Ingredientes ativos: Cinacalcet
Comprimidos revestidos por película de 30 mg de Mimpara
Comprimidos revestidos por película de 60 mg de Mimpara
Comprimidos revestidos por película de 90 mg de Mimpara
Indicações Por que o Mimpara é usado? Para que serve?
Mimpara atua no controle dos níveis de hormônio da paratireoide (PTH), cálcio e fósforo do seu corpo. É usado para tratar doenças causadas por problemas com órgãos chamados glândulas paratireoides. As glândulas paratireoides são quatro pequenas glândulas localizadas no pescoço., Perto da tireoide. glândula e que produzem o hormônio da paratireóide (PTH).
Mimpara é usado:
- para tratar o hiperparatireoidismo secundário em pacientes com doença renal grave que precisam de diálise para purificar o sangue de produtos residuais.
- para reduzir os níveis elevados de cálcio no sangue (hipercalcemia) em doentes com cancro da paratiroide.
- para reduzir os níveis elevados de cálcio no sangue (hipercalcemia) em doentes com hiperparatiroidismo primário, quando a remoção das glândulas não é possível.
No "hiperparatireoidismo primário e secundário", uma quantidade excessiva de PTH é produzida pelas glândulas paratireoides. "Primário" significa que o "hiperparatireoidismo não é causado por qualquer outra condição e" secundário "significa que o" hiperparatireoidismo é causado por "outra condição, como doença renal. Tanto o hiperparatireoidismo primário quanto o secundário podem causar perda de cálcio. Do osso, o que pode causar dores e fraturas nos ossos, problemas nos vasos sanguíneos e cardíacos, pedras nos rins, distúrbios mentais e coma.
Contra-indicações Quando Mimpara não deve ser usado
Não use Mimpara:
- Se tem alergia ao cinacalcet ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6).
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Mimpara
Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de usar Mimpara.
Antes de tomar Mimpara, informe o seu médico se você tem ou já teve:
- convulsões (às vezes chamadas de convulsões ou convulsões). O risco de ter convulsões é maior se você já teve convulsões;
- problemas de fígado;
- compromisso cardíaco.
Em doentes tratados com Mimpara, foram notificados acontecimentos com risco de vida e resultados fatais associados a baixos níveis de cálcio (hipocalcemia).
Os baixos níveis de cálcio podem afetar o ritmo cardíaco. Informe o seu médico se tiver batimentos cardíacos anormalmente rápidos ou acelerados, tiver problemas de ritmo cardíaco ou tomar medicamentos conhecidos por causar problemas de ritmo cardíaco enquanto estiver a tomar Mimpara.
Para obter informações adicionais, consulte a seção 4.
Durante o tratamento com Mimpara, informe o seu médico:
- se começou ou parou de fumar, pois isso pode afetar o modo como Mimpara atua.
Crianças e adolescentes
Crianças menores de 18 anos não devem tomar Mimpara.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Mimpara
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver usando, tiver usado recentemente ou se vier a usar outros medicamentos.
Informe o seu médico se estiver tomando os seguintes medicamentos.
Medicamentos que podem ter efeito sobre a ação do Mimpara:
- medicamentos usados para tratar infecções de pele ou infecções fúngicas (cetoconazol, itraconazol e voriconazol);
- medicamentos usados para tratar infecções bacterianas (telitromicina, rifampicina e ciprofloxacina);
- um medicamento usado para tratar infecções por HIV e AIDS (ritonavir);
- um medicamento usado para tratar a depressão (fluvoxamina).
Mimpara pode afetar a ação dos seguintes medicamentos:
- medicamentos usados para tratar a depressão (amitriptilina, desipramina, nortriptilina e clomipramina);
- um medicamento usado para aliviar a tosse (dextrometorfano);
- medicamentos usados para tratar alterações na frequência cardíaca (flecainida e propafenona);
- um medicamento utilizado para tratar a hipertensão (metoprolol).
Aprenda com comida e bebida
Mimpara deve ser tomado com ou logo após as refeições.
Avisos É importante saber que:
Gravidez, amamentação e fertilidade
Se está grávida, planeia engravidar ou está a amamentar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.
Mimpara não foi testado em mulheres grávidas. Se estiver grávida, o seu médico pode decidir mudar o seu tratamento, pois Mimpara pode prejudicar o seu feto.
Não se sabe se Mimpara é excretado no leite humano. O seu médico irá discutir consigo se a amamentação ou o tratamento com Mimpara deve ser interrompido.
Condução e utilização de máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificados casos de tonturas e convulsões em doentes a tomar Mimpara. Se sentir estes sintomas, a sua capacidade de conduzir pode ser afetada.
Mimpara contém lactose
Se o seu médico lhe disse que tem "intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dose, método e tempo de administração. Como usar Mimpara: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico. Se você não tem certeza, consulte o seu médico ou farmacêutico. O seu médico irá informá-lo sobre a quantidade de Mimpara que deve tomar.
Mimpara deve ser tomado por via oral durante ou logo após as refeições. Os comprimidos devem ser tomados inteiros e não divididos.
O seu médico fará análises regulares ao sangue durante o tratamento para avaliar a sua resposta ao tratamento e ajustará a dose, se necessário.
Se você está sendo tratado para o tratamento de hiperparatireoidismo secundário
A dose inicial de Mimpara é de 30 mg (um comprimido) uma vez ao dia.
