Ingredientes ativos: clorambucil
LEUKERAN 2 mg comprimidos revestidos por película
Por que o Leukeran é usado? Para que serve?
LEUKERAN contém a substância ativa clorambucil, que pertence a uma classe de medicamentos denominados antineoplásicos (medicamentos utilizados no tratamento de tumores malignos).
LEUKERAN é indicado no tratamento de:
- Doença de Hodgkin (tumor maligno dos gânglios linfáticos)
- Certas formas de linfomas não Hodgkin (outro tipo de tumor maligno dos gânglios linfáticos)
- Leucemia linfocítica crônica (tumor maligno de linfócitos, células sanguíneas pertencentes ao grupo de leucócitos)
- Macroglobulinemia de Waldenström (tipo de linfoma em que as células cancerosas produzem uma grande quantidade de uma proteína anormal chamada macroglobulina)
Contra-indicações Quando Leukeran não deve ser usado
Não tome LEUKERAN - se tem alergia ao clorambucil ou a qualquer outro componente deste medicamento.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Leukeran
LEUKERAN é um agente citotóxico ativo (destruidor de células) para uso somente sob a supervisão de médicos com experiência na administração de tais medicamentos.
Fale com o seu médico antes de receber LEUKERAN se:
- foi vacinado ou está a ser vacinado com as chamadas vacinas "vivas". Leukeran provoca uma diminuição do sistema imunitário e a administração concomitante deste tipo de vacina deve ser evitada, uma vez que podem ocorrer infecções graves ou fatais.
- é um candidato potencial para um transplante de medula óssea (transplante autólogo de células-tronco), porque o uso a longo prazo de clorambucil pode diminuir o número de células-tronco disponíveis.
- você recebeu recentemente (pelo menos 4 semanas) radioterapia ou se recebeu outros agentes citotóxicos, não deve receber LEUKERAN
- ter doença hepática, pois os sinais e sintomas de toxicidade devem ser monitorados de perto. Além disso, se tiver insuficiência hepática grave, o seu médico terá isto em consideração ao determinar a dose de Leukeran que é melhor para si.
- tem doença renal
Interações Quais drogas ou alimentos podem modificar o efeito do Leukeran
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
Particularmente:
- foi vacinado ou vai ser vacinado (ver secção Advertências e precauções).
- fludarabina, pentostatina e cladribina (medicamentos anticancerígenos que bloqueiam a multiplicação celular), porque tomar estes medicamentos juntamente com LEUKERAN aumentou a citotoxicidade do clorambucil in vitro.
LEUKERAN com comida, bebida e álcool
Os comprimidos de clorambucil devem ser administrados por via oral e devem ser tomados diariamente com o estômago vazio (pelo menos uma hora antes das refeições ou três horas após as refeições).
Avisos É importante saber que:
Gravidez, amamentação e fertilidade
Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.
Gravidez
Sempre que possível, não tome clorambucil durante a gravidez, principalmente durante o primeiro trimestre.
O médico de cada paciente avaliará o risco para o feto em relação aos benefícios terapêuticos esperados para a mãe.
Hora da alimentação
As mães em terapia com LEUKERAN não devem amamentar.
Fertilidade
Este medicamento pode causar o desaparecimento do ciclo menstrual normal e a supressão da função ovárica (bloqueia a ovulação, que é a libertação do óvulo dos ovários) nas mulheres.
Em humanos, este medicamento pode causar a interrupção da produção de esperma, embora se acredite que uma dose total de pelo menos 400 mg seja necessária.
A retomada da espermatogênese (produção de espermatozóides) em vários graus foi observada em pacientes com linfoma após tratamentos com doses totais de clorambucil iguais a 410-2600 mg.
Devem ser tomadas precauções contraceptivas adequadas quando um dos parceiros recebe LEUKERAN.
Condução e utilização de máquinas
Não existem dados sobre os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
LEUKERAN contém lactose
Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dosagem e método de uso Como usar Leukeran: Dosagem
Tome este medicamento exatamente como descrito neste folheto ou conforme indicado pelo seu médico. Em caso de dúvida, consulte seu médico.
doença de Hodgkin
Adultos
Usado como medicamento único, no tratamento paliativo (atua nos sintomas, mas não na causa da doença) da doença em estado avançado, geralmente é administrado em doses de 0,2 mg / kg / dia por 4-8 semanas.
