos riscos potenciais para o feto.
Para pacientes que planejam engravidar, tratamentos anti-hipertensivos alternativos com perfil de segurança comprovado para uso na gravidez devem ser usados, a menos que a terapia com inibidores da ECA continuada seja considerada essencial.
Quando a gravidez é diagnosticada, o tratamento com inibidores da ECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, uma terapia alternativa deve ser iniciada.
A exposição a inibidores da ECA durante o segundo e terceiro trimestres é conhecida por induzir toxicidade fetal (diminuição da função renal, oligoidrâmnio, retardo da ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) em mulheres (ver também o parágrafo 5.3).
Ocorreu oligodramniose materna, presumivelmente representando diminuição da função renal do feto e que pode resultar em contratura do membro, deformações craniofaciais e desenvolvimento pulmonar hipoplásico.
Caso a exposição a um inibidor da ECA tenha ocorrido a partir do segundo trimestre da gravidez, recomenda-se a verificação da função renal e do crânio por ultrassom.
Os recém-nascidos cujas mães tomaram inibidores da ECA devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).
Nos raros casos em que o uso durante a gravidez é considerado essencial, exames de ultrassom em série devem ser realizados para verificar se há condições intra-amnióticas se a exposição ao Zestoretic tiver ocorrido durante o segundo ou terceiro trimestre da gravidez. No caso de ser encontrada oligodramniose, o lisinopril deve ser descontinuado, a menos que seja considerado um salva-vidas para a mãe.
Médicos e pacientes devem estar cientes, entretanto, de que a oligodramniose também pode ser evidente somente após o estabelecimento de dano irreversível ao feto.
Bebês cujas mães tomaram lisinopril também devem ser cuidadosamente observados quanto à oligúria e hipercaliemia.
O lisinopril, que atravessa a placenta, foi removido da circulação neonatal por diálise intraperitoneal com algum benefício clínico e pode, teoricamente, ser removido por plasmaférese.
Hidroclorotiazida:
A experiência com hidroclorotiazida durante a gravidez é limitada, especialmente durante o primeiro trimestre.Os estudos em animais são insuficientes.
A hidroclorotiazida atravessa a placenta. Com base no seu mecanismo de ação, o uso de hidroclorotiazida durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez pode prejudicar a perfusão placentária fetal e pode causar efeitos fetais e neonatais, como icterícia, distúrbios eletrolíticos e trombocitopenia.
O uso continuado de diuréticos em mulheres grávidas saudáveis não é recomendado e expõe a mãe e o feto a riscos desnecessários, incluindo icterícia neonatal, trombocitopenia e outras reações adversas que foram relatadas em adultos também são possíveis.
Não há experiência com a remoção da hidroclorotiazida, que atravessa a placenta, da circulação neonatal.
A hidroclorotiazida não deve ser usada para o tratamento de edema gestacional, hipertensão gestacional ou pré-eclâmpsia devido ao risco de diminuição do volume plasmático e hipoperfusão placentária sem efeito benéfico no curso da doença.
A hidroclorotiazida não deve ser usada para o tratamento da hipertensão arterial primária em mulheres grávidas, exceto em situações raras em que nenhum outro tratamento pode ser usado.
Hora da alimentação
Inibidores ACE:
Não se sabe se o lisinopril é excretado no leite humano, uma vez que não existem dados disponíveis sobre a utilização de lisinopril / hidroclorotiazida durante o aleitamento. Lisinopril / hidroclorotiazida não é recomendado e tratamentos alternativos com um perfil de segurança comprovado para uso durante a lactação são preferidos, especialmente ao amamentar um recém-nascido ou bebê prematuro.
Hidroclorotiazida:
A hidroclorotiazida é excretada no leite materno em pequenas quantidades. Diuréticos tiazídicos em altas doses causam diurese intensa que pode inibir a produção de leite. O uso de Zestoretic durante a amamentação não é recomendado. Se Zestoretic for tomado durante a amamentação, as doses devem ser mantidas o mais baixas possível.
Devido às possíveis reações graves causadas pela hidroclorotiazida em bebês amamentados, deve-se decidir se é mais apropriado interromper a amamentação ou Zestoretic, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Tal como acontece com outros anti-hipertensivos, a combinação de lisinopril / hidroclorotiazida pode ter um efeito ligeiro a moderado na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. ”A associação é feita com o álcool, mas estes efeitos estão relacionados com a sensibilidade do indivíduo.
Ao conduzir veículos ou máquinas, deve ter-se em consideração que podem ocorrer tonturas ou cansaço.