Se você está sendo tratado para o tratamento de câncer de paratireoide ou hiperparatireoidismo primário
A dose inicial de Mimpara é de 30 mg (um comprimido) duas vezes ao dia.
Se você esquecer de tomar Mimpara
Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida.
Se você esqueceu uma dose de Mimpara, você deve tomar a próxima dose usual.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
Sobredosagem O que fazer se você tiver tomado muito Mimpara
No caso de utilizar mais Mimpara do que deveria, contacte o seu médico imediatamente. Os possíveis sinais de sobredosagem incluem dormência ou formigamento ao redor da boca, dores musculares ou cãibras e convulsões.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Mimpara
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Se você começar a sentir dormência ou formigamento ao redor da boca, dores musculares ou cãibras e convulsões, informe o seu médico imediatamente. Esses sintomas podem indicar que os níveis de cálcio estão muito baixos (hipocalcemia).
Muito comuns: podem afetar mais de 1 em 10 pessoas
- náuseas e vômitos, esses efeitos colaterais são geralmente bastante leves e de curta duração.
Frequentes: podem afetar até 1 em 10 pessoas
- tontura
- dormência ou sensação de formigamento (parestesia)
- perda (anorexia) ou diminuição do apetite
- dor muscular (mialgia)
- fraqueza (astenia)
- reações na pele (erupção na pele)
- níveis reduzidos de testosterona
- altos níveis de potássio no sangue (hipercalemia)
- reações alérgicas (hipersensibilidade)
- dor de cabeça
- ataques (convulsões ou ataques)
- pressão arterial baixa (hipotensão)
- infecção do trato respiratório superior
- dificuldade em respirar (dispneia)
- tosse
- indigestão (dispepsia)
- diarréia
- dor abdominal, dor na parte superior do abdômen
- constipação
- espasmos musculares
- dor nas costas
- níveis baixos de cálcio no sangue (hipocalcemia)
Desconhecido: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis
- Urticária
- Inchaço da face, lábios, boca, língua ou garganta que pode causar dificuldade em engolir ou respirar (angioedema).
- Frequência cardíaca invulgarmente rápida ou galopante que pode estar associada a níveis baixos de cálcio no sangue (prolongamento do intervalo QT e arritmia ventricular secundária a hipocalcemia).
Após a administração de Mimpara, um número muito pequeno de doentes com compromisso cardíaco teve um agravamento do seu estado e / ou diminuição da tensão arterial (hipotensão).
Crianças e adolescentes
O uso de Mimpara em crianças e adolescentes não foi estabelecido.Foi relatado um evento fatal em um adolescente com níveis de cálcio no sangue muito baixos (hipocalcemia) que participava de um estudo clínico.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não listados neste folheto. Também pode comunicar os efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. efeitos secundários pode ajudar fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no blister após EXP.
A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no frasco. A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de conservação.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Prazo "> Outras informações
O que Mimpara contém
- O ingrediente ativo é cinacalcet. Cada comprimido revestido por película contém 30 mg, 60 mg ou 90 mg de cinacalcet (como cloridrato).
- Os outros ingredientes são:
- Amido de milho pré-gelatinizado
- Celulose microcristalina
- Povidone
- Crospovidona
- Estearato de magnesio
- Sílica coloidal anidra
- O revestimento do comprimido contém:
- Cera de Carnauba
- Verde opadry (lactose mono-hidratada, hipromelose, dióxido de titânio (E171), triacetato de glicerol, índigo carmim (E132), óxido de ferro amarelo (E172))
- Clear Opadry (contém hipromelose, macrogol)
Qual a aparência de Mimpara e conteúdo da embalagem
Mimpara é um comprimido revestido por película verde claro. Os comprimidos têm forma oval e têm a gravação "30", "60" ou "90" numa das faces e "AMG" na outra.
Mimpara está disponível em blisters contendo comprimidos revestidos por película de 30 mg, 60 mg ou 90 mg.
Cada caixa pode conter 14, 28 ou 84 comprimidos acondicionados em blisters.
Mimpara está disponível em frascos contendo comprimidos revestidos por película de 30 mg, 60 mg ou 90 mg em embalagem de cartão. Cada frasco contém 30 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO -
MIMPARA
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA -
Cada comprimido contém 30 mg de cinacalcet (como cloridrato).
Cada comprimido contém 60 mg de cinacalcet (como cloridrato).
Cada comprimido contém 90 mg de cinacalcet (como cloridrato).
Excipiente com efeito conhecido:
Cada comprimido de 30 mg contém 2,74 mg de lactose.
Cada comprimido de 60 mg contém 5,47 mg de lactose.
Cada comprimido de 90 mg contém 8,21 mg de lactose.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA -
Comprimido revestido por película (comprimido).
Comprimido revestido por película verde claro, oval, com "AMG" de um lado e "30" do outro lado.
Comprimido revestido por película verde claro, oval, com "AMG" de um lado e "60" do outro lado.
Comprimido revestido por película verde claro, oval, com "AMG" de um lado e "90" do outro lado.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS -
04.1 Indicações terapêuticas -
Tratamento do hiperparatireoidismo secundário (HPT) em pacientes com doença renal em estágio terminal (ESRD) em terapia de diálise de manutenção.
Mimpara pode ser usado como parte de um regime de tratamento que inclui ligantes de fosfato e / ou vitamina D conforme necessário (ver secção 5.1).