LEUKERAN é normalmente usado em terapia combinada e vários regimes terapêuticos têm sido usados. LEUKERAN foi utilizado como alternativa à mostarda nitrogenada, com redução da toxicidade, mas com efeitos terapêuticos semelhantes.
Crianças
LEUKERAN pode ser usado para tratar a doença de Hodgkin em crianças. Os esquemas de tratamento são semelhantes aos usados para adultos.
Linfomas não-Hodgkin
Adultos
Usado como agente único no tratamento paliativo da doença avançada, é inicialmente administrado em doses de 0,1-0,2 mg / kg / dia por 4-8 semanas, a terapia de manutenção é realizada reduzindo a dosagem diária ou com ciclos de terapia intermitentes.
LEUKERAN é útil no tratamento de linfomas linfocíticos avançados e difusos e em casos de recidiva após radioterapia. Não há diferença significativa na taxa de resposta obtida com clorambucil sozinho ou em combinação de quimioterapia no caso de linfomas linfocíticos não Hodgkin avançados.
Crianças
LEUKERAN pode ser usado para tratar linfomas não Hodgkin em crianças. Os esquemas de tratamento são semelhantes aos usados para adultos.
Leucemia linfocítica crônica
Adultos
A terapia com Leukeran é geralmente iniciada após sentir os sintomas ou quando há sinais de comprometimento da função da medula óssea (mas não de insuficiência da medula óssea), conforme indicado por contagens de sangue periférico. LEUKERAN é inicialmente administrado na dose de 0,15 mg / kg / dia até que a contagem de leucócitos caia para menos de 10.000 por mm3.
A terapia pode ser retomada 4 semanas após o final do primeiro curso e continuada com uma dose de 0,1 mg / kg / dia.
Normalmente, em vários pacientes após cerca de 2 anos de terapia, a contagem de leucócitos tende a se normalizar, o baço e os gânglios linfáticos tornam-se impalpáveis e a porcentagem de linfócitos na medula óssea é reduzida para menos de 20%.
Se tiver evidência de insuficiência da medula óssea, eles devem ser tratados com prednisolona inicialmente e deve haver sinais de recuperação da função da medula óssea antes de iniciar o tratamento com LEUKERAN. A terapia com altas doses intermitentes foi comparada com doses diárias de LEUKERAN, mas não foram observadas diferenças significativas na resposta terapêutica ou na frequência de efeitos indesejáveis entre os dois grupos de tratamento.
Macroglobulinemia de Waldenström
Adultos
LEUKERAN é o tratamento de escolha para a macroglobulinemia de Waldenström.
As doses iniciais são de aproximadamente 6-12 mg / dia até que seja observada leucopenia; subsequentemente, são adotadas dosagens de 2-8 mg / dia.
Manuseio seguro de comprimidos LEUKERAN
O manuseio dos comprimidos LEUKERAN deve seguir as recomendações descritas para os medicamentos citotóxicos de acordo com a regulamentação em vigor.
Desde que o revestimento externo do comprimido esteja intacto, não há risco no manuseio dos comprimidos LEUKERAN.
Os comprimidos LEUKERAN não devem ser divididos.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Leukeran
A pancitopenia reversível (diminuição em todas as células sanguíneas) é o principal sinal de sobredosagem acidental com clorambucil.
Podem ocorrer reações graves do sistema nervoso central, como comportamento agitado e ataxia (perda de controle dos movimentos) até convulsões generalizadas.
Tratamento
Como não há antídoto, o status do sangue deve ser monitorado cuidadosamente e todas as medidas gerais de suporte devem ser tomadas em conjunto com as transfusões de sangue, quando necessário.
Em caso de ingestão acidental / ingestão de uma dose excessiva de Leukeran, avise o seu médico imediatamente ou dirija-se ao hospital mais próximo.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Leukeran
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Não há documentação clínica atual para este produto ser usado para apoiar a determinação da frequência dos efeitos indesejáveis.