04.8 Efeitos indesejáveis
Estudos clínicos
Zestoretic é geralmente bem tolerado. Em estudos clínicos, os efeitos indesejáveis foram geralmente de natureza ligeira e transitória; na maioria dos casos, não foi necessário interromper a terapia. Os efeitos indesejáveis observados limitaram-se aos previamente notificados com lisinopril ou hidroclorotiazida.
Os efeitos indesejáveis (RAMs) mais frequentemente notificados são tonturas, que geralmente respondem à redução da dose e raramente requerem a descontinuação da terapêutica, cefaleias, tosse e hipotensão incluindo hipotensão ortostática que pode ocorrer em 1-10% dos doentes tratados.
Ainda menos comuns foram: diarreia, náusea, vômito, boca seca, erupção cutânea, gota, palpitações, desconforto no peito, cãibras e fraqueza muscular, parestesia, astenia, impotência, insuficiência renal aguda e síncope.
Pós-marketing
Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados e notificados durante o tratamento com lisinopril / hidroclorotiazida com as seguintes frequências: muito frequentes (≥1 / 10), frequentes (≥1 / 100,
Doenças do sistema sanguíneo e linfático
Raro: anemia.
Muito raros: depressão da medula óssea, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitose, anemia hemolítica.
Patologias endócrinas
Raros: secreção inadequada de hormônio antidiurético.
Doenças do metabolismo e nutrição
Incomum: gota.
Raros: hiperglicemia, hipocalemia, hiperuricemia, hipercaliemia.
Transtornos do sistema nervoso e transtornos psiquiátricos
Frequentes: tonturas, dor de cabeça, parestesia.
Raro: distúrbios olfativos.
Pouco frequentes: sintomas depressivos.
Patologias cardíacas e vasculares
Frequentes: efeitos ortostáticos (incluindo hipotensão), síncope.
Pouco frequentes: palpitações.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Comum: tosse.
Problemas gastrointestinais
Comum: diarreia, náusea, vômito.
Incomum: boca seca.
Raros: pancreatite.
Muito raro: angioedema intestinal.
Doenças hepatobiliares
Muito raros: hepatite hepatocelular e colestática, icterícia, insuficiência hepática. Muito raramente foram relatados casos de hepatite que progrediram para insuficiência hepática em alguns pacientes. Os doentes a receber Zestoretic que apresentam icterícia ou aumento acentuado das enzimas hepáticas devem interromper o tratamento com Zestoretic e receber supervisão médica adequada.
Doenças do tecido cutâneo e subcutâneo
Frequentes: erupção cutânea.
Pouco frequentes: hipersensibilidade / edema angioneurótico: edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote e / ou laringe (ver secção 4.4).
Muito raro: pseudolinfoma cutâneo.
Foram relatados sintomas complexos que podem incluir um ou mais dos seguintes: febre, vasculite, mialgia, artralgia / artrite, positividade para anticorpos antinucleares (ANA), aumento da velocidade de hemossedimentação (ESR), eosinofilia e leucocitose, erupção cutânea, fotossensibilidade e outros aspectos dermatológicos manifestações.
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Frequentes: cãibras musculares.
Raros: fraqueza muscular.
Doenças do aparelho reprodutor e da mama
Comum: impotência.
Transtornos gerais e condições do local de administração
Frequentes: fadiga, astenia.
Incomum: aperto no peito.
Testes laboratoriais
Frequentes: aumento da ureia no sangue, aumento da creatinina sérica, aumento das enzimas hepáticas, diminuição da hemoglobina.
Pouco frequentes: diminuição do hematócrito.
Raros: aumento da bilirrubina sérica.
Outros efeitos colaterais que foram relatados com os componentes individuais e que podem ser potenciais efeitos colaterais de Zestoretic são:
Hidroclorotiazida (frequências desconhecidas):
Outros efeitos colaterais: púrpura, lúpus eritematoso sistêmico, erupção cutânea.
Em casos muito raros, pode surgir a síndrome de Stevens-Johnson.
Em casos isolados: hipercalcemia, sendo esta última necessitando de exames diagnósticos para evidenciar um possível hiperparatiroidismo, sendo possíveis arritmias cardíacas, miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado.
Lisinopril
* Muito raramente, foi relatado que em alguns pacientes o desenvolvimento indesejável de hepatite progrediu para insuficiência hepática.Os pacientes em tratamento com lisinopril / hidroclorotiazida e que desenvolveram icterícia ou elevação acentuada das enzimas hepáticas devem interromper o uso de lisinopril / hidroclorotiazida e receber tratamento médico apropriado.
