Ingredientes ativos: Etanercept
Enbrel 25 mg pó e solvente para solução injetável
As bulas Enbrel estão disponíveis para os tamanhos de embalagem:- Enbrel 25 mg pó e solvente para solução injetável
- Enbrel 25 mg solução injetável em seringas pré-cheias
- Enbrel 50 mg solução injetável em seringas pré-cheias
- Solução injetável de Enbrel 50 mg em caneta pré-cheia
- Enbrel 10 mg pó e solvente para solução injetável para uso pediátrico
Por que o Enbrel é usado? Para que serve?
O Enbrel é um medicamento biológico feito de duas proteínas humanas. Ele bloqueia a atividade de outra proteína que causa inflamação no corpo humano. O Enbrel atua reduzindo a inflamação associada a algumas doenças.
Em adultos (18 anos de idade ou mais), Enbrel pode ser usado para o tratamento de artrite reumatóide moderada a grave, artrite psoriática, espondiloartrite axial grave, incluindo espondilite anquilosante e psoríase moderada a grave. Grave - geralmente quando outros tratamentos amplamente utilizados não funcionaram bem o suficiente ou não são adequados para você.
Para a artrite reumatóide, o Enbrel é geralmente usado em combinação com metotrexato, embora também possa ser usado sozinho se o tratamento com metotrexato não for adequado para você. Quer seja usado sozinho ou em combinação com metotrexato, o Enbrel pode retardar os danos às articulações causados pela artrite reumatóide e melhora a capacidade de realizar atividades diárias normais.
Para pacientes com artrite psoriática envolvendo múltiplas articulações, o Enbrel pode melhorar a capacidade de realizar atividades diárias. Para pacientes com múltiplas articulações simétricas doloridas ou inchadas (por exemplo, mãos, pulsos e pés), o Enbrel pode retardar o dano estrutural a essas articulações causado pela doença.
O Enbrel também é prescrito para tratar as seguintes doenças em crianças e adolescentes:
- Para os seguintes tipos de artrite idiopática juvenil, quando o tratamento com metotrexato não deu uma resposta suficientemente boa ou é inadequado: Poliartrite (fator reumatóide positivo ou negativo) e extensa oligoartrite em pacientes a partir dos 2 anos de idade; Artrite psoriática em pacientes a partir da idade de 12.
- Para artrite relacionada à entesite em pacientes a partir dos 12 anos, quando outros tratamentos amplamente usados não deram uma resposta suficientemente boa ou não são apropriados.
- Psoríase grave em pacientes a partir dos 6 anos de idade que tiveram uma resposta inadequada (ou não podem tomar) fototerapias ou outras terapias sistêmicas.
Contra-indicações Quando o Enbrel não deve ser usado
Não use Enbrel:
- se você ou a criança tem alergia ao etanercept ou a qualquer outro componente do Enbrel (listados na seção 6). Se você ou a criança tiver reações alérgicas, como aperto no peito, falta de ar, tonturas ou erupção na pele, não injete mais Enbrel e contacte o seu médico imediatamente.
- se você ou a criança tem ou está em risco de desenvolver uma "infecção sanguínea grave chamada sepse. Se não tiver certeza, entre em contato com o seu médico.
- se você ou a criança tiver algum tipo de infecção. Se não tiver certeza, converse com seu médico.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Enbrel
- Reações alérgicas: Se você ou a criança apresentarem reações alérgicas, como aperto no peito, respiração ofegante, tontura ou erupção na pele, não injete mais Enbrel e contacte o seu médico imediatamente.
- Infecções / cirurgia: Se você ou a criança desenvolverem uma nova infecção ou estiverem prestes a fazer uma grande cirurgia, o seu médico pode querer verificar o seu tratamento com Enbrel.
- Infecções / diabetes: Informe o seu médico se você ou a criança têm histórico de infecções recorrentes ou tem diabetes ou outras condições que aumentam o risco de infecção.
- Infecções / monitorização: Informe o seu médico sobre qualquer viagem recente para fora da Europa. Se você ou o seu filho desenvolverem sintomas de uma infecção, como febre, arrepios ou tosse, informe o seu médico imediatamente. O seu médico pode decidir continuar a monitorizá-lo ou ao seu filho quanto a infecções depois de você ou o seu filho terem parado de tomar Enbrel.
- Tuberculose: uma vez que foram notificados casos de tuberculose em doentes tratados com Enbrel, o seu médico irá examiná-lo quanto a sinais e sintomas de tuberculose antes de iniciar o tratamento com Enbrel. Isso pode incluir uma coleção completa de seu histórico médico, radiografias de tórax e um teste de tuberculina. Os resultados destes testes devem ser relatados no Cartão de Alerta do Paciente. É muito importante que você informe o seu médico se você ou a criança já contraíram tuberculose ou se você esteve em contato próximo com alguém com tuberculose. tosse, perda de peso, fraqueza, febre baixa) ou qualquer outra infecção que apareça durante ou após a terapia, informe o seu médico imediatamente.
- Hepatite B: Informe o seu médico se você ou o seu filho têm ou já tiveram hepatite B. O seu médico deve fazer um teste de hepatite B antes de você ou o seu filho iniciarem o tratamento com Enbrel. O tratamento com Enbrel pode causar reativação da hepatite B em pacientes com hepatite anterior Infecção pelo vírus B. Nesse caso, você deve parar de usar o Enbrel.
- Hepatite C: Informe o seu médico se você ou a criança têm hepatite C. O seu médico pode querer monitorizar o seu tratamento com Enbrel se a infecção piorar.
- Doenças do sangue: Procure atendimento médico imediatamente se você ou a criança apresentarem quaisquer sinais ou sintomas, como febre persistente, dor de garganta, hematomas, sangramento ou palidez. Estes sintomas podem indicar a presença de doenças do sangue com potencial risco de vida que podem exigir que pare de tomar Enbrel.
- Sistema nervoso e doenças oculares: Informe o seu médico se você ou a criança tem esclerose múltipla, neurite óptica (inflamação dos nervos ópticos) ou mielite transversa (inflamação da medula espinhal). O seu médico irá considerar se o Enbrel é um tratamento adequado.
- Insuficiência cardíaca congestiva: Informe o seu médico se você ou a criança têm histórico de insuficiência cardíaca congestiva, pois o Enbrel deve ser usado com cautela nessas circunstâncias.
- Cancro: Informe o seu médico se tem ou já teve linfoma (um tipo de cancro do sangue) ou qualquer outro tipo de cancro antes de tomar Enbrel. Pacientes com artrite reumatoide grave de longo prazo podem ter um risco maior do que a média de desenvolver linfoma. Crianças e adultos que tomam Enbrel podem ter um risco maior de desenvolver linfoma ou outro câncer. Alguns pacientes crianças e adolescentes que foram tratados com Enbrel ou com outros medicamentos que atuam como o Enbrel desenvolveram câncer, incluindo tipos incomuns, às vezes com um resultado fatal. Alguns pacientes que receberam Enbrel desenvolveram câncer de pele. Informe o seu médico se você ou a criança desenvolverem quaisquer alterações na aparência da pele ou protuberâncias na pele.
- Varicela: Informe o seu médico se você ou a criança forem expostos à varicela ao usar Enbrel. O seu médico irá considerar se o tratamento preventivo para a varicela é apropriado.
- Látex: A tampa da agulha é feita de látex (borracha natural seca) Contacte o seu médico antes de utilizar o Enbrel se a tampa da agulha estiver a ser manuseada ou se o Enbrel estiver a ser administrado a uma pessoa com hipersensibilidade (alergia) ao látex conhecida ou possível.
- Abuso de álcool: Enbrel não deve ser usado para tratar hepatite relacionada ao álcool. Informe o seu médico se você ou a criança têm histórico de abuso de álcool.
- Granulomatose de Wegener: Enbrel não é recomendado para o tratamento da granulomatose de Wegener, uma doença inflamatória rara. Se você ou a criança tem granulomatose de Wegener, converse com seu médico.
- Medicamentos anti-diabetes: Informe o seu médico se você ou a criança tem diabetes ou se está a tomar medicamentos para tratar a diabetes. O seu médico pode decidir se você ou o seu filho precisam de menos medicamentos para a diabetes enquanto toma o Enbrel.
Crianças e adolescentes
- Vacinações: Se possível, as crianças devem estar em dia com todas as vacinações antes de usar o Enbrel. Algumas vacinas, como a vacina oral da poliomielite, não devem ser tomadas enquanto estiver a tomar Enbrel. Consulte seu médico antes de você ou seu filho receber qualquer vacina.
- Doença inflamatória intestinal (DII): Houve casos de doença inflamatória intestinal em pacientes com artrite idiopática juvenil (AIJ) tratados com Enbrel. Informe o seu médico se o seu filho sentir cólicas e dores abdominais, diarreia, perda de peso ou sangue nas fezes.
O Enbrel não deve normalmente ser utilizado em crianças com poliartrite ou oligoartrite extensa com menos de 2 anos de idade, ou em crianças com artrite relacionada com entesite ou artrite psoriática com menos de 12 anos de idade, ou em crianças com psoríase com menos de 6 anos de idade. .
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Enbrel
Informe o seu médico ou farmacêutico se você ou a criança estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou vier a tomar outros medicamentos (incluindo anakinra, abatacept ou sulfassalazina), mesmo os obtidos sem receita médica. Você ou a criança não devem usar Enbrel com a substância ativa anakinra ou abatacept.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Os efeitos do Enbrel em mulheres grávidas não são conhecidos, portanto, o uso de Enbrel na gravidez não é recomendado.As mulheres que usam Enbrel devem evitar engravidar.
Se você ou a menina ficar grávida, você deve entrar em contato com o seu médico. Se você ou a menina / menina receberam Enbrel durante a gravidez, o bebê pode apresentar risco aumentado de infecção. É importante aconselhar os pediatras de recém-nascidos e outros profissionais de saúde sobre a utilização de Enbrel durante a gravidez, antes de o recém-nascido receber qualquer vacina (para obter mais informações, consulte a secção 2, "Vacinações").
Mulheres que usam Enbrel não devem amamentar, pois Enbrel é excretado no leite materno.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não se espera que o uso de Enbrel afete a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
Dose, Método e Tempo de Administração Como usar o Enbrel: Posologia
Utilize o Enbrel sempre de acordo com as indicações do médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Se tiver a impressão de que o efeito do Enbrel é muito forte ou muito fraco, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Doses para adultos (com 18 anos ou mais)
Artrite reumatóide, artrite psoriática e espondiloartrite axial, incluindo espondilite anquilosante
A dose usual é de 25 mg duas vezes por semana ou 50 mg uma vez por semana por injeção subcutânea. Em cada caso, o seu médico pode determinar uma frequência diferente para injetar o Enbrel.
Psoríase em placas
A dose usual é de 25 mg duas vezes por semana ou 50 mg uma vez por semana.
Alternativamente, uma dose de 50 mg administrada duas vezes por semana por até 12 semanas pode ser administrada, seguida por uma dose de 25 mg administrada duas vezes por semana ou uma dose de 50 mg administrada uma vez por semana.
O seu médico decidirá por quanto tempo você precisa tomar o Enbrel e se, com base na sua resposta, um novo tratamento é necessário. Se, após 12 semanas, o Enbrel não tiver efeito na sua doença, o seu médico pode dizer-lhe para parar o tratamento.
Uso em crianças e adolescentes
A dose apropriada e a frequência da dosagem para o seu filho ou adolescente dependerão do peso corporal e da doença.O seu médico irá fornecer-lhe informações detalhadas sobre como preparar e medir a dosagem apropriada.
Para poliartrite ou oligoartrite extensa em pacientes a partir dos 2 anos de idade, ou artrite relacionada à entesite ou artrite psoriática em pacientes a partir dos 12 anos de idade, a dose usual é de 0,4 mg de Enbrel por kg de peso corporal (até um máximo de 25 mg ), administrado duas vezes por semana, ou 0,8 mg de Enbrel por kg de peso corporal (até um máximo de 50 mg) administrado uma vez por semana.