A incidência de efeitos indesejáveis pode variar dependendo da dose recebida e também do facto de o clorambucil ser administrado em combinação com outros agentes terapêuticos. Os efeitos indesejáveis relatados com Leukeran são classificados abaixo em ordem de frequência:
Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas)
- Leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos), neutropenia (diminuição dos neutrófilos), trombocitopenia (diminuição das plaquetas), pancitopenia (diminuição de todas as células do sangue) ou insuficiência da medula óssea (bloqueio da medula óssea)
Comum (pode afetar até 1 em 10 pessoas)
- Neoplasias secundárias agudas do sangue (especialmente leucemia e síndrome mielodisplásica, que é uma alteração na função da medula óssea manifestada por má formação ou mau funcionamento das células sanguíneas), particularmente após tratamento a longo prazo.
- Anemia
- Convulsões em crianças com um problema renal conhecido como síndrome nefrótica.
- Distúrbios gastrointestinais, como náuseas, vômitos, diarréia e ulcerações orais.
Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas)
- Dermatite
Raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas)
- Reações alérgicas como urticária e edema angioneurótico após a primeira administração ou administração subsequente. Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Em raras ocasiões, foi relatada progressão de erupção cutânea para condições graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.
- Convulsões (pacientes com história de convulsões podem ser particularmente suscetíveis), convulsões focais parciais e / ou generalizadas em crianças e adultos que receberam clorambucila com doses terapêuticas diárias ou com regimes de altas doses intermitentes.
- Hepatotoxicidade, icterícia.
- Febre de drogas.
Muito raro (pode afetar até 1 em 10.000 pessoas)
- Insuficiência irreversível da medula óssea. Embora a mielossupressão (diminuição da atividade da medula óssea) ocorra com frequência, geralmente é reversível, desde que a terapia seja interrompida a tempo.
- Distúrbios do movimento, incluindo tremores, espasmos musculares e mioclonia (contração muscular curta e involuntária) na ausência de convulsões. Neuropatias periféricas (mau funcionamento ou problemas dos nervos periféricos).
- Fibrose pulmonar intersticial (transformação do tecido pulmonar em tecido cicatricial), pneumonia intersticial (inflamação e cicatrização progressiva dos pulmões). Fibrose pulmonar intersticial grave foi ocasionalmente relatada em pacientes com leucemia linfocítica crônica em terapia de longo prazo com clorambucila, mas pode regredir após a interrupção da terapia.
- Cistite bacteriana (inflamação da bexiga não causada por bactérias).
Desconhecido (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
- Ausência de menstruação (amenorreia)
- Ausência de espermatozóides (azoospermia).
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não listados neste folheto. Também pode comunicar os efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação em www.agenziafarmaco.it/ it / Responsável . Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem após EXP. O prazo de validade refere-se ao produto fechado e armazenado corretamente.
Guarde em local seco.
Conservar no frigorífico (2 ° C - 8 ° C).
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
Composição
- O ingrediente ativo é clorambucil. Um comprimido revestido por película contém 2 mg de clorambucil.
- Os outros componentes são: Núcleo do comprimido: celulose microcristalina, lactose anidra, sílica coloidal anidra, ácido esteárico.
- Revestimento do comprimido: hipromelose, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo sintético, óxido de ferro vermelho sintético, macrogol.
Descrição da aparência de LEUKERAN e conteúdo da embalagem
Comprimidos revestidos por película em frascos de 25 comprimidos.
As informações a seguir destinam-se apenas a profissionais de saúde
Monitoramento
Como o LEUKERAN pode causar aplasia irreversível da medula óssea (bloqueio total da atividade da medula óssea), os exames de sangue dos pacientes em tratamento devem ser monitorados de perto por meio de verificações semanais abrangentes. Em doses terapêuticas, o LEUKERAN reduz o número de linfócitos e tem menos efeito na contagem sanguínea. de neutrófilos, plaquetas e níveis de hemoglobina. Não é necessário interromper a terapia ao primeiro sinal de redução dos neutrófilos, mas deve-se notar que a redução pode continuar por 10 dias ou mais após a última dose.
Quando há infiltração linfocítica da medula óssea (substituição da medula óssea por linfócitos) ou quando é hipoplásica (mal funcionamento na produção de células sanguíneas), a dose diária não deve exceder 0,1 mg / kg de peso corporal.