** Foi relatado um complexo de sintomas que pode incluir um ou mais dos seguintes: febre, vasculite, mialgia, artralgia / artrite, positividade de anticorpo antinuclear (ANA), alta taxa de sedimentação de glóbulos vermelhos (ESR), eosinofilia e leucocitose, erupção cutânea , fotossensibilidade ou outras manifestações dermatológicas.
Tal como acontece com outros inibidores da ECA, foram relatadas alucinações visuais e / ou auditivas.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. "Endereço https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdose
Os dados sobre sobredosagem em humanos são limitados.
O tratamento é sintomático e de suporte. A terapia com Zestoretic deve ser descontinuada e o paciente monitorado de perto. As medidas terapêuticas dependem da natureza e gravidade dos sintomas. Devem ser tomadas medidas para prevenir a absorção e acelerar a eliminação do medicamento.
Os sintomas associados à sobredosagem de inibidores da ECA podem incluir hipotensão, choque circulatório, distúrbios eletrolíticos, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tonturas, ansiedade e tosse. Em caso de hipotensão grave, o paciente deve ser colocado em posição de choque. O tratamento recomendado para a sobredosagem é a administração de soro fisiológico por perfusão intravenosa. Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser colocado em posição supina.Se disponível, o tratamento por infusão de angiotensina II e / ou injeção intravenosa de catecolaminas também pode ser considerado. Se a ingestão for recente, tome medidas para eliminar o lisinopril (por exemplo: vômitos, lavagem gástrica, administração de medicamentos). Absorventes e sulfato de sódio).
O lisinopril pode ser removido da circulação por hemodiálise (ver secção 4.4). Evite o uso de membranas de diálise de poliacrilonitrila de alto fluxo. A terapia com marcapasso é indicada para bradicardia resistente à terapia. Sinais vitais, eletrólitos séricos e creatinina devem ser monitorados com frequência.
Os sintomas adicionais de sobredosagem com hidroclorotiazida são aumento do débito urinário, depressão da consciência (incluindo coma), convulsões, paresia, arritmias cardíacas e insuficiência renal.
Se digitálicos também foram administrados, a hipocalemia pode acentuar as arritmias cardíacas.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: inibidores da ECA, associações - inibidores da ECA e diuréticos. Código ATC: C09BA03
Zestoretic é a combinação de dose fixa de lisinopril, um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA), e hidroclorotiazida, um diurético tiazídico. Ambos os componentes têm mecanismos de ação complementares e exercem um efeito anti-hipertensivo aditivo.
Quando combinado com outros agentes anti-hipertensivos, pode ocorrer uma redução adicional da pressão arterial.
O lisinopril é um inibidor da peptidil dipeptidase que catalisa a conversão da angiotensina I em peptídeo vasoconstritor da angiotensina II.
A angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona pelo córtex adrenal.A inibição da ECA resulta em uma redução nas concentrações de angiotensina II resultando em diminuição da atividade vasopressora e secreção de aldosterona.elevação da concentração de potássio sérico.
Embora o mecanismo pelo qual o lisinopril reduz a pressão arterial pareça ser principalmente a supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o lisinopril também é eficaz em pacientes com hipertensão com renina baixa. A ECA é idêntica à quininase II, uma enzima que degrada a bradicinina. Não está claro se o aumento dos níveis de bradicinina, um potente vasodilatador, desempenha um papel no efeito terapêutico do lisinopril.
A hidroclorotiazida é um agente diurético e anti-hipertensivo que exerce sua ação anti-hipertensiva no mecanismo de reabsorção eletrolítica do túbulo renal distal e aumenta a excreção de cloretos e sódio em extensão equivalente. A natriurese pode ser acompanhada por perda de potássio e bicarbonatos. O mecanismo do efeito anti-hipertensivo dos diuréticos tiazídicos não é conhecido. Normalmente, as tiazidas não afetam a pressão arterial normal. A administração concomitante de outros medicamentos anti-hipertensivos resulta numa redução aditiva da pressão arterial.
Dois grandes ensaios clínicos randomizados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e em combinação com Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) examinaram o uso da combinação de um inibidor da ECA com um antagonista do receptor de angiotensina II.
ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular ou diabetes mellitus tipo 2 associada a evidência de lesão de órgãos. VA NEPHRON-D foi um estudo realizado em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.