Para psoríase em doentes a partir dos 6 anos de idade, a dose habitual é 0,8 mg de Enbrel por quilograma de peso corporal (até um máximo de 50 mg) e deve ser administrada uma vez por semana. Se o Enbrel não tiver efeito no estado do seu bebé após os 12 semanas, o seu médico pode dizer-lhe para parar de tomar este medicamento.
Método e via de administração
O Enbrel é administrado por injeção sob a pele (injeção subcutânea).
O Enbrel pode ser tomado com ou sem alimentos e bebidas.
O pó deve ser dissolvido antes da utilização.As instruções detalhadas sobre como preparar e injetar o Enbrel são fornecidas na secção 7, Instruções para preparar e administrar uma injeção de Enbrel. Não misture a solução de Enbrel com outros medicamentos.
Para ajudá-lo a se lembrar, pode ser útil escrever em um diário qual (is) dia (s) da semana o Enbrel deve ser usado.
Instruções para preparar e administrar uma injeção de Enbrel
Introdução
As seguintes instruções explicam como preparar e injetar o Enbrel. Leia as instruções cuidadosamente e siga-as passo a passo. Você será instruído pelo seu médico ou enfermeiro sobre a técnica de auto-injeção ou sobre a administração de uma injeção a uma criança. Um "guia de preparação da dose" (especialmente feito na parte inferior da bandeja) é fornecido para ajudá-lo a alinhar o frasco e a seringa de solvente. Não tente administrar uma injeção até ter certeza de que sabe como preparar e fazer o injeção. Esta injeção não deve ser misturada com qualquer outro medicamento.
Preparação da injeção
- Lave bem as mãos.
- O tabuleiro-dose deve conter os materiais listados abaixo (caso contrário, não use o tabuleiro e consulte o seu farmacêutico). Use apenas os materiais listados. NÃO use nenhuma outra seringa Frasco de Enbrel Seringa pré-cheia contendo solvente límpido e incolor (água para preparações injetáveis) Êmbolo da seringa 2 compressas com álcool Guia de preparação da dose (parte inferior da bandeja).
- Verifique o prazo de validade nos rótulos dos frascos e seringas, não devem ser usados após o mês e ano indicados. c.
Prepare a dose de Enbrel para injeção usando o "Guia de Preparação de Dose" (na parte de trás da bandeja)
- Remova o conteúdo do tabuleiro e vire o tabuleiro ao contrário. O lado inferior do tabuleiro é um "guia de preparação da dose". É especialmente concebido para segurar o frasco e a seringa no lugar enquanto a solução de Enbrel está a ser preparada.
- Remova a tampa de plástico do frasco de Enbrel. NÃO remova a tampa cinza ou o anel de alumínio ao redor do gargalo do frasco.
- Use um novo algodão embebido em álcool para limpar a tampa cinza do frasco de Enbrel. Após a limpeza, não toque na tampa cinza com as mãos.
- Empurre o frasco para injetáveis de Enbrel no espaço à direita da marca no guia de preparação da dose; a tampa cinza apontará para o centro da bandeja (consulte a Figura 1).
- Retire a tampa da agulha da seringa puxando-a com firmeza, tomando cuidado para não tocar na agulha ou permitir que a agulha toque em qualquer superfície (consulte a Figura 2) .Tome cuidado para não entortar ou torcer a tampa para evitar danificá-la.
- Rode o frasco para injectáveis de forma a que a fenda da tampa fique voltada para cima e visível.Com a agulha apontada para o frasco para injectáveis, alinhe a marca “0,5 ml” da seringa com a extremidade do guia de preparação da dose. Mantenha a agulha e a seringa na horizontal para que a agulha não toque na bandeja. Faça deslizar a seringa para o guia de preparação da dose até a agulha passar pelo centro do anel cinzento da tampa do frasco (ver Figura 3). Se a agulha estiver corretamente alinhada, você sentirá uma leve resistência e um "estalo" indicando que a agulha passou pelo centro da tampa. Observe a ponta da agulha através da fenda da tampa (veja a Figura 4) .Se a agulha não estiver alinhada corretamente, você sentirá uma resistência constante ao passar pela tampa, sem qualquer "estalo". Insira a agulha sem incliná-la; isso pode fazer com que a agulha entorte e / ou impedir a introdução correta do solvente no frasco (ver Figura 5).
- Deslize o êmbolo na seringa.
- Gire o êmbolo no sentido horário até sentir uma leve resistência (consulte a Figura 6).
Adicionando o solvente
- Empurre o êmbolo MUITO LENTAMENTE até que todo o solvente tenha passado para o frasco. Isso ajudará a reduzir a formação de espuma (várias bolhas) (consulte a Figura 7).
- Deixe a seringa no lugar. Para dissolver o pó, mova suavemente o guia de preparação da dose algumas vezes em movimentos circulares (ver Figura 8). NÃO agite o guia de preparação da dose. Espere até que todo o pó se dissolva (geralmente menos de 10 minutos). A solução deve ter um aspecto límpido e incolor, sem fragmentos, flocos ou partículas. Pode ficar alguma quantidade de espuma branca no frasco - isto é normal.NÃO use Enbrel se todo o pó do frasco para injetáveis não se dissolver em 10 minutos. Recomece com outro tabuleiro-dose.
Retirando a solução de Enbrel do frasco
- Com a agulha ainda no frasco para injetáveis, segure o guia de preparação da dose com o frasco para baixo ao nível dos olhos. Puxe lentamente o êmbolo para puxar o líquido para a seringa (consulte a Figura 9). Assim que o nível do líquido no frasco diminuir, pode ser necessário retirar parcialmente a agulha para manter a ponta no líquido. Para pacientes adultos, retire todo o volume. Para crianças, retire apenas a porção do líquido prescrita pelo médico da criança.
- Com a agulha ainda no frasco, verifique se há bolhas de ar na seringa. Bata suavemente na seringa para que todas as bolhas de ar subam para o topo da seringa, perto da agulha (ver Figura 10) Empurre o êmbolo lentamente para empurrar as bolhas de ar da seringa para o frasco. Se o líquido for acidentalmente devolvido ao frasco durante esta etapa, puxe lentamente o êmbolo para trás para puxar o líquido de volta para a seringa.
- Retire a seringa completamente do guia de preparação da dose. Mais uma vez, não toque na agulha e não a deixe tocar em nenhuma superfície (veja a Figura 11). (Nota: Depois de concluir essas etapas, uma pequena quantidade de líquido pode permanecer no frasco. Isso é normal).
Escolha um local de injeção
- Os três locais de injeção recomendados para o Enbrel incluem: o centro da frente das coxas, o abdómen, exceto na área a 5 cm à volta do umbigo; e a área externa dos braços (veja a Figura 12). Se você está se autoinjetando, não deve usar a parte externa da parte superior do braço.
- Deve ser usado um local diferente para cada nova injeção. Cada nova injeção deve ser administrada a pelo menos 3 cm de um local anterior. Não injete em áreas onde a pele está sensível, com hematomas, vermelha ou dura. Evite áreas com cicatrizes ou estrias. (Pode ser útil observar a localização dos locais de injeção anteriores).
- Se você ou o seu filho têm psoríase, tente não injetar diretamente em áreas inchadas, espessas, vermelhas ou escamosas da pele ("lesões cutâneas de psoríase"). g. Prepare o local da injeção e injete a solução de Enbrel.
- Limpe o local da injeção onde o Enbrel vai ser injetado com a compressa com álcool, com movimentos circulares. NÃO toque nesta área novamente antes de injetar.
- Quando a área limpa da pele secar, aperte e segure firmemente com uma mão e com a outra, segure a seringa como um lápis.
- Com um movimento rápido e curto, penetre totalmente a agulha na pele em um ângulo de 45 ° a 90 ° (veja a Figura 13). Com a experiência, você encontrará o ângulo que é mais confortável para você ou para o bebê. Cuidado para não para enfiar a agulha na pele muito lentamente ou com grande força.
- Quando a agulha entrar completamente na pele, solte a pele que você está segurando. Com a mão livre, segure a seringa perto de sua base para estabilizá-la. Em seguida, empurre o êmbolo para injetar toda a solução em um ritmo lento e constante (veja a Figura 14).
- Quando a seringa estiver vazia, remova a agulha da pele com cuidado para mantê-la no mesmo ângulo em que estava quando foi inserida.
- Pressione um cotonete sobre o local da injeção por 10 segundos. Pode ocorrer um leve sangramento. NÃO esfregue o local da injeção. Uma bandagem é opcional.
Eliminação do material
- A seringa e a agulha NUNCA devem ser reutilizadas.Nunca feche a agulha. Elimine a agulha e a seringa conforme aconselhado pelo seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.
Se tiver dúvidas, fale com um médico, enfermeiro ou farmacêutico familiarizado com o Enbrel.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Enbrel
Se você usar mais Enbrel do que deveria:
Se utilizou mais Enbrel do que deveria (injectando demasiado numa ocasião ou utilizando-o com demasiada frequência), fale imediatamente com o seu médico ou farmacêutico.Leve sempre a caixa do medicamento consigo, mesmo se estiver vazia.
Se você se esquecer de tomar Enbrel:
Se você esquecer uma dose, administre-a assim que notar a dose esquecida, a menos que a próxima dose seja agendada para o dia seguinte, caso em que você deve pular a dose esquecida. Em seguida, continue a administrar o medicamento no (s) dia (s) designado (s). Se se esqueceu da sua dose até ao dia em que deveria tomar a próxima dose, não tome uma dose a dobrar (duas doses no mesmo dia) para compensar uma dose esquecida.
Se você parar de tomar Enbrel:
Os sintomas da doença podem regressar após interromper o tratamento. Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Enbrel
Como todos os medicamentos, o Enbrel pode causar efeitos secundários, embora nem todas as pessoas os tenham.
Reações alérgicas
Se ocorrer algum dos seguintes efeitos secundários, não injete mais Enbrel. Informe imediatamente o seu médico ou dirija-se ao pronto-socorro do hospital mais próximo.
- Dificuldade em engolir ou respirar
- Inchaço da face, garganta, mãos ou pés
- Sensação de nervosismo ou ansiedade, palpitações, vermelhidão súbita da pele e / ou uma sensação de calor
- Erupção cutânea intensa, coceira, urticária (manchas elevadas de pele vermelha ou clara que frequentemente coçam)
As reações alérgicas graves são raras. No entanto, qualquer um dos sintomas acima pode indicar uma reação alérgica ao Enbrel; portanto, você deve procurar atendimento médico imediatamente.
Efeitos colaterais graves
Se você notar qualquer um dos itens a seguir, você ou seu filho podem precisar de atenção médica urgente.
- Sintomas de infecções graves, como febre alta, que pode ser acompanhada por tosse, falta de ar, calafrios, fraqueza ou área quente, vermelha, sensível e dolorida na pele ou nas articulações.
- Sintomas de doenças do sangue, como sangramento, hematomas ou palidez.
- Sintomas de alterações nervosas, como dormência ou formigamento, alterações na visão, dor nos olhos ou início de fraqueza em um braço ou perna.
- Sintomas de agravamento da insuficiência cardíaca, como fadiga ou falta de ar durante a atividade, tornozelos inchados, sensação de inchaço no pescoço ou abdômen, falta de ar à noite ou tosse, coloração azulada das unhas ou lábios.
- Sintomas de tumores: Os tumores podem afetar qualquer parte do corpo, incluindo pele e sangue, e os possíveis sintomas dependem do tipo e localização do tumor. Esses sintomas podem incluir perda de peso, febre, inchaço (com ou sem dor), tosse persistente, presença de cistos ou crescimentos na pele.
- Sintomas de reações autoimunes (onde são criados anticorpos que podem danificar os tecidos normais do corpo), como dor, coceira, fraqueza, anormalidades na respiração, pensamento, sensação ou visão.
- Sintomas de lúpus ou síndrome semelhante ao lúpus, como alterações no peso corporal, erupção cutânea persistente, febre, dores nas articulações ou nos músculos ou fadiga.