Crianças com síndrome nefrótica (doença renal envolvendo perda de proteína na urina), pacientes prescritos com regimes de altas doses intermitentes e pacientes com história de convulsões devem ser monitorados de perto após a administração de LEUKERAN, pois podem apresentar maior risco de convulsões.
Mutagênese e carcinogênese
Foi demonstrado que o clorambucil causa danos cromátides ou cromossômicos em humanos.
Têm sido relatadas doenças malignas do sangue secundárias (especialmente leucemia, que é um câncer dos glóbulos brancos e síndrome mielodisplásica, que é uma alteração na função da medula óssea, manifestada por uma redução nas células do sangue), particularmente após tratamento de longo prazo (consulte a seção "Efeitos colaterais possíveis").
Uma comparação entre pacientes com câncer de ovário tratadas com agentes alquilantes e outras não tratadas mostrou que o uso de agentes alquilantes, incluindo clorambucil, aumenta significativamente a incidência de leucemia aguda.
O aparecimento de leucemia mielóide aguda também foi relatado em uma pequena fração de pacientes em tratamento de longo prazo com clorambucila como terapia adjuvante para câncer de mama. O risco de desenvolver leucemia deve ser pesado em relação aos benefícios terapêuticos potenciais do uso de clorambucil.
Teratogênese
LEUKERAN, como outros agentes citotóxicos, é potencialmente teratogênico (pode causar malformações).
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
LEUKERAN 2 MG COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM PELÍCULA
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Um comprimido revestido por película contém:
Ingrediente ativo: clorambucil 2 mg.
Excipiente com efeitos conhecidos:
cada comprimido também contém 67,65 mg de lactose.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimidos revestidos por película.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
LEUKERAN é indicado no tratamento de:
- Doença de Hodgkin
- Algumas formas de linfomas não Hodgkin
- Leucemia linfocitária crônica
- macroglobulinemia de Waldenström
04.2 Posologia e método de administração
Para uma descrição detalhada dos protocolos utilizados, é aconselhável consultar a literatura pertinente.
LEUKERAN é um agente citotóxico ativo que deve ser usado somente sob a supervisão de médicos com experiência na administração de tais medicamentos.
Dosagem
doença de Hodgkin
• Adultos
Usado como medicamento único, no tratamento paliativo da doença avançada, geralmente é administrado em doses de 0,2 mg / kg / dia por 4-8 semanas.
LEUKERAN é normalmente usado em terapia combinada e vários regimes terapêuticos têm sido usados. LEUKERAN foi utilizado como alternativa à mostarda nitrogenada, com redução da toxicidade, mas com efeitos terapêuticos semelhantes.
• População pediátrica
LEUKERAN pode ser usado para tratar a doença de Hodgkin em crianças. Os esquemas de tratamento são semelhantes aos usados para adultos.
Linfomas não-Hodgkin
• Adultos
Usado como agente único no tratamento paliativo da doença avançada, é inicialmente administrado em doses de 0,1 - 0,2 mg / kg / dia por 4-8 semanas, a terapia de manutenção é realizada reduzindo a dosagem diária ou com ciclos de terapia intermitentes .
LEUKERAN é útil no tratamento de pacientes com linfomas linfocíticos avançados e difusos e em casos de recidiva após radioterapia. Não há diferença significativa na taxa de resposta geral obtida com clorambucil sozinho ou em combinação de quimioterapia no caso de linfomas linfocíticos não Hodgkin avançados.
• População pediátrica
LEUKERAN pode ser usado no tratamento de linfomas não Hodgkin em pacientes pediátricos. Os esquemas de tratamento são semelhantes aos usados para adultos.
Leucemia linfocítica crônica
• Adultos
A terapia com Leukeran é geralmente iniciada após o paciente apresentar sintomas ou quando há sinais de comprometimento da função da medula óssea (mas não de insuficiência da medula óssea), conforme indicado por contagens de sangue periférico.
LEUKERAN é inicialmente administrado na dose de 0,15 mg / kg / dia até a contagem de leucócitos cair para menos de 10.000 por microlitro.
A terapia pode ser retomada 4 semanas após o final do primeiro curso e continuada com uma dose de 0,1 mg / kg / dia.