Esses estudos não demonstraram nenhum efeito benéfico significativo nos desfechos renais e / ou cardiovasculares e na mortalidade, enquanto um risco aumentado de hipercaliemia, lesão renal aguda e / ou hipotensão foi observado em comparação com a monoterapia.
Estes resultados também são relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas do receptor da angiotensina II, dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes.
Os inibidores da ECA e os antagonistas dos receptores da angiotensina II não devem, portanto, ser usados simultaneamente em pacientes com nefropatia diabética.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) foi um estudo com o objetivo de verificar a vantagem de adicionar aliscireno à terapia padrão de um inibidor da ECA ou antagonista do receptor de angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus. Tipo 2 e doença renal crônica , doença cardiovascular ou ambos. O estudo foi encerrado precocemente devido a um risco aumentado de eventos adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram numericamente mais frequentes no grupo de aliscireno do que no grupo de placebo, e eventos adversos e eventos adversos graves de interesse ( hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram relatados com mais freqüência no grupo aliscireno do que no grupo placebo.
05.2 "Propriedades farmacocinéticas
A administração concomitante de lisinopril e hidroclorotiazida tem pouco ou nenhum efeito na biodisponibilidade de qualquer um dos fármacos. A associação pré-estabelecida é bioequivalente aos dois medicamentos administrados simultaneamente.
Absorção
Após a administração oral de lisinopril, as concentrações plasmáticas máximas são observadas em 7 horas, com um ligeiro atraso em doentes com enfarte agudo do miocárdio. Com base na recuperação urinária, a extensão da absorção do lisinopril é de aproximadamente 25%, com variabilidade interpaciente de 6-60% em todas as doses testadas (5-80 mg). A biodisponibilidade absoluta é reduzida em aproximadamente 16% em pacientes com insuficiência cardíaca. A absorção de Zestoretic não é afetada pelos alimentos.
Distribuição
O lisinopril não parece estar ligado a outras proteínas plasmáticas além da ACE circulante. Estudos em ratos indicam que o lisinopril atravessa fracamente a barreira hematoencefálica.
Eliminação
O lisinopril não é metabolizado e é excretado completamente inalterado pelo rim. Após doses múltiplas, o lisinopril exibe uma meia-vida de armazenamento de 12,6 horas. A depuração do lisinopril em indivíduos saudáveis é de aproximadamente 50 ml / min. A diminuição das concentrações séricas mostra uma fase terminal prolongada que não contribui para o acúmulo do fármaco.Esta fase terminal provavelmente representa a ligação saturável ao nível da ECA e não é proporcional à dose.
Insuficiência Hepática
A insuficiência hepática em pacientes cirróticos leva a uma diminuição na absorção de lisinopril (aproximadamente 30% com base na recuperação urinária), mas um aumento na exposição (aproximadamente 50%) em comparação com indivíduos saudáveis, devido a uma diminuição da depuração.
Falência renal
A função renal prejudicada reduz a eliminação de lisinopril, que é excretado pelo rim, mas esta redução torna-se clinicamente importante apenas quando a taxa de filtração glomerular é inferior a 30 ml / min.
Parâmetros farmacocinéticos do lisinopril em relação à função renal em diferentes grupos de pacientes após administração de um múltiplo da dose de 5 mg.
Com uma depuração da creatinina de 30-80 mL / min, a AUC média aumentou apenas 13%, enquanto um aumento de 4-5 vezes foi observado com a depuração da creatinina de 5-30 mL / min.
O lisinopril pode ser removido por diálise. Durante uma hemodiálise de 4 horas, as concentrações plasmáticas de lisinopril diminuem em média 60% com uma depuração da diálise entre 40 e 55 ml / min.
Insuficiência cardíaca
Em comparação com indivíduos saudáveis, os pacientes com insuficiência cardíaca têm uma exposição maior ao lisinopril (um aumento médio na AUC de 125%), mas com base na recuperação urinária do lisinopril, é observada uma redução na absorção de aproximadamente 16%.
Cidadãos idosos
Em comparação com indivíduos jovens, os pacientes idosos apresentam aumentos nas concentrações sanguíneas e AUC (aumento de aproximadamente 60%).
Hidroclorotiazida
Com monitoramento dos níveis plasmáticos por pelo menos 24 horas, observou-se que a meia-vida plasmática varia na faixa de 5,6-14,8 horas.