- Sintomas de inflamação dos vasos sanguíneos, como dor, febre, vermelhidão ou calor da pele ou comichão.
Esses efeitos colaterais são raros ou incomuns, mas são doenças graves (algumas das quais raramente podem causar a morte). Se estes sintomas ocorrerem, informe o seu médico imediatamente ou dirija-se ao pronto-socorro do hospital mais próximo.
Os efeitos colaterais conhecidos do Enbrel incluem os seguintes, agrupados por frequência decrescente:
- Muito frequentes (podem afetar mais de 1 em cada 10 doentes): Infecções (incluindo constipações, sinusite, bronquite, infecções do trato urinário e infecções da pele); reações no local da injeção (incluindo hemorragia, nódoas negras, vermelhidão, comichão, dor e inchaço) .Reações no local da injeção (não ocorrem com tanta frequência após o primeiro mês de tratamento). Alguns doentes desenvolveram uma reação no local da injeção anteriormente utilizado.
- Frequentes (podem afetar até 1 em 10 doentes): Reacções alérgicas; febre; coceira; anticorpos dirigidos contra o tecido normal (formação de autoanticorpos)
- Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas): Infecções graves (incluindo pneumonia, infecções profundas da pele, infecções articulares, infecções sanguíneas e infecções em vários locais); número reduzido de plaquetas no sangue; câncer de pele (excluindo melanoma); edema localizado da pele (angioedema); urticária (manchas elevadas de pele vermelha ou clara que freqüentemente coçam); inflamação dos olhos; psoríase (primeira aparição ou agravamento), erupção cutânea; inflamação ou cicatrização dos pulmões; inflamação dos vasos sanguíneos afetando mais de um órgão.
- Raros (podem afetar até 1 em 1000 pessoas): Reações alérgicas graves (incluindo inchaço localizado grave da pele e dificuldades respiratórias); linfoma (um tipo de câncer no sangue); melanoma (um tipo de câncer de pele); redução conjunta do número de plaquetas, glóbulos vermelhos e glóbulos brancos; alterações no sistema nervoso (com fraqueza muscular grave e sinais e sintomas semelhantes aos da esclerose múltipla ou inflamação dos nervos do olho ou da medula espinhal); tuberculose; agravamento da insuficiência cardíaca; convulsões; lúpus ou síndrome semelhante ao lúpus (os sintomas podem incluir "erupção cutânea persistente, febre, dor nas articulações e cansaço); contagem baixa de glóbulos vermelhos, contagem baixa de glóbulos brancos, contagem baixa de neutrófilos (um tipo de glóbulo branco); fígado sanguíneo elevado; erupção cutânea que pode causar bolhas graves e descamação da pele; inflamação do fígado causada pelo seu sistema imunológico (hepatite autoimune); distúrbio imunológico que pode afetar os pulmões, a pele e os gânglios linfáticos (sarcoidose).
- Muito raros (podem afetar até 1 em 10.000 pessoas): incapacidade da medula óssea para produzir células sanguíneas essenciais.
- Desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis): leucemia (um câncer que afeta o sangue e a medula óssea); Carcinoma de células de Merkel (um tipo de câncer de pele); ativação excessiva dos glóbulos brancos associada à inflamação (síndrome de ativação macrofágica); retorno da hepatite B (infecção do fígado); agravamento de uma condição chamada dermatomiosite (inflamação e fraqueza muscular acompanhadas por erupção na pele).
Efeitos colaterais em crianças e adolescentes
Os efeitos colaterais e sua frequência observados em crianças e adolescentes são semelhantes aos descritos acima.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize o Enbrel após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no rótulo após "VAL". O prazo de validade corresponde ao último dia desse mês.
Conservar no frigorífico (entre 2 ° C e 8 ° C). Não congele.
Antes de preparar a solução de Enbrel, o medicamento pode ser conservado fora do frigorífico a uma temperatura máxima de 25 ° C até 4 semanas, apenas uma vez; após este período não pode ser devolvido ao frigorífico. Se não for usado dentro de 4 semanas fora do refrigerador, o Enbrel deve ser descartado. Recomenda-se anotar a data em que o Enbrel é colocado fora do refrigerador e a data em que o Enbrel deve ser descartado (não mais de 4 semanas fora do refrigerador).
Recomenda-se o uso imediato após o preparo da solução de Enbrel, porém a solução pode ser utilizada em 6 horas se armazenada a uma temperatura máxima de 25 ° C.
Não use o Enbrel se notar que a solução não é límpida ou se contém partículas. A solução deve ter um aspecto límpido e incolor ou amarelo claro, sem grumos, flocos ou partículas.
Descarte completamente qualquer solução de Enbrel que não tenha sido injetada em 6 horas.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Composição e forma farmacêutica
O que Enbrel contém
A substância ativa do Enbrel é o etanercept. Cada frasco para injetáveis de Enbrel 25 mg contém 25 mg de etanercept.
Os outros excipientes são:
Pó: Manitol (E421), sacarose e trometamol
Solvente: Água para preparações injetáveis
Qual a aparência de Enbrel e conteúdo da embalagem
O Enbrel 25 mg é fornecido como um pó branco e solvente para solução injetável. Cada embalagem contém 4 frascos para injectáveis de dose única, 4 seringas pré-cheias de água para preparações injectáveis e 8 compressas com álcool.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
ENBREL 25 MG / ML
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco para injetáveis contém 25 mg de etanercept. Após reconstituição, a solução contém 25 mg / ml de etanercept.
Etanercept é uma proteína de fusão do receptor do fator de necrose tumoral humano p75 com Fc, obtida por técnicas de DNA recombinante através de um sistema de expressão de mamífero em células de ovário de hamster chinês (CHO). Etanercept é um dímero de uma proteína quimérica. Geneticamente preparada por fusão do domínio extracelular do receptor-2 do fator de necrose tumoral humano (TNFR2 / p75) responsável pela ligação com o ligante, com a fração Fc da imunoglobulina IgG1 humana. Esta fração Fc contém a região de dobradiça, as regiões CH2 e CH3, mas não a região CH1 de IgG1. O etanercepte contém 934 aminoácidos e tem um peso molecular aparente de aproximadamente 150 quilodaltons.
A atividade específica do etanercept é 1,7 x 106 unidades / mg.
A solução contém 9 mg / ml de álcool benzílico como conservante (ver secção 4.4). Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Pó e solvente para solução injetável (pó injetável).
O pó é branco. O solvente é um líquido límpido e incolor.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Artrite idiopática juvenil
Tratamento da poliartrite (fator reumatoide positivo ou negativo) ”e“ extensa oligoartrite em crianças e adolescentes a partir dos 2 anos de idade que mostraram uma resposta inadequada ou que foram consideradas intolerantes ao metotrexato.
Tratamento da artrite psoriática em adolescentes a partir dos 12 anos de idade que revelaram uma resposta inadequada ou que demonstraram ser intolerantes ao metotrexato.
Tratamento da artrite relacionada à entesite em adolescentes a partir dos 12 anos de idade que apresentaram uma resposta inadequada ou que mostraram ser intolerantes à terapia convencional.
O Enbrel não foi estudado em crianças com menos de 2 anos de idade.
Psoríase em placas pediátricas
Tratamento da psoríase crônica em placas em crianças e adolescentes a partir dos 6 anos de idade que não são adequadamente controlados por outras terapias sistêmicas ou fototerapias ou que são intolerantes a elas.
04.2 Posologia e método de administração
O tratamento com o Enbrel deve ser iniciado e supervisionado por um médico especialista com experiência no diagnóstico e tratamento da artrite idiopática juvenil ou psoríase em placas pediátrica.
Os doentes tratados com Enbrel devem receber o Cartão de Alerta do Doente.
Cada frasco para injectáveis de Enbrel 25 mg / ml deve ser usado para um máximo de 2 doses administradas ao mesmo doente.
Dosagem
Populações especiais
Insuficiência renal e hepática
Nenhum ajuste de dosagem é necessário.
População pediátrica
Artrite idiopática juvenil
A dose recomendada é de 0,4 mg / kg (até um máximo de 25 mg por dose), administrada duas vezes por semana por injeção subcutânea com um intervalo de 3-4 dias entre as doses ou 0,8 mg / kg (até um máximo de 50 mg por dose) administrada uma vez por semana. Em pacientes que não apresentam resposta após 4 meses de tratamento, a descontinuação do tratamento deve ser considerada.
Crianças com artrite idiopática juvenil com peso inferior a 25 kg podem ser mais adequadas para administrar o frasco para injetáveis com a dosagem de 10 mg.
Não foram realizados estudos clínicos em crianças com 2 a 3 anos de idade. No entanto, os dados de segurança limitados de um registro de pacientes indicam que o perfil de segurança em crianças de 2-3 anos é semelhante ao observado em adultos e crianças de 4 anos ou mais quando o produto é administrado semanalmente. Com uma dosagem de 0,8 mg / kg por via subcutânea (ver secção 5.1).
O Enbrel geralmente não é adequado para crianças com menos de 2 anos de idade para a indicação de Artrite Idiopática Juvenil.
Psoríase pediátrica em placas (a partir dos 6 anos de idade)
A dose recomendada é de 0,8 mg / kg (até um máximo de 50 mg por dose) uma vez por semana até 24 semanas. O tratamento deve ser interrompido em pacientes que não mostram resposta após 12 semanas.
No caso de o tratamento com Enbrel ser novamente indicado, devem ser seguidas as instruções sobre a duração do tratamento acima. A dose deve ser de 0,8 mg / kg (até um máximo de 50 mg por dose) uma vez por semana.
O Enbrel geralmente não é adequado para crianças com menos de 6 anos de idade para a indicação de psoríase em placas.
Método de administração
O Enbrel é administrado por injeção subcutânea (ver secção 6.6).
As instruções detalhadas para a preparação, administração e reutilização do frasco para injectáveis de Enbrel reconstituído são fornecidas no folheto informativo, secção 7, “Instruções para preparar e administrar uma“ injecção de Enbrel ”
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
Sepse ou risco de sepse.
O tratamento com Enbrel não deve ser iniciado em pacientes com infecção ativa, incluindo infecções crônicas ou localizadas.
O Enbrel não deve ser administrado a bebés prematuros ou recém-nascidos, uma vez que o solvente contém álcool benzílico.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Infecções
Os pacientes devem ser testados para infecções antes, durante e após o tratamento com Enbrel, considerando que a meia-vida média do etanercepte é de aproximadamente 70 horas (intervalo de 7 a 300 horas).
Infecções graves, sepsia, tuberculose e outras infecções oportunistas, incluindo infecções fúngicas invasivas, listeriose e legionelose, foram notificadas com a utilização de Enbrel (ver secção 4.8).
Essas infecções foram causadas por bactérias, micobactérias, fungos, vírus e parasitas (incluindo protozoários). Em alguns casos, determinados fungos ou outras infecções oportunistas não foram identificados, causando atraso no tratamento adequado e, em alguns casos, a morte. Ao examinar os pacientes para infecções, o risco do paciente de infecções oportunistas relevantes (por exemplo, exposição a micose endêmica) deve ser considerado.
Os doentes que desenvolvem uma nova infecção durante o tratamento com Enbrel devem ser cuidadosamente monitorizados. Se o paciente desenvolver uma infecção grave, a administração de Enbrel deve ser interrompida.A segurança e eficácia de Enbrel em pacientes com infecções crônicas não foram avaliadas. Os médicos devem ser cautelosos ao avaliar o uso de Enbrel em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas, ou com condições subjacentes que podem predispor os pacientes à infecção, bem como com diabetes avançado ou mal controlado.
Tuberculose
Em doentes tratados com Enbrel foram notificados casos de tuberculose activa, incluindo tuberculose miliar e tuberculose com localização extrapulmonar.