Redução da hipercalcemia em pacientes com:
• carcinoma da paratireóide.
• hiperparatiroidismo primário, em que a paratiroidectomia seria indicada com base nos valores de cálcio sérico (de acordo com as directrizes de tratamento relevantes), mas em que a cirurgia não é clinicamente adequada ou contra-indicada.
04.2 Posologia e método de administração -
Hiperparatireoidismo secundário
Adultos e idosos (> 65 anos)
A dose inicial recomendada para adultos é de 30 mg uma vez por dia. A fim de atingir concentrações de hormônio da paratireóide (PTH) entre 150 e 300 pg / ml (15,9-31,8 pmol / l) no ensaio da paratireóide intacta (iPTH) em pacientes em diálise, a dose de Mimpara deve ser aumentada gradualmente a cada 2-4 semanas , até uma dose diária máxima de 180 mg. A determinação dos níveis de PTH deve ser feita pelo menos 12 horas após a administração de Mimpara. As diretrizes de tratamento atuais devem ser consultadas.
Após o início do tratamento com Mimpara ou após uma modificação da dose, o PTH deve ser determinado dentro de 1-4 semanas.Durante a terapia de manutenção, o PTH deve ser monitorado aproximadamente a cada 1-3 meses. Os ensaios do hormônio da paratireóide intacta (iPTH) e do hormônio da paratireóide biointato (biPTH) podem ser usados para medir os níveis de PTH; o tratamento com Mimpara não altera a proporção de PTH intacto para PTH biointato.
Durante o aumento da dose, os níveis de cálcio sérico devem ser medidos frequentemente e, em qualquer caso, dentro de uma semana após o início do tratamento com Mimpara ou uma mudança na dose. Após estabelecer a dose de manutenção, os níveis séricos de cálcio devem ser medidos aproximadamente a cada mês.Caso os níveis de cálcio sérico caiam abaixo do intervalo normal, devem ser tomadas medidas apropriadas, incluindo modificação da terapia concomitante (ver secção 4.4).
Crianças e adolescentes
Mimpara não é indicado para uso em crianças e adolescentes devido à falta de dados de segurança e eficácia (ver secção 4.4).
Carcinoma de paratireoide e hiperparatireoidismo primário
Adultos e idosos (> 65 anos)
A dose inicial recomendada de Mimpara em adultos é de 30 mg duas vezes ao dia. A dose de Mimpara deve ser aumentada gradualmente a cada 2-4 semanas na seguinte sequência posológica: 30 mg duas vezes ao dia, 60 mg duas vezes ao dia. Dia, 90 mg duas vezes ao dia. e 90 mg três ou quatro vezes ao dia, conforme necessário para reduzir a concentração de cálcio sérico para ou abaixo do limite superior do normal.A dose máxima usada em ensaios clínicos foi de 90 mg quatro vezes ao dia.
Após o início do tratamento com Mimpara ou após uma mudança na dose, o cálcio sérico deve ser determinado dentro de uma semana. Após definir a dose de manutenção, o cálcio sérico deve ser medido a cada 2-3 meses. Após a titulação de Mimpara para a dose máxima, soro o cálcio deve ser monitorizado em intervalos periódicos; se uma redução clinicamente relevante no cálcio sérico não puder ser mantida, deve ser considerada a descontinuação da terapêutica com Mimpara (ver secção 5.1).
Crianças e adolescentes
Mimpara não é indicado para uso em crianças e adolescentes devido à falta de dados de segurança e eficácia (ver secção 4.4).
Insuficiência hepática
Não há necessidade de alterar a dose inicial. Mimpara deve ser usado com precaução em doentes com compromisso hepático moderado a grave e o tratamento deve ser cuidadosamente monitorizado durante o aumento da dose e durante a terapêutica (ver secções 4.4 e 5.2).
Método de administração
Para uso oral. É recomendado tomar Mimpara às refeições ou imediatamente após as refeições, uma vez que os estudos clínicos demonstraram que a biodisponibilidade do cinacalcet é superior quando tomado com alimentos (ver secção 5.2). Os comprimidos devem ser tomados inteiros e não divididos.
04.3 Contra-indicações -
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso -
Cálcio sérico
O tratamento com Mimpara não deve ser iniciado em pacientes com cálcio (corrigido para albumina) abaixo do limite inferior da faixa normal.
Eventos com risco de vida e resultados fatais associados a hipocalcemia foram relatados em pacientes adultos e pediátricos tratados com Mimpara. Parestesia, mialgia, cãibras, tetania e convulsões estão entre as manifestações de hipocalcemia. A diminuição do cálcio sérico também pode prolongar o intervalo QT, causando potencialmente "arritmia ventricular secundária a" hipocalcemia. Foram notificados casos de prolongamento QT e arritmia ventricular em doentes tratados com cinacalcet (ver secção 4.8). Sim, recomenda-se precaução em doentes com outro medicamento fatores de risco para prolongamento do intervalo QT, como pacientes com síndrome congênita do intervalo QT conhecido ou pacientes sendo tratados com medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT.
Uma vez que cinacalcet reduz o cálcio sérico, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à hipocalcemia (ver secção 4.2). O cálcio sérico deve ser medido no espaço de uma semana após o início ou ajuste da dose de Mimpara. Uma vez estabelecida a dose. Dose de manutenção, o cálcio sérico deve ser medido aproximadamente uma vez por mês.