Pelo menos 61% da dose oral é eliminada inalterada em 24 horas. Após a administração oral de hidroclorotiazida, o efeito diurético começa em 2 horas, atinge o pico em aproximadamente 4 horas e dura 6 a 12 horas.A hidroclorotiazida atravessa a placenta, mas não a barreira hematoencefálica.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Lisinopril
A segurança do lisinopril foi extensivamente estudada em animais de laboratório. O LD oral do lisinopril foi superior a 20 g / kg em camundongos e ratos.
Parece que a toxicidade do lisinopril em ratos e cães está principalmente relacionada com uma exasperação dos efeitos farmacológicos. Havia uma grande lacuna entre a dose terapêutica para humanos e as doses tóxicas para animais.
A proporção entre a dose não tóxica para cães (5 mg / kg / dia) e a recomendada para humanos de 40 mg / dia foi 6 vezes maior nesta espécie sensível.
Em humanos, com uma dose de 40 mg / dia, foi atingida uma concentração plasmática máxima de 468 ng / ml, significativamente inferior ao nível plasmático de 11.370 ng / ml determinado por uma dose nefrotóxica em cães.
Os principais sinais de toxicidade em cães foram relacionados com a insuficiência renal (níveis elevados de uréia e creatinina), algumas vezes associada à degeneração tubular renal. Este último não foi observado em ratos, embora tenham sido notados aumentos na azotemia. Essas alterações na função renal provavelmente representam alterações pré-renais na azotemia induzida por drogas relacionadas à atividade farmacológica do lisinopril. Uma ingestão adicional de solução salina melhora ou previne a toxicidade do lisinopril em ratos e também em cães, apoiando ainda mais a hipótese de uma toxicidade baseada no mecanismo.
Estudos de carcinogênese, mutagênese e fertilidade
Não houve evidência de efeitos oncogênicos quando lisinopril foi administrado a ratos machos e fêmeas por 105 semanas em doses até 90 mg / kg / dia (aproximadamente 110 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos). Lisinopril também foi administrado a 92 semanas em camundongos (homens e mulheres) em doses até 135 mg / kg / dia (aproximadamente 170 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos) e não mostraram sinais de carcinogenicidade. O lisinopril não apresentou propriedades mutagênicas no ensaio mutagênico microbiano de Ames com ou sem ativação metabólica. Ele "deu negativo em um ensaio de mutação inicial" usando células de pulmão de hamster chinês. Lisinopril não produziu quebras de DNA de fita simples em um ensaio de eluição alcalina in vitro em hepatócitos de rato. Lisinopril também não produziu aumento de aberrações cromossômicas em um teste in vitro em células de ovário de hamster chinês e em um. Estudo de medula óssea de camundongo in vivo Nenhum efeito adverso Os efeitos sobre o desempenho reprodutivo ocorreram em ratos machos e fêmeas tratados com doses de lisinopril até 300 mg / kg / dia.
Teratogênese
O lisinopril não foi teratogênico em camundongos tratados com doses de até 1000 mg / kg / dia (1250 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos) do dia 6 ao dia 15 de gestação.
Não houve aumento nas reabsorções fetais com doses abaixo de 100 mg / kg; em doses de 1000 mg / kg, isso foi evitado por uma ingestão adicional de sal. Não houve fetotoxicidade ou teratogenicidade em ratos tratados com doses de lisinopril até 300 mg / kg / dia (375 vezes a dose máxima recomendada) do dia 6 ao dia 17 de gestação.
Em ratos que receberam lisinopril desde o dia 15 de gestação até depois do 21º dia pós-parto, houve um aumento na incidência de mortes de nascimentos entre o dia 2 e o dia 7 pós-parto. 21º dia pós-parto, o peso corporal médio dos nascimentos foi menor. Com o fornecimento adicional de sal para a mãe, não houve aumento de óbitos nem diminuição de peso nos partos. Em coelhos, o lisinopril não mostrou teratogenicidade quando administrado durante todo o período organogenético em doses até 1 mg / kg / dia na presença de uma ingestão adicional de sal.
Este último foi usado para eliminar os efeitos tóxicos na mãe e permitir uma avaliação do potencial teratogênico no nível de dose mais alto possível. Observou-se que o coelho é extremamente sensível aos inibidores da enzima de conversão (captopril e enalapril) com efeitos maternos e fetotóxicos em níveis de dose iguais ou inferiores à dose terapêutica recomendada para humanos.
Em coelhos, a fetotoxicidade ocorreu com um aumento da incidência de reabsorção fetal com doses de 1 mg / kg / dia de lisinopril e com um aumento da incidência de ossificação incompleta na dose mais baixa testada (0,1 mg / kg / dia). Uma dose única de 15 mg / kg / dia de lisinopril administrada por via intravenosa a coelhas grávidas durante o 16º, 21º e 26º dias de gestação resultou em 88 a 100% de mortes fetais.