Antes de iniciar o tratamento com Enbrel, todos os pacientes devem ser testados para tuberculose ativa e inativa ("latente"). Esta avaliação deve incluir uma história médica detalhada, incluindo história pessoal de tuberculose ou possíveis contatos anteriores com tuberculose e terapia imunossupressora anterior e / ou atual. Testes de triagem apropriados, por exemplo, teste cutâneo de tuberculina e raios-X de tórax, devem ser realizados em todos os pacientes (recomendações locais podem ser aplicadas). Recomenda-se registrar esses testes no cartão de alerta do paciente. Os médicos são lembrados do risco de um teste tuberculínico falso negativo, especialmente em pacientes gravemente enfermos ou imunocomprometidos.
Se for diagnosticada tuberculose ativa, a terapia com Enbrel não deve ser iniciada. Se for diagnosticada tuberculose inativa ("latente"), o tratamento para a tuberculose latente deve ser iniciado com terapia anti-tuberculose antes de iniciar a terapia com Enbrel e de acordo com os regulamentos locais.
Nesta situação, a relação risco / benefício com o tratamento com Enbrel deve ser cuidadosamente considerada.
Todos os pacientes devem ser aconselhados a procurar atendimento médico se aparecerem sinais / sintomas sugestivos de tuberculose (por exemplo, tosse persistente, emagrecimento / perda de peso, febre baixa) durante ou após o tratamento com Enbrel.
Reativação do vírus da hepatite B
A reativação do vírus da hepatite B (VHB) foi relatada em portadores crônicos desse vírus que recebem anti-TNFs como o Enbrel. Pacientes com risco de infecção por VHB devem ser submetidos a testes preliminares para infecção por VHB antes do tratamento. Comece a terapia com Enbrel.
Deve-se ter cuidado especial ao administrar Enbrel a pacientes com VHB. Se o Enbrel for usado em portadores do VHB, os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de infecção VHB ativa e o tratamento apropriado deve ser iniciado, se necessário.
Piora da hepatite C
Foi relatado agravamento da hepatite C em pacientes tratados com Enbrel. O Enbrel deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de hepatite C.
Tratamento simultâneo com anakinra
A coadministração de Enbrel e anakinra foi associada a um risco aumentado de infecções graves e neutropenia em comparação com o uso de Enbrel sozinho.Esta associação não demonstrou um aumento no benefício clínico. Portanto, o uso combinado de Enbrel e anakinra não o fez. recomendado (ver seções 4.5 e 4.8).
Tratamento simultâneo com abatacept
Em estudos clínicos, o tratamento concomitante com abatacept e Enbrel resultou num aumento da incidência de acontecimentos adversos graves.Esta associação não demonstrou um aumento do benefício clínico, pelo que a sua utilização não é recomendada (ver secção 4.5).
Reações alérgicas
Reações alérgicas associadas à administração de Enbrel foram comumente relatadas.
As reações alérgicas incluíram angioedema e urticária; houve reações graves. Se ocorrer qualquer reação alérgica ou anafilática grave, a terapia com Enbrel deve ser interrompida imediatamente e iniciada a terapia apropriada.
Imunossupressão
Existe a possibilidade de que os antagonistas do TNF, incluindo o Enbrel, afetem as defesas do hospedeiro contra infecções e doenças malignas, uma vez que o TNF medeia a inflamação e modula as respostas imunes celulares. Num estudo com 49 doentes adultos com artrite reumatóide tratados com Enbrel, não houve evidência de depressão da hipersensibilidade de tipo retardado, diminuição dos níveis de imunoglobulina ou alterações no número de populações de células efetoras.
Dois pacientes com artrite idiopática juvenil desenvolveram infecção por varicela e sinais e sintomas de meningite asséptica, que se resolveu sem sequelas. Os doentes com exposição significativa ao vírus da varicela devem interromper temporariamente a terapêutica com Enbrel e deve ser considerado o tratamento profilático com imunoglobulina da varicela zoster.
A segurança e eficácia do Enbrel em doentes com imunossupressão não foram avaliadas.
Doenças linfoproliferativas e tumores malignos
Malignidades sólidas e hematopoiéticas (excluindo cânceres de pele)
O desenvolvimento de doenças malignas (incluindo cancro da mama e do pulmão e linfoma) foi notificado no período pós-comercialização (ver secção 4.8).
Em ensaios clínicos com fármacos anti-TNF com grupo controle, foram observados mais casos de linfoma em pacientes que receberam um fármaco anti-TNF do que no grupo controle. No entanto, os casos foram raros e o período de observação para pacientes tratados com placebo foi mais curto do que para pacientes tratados com TNF. Desde a comercialização, foram relatados casos de leucemia em pacientes tratados com medicamentos anti-TNF. Há um aumento do risco subjacente de linfoma e leucemia em pacientes com artrite reumatóide com doença inflamatória de longa duração e gravemente ativa, o que complica a estimativa de risco.
Com base no conhecimento atual, o desenvolvimento de linfomas, leucemias ou outras malignidades sólidas ou hematopoiéticas em pacientes tratados com medicamentos anti-TNF não pode ser excluído. Deve-se ter cuidado ao considerar a terapia com medicamentos anti-TNF em pacientes com história de malignidade ou a continuação da terapia em pacientes que desenvolveram malignidade.
Tumores malignos, por vezes fatais, foram relatados em crianças, adolescentes e adultos jovens (até 22 anos de idade) tratados com medicamentos anti-TNF (início da terapia
Tumores de pele
Melanomas e cânceres de pele não melanoma (NMSCs) foram relatados em pacientes tratados com antagonistas do TNF, incluindo Enbrel. Casos de carcinoma de células de Merkel em pacientes tratados com Enbrel foram relatados muito raramente na experiência pós-comercialização.Exames periódicos da pele são recomendados para todos os pacientes, particularmente aqueles com fatores de risco para desenvolver câncer de pele.
Combinando os resultados de ensaios clínicos controlados, foram observados mais casos de CPNM em doentes tratados com Enbrel do que em doentes de controlo, particularmente em doentes com psoríase.
Vacinas
Vacinas vivas não devem ser administradas concomitantemente com Enbrel. Não há dados disponíveis sobre a transmissão secundária da infecção de vacinas vivas em pacientes recebendo Enbrel. Num ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em doentes adultos com artrite psoriática, 184 doentes também receberam uma vacina polissacárida multivalente pneumocócica na semana 4. Neste estudo, a maioria dos doentes com artrite psoriática a receber Enbrel foi capaz de produzir uma vacina eficaz Resposta imune das células B à vacina pneumocócica polissacarídica, mas o título no pool foi moderadamente mais baixo e poucos pacientes apresentaram um aumento duplo no título em comparação com os pacientes que não receberam Enbrel. O significado clínico disso é desconhecido.
Formação de autoanticorpos
O tratamento com Enbrel pode causar a formação de anticorpos auto-imunes (ver secção 4.8).
Reações hematológicas
Em doentes tratados com Enbrel foram notificados casos raros de pancitopenia e casos muito raros de anemia aplástica, alguns com resultado fatal. Deve-se ter cautela em pacientes em tratamento com Enbrel que tenham uma "história de discrasias sanguíneas. Todos os pacientes e pais / profissionais de saúde devem ser avisados de que, se o paciente desenvolver sinais e sintomas indicativos de discrasias sanguíneas ou infecções (por exemplo, febre persistente, dor de garganta , nódoas negras, hemorragia, palidez) enquanto estiver a tomar Enbrel, deve procurar assistência médica imediata. Esses doentes devem ser vistos imediatamente, incluindo um hemograma completo; se forem confirmadas discrasias sanguíneas, o tratamento com Enbrel deve ser interrompido.
Patologias neurológicas
Existem notificações raras de doenças desmielinizantes do SNC em doentes tratados com Enbrel (ver secção 4.8). Além disso, houve relatos muito raros de polineuropatias desmielinizantes periféricas (incluindo síndrome de Guillain-Barré, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, polineuropatia desmielinizante e neuropatia motora multifocal).
Embora nenhum estudo clínico tenha sido realizado para avaliar a terapia com Enbrel em pacientes com esclerose múltipla, os estudos clínicos em pacientes com esclerose múltipla tratados com outros antagonistas do TNF mostraram aumento da atividade da doença.
A avaliação cuidadosa de risco / benefício, incluindo avaliação neurológica, é recomendada ao prescrever Enbrel a pacientes com doença desmielinizante preexistente ou de início recente, ou para aqueles pacientes que são considerados em alto risco de desenvolver doença desmielinizante.
Terapia combinada
Num estudo clínico controlado de dois anos em doentes adultos com artrite reumatóide, a combinação de Enbrel e metotrexato não produziu resultados de segurança inesperados e o perfil de segurança do Enbrel quando administrado em associação com metotrexato foi semelhante ao perfil dos estudos de Enbrel e metotrexato administrado isoladamente. Estudos de longo prazo visando a terapia combinada estão em andamento.
A segurança a longo prazo do Enbrel em combinação com outros fármacos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs) não foi avaliada.
No tratamento da psoríase, a utilização de Enbrel em combinação com outras terapias sistémicas ou fototerapia não foi estudada.
Insuficiência renal e hepática
Com base nos dados farmacocinéticos (ver secção 5.2), não é necessária modificação da dose em doentes com compromisso renal ou hepático; os dados clínicos de tais pacientes são limitados.
Insuficiência cardíaca congestiva
Os médicos devem ser cautelosos ao usar o Enbrel em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (Insuficiência Cardíaca Congestiva, CHF). Existem notificações pós-comercialização de agravamento da ICC, com e sem fatores precipitantes identificáveis, em doentes tratados com Enbrel. Dois grandes ensaios clínicos que avaliaram o uso de Enbrel no tratamento da ICC foram interrompidos precocemente devido à falta de eficácia. Embora inconclusivos, alguns dados de um desses estudos sugerem uma possível tendência para o agravamento da ICC nos pacientes designados para tratamento. .
Hepatite alcoólica
Num estudo de Fase II aleatório e controlado por placebo envolvendo 48 doentes hospitalizados tratados com Enbrel ou placebo para hepatite alcoólica moderada a grave, o Enbrel não foi eficaz e, após 6 meses, a taxa de mortalidade dos doentes tratados com Enbrel foi significativamente superior.
Consequentemente, o Enbrel não deve ser usado em pacientes para o tratamento da hepatite alcoólica.Os médicos devem ser cautelosos ao usar o Enbrel em pacientes com hepatite alcoólica moderada a grave.
Granulomatose de Wegener
Num estudo controlado com placebo, no qual 89 doentes adultos foram tratados com Enbrel em associação com a terapêutica padrão (que incluiu ciclofosfamida ou metotrexato e glucocorticóides) durante uma duração média de 25 meses, o Enbrel não foi considerado um tratamento eficaz para a granulomatose. por Wegener. A incidência de doenças malignas não cutâneas de vários tipos foi significativamente mais elevada em doentes tratados com Enbrel do que no grupo de controlo. Enbrel não é recomendado para o tratamento da granulomatose de Wegener.
Hipoglicemia em pacientes em tratamento para diabetes
Após o início da terapêutica com Enbrel em doentes a receber medicamentos para a diabetes, houve notificações de hipoglicémia que exigiram redução do medicamento antidiabético em alguns destes doentes.
Populações especiais
Pacientes idosos (≥ 65 anos)
Nos estudos de Fase 3 em artrite reumatóide, artrite psoriática e espondilite anquilosante, em geral não houve diferenças na ocorrência de eventos adversos, eventos adversos graves e infecções graves entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens. No entanto, os pacientes idosos devem ser tratados com cautela e atenção especial deve ser dada à ocorrência de infecções.
População pediátrica
Vacinas
Recomenda-se que os pacientes pediátricos, antes de iniciar a terapia com Enbrel, tenham, se possível, completado todas as imunizações de acordo com as diretrizes de imunização atuais (consulte Vacinações acima).
Doença inflamatória intestinal (Doença inflamatória intestinal, IBD) e uveíte em pacientes com artrite idiopática juvenil (Artrite idiopática juvenil, JIA)
Foram notificados casos de DII e uveíte em doentes com AIJ tratados com Enbrel (ver secção 4.8).