Normalmente, em alguns pacientes, após cerca de 2 anos de terapia, a contagem de leucócitos tende a se normalizar, o baço e os gânglios linfáticos tornam-se impalpáveis e a porcentagem de linfócitos na medula óssea é reduzida para menos de 20%. Pacientes com evidência de insuficiência da medula óssea devem ser tratados inicialmente com prednisolona e deve haver sinais de recuperação da função da medula óssea antes de iniciar o tratamento com LEUKERAN.
A terapia com altas doses intermitentes foi comparada com doses diárias de LEUKERAN, mas não foram observadas diferenças significativas na resposta terapêutica ou na frequência de efeitos indesejáveis entre os dois grupos de tratamento.
Macroglobulinemia de Waldenström
• Adultos
LEUKERAN é um dos tratamentos de primeira escolha para a macroglobulinemia de Waldenström. As doses iniciais são de aproximadamente 6-12 mg / dia até que seja observada leucopenia; subsequentemente, são adotadas dosagens de 2-8 mg / dia.
Populações especiais
Falência renal
Nenhum ajuste de dose é considerado necessário em pacientes com insuficiência renal.
Insuficiência Hepática
Pacientes com insuficiência hepática devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas de toxicidade. Uma vez que o clorambucil é metabolizado principalmente no fígado, deve-se considerar uma redução da dose em pacientes com insuficiência hepática grave. No entanto, em pacientes com insuficiência hepática, os dados são insuficientes para fazer uma recomendação posológica específica.
Pacientes idosos
Não foram realizados estudos específicos em pacientes idosos. No entanto, é recomendada a monitorização da função renal e hepática. Deve-se ter cuidado se essas funções estiverem comprometidas. Embora a experiência clínica não tenha mostrado diferenças na resposta relacionadas à idade, a posologia do medicamento ainda deve ser titulada cuidadosamente em pacientes idosos, geralmente iniciando a terapia com a dosagem mais baixa disponível.
Método de administração
Os comprimidos de clorambucil devem ser administrados por via oral e devem ser tomados diariamente com o estômago vazio (pelo menos uma hora antes das refeições ou três horas após as refeições).
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
A imunização com vacinas de organismos vivos tem o potencial de causar infecção em pacientes imunocomprometidos, portanto, a imunização com vacinas de organismos vivos não é recomendada.
Pacientes que podem ser submetidos a transplante autólogo de células-tronco não devem ser tratados com clorambucil de longo prazo.
Manuseio seguro de LEUKERAN : consulte a seção 6.6.
Monitoramento
Como LEUKERAN pode causar aplasia irreversível da medula óssea, as contagens sanguíneas dos pacientes em tratamento devem ser monitoradas cuidadosamente por meio de exames completos semanais. Em doses terapêuticas, LEUKERAN reduz o número de linfócitos e tem menos efeito na contagem de neutrófilos e plaquetas e nos níveis de hemoglobina.
Não é necessário interromper a terapia ao primeiro sinal de redução dos neutrófilos, mas deve-se notar que a redução pode continuar por 10 dias ou mais após a última dose.
LEUKERAN não deve ser administrado a doentes que tenham feito radioterapia recentemente (pelo menos quatro semanas) ou que tenham recebido outros agentes citotóxicos.
Quando há infiltração linfocítica da medula óssea ou quando esta é hipoplásica, a dose diária não deve ultrapassar 0,1 mg / kg de peso corporal.
Pacientes pediátricos com síndrome nefrótica, pacientes com regimes de altas doses intermitentes e pacientes com histórico de convulsões devem ser monitorados de perto após a administração de Leukeran, pois podem apresentar maior risco de convulsões.
Mutagênese e carcinogênese
Foi demonstrado que o clorambucil causa danos cromátides ou cromossômicos em humanos.
Têm sido notificadas doenças malignas do sangue secundárias (especialmente leucemia e síndrome mielodisplásica), particularmente após tratamento de longo prazo (ver secção 4.8).
Uma comparação entre pacientes com câncer de ovário tratadas com agentes alquilantes e outras não tratadas mostrou que o uso de agentes alquilantes, incluindo clorambucil, aumenta significativamente a incidência de leucemia aguda.