No caso de os níveis de cálcio sérico caírem abaixo de 8,4 mg / dl (2,1 mmol / l) e / ou ocorrerem sintomas de hipocalcemia, o seguinte procedimento é recomendado:
Aproximadamente 30% dos pacientes com insuficiência renal crônica (DRC) em diálise que receberam Mimpara tinham pelo menos um valor de cálcio sérico abaixo de 7,5 mg / dL (1,9 mmol / L).
Cinacalcet não é indicado em pacientes com insuficiência renal crônica que não estejam em diálise. Em ensaios clínicos, em doentes com compromisso renal crónico que não estavam a fazer diálise tratados com cinacalcet, foi demonstrado um risco aumentado de hipocalcemia (níveis séricos de cálcio da função renal).
Convulsões
Em estudos clínicos, foram observadas convulsões em 1,4% dos pacientes tratados com Mimpara e em 0,7% dos pacientes que receberam placebo. Embora não seja claro o motivo da diferente incidência de convulsões observadas, reduções significativas nos níveis séricos de cálcio causam uma redução do limiar de início.
Hipotensão e / ou piora do comprometimento cardíaco
Casos idiossincráticos isolados de hipotensão e / ou agravamento da insuficiência cardíaca foram relatados em estudos de farmacovigilância pós-comercialização em pacientes com função cardíaca reduzida, para os quais uma relação causal com cinacalcet não pôde ser completamente excluída e que poderia ser mediada por reduções no soro níveis de cálcio. Os dados de um estudo clínico mostraram que a hipotensão ocorreu em 7% dos pacientes tratados com cinacalcet e 12% dos pacientes tratados com placebo, e insuficiência cardíaca ocorreu em 2% dos pacientes tratados com cinacalcet ou placebo.
Em geral
A doença óssea adinâmica pode desenvolver-se se a hormona da paratiroideia for cronicamente suprimida nos níveis de iPTH aproximadamente 1,5 vezes abaixo do limite superior do objetivo normal recomendado, a dose de Mimpara e / ou vitamina D deve ser reduzida ou o tratamento interrompido.
Níveis de testosterona
Em pacientes com insuficiência renal em estágio terminal, os níveis de testosterona costumam estar abaixo da faixa normal. Num estudo clínico conduzido em doentes com ESRD em diálise, após 6 meses de tratamento, foi observada uma diminuição média dos níveis de testosterona livre de 31,3% em doentes tratados com Mimpara e 16,3% em doentes que receberam placebo. Uma fase de extensão aberta deste estudo não demonstrou nenhuma redução adicional nas concentrações de testosterona livre e total em pacientes tratados com Mimpara ao longo de um período de 3 anos. A relevância clínica dessas reduções na testosterona sérica é desconhecida.
Insuficiência hepática
Uma vez que os níveis plasmáticos de cinacalcet podem ser atingidos 2 a 4 vezes mais elevados em doentes com compromisso hepático moderado ou grave (classificação de Child-Pugh), Mimpara deve ser utilizado com precaução nestes doentes e o tratamento deve ser cuidadosamente monitorizado (ver secções 4.2 e 5.2 )
Lactose
Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação -
Efeito de outros medicamentos no cinacalcet
O cinacalcet é metabolizado em parte pela enzima CYP3A4. A administração concomitante de 200 mg duas vezes ao dia de cetoconazol, um inibidor potente do CYP3A4, resultou num aumento de aproximadamente 2 vezes nos níveis de cinacalcet. Pode ser necessário um ajuste da dose de Mimpara durante o dia. o paciente tratado com Mimpara inicia ou interrompe a terapia com um inibidor potente (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, telitromicina, voriconazol ou ritonavir) ou indutor (por exemplo, rifampicina) desta enzima.
Os dados em vitro indicam que o cinacalcet é parcialmente metabolizado pelo CYP1A2. Fumar induz CYP1A2; Observou-se que a depuração de cinacalcet é 36-38% mais elevada em fumadores do que em não fumadores. O efeito de inibidores potentes do CYP1A2 (por exemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina) nos níveis plasmáticos de cinacalcet não foi estudado. O ajuste da dose pode ser necessário se o paciente começar ou parar de fumar, ou se o paciente começar a fumar. Ou descontinuação do tratamento concomitante com potente Inibidores de CYP1A2.
Carbonato de cálcio: A administração concomitante de carbonato de cálcio (uma dose única de 1500 mg) não alterou a farmacocinética do cinacalcet.
Sevelamer: A administração concomitante de sevelâmero (2.400 mg t.i.d.) não afetou a farmacocinética do cinacalcet.
Pantoprazol: A administração concomitante de pantoprazol (80 mg uma vez ao dia) não alterou a farmacocinética do cinacalcet.
Efeito do cinacalcet sobre outros medicamentos
Medicamentos metabolizados pela enzima P450 2D6 (CYP2D6): o cinacalcet é um inibidor potente do CYP2D6.Quando Mimpara é administrado concomitantemente com medicamentos metabolizados predominantemente pelo CYP2D6, titulados individualmente e com um índice terapêutico estreito (por exemplo, flecainida, propafenona, metoprolol, desipramina , nortriptilina, clomipramina) podem ser necessários ajustes de dose de medicamentos concomitantes.