Álcool benzílico
O Enbrel contém o excipiente álcool benzílico, que pode causar reações tóxicas e reações anafilactóides em bebés e crianças até aos 3 anos de idade e não deve ser administrado a bebés prematuros ou recém-nascidos.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Tratamento simultâneo com anakinra
Foi observada uma incidência mais elevada de infecções graves em doentes adultos tratados com Enbrel e anakinra do que em doentes tratados separadamente com Enbrel ou anakinra (dados históricos).Além disso, num estudo clínico duplo-cego controlado por placebo em doentes adultos já a receber metotrexato, os doentes tratados com Enbrel e anakinra tiveram uma incidência mais elevada de infecções graves (7%) e neutropenia do que os doentes tratados com Enbrel (ver secções 4.4 e 4.8 ) A combinação de Enbrel e anakinra não mostrou benefício clínico aumentado e, portanto, não é recomendada.
Tratamento simultâneo com abatacept
Em estudos clínicos, o tratamento concomitante com abatacept e Enbrel resultou num aumento da incidência de acontecimentos adversos graves.Esta associação não demonstrou um aumento do benefício clínico, pelo que a sua utilização não é recomendada (ver secção 4.4).
Tratamento simultâneo com sulfassalazina
Num estudo clínico em doentes adultos a receber doses estabelecidas de sulfassalazina, às quais foi adicionado Enbrel, os doentes no grupo de associação mostraram uma diminuição estatisticamente significativa na contagem média de glóbulos brancos em comparação com os grupos tratados com Enbrel sozinho ou apenas com sulfassalazina. O significado clínico sobre esta interação é desconhecida. Os médicos devem ser cautelosos ao considerar a terapia combinada com sulfassalazina.
Não são interações
Durante os ensaios clínicos, não foram observadas interações quando o Enbrel foi administrado com glucocorticóides, salicilatos (exceto sulfassalazina), anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), analgésicos ou metotrexato. Ver seção 4.4 para advertências de vacinação.
Não foram observadas interações medicamentosas farmacocinéticas significativas nos estudos com metotrexato, digoxina ou varfarina.
04.6 Gravidez e lactação
Mulheres em idade fértil
As mulheres com potencial para engravidar devem ser alertadas sobre a necessidade de utilizar medidas contraceptivas adequadas para evitar engravidar durante e até três semanas após a interrupção do tratamento com Enbrel.
Gravidez
Os estudos de toxicidade no desenvolvimento em ratos e coelhos não revelaram evidência de danos devido ao etanercept para o feto ou rato recém-nascido. Não existem estudos com Enbrel em mulheres grávidas.
Portanto, o Enbrel não é recomendado durante a gravidez.
Hora da alimentação
Após administração subcutânea, foi notificada excreção de etanercept no leite humano.Nos ratos lactantes, após administração subcutânea, o etanercept foi excretado no leite e recuperado no soro dos cachorros.
Uma vez que as imunoglobulinas, como muitos outros medicamentos, podem ser excretadas para o leite materno, deve ser tomada a decisão de descontinuar a amamentação ou descontinuar a terapia com Enbrel, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.
Fertilidade
Não existem dados pré-clínicos sobre a toxicidade peri e pós-natal do etanercept e sobre os efeitos do etanercept na fertilidade e desempenho reprodutivo geral.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
População pediátrica
Efeitos indesejáveis em pacientes pediátricos com artrite idiopática juvenil
Geralmente, os eventos adversos em pacientes pediátricos com artrite idiopática juvenil foram semelhantes em frequência e tipo aos observados em pacientes adultos (ver abaixo Efeitos indesejáveis em adultos). As diferenças em relação aos adultos e outras considerações especiais são discutidas nos parágrafos seguintes.
Os tipos de infecções observadas durante os ensaios clínicos em pacientes com artrite idiopática juvenil com idade entre 2 e 18 anos foram geralmente leves a moderadas e semelhantes às comumente observadas na população pediátrica ambulatorial. Os eventos adversos graves relatados incluíram catapora com sinais e sintomas de meningite asséptica que se resolveu sem sequelas (ver também seção 4.4), apendicite, gastroenterite, depressão / alterações de personalidade, úlcera cutânea, esofagite / gastrite, choque séptico estreptocócico do grupo A, diabetes tipo I mellitus, infecção de tecidos moles e infecção de ferida operatória.
Num estudo de crianças com artrite idiopática juvenil com idades entre 4 e 17 anos, 43 de 69 crianças (62%) desenvolveram uma infecção enquanto recebiam Enbrel durante os 3 meses do estudo (parte 1 aberta) e a frequência e gravidade das infecções foi semelhante em 58 doentes que completaram a terapêutica na extensão aberta de 12 meses. O tipo e proporção de acontecimentos adversos em doentes com artrite idiopática juvenil foram semelhantes aos observados nos estudos Enbrel em doentes adultos com artrite reumatóide e foram na sua maioria ligeiros. Muitos eventos adversos foram relatados mais comumente em 69 pacientes com artrite idiopática juvenil que tomaram Enbrel por 3 meses em comparação com 349 adultos com artrite reumatóide. Estes incluíram cefaleia (19% dos pacientes, 1,7 eventos por paciente / ano), náuseas (9%, 1,0 evento por paciente / ano), dor abdominal (19%, 0,74 eventos por paciente / ano) não) e vômitos (13%, 0,74 eventos por paciente / ano).
Quatro casos de síndrome de ativação macrofágica foram relatados em ensaios clínicos de artrite idiopática juvenil.
Na experiência pós-comercialização, houve casos de doença inflamatória intestinal e uveíte em doentes com AIJ tratados com Enbrel, incluindo um número muito limitado de casos com reintrodução positiva (ver secção 4.4).
Efeitos indesejáveis em pacientes pediátricos com psoríase em placas
Em um estudo de 48 semanas envolvendo 211 crianças de 4-17 anos com psoríase em placas pediátrica, os eventos adversos relatados foram semelhantes aos observados em estudos anteriores em adultos com psoríase em placas.
População adulta
Efeitos colaterais em adultos
As reações adversas mais comumente relatadas são reações no local da injeção (como dor, inchaço, coceira, vermelhidão e sangramento no local da injeção), infecções (como infecções do trato respiratório superior, bronquite, infecções da bexiga e infecções da pele), reações alérgicas, desenvolvimento de anticorpos, coceira e febre.
Também foram notificadas reações adversas graves com Enbrel. Antagonistas de TNF, como Enbrel, afetam o sistema imunológico e seu uso pode afetar as defesas do corpo contra infecções e câncer. Infecções graves foram encontradas em menos de 1 em 100 pacientes tratados com Enbrel. Os relatórios também incluíram casos de sepse e infecções com um Desfecho fatal ou com risco de vida Foram relatadas várias doenças malignas associadas ao uso de Enbrel, incluindo câncer de mama, pulmão, pele e glândulas linfáticas (linfoma).
Também foram relatadas reações hematológicas, neurológicas e autoimunes graves. Estas reações incluem relatos de casos raros de pancitopenia e relatos de casos muito raros de anemia aplástica. Eventos de desmielinização central e periférica foram relatados raramente e muito raramente com o uso de Enbrel, respectivamente.Houve notificações de lúpus, doenças relacionadas com o lúpus e vasculite.
Lista de reações adversas
A seguinte lista de reações adversas baseia-se na experiência de ensaios clínicos em adultos e na experiência pós-comercialização.
Dentro da classe de sistemas de órgãos, as reações adversas são listadas de acordo com classes de frequência (número presumido de pacientes com essa reação), usando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1 / 10); frequentes (≥1 / 100,
Infecções e infestações:
Muito comuns: infecções (incluindo infecções do trato respiratório superior, bronquite, cistite, infecções de pele) *
Pouco frequentes: infecções graves (incluindo pneumonia, celulite, artrite séptica, sépsis e infecções parasitárias) *
Raros: tuberculose, infecções oportunistas (incluindo infecções invasivas por fungos, protozoários, bactérias atípicas e micobacterianas e Legionella).
Desconhecido: Listeria, reativação da hepatite B
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos):
Pouco frequentes: cancro da pele não melanoma * (ver secção 4.4)
Raros: linfoma, melanoma (ver seção 4.4)
Desconhecido: Leucemia, carcinoma de células de Merkel (ver seção 4.4)
Doenças do sistema sanguíneo e linfático:
Incomum: trombocitopenia
Raros: anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia *
Muito raro: anemia aplástica *
Distúrbios do sistema imunológico:
Frequentes: reações alérgicas (consulte Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos), formação de autoanticorpos *
Incomum: vasculite sistêmica (incluindo vasculite associada a anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos)
Raros: reações alérgicas e anafiláticas graves (incluindo angioedema e broncoespasmo), sarcoidose
Desconhecido: síndrome de ativação macrofágica †
Doenças do sistema nervoso:
Raros: convulsões,
Episódios de desmielinização do SNC indicativos de esclerose múltipla ou situações localizadas de desmielinização, como neurite óptica e mielite transversa (ver seção 4.4)
Muito raros: eventos de desmielinização periférica, incluindo síndrome de Guillain-Barré, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, polineuropatia desmielinizante e neuropatia motora multifocal (ver seção 4.4)
Desordens oculares:
Incomum: uveíte, esclerite
Patologias cardíacas
Raros: agravamento da insuficiência cardíaca congestiva (ver seção 4.4)
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
Pouco frequentes: doenças pulmonares intersticiais (incluindo pneumonia e fibrose pulmonar) *
Distúrbios hepatobiliares:
Raros: enzimas hepáticas elevadas, hepatite autoimune
Afecções do tecido cutâneo e subcutâneo:
Comum: coceira
Pouco frequentes: angioedema, urticária, erupção cutânea, erupção cutânea psoriasiforme, psoríase (incluindo novo início ou agravamento e pustular, principalmente palmas das mãos e plantas dos pés)
Raros: vasculite cutânea (incluindo vasculite leucocitoclástica), síndrome de Steven-Johnson, eritema multiforme
Muito raro: necrólise epidérmica tóxica
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
Raros: lúpus eritematoso cutâneo subagudo, lúpus eritematoso discóide, síndrome semelhante ao lúpus
Perturbações gerais e condições no local de administração:
Muito comuns: reações no local da injeção (incluindo sangramento, hematomas, eritema, coceira, dor, inchaço) *
Comum: febre
* ver “Descrição de reações adversas selecionadas” abaixo.
† Consulte a subseção "Efeitos indesejáveis em pacientes pediátricos com artrite idiopática juvenil" acima.
Descrição das reações adversas selecionadas
Tumores malignos e doenças linfoproliferativas
Cento e vinte e nove novas doenças malignas de vários tipos. A frequência e incidência observadas nestes ensaios clínicos foram semelhantes às esperadas para a população estudada.Foi notificado um total de 2 doenças malignas em ensaios clínicos com a duração de aproximadamente 2 anos envolvendo 240 doentes com artrite psoriática tratados com Enbrel.
Em estudos clínicos conduzidos por mais de dois anos em 351 pacientes com espondilite anquilosante, 6 doenças malignas foram relatadas em pacientes tratados com Enbrel.
Em um grupo de 2.711 pacientes com psoríase em placas tratados com Enbrel em estudos duplo-cegos e abertos de até 2,5 anos de duração, 30 neoplasias malignas e 43 cânceres de pele não melanoma foram relatados.
Foram notificados 18 linfomas num grupo de 7.416 doentes tratados com Enbrel em ensaios clínicos em artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante e psoríase.
Notificações de várias doenças malignas (incluindo carcinoma da mama e do pulmão e linfoma) também foram recebidas no período pós-comercialização (ver secção 4.4).