O aparecimento de leucemia mielóide aguda também foi relatado em uma pequena fração de pacientes em tratamento de longo prazo com clorambucila como terapia adjuvante para câncer de mama.
O risco leucemogênico deve ser avaliado em relação aos benefícios terapêuticos potenciais quando se considera o uso de clorambucil (ver seção 5.3).
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
A vacinação com vacinas de organismos vivos não é recomendada em indivíduos imunocomprometidos (ver secção 4.4).
Análogos de purina (como fludarabina, pentostatina e cladribina) aumentaram a citotoxicidade do clorambucil ex vivo; no entanto, o significado clínico desse achado é desconhecido.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
O uso de clorambucila na gravidez deve ser evitado sempre que possível e principalmente durante o primeiro trimestre.Para cada caso individual, é bom avaliar o risco para o feto com os benefícios terapêuticos esperados para a mãe.
Tal como acontece com todos os outros tratamentos de quimioterapia citotóxica, devem ser tomadas precauções contraceptivas adequadas quando um dos parceiros recebe LEUKERAN.
Hora da alimentação
Mães em terapia com LEUKERAN não devem amamentar
Fertilidade
O clorambucil pode causar supressão da função ovariana e amenorreia foi relatada após a terapia com medicamentos. Azoospermia também foi observada como resultado da terapia com clorambucil, embora se acredite que uma dose total de pelo menos 400 mg seja necessária.
A retomada da espermatogênese em vários graus foi observada em pacientes com linfoma após tratamentos com doses totais de clorambucil iguais a 410-2600 mg.
Teratogenicidade
LEUKERAN, como outros agentes citotóxicos, é potencialmente teratogênico (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não existem dados sobre os efeitos do clorambucil na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Não há documentação clínica atual para este produto ser usado para apoiar a determinação da frequência dos efeitos indesejáveis. A incidência de efeitos indesejáveis pode variar dependendo da dose recebida e também do facto de o clorambucil ser administrado em combinação com outros agentes terapêuticos.
As reações adversas foram classificadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos e de acordo com a convenção de frequência: muito frequentes (≥1 / 10), frequentes (≥1 / 100,
1 Embora a insuficiência da medula óssea ocorra com frequência, geralmente é reversível, desde que a terapia seja interrompida a tempo.
3 Pacientes com histórico de distúrbios convulsivos podem ser particularmente suscetíveis.
3 Fibrose pulmonar intersticial grave foi ocasionalmente relatada em pacientes com leucemia linfocítica crônica em terapia de longo prazo com clorambucila, mas pode regredir após a descontinuação da terapia.
4 Foi relatada progressão de erupção cutânea para condições graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. "Endereço www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdose
Sintomas
A pancitopenia reversível é o principal sinal de sobredosagem acidental de clorambucil. As manifestações de toxicidade neurológica variam de comportamento agitado e ataxia a convulsões generalizadas.
Tratamento
Como não há antídoto, o status do sangue deve ser monitorado cuidadosamente e todas as medidas gerais de suporte devem ser tomadas em conjunto com as transfusões de sangue, quando necessário.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores - citostáticos - substâncias alquilantes - análogos da mostarda nitrogenada.
Código ATC: L01AA02.
Mecanismo de ação
O clorambucil é um derivado da mostarda aromática nitrogenada que atua como um agente alquilante bifuncional. Além de interferir na replicação do DNA, o clorambucil induz a apoptose celular por meio do acúmulo de p53 citosólico e subsequente ativação do promotor de apoptose (Bax).
Efeitos farmacodinâmicos
O efeito citotóxico do clorambucil deve-se ao próprio clorambucil e ao seu metabolito principal, a mostarda do ácido fenilacético (ver secção 5.2).
Mecanismo de resistência
O clorambucil é um derivado da mostarda azotada aromática, e a resistência à mostarda nitrogenada tem sido relatada secundária a: alterações no transporte desses agentes e seus metabólitos através de várias proteínas multirresistentes, alterações na cinética de ligação cruzada DNA formado por esses agentes e modificações da apoptose e alteração da atividade de reparo do DNA. O clorambucil não é um substrato da proteína 1 multirresistente (MRP1 ou ABCC1), mas sua glutationa conjugada é substrato de MRP1 (ABCC1) e MRP2 (ABCC2).