Desipramina: A administração concomitante de 90 mg de Cinacalcet qd com 50 mg de desipramina, um antidepressivo tricíclico metabolizado principalmente pelo CYP2D6, resultou em um aumento significativo de 3,6 vezes na concentração de desipramina (90% CI: 3,0-4,4) em metabolizadores extensos do CYP2D6.
Dextrometorfano: Doses múltiplas de 50 mg de cinacalcet aumentaram a AUC de 30 mg de dextrometorfano (metabolizado principalmente pelo CYP2D6) em 11 vezes em metabolizadores extensos do CYP2D6.
Varfarina: Múltiplas doses orais de cinacalcet não afetaram a farmacocinética ou farmacodinâmica da varfarina (avaliada pelo tempo de protrombina e fator de coagulação VII).
A ausência de efeito do cinacalcet na farmacocinética da R-varfarina e S-varfarina e a ausência de auto-indução após administração de doses múltiplas em pacientes indica que o cinacalcet não é um indutor do CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C9 em humanos.
Midazolam: A administração concomitante de cinacalcet (90 mg) com midazolam (2 mg), um substrato do CYP3A4 e do CYP3A5, por via oral, não alterou a farmacocinética do midazolam. Estes dados sugerem que o cinacalcet não afeta a farmacocinética das classes de medicamentos que são metabolizados pelo CYP3A4 e CYP3A5, como alguns medicamentos imunossupressores, incluindo a ciclosporina e o tacrolímus.
04.6 Gravidez e amamentação -
Gravidez
Não existem dados clínicos sobre a utilização de cinacalcet em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos no que diz respeito à gravidez, parto ou desenvolvimento pós-natal. Em estudos em ratas e coelhas grávidas, não foram observados efeitos tóxicos no "embrião / feto , com exceção de uma redução do peso corporal fetal no rato com doses associadas a toxicidade materna (ver secção 5.3). Mimpara só deve ser usado durante a gravidez se os benefícios potenciais justificarem o risco potencial para o feto.
Hora da alimentação
Não se sabe se o cinacalcet é excretado no leite humano. Cinacalcet é excretado no leite de ratos lactantes com uma elevada proporção leite / plasma. Após uma avaliação cuidadosa do benefício / risco, deve ser tomada a decisão de interromper a amamentação ou o tratamento com Mimpara.
Fertilidade
Não existem dados clínicos sobre o efeito de cinacalcet na fertilidade.Não existem efeitos sobre a fertilidade em estudos em animais.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas -
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, no entanto, certas reações adversas podem afetar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas (ver secção 4.8).
04.8 Efeitos indesejáveis -
a) Resumo do perfil de segurança
Hiperparatireoidismo secundário, carcinoma da paratireóide e hiperparatireoidismo primário
Com base nos dados disponíveis de pacientes que receberam cinacalcet em estudos controlados por placebo e de braço único, as reações adversas mais comumente relatadas foram náuseas e vômitos. Náuseas e vômitos foram leves a moderados e de natureza transitória na maioria dos pacientes. A descontinuação da terapia para efeitos colaterais foi causada principalmente por náuseas e vômitos.
b) Tabela de reações adversas
As reações adversas, consideradas pelo menos possivelmente atribuíveis ao tratamento com cinacalcet em estudos controlados por placebo e de braço único, com base na avaliação da melhor evidência de causalidade, estão listadas abaixo de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a
A incidência de reações adversas em ensaios clínicos controlados e experiência pós-comercialização é a seguinte:
† ver seção 4.4
* ver parágrafo C
c) Descrição das reações adversas selecionadas
Reações de hipersensibilidade
Reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema e urticária, foram identificadas durante o uso pós-comercialização de Mimpara.As frequências de eventos individuais, incluindo angioedema e urticária, não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis.
Hipotensão e / ou piora do comprometimento cardíaco
Durante a vigilância de segurança pós-comercialização, foram notificados casos idiossincráticos de hipotensão e / ou agravamento da insuficiência cardíaca em doentes tratados com cinacalcet com insuficiência cardíaca, a frequência de tais casos não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis.
Prolongamento QT e arritmia ventricular secundária a hipocalcemia
O prolongamento QT e a arritmia ventricular secundária a hipocalcemia foram identificados durante a utilização pós-comercialização de Mimpara. As frequências destes acontecimentos não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis (ver secção 4.4).
d) População pediátrica
Mimpara não é indicado para uso em pacientes pediátricos.A segurança e eficácia de Mimpara na população pediátrica não foram estabelecidas. Foi notificado um acontecimento fatal num doente com hipocalcemia grave inscrito num estudo clínico pediátrico (ver secção 4.4).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação (Agência Italiana de Medicamentos - Site: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili).
04.9 Overdose -
Doses de até 300 mg uma vez ao dia foram administradas em pacientes em diálise sem causar problemas de segurança.
A sobredosagem com Mimpara pode causar hipocalcemia. Em caso de sobredosagem, os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de hipocalcemia e instituído tratamento sintomático e de suporte. Uma vez que o cinacalcet se liga amplamente às proteínas, a hemodiálise não é um tratamento eficaz em caso de sobredosagem.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS -
05.1 "Propriedades farmacodinâmicas -
Grupo farmacoterapêutico: homeostase do cálcio, preparações antiparatiroides.
Código ATC: H05BX01.