Hidroclorotiazida
Em estudos de toxicologia aguda e crónica, observou-se que a hidroclorotiazida tem toxicidade relativamente baixa.Em estudos de toxicologia animal aguda, a DL50 em ratinhos foi superior a 10 g / kg em suspensão per os.
Os cães toleraram pelo menos 2 g / kg por via oral sem sinais de toxicidade. A hidroclorotiazida foi administrada a ratos em um estudo de duas ninhadas, a ratos em um estudo de 2 gerações e a coelhos com teste de gravidez positivo Nenhum desses estudos mostrou efeitos teratogênicos da hidroclorotiazida.
Filhos criados até o desmame ou maturidade não mostraram sinais de efeitos relacionados ao tratamento.
Estudos de carcinogênese, mutagênese e fertilidade
A hidroclorotiazida está atualmente em estudo no Programa de Testes de Carcinogênese dos EUA. A hidroclorotiazida não mostrou propriedades mutagênicas in vitro no ensaio mutagênico microbiano de Ames em concentrações de até 5 mg / placa usando as cepas TA98 e TA100. Amostras de urina de pacientes tratados com hidroclorotiazida não mostraram atividade mutagênica no teste de Ames. E A capacidade de alguns medicamentos para induzir a não disjunção e o crossing-over foram medidos em Aspergillus nidulans. Um grande número de medicamentos, incluindo a hidroclorotiazida, induziu a não disjunção.
Teratogênese
Os estudos de reprodução em coelhos, ratinhos e ratos com doses até 100 mg / kg / dia (50 vezes a dose humana máxima) não mostraram evidência de anomalias fetais externas devido à hidroclorotiazida.
A hidroclorotiazida administrada num estudo de duas gerações em ratos em doses de 4-5-6 mg / kg / dia (aproximadamente 1-2 vezes a dose humana máxima recomendada) não alterou a fertilidade nem produziu anomalias na descendência à nascença.
Lisinopril / hidroclorotiazida
A administração de lisinopril com hidroclorotiazida resulta em respostas tóxicas em doses mais baixas do que as observadas com cada composto administrado sozinho. Uma vez que a toxicidade de cada componente é devida à sua atividade terapêutica (hipotensão) e uma vez que existe um aumento da atividade farmacológica do lisinopril quando administrado em combinação com diuréticos (hidroclorotiazida), era esperado o aumento da toxicidade com os dois medicamentos. de toxicidade secundária à potenciação do efeito farmacológico foi observada em altas doses, não há razão para prever uma resposta tóxica em humanos a doses terapêuticas de qualquer um dos fármacos. A segurança de lisinopril e hidroclorotiazida administrados em combinação com dosagens terapêuticas foi demonstrada em estudos clínicos. Lisinopril em combinação com hidroclorotiazida não mostrou propriedades mutagênicas em um teste de mutagênese microbiana usando Salmonella typhimurium (teste de Ames) ou Escherichia coli sem ativação ou em um teste de mutação usando células pulmonares de hamster chinês. Lisinopril-hidroclorotiazida não produziu rupturas monoélicas de DNA no fluido de eluição alcalino no ensaio in vitro de hepatócitos de rato. Além disso, não produziu aumentos na aberração cromossômica no teste in vitro de células de ovário de hamster chinês ou no estudo in vivo da medula óssea em camundongos.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Manitol, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, amido de milho, amido pré-gelatinizado, estearato de magnésio.
06.2 Incompatibilidade
Não conhecido.
06.3 Período de validade
30 meses.
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Conservar os comprimidos na embalagem de cartão para os proteger da luz.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Bolhas de PVC e alumínio
Embalagem com 14 comprimidos.
Embalagem com 28 comprimidos.
Embalagem com 42 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Não são necessárias precauções especiais
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
AstraZeneca S.p.A.
Palácio Ferraris, Via Ludovico il Moro, 6 / C - Basiglio (MI)
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
"Comprimidos de 20 mg + 12,5 mg, 14 comprimidos" A.I.C. 027482013
"Comprimidos de 20 mg + 12,5 mg, 28 comprimidos" A.I.C. 027482025
"Comprimidos de 20 mg + 12,5 mg, 42 comprimidos" A.I.C. 027482037
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
29.01.1992/02.2008
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
Novembro de 2015
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