Reações no local da injeção
Em comparação com o placebo, os pacientes com doenças reumáticas tratados com Enbrel tiveram uma incidência significativamente maior de reações no local da injeção (36% versus 9%). As reações no local da injeção ocorreram geralmente durante o primeiro mês. A duração média variou de aproximadamente 3 a 5 dias. das reações no local da injeção que ocorreram nos grupos que receberam Enbrel não foram tratados, enquanto a maioria dos pacientes que receberam terapia recebeu preparações tópicas, como corticosteroides. Além disso, alguns pacientes desenvolveram reações de reforço no local da injeção caracterizadas por uma reação cutânea na injeção mais recente local, juntamente com o aparecimento simultâneo de reações no local da injeção em locais de injeção anteriores. Normalmente, estas reações foram transitórias e não recorreram durante o tratamento.
Durante as primeiras 12 semanas de tratamento em ensaios clínicos controlados em doentes com psoríase em placas, aproximadamente 13,6% dos doentes tratados com Enbrel desenvolveram reações no local da injeção, em comparação com 3,4% dos doentes tratados com placebo.
Infecções graves
Em estudos controlados com placebo, não foi observado aumento na incidência de infecções graves (fatais, com risco de vida ou que requerem hospitalização ou antibióticos intravenosos).
Infecções graves ocorreram em 6,3% dos pacientes com artrite reumatóide tratados com Enbrel por até 48 meses. Estes incluem abscesso (em vários locais), bacteremia, bronquite, bursite, celulite, colecistite, diarreia, diverticulite, endocardite (suspeita), gastroenterite, hepatite B, herpes zoster, úlcera de perna, infecção bucal, osteomielite, otite peritonite, pneumonia, pielonefrite, sepse, artrite séptica, sinusite, infecções de pele, úlcera de pele, infecção do trato urinário, vasculite e infecção de feridas. No estudo clínico controlado com atividade de dois anos em que os doentes foram tratados apenas com Enbrel ou apenas com metotrexato ou com Enbrel em combinação com metotrexato, a taxa de infecções graves foi semelhante entre os grupos tratados. No entanto, não se pode excluir que a combinação de Enbrel com metotrexato possa estar associada a um aumento da taxa de infecções.
Não houve diferenças na incidência de infecções entre os doentes tratados com Enbrel e os tratados com placebo para psoríase em placas em ensaios clínicos controlados com placebo com duração até 24 semanas. Foram notificadas infecções graves, incluindo celulite, gastroenterite, pneumonia. Colecistite, osteomielite , gastrite, apendicite, fasceíte estreptocócica, miosite, choque séptico, diverticulite e abscessos em pacientes tratados com Enbrel. Nos estudos duplo-cegos e abertos da artrite psoriática, 1 paciente relatou uma infecção grave (pneumonia).
Infecções graves e fatais foram relatadas durante o uso de Enbrel; os patógenos encontrados incluem bactérias, micobactérias (incluindo tuberculose), vírus e fungos. Algumas ocorreram dentro de algumas semanas após o início do tratamento com Enbrel em pacientes que tinham condições subjacentes predisponentes (por exemplo, diabetes, insuficiência cardíaca congestiva, história de infecções atuais ou crônicas) para além da sua artrite reumatóide (ver secção 4.4). O tratamento com Enbrel pode aumentar a mortalidade em pacientes com diagnóstico de sepse.
Infecções oportunistas foram relatadas em associação com Enbrel incluindo fungos invasivos, parasitas (incluindo protozoários) e bacterianos (incluindo Listeria E Legionella) e micobactérias atípicas. Num conjunto de dados de ensaios clínicos, a incidência global de infecções oportunistas foi de 0,09% para 15.402 indivíduos que receberam Enbrel. A taxa ajustada à exposição foi de 0,06 eventos por 100 doentes. -Ano. Na experiência pós-comercialização, aproximadamente metade de todos os casos de infecções oportunistas globais foram infecções fúngicas invasivas. As infecções fúngicas invasivas mais comumente relatadas foram de
Pneumocystis E Aspergillus. As infecções fúngicas invasivas são responsáveis por mais da metade dos eventos fatais em pacientes que desenvolveram infecções oportunistas. A maioria dos casos com desfecho fatal ocorreu em pacientes com pneumonia Pneumocystis, infecções fúngicas sistémicas não específicas e aspergilose (ver secção 4.4).
Autoanticorpos
Amostras de soro de pacientes adultos foram testadas para autoanticorpos em vários momentos. Entre os pacientes com artrite reumatóide testados para anticorpos antinucleares (ANA), a proporção de pacientes que desenvolveram uma nova positividade para ANA (≥1: 40) foi maior entre os pacientes tratados com Enbrel (11%) em comparação com os pacientes tratados com placebo (5%) . A porcentagem de pacientes que desenvolveram um novo anticorpo de dupla hélice de DNA positivo foi ainda maior por radioimunoensaio (15% dos pacientes tratados com Enbrel versus 4% dos pacientes tratados com placebo) e pelo teste Crithidia luciliae (3% dos pacientes tratados com Enbrel em comparação com nenhum dos pacientes tratados com placebo). A percentagem de doentes tratados com Enbrel que desenvolveram anticorpos anticardiolipina aumentou de forma semelhante à observada em doentes tratados com placebo. O impacto do tratamento a longo prazo com Enbrel no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.
O desenvolvimento de outros autoanticorpos em associação com uma síndrome semelhante ao lúpus ou reações cutâneas clinicamente e biopsicamente compatíveis com lúpus cutâneo subagudo ou lúpus foi raramente relatado em alguns pacientes, incluindo aqueles com fator reumatoide positivo.
Pancitopenia e anemia aplástica
Têm ocorrido notificações pós-comercialização de pancitopenia e anemia aplástica, algumas das quais fatais (ver secção 4.4).
Doenças pulmonares intersticiais
Houve notificações pós-comercialização de doença pulmonar intersticial (incluindo pneumonia e fibrose pulmonar), algumas das quais fatais.
Tratamento simultâneo com anakinra
Em estudos em que pacientes adultos foram tratados concomitantemente com Enbrel mais anakinra, uma "maior incidência de infecções graves foi observada do que com Enbrel sozinho e 2% dos pacientes (3/139) desenvolveram neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos 3). Um paciente neutropênico desenvolveu celulite que resolvido após hospitalização (ver secções 4.4 e 4.5).
População pediátrica
Veja acima, Resumo do perfil de segurança.
04.9 Overdose
Nenhuma dose limite de toxicidade foi observada em ensaios clínicos em pacientes com artrite reumatóide. A dose mais alta avaliada foi uma dose de ataque intravenosa de 32 mg / m2 seguida por uma dose subcutânea de 16 mg / m2 administrada duas vezes por semana. Um paciente com artrite reumatóide auto-administrou por engano 62 mg de Enbrel por via subcutânea duas vezes por semana durante 3 semanas, sem apresentar efeitos colaterais. O antídoto para o Enbrel é desconhecido.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Imunossupressores, inibidores do fator de necrose tumoral α (TNF-α).
Código ATC: L04AB01.
O fator de necrose tumoral (TNF) é uma citocina predominante no processo inflamatório da artrite reumatoide. Níveis elevados de TNF também foram encontrados na sinóvia e nas placas psoriáticas de pacientes com artrite psoriática e no soro e tecido sinovial de pacientes com espondilite. Na psoríase em placas, a infiltração de células inflamatórias, incluindo células T, leva a um aumento dos níveis de TNF nas lesões psoriáticas em relação aos níveis da pele não afetada. O etanercept é um inibidor competitivo da ligação do TNF aos seus receptores de superfície celular e, portanto, inibe a atividade biológica do TNF.
O TNF e a linfotoxina são citocinas pró-inflamatórias que se ligam a dois receptores distintos da superfície celular: os receptores do fator de necrose tumoral (TNFR) de 55 quilodaltons (p55) e 75 quilodaltons (p75). Ambos os TNFRs existem naturalmente em formas solúveis e ligadas à membrana.
Acredita-se que os TNFRs na forma solúvel regulem a atividade biológica do TNF.
O TNF e a linfotoxina existem predominantemente como homotrímeros com a sua atividade biológica dependente da reticulação com os TNFRs da superfície celular. Os receptores diméricos solúveis, como o etanercept, têm uma afinidade de ligação mais alta para o TNF do que os receptores monoméricos e são inibidores competitivos significativamente mais potentes da ligação do TNF aos seus receptores celulares.
Além disso, o uso de uma região Fc de imunoglobulina como um elemento de fusão na construção de um receptor de dímero confere uma meia-vida plasmática mais longa.
Mecanismo de ação
A maioria das doenças articulares na artrite reumatóide e espondilite anquilosante e doença de pele na psoríase em placas é mediada por moléculas pró-inflamatórias que estão ligadas em uma rede controlada por TNF. O etanercepte consiste em uma inibição competitiva da ligação do TNF aos receptores de superfície TNFR, o que evita Respostas celulares mediadas por TNF tornando o TNF biologicamente inativo. O etanercept também pode modular as respostas biológicas controladas por moléculas em cascata adicionais (por exemplo, citocinas, adesão de moléculas ou proteinase) que são induzidas ou reguladas pelo TNF.
Eficácia clínica e segurança
Esta seção apresenta dados de três estudos em artrite idiopática juvenil, um estudo em pacientes pediátricos com psoríase em placas, quatro estudos em adultos com artrite reumatóide e quatro estudos em adultos com psoríase em placas.
População pediátrica
Artrite idiopática juvenil
A segurança e eficácia do Enbrel foram avaliadas num estudo de duas partes envolvendo 69 crianças com artrite idiopática juvenil de curso poliarticular com diferentes tipos de início de artrite idiopática juvenil (poliartrite, pauciartrite, início sistémico). Pacientes com idade entre 4 e 17 anos com artrite idiopática juvenil poliarticular moderada a grave na fase ativa, refratários ou intolerantes ao metotrexato, foram incluídos; os pacientes permaneceram com uma dose estável de um único anti-inflamatório não esteroidal e / ou prednisona (articulações ativas, limitação de movimento, avaliação geral do médico e do paciente / pais, avaliação funcional e velocidade de hemossedimentação (VHS). A doença foi definida como ≥ 30% de piora em três dos seis critérios principais do JRA, ≥ 30% de melhora em não mais do que um dos seis critérios principais do JRA e um mínimo de duas articulações ativas.
Na Parte 1 do estudo, 51 de 69 (74%) pacientes tiveram uma resposta clínica e entraram na Parte 2. Na Parte 2, 6 de 25 (24%) pacientes que continuaram recebendo Enbrel apresentaram exacerbação da doença, contra 20 pacientes de 26 (77 %) recebendo placebo (p = 0,007).
Desde o início da Parte 2, o tempo médio para a exacerbação foi ≥ 116 dias para pacientes que receberam Enbrel e 28 dias para pacientes que receberam placebo. Dos pacientes que apresentaram resposta clínica no dia 90 e entraram na parte 2 do estudo, alguns dos que permaneceram O Enbrel continuou a melhorar do mês 3 ao mês 7, enquanto aqueles que receberam o placebo não melhoraram.
Num estudo de segurança de extensão aberto, 58 doentes pediátricos do estudo anterior (desde os 4 anos de idade até à altura da inscrição) continuaram a receber Enbrel até 10 anos. As taxas de eventos adversos graves e infecções graves não aumentaram com a exposição a longo prazo.
A segurança a longo prazo da monoterapia com Enbrel (n = 103), Enbrel com metotrexato (n = 294) ou monoterapia com metotrexato (n = 197) foi avaliada por até 3 anos em um registro de 594 crianças com idades entre 2 e 18 anos com artrite idiopática juvenil, 39 dos quais tinham 2 a 3 anos de idade. No geral, as infecções foram relatadas mais comumente em pacientes tratados com etanercepte do que naqueles tratados com metotrexato sozinho (3,8 versus 2%), e as infecções associadas ao uso de etanercepte foram mais graves .