Mecanismo de ação
O receptor sensível ao cálcio na superfície das células principais da paratireoide é o principal regulador da secreção do hormônio da paratireoide (PTH).Cinacalcet é um calcimimético que, ao aumentar a sensibilidade do receptor sensível ao cálcio ao cálcio extracelular, reduz diretamente os níveis de PTH. A diminuição do PTH está associada a uma diminuição concomitante dos níveis séricos de cálcio.
A diminuição dos níveis de PTH está relacionada com a concentração de cinacalcet.
Depois de atingido o estado de equilíbrio, as concentrações de cálcio sérico permanecem constantes ao longo do intervalo entre as doses.
Hiperparatireoidismo secundário
Em pacientes em diálise com insuficiência renal em estágio terminal (ESRD) e hiperparatireoidismo não controlado secundário, três ensaios clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, de 6 meses de duração (n = 1.136) foram realizados. Os dados demográficos e as avaliações iniciais foram típicos da população de pacientes em diálise com hiperparatireoidismo secundário. As concentrações basais de PTH intacto (iPTH) nos 3 estudos foram 733 e 683 pg / mL (77,8 e 72,4 pmol / L), respectivamente, para pacientes tratados com cinacalcet e tratados com placebo. No momento do início do estudo, 66% dos pacientes foram tratados com vitamina D e mais de 90% dos pacientes foram tratados com quelantes de fosfato. Reduções significativas em iPTH, produto de fósforo de cálcio sérico (Ca x P), cálcio e fósforo foram observadas em pacientes tratados com cinacalcet em comparação com pacientes tratados com terapia padrão que receberam placebo; os resultados foram comparáveis em todos os três estudos. Nos três estudos, o desfecho primário (a porcentagem de pacientes com concentração de iPTH ≤ 250 pg / ml [≤ 26,5 pmol / l]) foi alcançado por 41%, 46% e 35% dos pacientes tratados com cinacalcet e 4%, 7% e 6% de pacientes que receberam placebo. Aproximadamente 60% dos pacientes tratados com cinacalcet alcançaram uma redução ≥ 30% nos níveis de iPTH e este efeito foi registrado para qualquer nível basal de iPTH. As reduções médias no produto Ca x P, cálcio e fósforo foram, respectivamente, 14%, 7% e 8 %
As reduções no iPTH e produto Ca x P foram mantidas ao longo dos tratamentos que duraram até 12 meses. Cinacalcet reduziu iPTH, produto Ca x P, cálcio e fósforo, independentemente da iPTH basal ou produto Ca x P e independentemente da modalidade de diálise (diálise peritoneal ou hemodiálise ), a duração da diálise ou a possível administração de vitamina D.
A redução do PTH foi associada a uma redução não significativa dos marcadores do metabolismo ósseo (fosfatase alcalina óssea, N-telopeptídeo, remodelação óssea e fibrose óssea). Examinando os dados agrupados dos ensaios clínicos de 6 e 12 meses retrospectivamente, as estimativas de Kaplan-Meier para fraturas ósseas e paratireoidectomia foram menores no grupo cinacalcet do que no grupo controle.
Os estudos clínicos em doentes com compromisso renal crónico e hiperparatiroidismo secundário, não em diálise, indicaram que o cinacalcet reduziu os níveis de PTH de forma semelhante ao observado em doentes com ESRD e hiperparatiroidismo secundário em diálise. No entanto, a eficácia, segurança, doses ideais e objetivos de tratamento em pacientes em pré-diálise com insuficiência renal ainda não foram estabelecidos. Estes estudos demonstram que pacientes com DRC não dialítica tratados com cinacalcet têm um risco mais alto de hipocalcemia em comparação com pacientes com DRC em diálise tratado com cinacalcet: pode ser devido a níveis de cálcio basal mais baixos e / ou à presença de função renal residual.
EVOLVE (avaliação da terapia com cinacalcet HCl para redução de eventos cardiovasculares), um estudo duplo-cego randomizado conduzido para avaliar os efeitos do cinacalcet HCl vs placebo na redução do risco de mortalidade por todas as causas e eventos cardiovasculares em 3.883 pacientes com hiperparatireoidismo secundário e DRC em diálise. O estudo não atingiu o objetivo primário de demonstrar uma redução no risco de mortalidade por todas as causas ou eventos cardiovasculares, incluindo infarto do miocárdio, hospitalização por angina instável, insuficiência cardíaca ou eventos vasculares periféricos (HR 0,93; IC 95%: 0,85 - 1,02 ; p = 0,112). Em uma análise secundária, após o ajuste para as características basais, a FC para o desfecho primário composto foi de 0,88; IC de 95%: 0,79 - 0,97.
Carcinoma de paratireoide e hiperparatireoidismo primário
Em um estudo clínico, 46 pacientes (29 com câncer de paratireoide, 17 com hiperparatireoidismo primário e hipercalcemia grave que falharam ou tinham contra-indicações para paratireoidectomia) receberam cinacalcet por até 3 anos (média de 328 dias para pacientes com câncer de paratireoide e 347 dias para pacientes com hiperparatiroidismo primário). Cinacalcet foi administrado em doses de 30 mg duas vezes ao dia a 90 mg quatro vezes ao dia. O desfecho primário do estudo foi uma redução do cálcio em ≥ 1 mg / dL (≥ 0,25 mmol / L). Em pacientes com câncer de paratireoide, o cálcio médio diminuiu de 14,1 mg / dL para 12,4 mg / dL (de 3,5 mmol / l para 3,1 mmol / l), enquanto em pacientes com hiperparatireoidismo primário o cálcio diminuiu de 12,7 mg / dl para 10,4 mg / dl (3,2 mmol / l 2,6 mmol / l) 18 de 29 pacientes (62%) com carcinoma da paratireóide e 15 de 17 os pacientes (88%) com hiperparatireoidismo primário alcançaram uma redução do cálcio no sangue de ≥ 1 mg / dL (≥ 0,25 mmol / L).
Em um estudo de 28 semanas controlado com placebo, foram incluídos 67 pacientes com hiperparatireoidismo primário que eram elegíveis para paratireoidectomia com base no cálcio sérico total corrigido> 11,3 mg / dL (2,82 mmol / L), mas ≤ 12,5 mg / dl (3,12 mmo / l ) que não puderam ser submetidos à paratireoidectomia. Cinacalcet foi administrado inicialmente em uma dose de 30 mg duas vezes ao dia, então gradualmente aumentado para manter uma concentração corrigida de cálcio sérico total dentro da faixa normal. Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com cinacalcet alcançou concentração média corrigida de cálcio sérico ≤ 10,3 mg / dL (2,57 mmol / L) e uma diminuição da linha de base ≥ 1 mg / dL (0,25 mmol / l), da média do soro total corrigido concentração de cálcio em comparação com pacientes tratados com placebo (75,8% vs 0% e 84,8% vs 5,9%, respectivamente).
05.2 "Propriedades farmacocinéticas -
Absorção
Após administração oral de Mimpara, a concentração plasmática máxima de cinacalcet é atingida em aproximadamente 2-6 horas. Com base nas comparações entre os estudos, estimou-se que o cinacalcet tinha uma biodisponibilidade absoluta em indivíduos em jejum de aproximadamente 20-25%. A administração de Mimpara com as refeições resulta num aumento da biodisponibilidade do cinacalcet em aproximadamente 50-80%. Os aumentos nas concentrações plasmáticas de cinacalcet são semelhantes, independentemente do teor de gordura dos alimentos.
A absorção é saturada em doses acima de 200 mg, possivelmente devido à baixa solubilidade.
Distribuição
O volume de distribuição é grande (aproximadamente 1.000 litros), indicando “ampla distribuição. Cinacalcet liga-se às proteínas plasmáticas em aproximadamente 97% e é muito pouco distribuído nos eritrócitos.
Após a absorção, as concentrações de cinacalcet diminuem de forma bifásica, com uma "semivida inicial de aproximadamente 6 horas e uma" semivida terminal de 30-40 horas. Os níveis de estado estacionário de Cinacalcet são atingidos em 7 dias, com acumulação. A farmacocinética de cinacalcet não variam com o tempo.
Biotransformação
Cinacalcet é metabolizado por várias enzimas, principalmente CYP3A4 e CYP1A2 (a contribuição de CYP1A2 ainda não foi caracterizada clinicamente). Os principais metabólitos circulantes são inativos.
Os dados em vitro mostram que cinacalcet é um inibidor potente de CYP2D6, mas em concentrações clinicamente alcançadas com doses terapêuticas, não inibe outras enzimas CYP, incluindo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 ou indutores de CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.
Eliminação
Após a administração de uma dose de 75 mg marcada radioactivamente a voluntários saudáveis, o cinacalcet foi rápida e extensivamente metabolizado por oxidação e subsequente conjugação. A excreção renal de metabólitos foi a via predominante de eliminação da radioatividade.Aproximadamente 80% da dose foi recuperada na urina e 15% nas fezes.
Linearidade / não linearidade
A AUC e Cmax de cinacalcet aumentam aproximadamente linearmente no intervalo posológico de 30 a 180 mg uma vez por dia.
Relações farmacocinéticas / farmacodinâmicas
O PTH começa a diminuir logo após a administração, atingindo o nadir aproximadamente 2-6 horas depois, correspondendo à Cmax de cinacalcet. Posteriormente, conforme os níveis de cinacalcet diminuem, os níveis de PTH aumentam até 12 horas após a administração, a supressão do PTH permanece aproximadamente constante até o final do intervalo de administração diário. Em estudos clínicos de Mimpara i, os níveis de PTH foram medidos no final do intervalo entre uma dose e a seguinte.
Cidadãos idososNão existem diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do cinacalcet devido à idade.
Insuficiência renal: O perfil farmacocinético de cinacalcet em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado e grave e em hemodiálise ou diálise peritoneal é semelhante ao observado em voluntários saudáveis.
Insuficiência hepática: A insuficiência hepática ligeira não afetou particularmente a farmacocinética do cinacalcet. Em comparação com indivíduos com função hepática normal, a AUC média de cinacalcet foi aproximadamente 2 vezes maior em indivíduos com insuficiência moderada e cerca de 4 vezes maior em indivíduos com insuficiência hepática grave. Em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, a meia-vida média de cinacalcet é 33 % e 70% mais, respectivamente. A ligação do cinacalcet às proteínas não é afetada pela insuficiência hepática. Uma vez que a dose é titulada para cada indivíduo com base nos parâmetros de segurança e eficácia, não é necessário ajuste de dose adicional em doentes com compromisso hepático (ver secções 4.2 e 4.4).
Sexo: A depuração do cinacalcet nas mulheres pode ser mais baixa do que nos homens. Uma vez que a dose é titulada individualmente, nenhum ajuste de dose adicional é necessário devido ao sexo.