Em outro estudo aberto, de braço único, 60 pacientes com oligoartrite extensa (15 pacientes de 2-4 anos, 23 pacientes de 5 a 11 anos e 22 pacientes de 12 a 17 anos), 38 pacientes com entesite de artrite relacionada (12 -17 anos de idade) e 29 doentes com artrite psoriática (12-17 anos de idade) foram tratados com Enbrel numa dose de 0,8 mg / kg (até um máximo de 50 mg por dose), administrada semanalmente durante 12 semanas. Em cada um dos subtipos de AIJ, a maioria dos pacientes atendeu aos critérios ACR Pedi 30 e demonstrou melhora clínica em desfechos secundários, como número de articulações doloridas e avaliação geral do médico.O perfil de segurança foi consistente com o observado em outros estudos de AIJ.
Não foram realizados estudos em doentes com artrite idiopática juvenil para avaliar os efeitos da terapêutica contínua com Enbrel em doentes que não responderam nos três meses após o início da terapêutica.
Da mesma forma, não foram realizados estudos para avaliar os efeitos da interrupção ou redução da dose recomendada de Enbrel após o seu uso de longo prazo em pacientes com AIJ.
Pacientes pediátricos com psoríase em placas
A eficácia do Enbrel foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 211 pacientes pediátricos com idades entre 4-17 anos com psoríase em placas moderada a grave (definida por um escore sPGA ≥ 3, envolvendo 10% ou mais de BSA, e PASI ≥ 12) Os pacientes elegíveis tinham história de tratamento com fototerapia ou terapia sistêmica ou eram controlados de forma inadequada por terapia tópica.
Os doentes receberam Enbrel 0,8 mg / kg (até 50 mg) ou placebo uma vez por semana durante 12 semanas. Na semana 12, mais pacientes tiveram respostas de eficácia positivas (ou seja, PASI 75) no grupo randomizado de Enbrel em comparação com o grupo randomizado de placebo.
Abreviaturas: sPGA-static Physician Global Assessment.
no p
Após o período de tratamento duplo-cego de 12 semanas, todos os doentes receberam Enbrel 0,8 mg / kg (até 50 mg) uma vez por semana durante 24 semanas adicionais. As respostas observadas durante o período de rótulo aberto foram semelhantes às observadas no período duplo-cego.
Durante um período de retirada randomizado, o número de pacientes que tiveram recidiva da doença (perda de resposta PASI 75) foi significativamente maior no grupo de pacientes re-randomizados para placebo do que no grupo de pacientes re-randomizados para Enbrel. Com a terapia continuada, as respostas foram mantidas por até 48 semanas.
A segurança e eficácia a longo prazo de Enbrel 0,8 mg / kg (até um máximo de 50 mg) uma vez por semana foram avaliadas em um estudo de extensão aberto envolvendo 181 pacientes pediátricos com psoríase em placas, administrando o produzido por até 2 anos além A experiência de longo prazo com o Enbrel foi geralmente comparável à observada no estudo original de 48 semanas e não surgiram novas preocupações de segurança.
Pacientes adultos com artrite reumatóide
A eficácia do Enbrel foi avaliada num estudo randomizado, duplo-cego e controlado com placebo.
O estudo avaliou 234 pacientes adultos com artrite reumatóide ativa que não responderam à terapia com pelo menos um, mas não mais do que quatro medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs). Doses de 10 mg ou 25 mg de Enbrel ou placebo foram administradas por via subcutânea duas vezes por semana durante 6 meses consecutivos. Os resultados deste ensaio clínico controlado foram expressos como uma porcentagem de melhora na artrite reumatóide usando o critério de resposta do American College of Rheumatology (ACR).
As respostas ACR 20 e 50 foram maiores em pacientes tratados com Enbrel em 3 e 6 meses do que em pacientes tratados com placebo (ACR 20: Enbrel 62% e 59%, placebo 23% e 11% em três e 6 meses, respectivamente: ACR 50 : Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e 5% em três e seis meses, respectivamente; p
Aproximadamente 15% dos pacientes que receberam Enbrel alcançaram uma resposta ACR 70 no mês 3 e no mês 6, em comparação com menos de 5% dos indivíduos no braço do placebo. Entre os pacientes que receberam Enbrel, as respostas clínicas foram geralmente observadas entre 1 e 2 semanas após o início da terapia e quase todas ocorreram dentro de 3 meses. Foi observada uma resposta à dose: os resultados obtidos com 10 mg são estados intermediários entre o placebo e 25 mg. O Enbrel foi significativamente melhor do que o placebo em todos os parâmetros dos critérios ACR, bem como em outras avaliações da atividade da doença da artrite reumatóide não incluída nos critérios de resposta ACR, como, por exemplo, rigidez matinal. Um Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ) foi administrado a cada 3 meses durante o estudo, que incluiu deficiência, vitalidade, saúde mental, condições gerais de saúde e subdomínios relativos às condições de saúde relacionadas à artrite. Todos os subdomínios do HAQ melhoraram em pacientes tratados com Enbrel em comparação com controles em 3 e 6 meses.
Depois de interromper o Enbrel, os sintomas da artrite geralmente voltam dentro de um mês.
A retomada do tratamento com Enbrel após uma interrupção de até 24 meses resulta na mesma magnitude de respostas que os pacientes que receberam Enbrel sem interrupção da terapia com base nos resultados dos estudos abertos. Respostas duráveis persistiram por até 48 meses foram observadas na extensão da terapia em ensaios clínicos abertos, quando os pacientes receberam Enbrel sem interrupção; experiências de longo prazo não estão disponíveis.
A eficácia do Enbrel foi comparada com o metotrexato num terceiro estudo randomizado e controlado com atividade com avaliação radiográfica cega como objetivo primário em 632 doentes adultos com artrite reumatóide ativa (presente desde
Neste estudo, o dano estrutural da articulação foi avaliado por método radiográfico e expresso como uma mudança no Total Sharp Score (TSS), que inclui a taxa de erosão e a taxa de redução do espaço articular (JSN).
As radiografias de mãos / pulsos e pés foram lidas no início do estudo e aos 6, 12 e 24 meses. A dose de 10 mg de Enbrel teve um efeito consistentemente menor nos danos estruturais do que a dose de 25 mg. 25 mg de Enbrel teve um efeito significativamente maior na taxa de erosão em 12 e 24 meses em comparação com metotrexato. As diferenças em TSS e JSN não foram estatisticamente significativas entre metotrexato e Enbrel 25 mg.
Em um outro ensaio clínico duplo-cego randomizado controlado com ativo, eficácia clínica, segurança e progressão radiográfica em pacientes com artrite reumatóide tratados apenas com Enbrel (25 mg duas vezes por semana), com metotrexato sozinho (de 7, 5 a 20 mg por semana , dose média de 20 mg) e com a combinação de Enbrel e metotrexato, iniciada ao mesmo tempo, foram comparados em 682 pacientes adultos com artrite reumatóide ativa de 6 meses a 20 anos (média de 5 anos) que apresentaram uma resposta inadequada a pelo menos um medicamento antirreumático modificador da doença (DMARD) diferente do metotrexato.
Os pacientes do Enbrel em combinação com o grupo de terapia com metotrexato apresentaram resposta ACR 20, ACR 50, ACR 70 significativamente maior e melhora nos escores DAS e HAQ em ambas as 24 e 52 semanas em comparação com os pacientes em ambos os grupos tratados em monoterapia (os resultados são mostrados em A mesa abaixo). Benefícios significativos também foram observados após 24 meses para o Enbrel em combinação com metotrexato em comparação com o Enbrel sozinho e com o metotrexato sozinho.
A progressão radiográfica em 12 meses foi significativamente menor no grupo Enbrel do que no grupo metotrexato, enquanto a combinação dos dois foi significativamente melhor do que ambas as monoterapias no retardamento da progressão radiográfica.
Benefícios significativos também foram observados após 24 meses para o Enbrel em combinação com metotrexato em comparação com o Enbrel sozinho e com o metotrexato sozinho. Da mesma forma, foram observadas vantagens significativas para o Enbrel sozinho em relação ao metotrexato sozinho após 24 meses.
Em uma análise em que todos os pacientes que desistiram do estudo por qualquer motivo foram considerados como tendo progressão radiológica, a porcentagem de pacientes sem progressão (mudança de TSS ≤ 0,5) em 24 meses foi maior no grupo tratado com Enbrel em combinação com metotrexato versus o grupo tratado apenas com Enbrel e apenas com metotrexato (62%, 50% e 36%, respectivamente; p
A segurança e eficácia de Enbrel 50 mg (duas injeções SC de 25 mg) administrado uma vez por semana foram avaliadas em um estudo duplo-cego controlado de 420 pacientes com artrite reumatóide ativa. Neste estudo, 53 pacientes receberam placebo., 214 pacientes receberam Enbrel 50 mg uma vez por semana e 153 doentes receberam Enbrel 25 mg duas vezes por semana.O perfil de segurança e eficácia dos dois regimes de tratamento com Enbrel foram comparáveis na semana 8, quanto aos seus efeitos nos sinais e sintomas da artrite reumatóide; os dados da semana 16 não mostraram comparabilidade (não inferioridade) entre os dois regimes.
Pacientes adultos com psoríase em placas
A utilização de Enbrel em doentes é recomendada conforme descrito na secção 4.1.Na população estudada, os pacientes que "não responderam a" foram definidos por resposta insuficiente (PASIPGA menos do que boa) ou piora da doença durante o tratamento e que foram tratados adequadamente por um período de tempo longo o suficiente para avaliar. A resposta a pelo menos cada uma das três principais terapias sistêmicas de acordo com a disponibilidade.
A eficácia do Enbrel contra outras terapias sistêmicas em pacientes com psoríase moderada a grave (responsivos a outras terapias sistêmicas) não foi avaliada em estudos comparativos diretos entre o Enbrel e outras terapias sistêmicas. Em vez disso, a segurança e eficácia do Enbrel foram avaliadas em quatro estudos randomizados , ensaios duplo-cegos controlados por placebo.
O endpoint primário de eficácia em todos os quatro estudos foi a proporção de pacientes em cada grupo de tratamento que atingiu PASI 75 na semana 12 (ou seja, uma melhora de pelo menos 75% da linha de base na pontuação da área de psoríase e índice de gravidade [PASI]).
O estudo 1 foi um estudo de Fase 2 em pacientes ≥ 18 anos de idade com psoríase em placas ativa, mas clinicamente estável, afetando uma "área de superfície corporal de ≥ 10%. Cento e doze pacientes foram randomizados para receber uma dose de 25 mg. Enbrel (n = 57) ou placebo (n = 55) duas vezes por semana durante 24 semanas.
O estudo 2 avaliou 652 pacientes com psoríase em placas crônica usando os mesmos critérios de inclusão do estudo 1 com a adição de um índice de área e gravidade da psoríase (PASI) de pelo menos 10 na triagem. Enbrel foi administrado na dosagem de 25 mg uma vez por semana, 25 mg duas vezes por semana ou 50 mg duas vezes por semana durante 6 meses consecutivos. Durante as primeiras 12 semanas do período de tratamento duplo-cego, os pacientes receberam placebo ou uma das três dosagens de Enbrel mencionadas acima. Após 12 semanas de tratamento, os pacientes com placebo o grupo iniciou o tratamento com Enbrel cego (25 mg duas vezes por semana); os pacientes nos grupos de tratamento ativo continuaram até a semana 24 com a dosagem em que estavam. foram originalmente randomizados.
O estudo 3 avaliou 583 pacientes e teve os mesmos critérios de inclusão do estudo 2. Os pacientes neste estudo receberam 25 mg ou 50 mg de Enbrel ou placebo duas vezes por semana durante 12 semanas, após o que todos os pacientes receberam 25 mg de Enbrel aberto duas vezes por semana por mais 24 semanas.
O estudo 4 avaliou 142 pacientes e teve critérios de inclusão semelhantes aos estudos 2 e 3.
Os doentes neste estudo receberam 50 mg de Enbrel ou placebo uma vez por semana durante 12 semanas, após o que todos os doentes receberam 50 mg de Enbrel em fase aberta uma vez por semana durante 12 semanas adicionais.
No estudo 1, o grupo Enbrel teve uma proporção significativamente maior de pacientes com uma resposta PASI 75 na semana 12 (30%) do que o grupo placebo (2%) (p
Respostas de pacientes com psoríase nos estudos 2, 3 e 4
* p ≤ 0,0001 em comparação com placebo
para. Não foram feitas comparações estatísticas com o placebo na semana 24 nos estudos 2 e 4, uma vez que o grupo placebo original começou a receber Enbrel 25 mg duas vezes por semana ou 50 mg uma vez por semana da semana 13 à semana 24.
b. Avaliação global estática do dermatologista. "Limpo" ou "Quase limpo" definido como 0 ou 1 em uma escala de 0 a 5.
Entre os doentes com psoríase em placas que receberam Enbrel, foram evidentes respostas significativas em relação ao placebo na altura da primeira visita (2 semanas) e foram mantidas durante 24 semanas de terapêutica.
O estudo 2 também incluiu um período de suspensão do tratamento durante o qual os pacientes que alcançaram uma melhora PASI de pelo menos 50% na semana 24 interromperam o tratamento.
Durante o período de retirada, os pacientes foram monitorados quanto à ocorrência de eventos de "rebote" (PASI ≥150% da linha de base) e para o tempo de recidiva (definido como uma perda de pelo menos metade da melhora alcançada entre a linha de base e a semana 24). Durante o período de abstinência, os sintomas da psoríase retornaram gradualmente com um tempo médio de recidiva de 3 meses. Não foram observadas recidivas de rebote e nenhum evento adverso sério relacionado à psoríase. Houve alguma evidência para apoiar o benefício de um novo tratamento com Enbrel em pacientes que inicialmente responderam ao tratamento.
No estudo 3, a maioria dos pacientes (77%) que foram inicialmente randomizados para 50 mg duas vezes por semana e que receberam uma dose reduzida de 25 mg de Enbrel duas vezes por semana na semana 12 mantiveram uma resposta. PASI 75 até a semana 36. Para pacientes que receberam 25 mg duas vezes por semana ao longo do estudo, a resposta do PASI 75 continuou a melhorar entre as semanas 12 e 36.
No estudo 4, o grupo Enbrel teve uma proporção maior de pacientes com PASI 75 na semana 12 (38%) do que o grupo placebo (2%) (p
Num estudo aberto a longo prazo (até 34 meses) em que o Enbrel foi administrado sem interrupção, a resposta clínica foi mantida e a segurança foi comparável à dos estudos a curto prazo.
Uma análise de dados de ensaios clínicos não encontrou características da doença no início do estudo que possam ajudar o médico a selecionar a opção de dosagem mais apropriada (intermitente ou contínua). Consequentemente, a escolha da terapia contínua ou intermitente deve ser baseada no julgamento do médico e nas necessidades individuais do paciente.
Anticorpos anti-Enbrel
Os anticorpos contra o etanercept foram detectados no soro de alguns indivíduos tratados com etanercept. Todos esses anticorpos não foram neutralizantes e geralmente são transitórios. Parece não haver correlação entre o desenvolvimento de anticorpos e a resposta clínica ou eventos adversos.
Durante os estudos clínicos em indivíduos tratados com doses aprovadas de etanercepte por até 12 meses, as quantidades cumulativas de anticorpos anti-etanercepte foram de aproximadamente 6% em indivíduos com artrite reumatóide, 7,5% em indivíduos com artrite psoriática, 2% em indivíduos com espondilite alquilante, 7% em indivíduos com psoríase, 9,7 em indivíduos com psoríase pediátrica e 4,8% em indivíduos com artrite idiopática juvenil.
A proporção de indivíduos que desenvolveram anticorpos para o etanercept em estudos de longo prazo (até 3,5 anos) aumenta com o tempo, conforme esperado. No entanto, devido à sua natureza transitória, a incidência de anticorpos detectados em cada ponto de avaliação foi geralmente inferior a 7% em indivíduos com artrite reumatóide e em indivíduos com psoríase.
Em um estudo de psoríase de longo prazo, no qual os pacientes receberam 50 mg duas vezes por semana durante 96 semanas, a incidência de anticorpos observada em cada ponto de avaliação foi de aproximadamente 9%.
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Os valores séricos de etanercept foram avaliados pelo método Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), que pode detectar produtos de degradação que reagem com o ELISA e o composto original.
Populações especiais
Falência renal
Embora haja eliminação da radioatividade na urina após a administração de etanercept radiomarcado a pacientes e voluntários, não foi observado aumento nas concentrações de etanercepte em pacientes com insuficiência renal aguda. A presença de insuficiência renal não deve exigir qualquer modificação da dosagem.
Insuficiência Hepática
Não foram observadas concentrações aumentadas de etanercept em pacientes com insuficiência hepática aguda. A presença de insuficiência hepática não deve exigir modificação da posologia.
População pediátrica
Pacientes pediátricos com artrite idiopática juvenil
Num estudo de artrite idiopática juvenil de curso poliarticular com Enbrel, 69 doentes (com idades entre os 4 e os 17 anos) receberam 0,4 mg / kg de Enbrel, duas vezes por semana durante três meses.
O padrão das concentrações séricas foi semelhante ao observado em pacientes adultos com artrite reumatóide. Crianças mais novas (4 anos de idade) tiveram depuração reduzida (depuração aumentada quando normalizada para o peso) em comparação com crianças mais velhas (12 anos de idade) e adultos A a dosagem simulada sugere que, enquanto as crianças mais velhas (10-17 anos de idade) teriam níveis séricos próximos aos observados nos adultos, as crianças mais novas teriam níveis consideravelmente mais baixos.
Pacientes pediátricos com psoríase em placas
Os doentes pediátricos com psoríase em placas (idades dos 4 aos 17 anos) receberam 0,8 mg por quilo de etanercept (até uma dose máxima de 50 mg por semana) uma vez por semana durante 48 semanas. As concentrações séricas médias em estado estacionário variaram de 1,6 a 2,1 mcg / mL nas semanas 12, 24 e 48.
Estas concentrações séricas médias em doentes com psoríase em placas pediátrica são semelhantes às observadas em doentes com artrite idiopática juvenil (tratados com 0,4 mg por quilo de etanercept, duas vezes por semana, até uma dose máxima de 50 mg por semana).
Estas concentrações médias são semelhantes às observadas em doentes adultos com psoríase em placas tratados com etanercept 25 mg uma vez por semana.
Adultos
Absorção
O etanercept é absorvido lentamente a partir do local de injeção subcutânea, atingindo a concentração máxima aproximadamente 48 horas após uma dose única. A biodisponibilidade absoluta é de 76%. Com duas doses semanais, as concentrações no estado estacionário devem ser aproximadamente o dobro em comparação com as observadas após Após uma dose subcutânea única de 25 mg de Enbrel, a concentração sérica máxima média observada em voluntários saudáveis foi 1,65 ± 0,66 μg / ml e a área sob a curva foi 235 ± 96,6 mcg • hora / ml.
Em pacientes tratados com AR, os perfis de concentração sérica média em estado estacionário foram Cmax 2,4 mg / l vs 2,6 mg / l, Cmin 1,2 mg / l vs 1,4 mg / l, e AUC parcial 297 mgh / l vs 316 mgh / l, respectivamente para 50 mg de Enbrel uma vez por semana (n = 21) vs 25 mg de Enbrel duas vezes por semana (n = 16). Em um estudo cruzado, aberto, de dose única, dois tratamentos e em voluntários saudáveis, o etanercepte administrado como uma injeção de dose única de 50 mg / mL foi bioequivalente a duas injeções simultâneas de 25 mg / mL.
Numa análise farmacocinética populacional em doentes com espondilite anquilosante, as AUCs do etanercept no estado estacionário foram 466 mcg • h / ml e 474 mcg • h / ml, para o Enbrel 50 mg uma vez por semana, respetivamente (N = 154) e 25 mg duas vezes por semana (N = 148).
Distribuição
É necessária uma curva bi-exponencial para descrever a curva de concentração-tempo do etanercept. O volume central de distribuição do etanercept é de 7,6 litros, enquanto o volume de distribuição no estado estacionário é de 10,4 litros.
Eliminação
O etanercept é eliminado lentamente do corpo. Sua meia-vida longa é de cerca de 70 horas. A depuração é de aproximadamente 0,066 litros / hora em pacientes com artrite reumatoide, um pouco menor do que o valor de 0,11 litros / hora observado em voluntários saudáveis. Além disso, a farmacocinética do Enbrel em pacientes com artrite reumatoide e espondilite anquilosante e psoríase em placas é semelhante.
Não há diferença aparente na farmacocinética entre homens e mulheres.
Linearidade
A proporcionalidade da dose não foi avaliada formalmente, mas não há saturação aparente da depuração no intervalo da dose.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Não foi observada toxicidade limitante da dose ou de órgão-alvo em estudos de toxicologia com Enbrel. O Enbrel foi considerado não genotóxico em vários estudos em vitro e na Vivo.
Devido ao aparecimento de anticorpos neutralizantes em roedores, não foram realizados estudos de carcinogenicidade e avaliação padrão da fertilidade e toxicidade pós-natal com Enbrel. O Enbrel não causou mortalidade detectável ou sinais de toxicidade em ratinhos ou ratos após uma dose única subcutânea de 2.000 mg / kg ou uma dose intravenosa única de 1.000 mg / kg. O Enbrel não causou limitação da dose ou toxicidade em órgãos-alvo em macacos cynomolgus após administração subcutânea duas vezes por semana durante 4 ou 26 semanas consecutivas a uma dose (15 mg / kg), resultando em concentrações séricas do fármaco com base na AUC. Que eram mais de 27 vezes superiores do que os obtidos em homens na dose recomendada de 25 mg.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Pó:
Manitol (E421)
Sacarose
Trometamol
Solvente:
Água para injetáveis
Álcool benzílico
06.2 Incompatibilidade
Na ausência de estudos de compatibilidade, o medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.
06.3 Período de validade
3 anos
Após a reconstituição, a estabilidade química e física em uso foi demonstrada por 14 dias a 2 ° C - 8 ° C.
Do ponto de vista microbiológico, o medicamento reconstituído pode ser conservado até 14 dias a 2 ° C - 8 ° C. Outros tempos e condições de armazenamento antes da utilização são da responsabilidade do utilizador.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Conservar no frigorífico (entre 2 ° C e 8 ° C). Não congele.
O Enbrel pode ser conservado a uma temperatura máxima de 25 ° C até 4 semanas, apenas uma vez; após este período não pode ser devolvido ao frigorífico. Se não for usado dentro de 4 semanas fora do refrigerador, o Enbrel deve ser descartado.
Para condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Frascos para injectáveis de vidro transparente (4 ml, vidro tipo I) com rolhas de borracha, selos de alumínio e cápsulas de plástico amovíveis.
O Enbrel vem com seringas pré-cheias que contêm água bacteriostática para preparações injetáveis. As seringas são compostas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável.
As embalagens contêm 4 frascos para injectáveis de Enbrel com 4 seringas pré-cheias com solvente, 8 seringas de plástico vazias, 20 agulhas de aço inoxidável e 24 compressas com álcool.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Instruções de uso e manuseio
O Enbrel é reconstituído em 1 ml de água bacteriostática para preparações injetáveis antes de ser usado e administrado por via subcutânea. A solução deve ser límpida e incolor ou amarela pálida, sem grumos, flóculos ou partículas. Algumas bolhas brancas podem permanecer no frasco para injetáveis. - isto é normal. Enbrel não deve ser utilizado se todo o pó do frasco para injetáveis não se dissolver dentro de 10 minutos após a reconstituição, repita o processo com outro frasco para injetáveis.
As instruções detalhadas para a preparação, administração e reutilização do frasco para injectáveis de Enbrel reconstituído são fornecidas no folheto informativo, secção 7, “Instruções para preparação e administração de uma“ injecção de Enbrel ”.
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sanduíche
Kent CT13 9NJ
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/99/126/012
034675165
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 3 de fevereiro de 2000
Data da última renovação: 3 de fevereiro de 2010
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