População pediátrica: a farmacocinética do cinacalcet foi estudada em 12 doentes pediátricos (6-17 anos) com DRC em diálise que receberam uma dose oral única de 15 mg. Os valores médios de AUC e Cmax (23,5 (intervalo 7,22-77,2) ng * hr / mL e 7,26 (intervalo 1,80-17,4) ng / mL, respectivamente) foram aproximadamente 30% dos valores médios para AUC e Cmax observados em um único estudo em adultos saudáveis que receberam uma dose única de 30 mg (33,6 (intervalo 4,75-66,9) ng * h / ml e 5, 42 (intervalo 1,41-12,7) ng / mL, respectivamente). Devido aos dados limitados disponíveis em indivíduos pediátricos, a possibilidade de exposições mais elevadas em indivíduos mais leves / jovens do que em indivíduos mais pesados / mais velhos não pode ser excluída. A farmacocinética em pacientes pediátricos após doses múltiplas não foi estudada.
Fumaça: a depuração do cinacalcet é maior em fumantes do que em não fumantes, possivelmente devido à indução do metabolismo mediado pelo CYP1A2.O fato de um paciente começar ou parar de fumar pode afetar os níveis plasmáticos de cinacalcet e, portanto, requer correção da dose.
05.3 Dados de segurança pré-clínica -
Cinacalcet não foi teratogênico em coelhos após a administração de doses que, com base na AUC, foram 0,4 vezes a dose humana máxima para o tratamento do hiperparatireoidismo secundário (180 mg por dia). Com base nos dados da AUC, a dose não teratogênica no rato foi 4,4 vezes maior do que a dose máxima para o tratamento do hiperparatireoidismo secundário. Nenhum efeito na fertilidade masculina ou feminina foi detectado após exposições até 4 vezes maiores do que a dose de 180 mg / dia usado em humanos (as margens de segurança na pequena população de pacientes tratados com uma dose terapêutica máxima de 360 mg / dia seriam aproximadamente metade das indicadas acima).
Foi observada uma ligeira diminuição no peso corporal e na ingestão de alimentos com a dose mais elevada em ratas grávidas.Nas ratas, foi observada uma redução no peso fetal com doses para as quais as mães tiveram hipocalcemia grave. O cinacalcet demonstrou atravessar a barreira placentária em coelhos.
Cinacalcet não apresentou potencial genotóxico ou carcinogênico. As margens de segurança observadas em estudos de toxicologia são estreitas devido à hipocalcemia limitante da dose observada em modelos animais experimentais. Catarata e opacidade do cristalino foram observadas em estudos de toxicologia e carcinogenicidade de dose repetida realizados em roedores, mas não em cães. A formação de cataratas foi monitorizada. Em roedores, sabe-se que a catarata ocorre após hipocalcemia.
Em estudos em vitro, os valores de CI50 para o transportador de serotonina e para os canais KATP foram 7 e 12 vezes maiores que o EC50 para o receptor sensível ao cálcio, respectivamente, obtido nas mesmas condições experimentais. A relevância clínica é desconhecida, no entanto, a possibilidade de o cinacalcet atuar nestes alvos secundários não pode ser completamente excluída.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS -
06.1 Excipientes -
Núcleo do tablet
Amido de milho pré-gelatinizado
Celulose microcristalina
Povidone
Crospovidona
Estearato de magnesio
Sílica coloidal anidra
Revestimento de comprimido
Cera de Carnauba
Opadry II verde: (Lactose monohidratada, hipromelose, dióxido de titânio [E171], triacetato de glicerol, índigo carmim [E132], óxido de ferro amarelo [E172])
Opadry claro: (Hipromelose, macrogol)
06.2 Incompatibilidade "-
Não é relevante.
06.3 Período de validade "-
Bolha: 5 anos.
Garrafa: 5 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento -
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de conservação.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem -
Blister de Aclar / PVC / PVAc / alumínio contendo 14 comprimidos. Embalagens de 1 blister (14 comprimidos), 2 blisters (28 comprimidos) ou 6 blisters (84 comprimidos) por caixa.
Frasco de polietileno de alta densidade com espiral de algodão e tampa de polipropileno resistente à abertura por crianças com selo de indução, embalado em caixa de cartão. Cada frasco contém 30 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio -
Nenhuma instrução especial para descarte.
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA "AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO" -
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Holanda
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO -
EU / 1/04/292/001 - caixa de 14 comprimidos
EU / 1/04/292/002 - caixa de 28 comprimidos
EU / 1/04/292/003 - caixa de 84 comprimidos
EU / 1/04/292/004 - frasco de 30 comprimidos
EU / 1/04/292/005 - caixa de 14 comprimidos
EU / 1/04/292/006 - caixa de 28 comprimidos
EU / 1/04/292/007 - caixa de 84 comprimidos
EU / 1/04/292/008 - frasco de 30 comprimidos
EU / 1/04/292/009 - caixa de 14 comprimidos
EU / 1/04/292 / 010- caixa de 28 comprimidos
EU / 1/04/292/011 - caixa de 84 comprimidos
EU / 1/04/292/012 - frasco de 30 comprimidos
036598011
036598047
036598086
036598023
036598050
036598098
036598035
036598062
036598100
036598124
036598074
036598112
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO -
Data da primeira autorização: 22 de outubro de 2004
Data da renovação mais recente: 23 de setembro de 2009
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO -
Dezembro 2016