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O clorambucil é bem absorvido por difusão passiva do trato gastrointestinal e é mensurável 15-30 minutos após a administração. A biodisponibilidade do clorambucil oral é de aproximadamente 70% -100% após a administração de doses únicas de 10-200 mg. Em um estudo com 12 pacientes que receberam aproximadamente 0,2 mg / kg de clorambucil oral, a concentração plasmática máxima média ajustada à dose (492 + 160 nanogramas / ml) variou de 0,25 a 2 horas após a administração.
Consistente com a absorção rápida esperada de clorambucil, a variabilidade interindividual na farmacocinética do clorambucil plasmático mostrou ser relativamente pequena após doses orais variando de 15 a 70 mg (variabilidade de 2 vezes na AUC intra-paciente para 2-4 vezes interpaciente variabilidade).
A absorção de clorambucil é reduzida quando administrado após as refeições. Em um estudo com dez pacientes, a ingestão de alimentos aumentou o tempo médio para atingir uma Cmax maior que 100%, reduziu as concentrações plasmáticas de pico em mais de 100%. 50% e reduziu a AUC média ( 0-?) Em aproximadamente 27% (ver seção 4.2).
Distribuição
O clorambucil tem um volume de distribuição de aproximadamente 0,14-0,24 L / kg.
O clorambucil liga-se covalentemente às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina (98%) e liga-se covalentemente aos glóbulos vermelhos.
Biotransformação
O clorambucil é extensamente metabolizado no fígado por monodicloroetilação e? -Oxidação, formando mostarda de ácido fenilacético (PAAM) como o principal metabólito, que possui atividade alquilante em animais. na Vivo formando derivados mono-hidroxi e di-hidroxi. Ele também reage com a glutationa para formar conjugados mono e diglutationa de clorambucil.
Após a administração de aproximadamente 0,2 mg / kg de clorambucil oral, o PAAM foi detectado no plasma de alguns pacientes assim que 15 minutos e a concentração plasmática média ajustada à dose (Cmax) foi de 306 ± 73 nanogramas. / Ml foi observada em 1- 3 horas.
Eliminação
A fase terminal da meia-vida de eliminação do clorambucil está na faixa de 1,3 a 1,5 horas e é de aproximadamente 1,8 horas para o PAAM. A extensão da excreção renal do clorambucil inalterado e do PAAM é muito baixa; menos de 1% da dose administrada de cada um é excretado na urina em 24 horas, com a dose restante eliminada principalmente como derivados mono-hidroxílicos e di-hidroxílicos.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Carcinogenicidade e mutagênese
Como outros agentes citotóxicos, o clorambucil é mutagênico em testes de genotoxicidade em vitro e na Vivo, e é cancerígeno em animais e humanos.
Toxicologia reprodutiva
Foi demonstrado que o clorambucil em ratos danifica a espermatogênese e causa atrofia testicular.
Teratogenicidade
O clorambucil demonstrou induzir anormalidades de desenvolvimento, como cauda curta ou torcida, microcefalia ou exencefalia, anormalidades digitais, incluindo ectro-, braqui-, sin- e polidactilia, e anormalidades nos ossos longos, como redução no comprimento, ausência de um ou mais componentes, ausência total de locais de ossificação no embrião de camundongo e rato após uma única administração oral de 4-20 mg / kg. O clorambucil também induziu anormalidades renais na prole de ratos após uma única injeção intraperitoneal de 3-6 mg / kg. .
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Núcleo do tablet: celulose microcristalina, lactose anidra, sílica coloidal anidra, ácido esteárico. Revestimento do comprimido: hipromelose, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo sintético, óxido de ferro vermelho sintético, macrogol.
06.2 Incompatibilidade
As incompatibilidades com outros medicamentos são desconhecidas.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Guarde em local seco.
Conservar no frigorífico (2 ° C - 8 ° C).
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
LEUKERAN 2 mg é fornecido em comprimidos castanhos, redondos e biconvexos, em frascos de vidro âmbar com fecho resistente à abertura por crianças de 25 comprimidos.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Manuseio seguro de comprimidos LEUKERAN
A manipulação dos comprimidos LEUKERAN deve seguir as recomendações referentes aos medicamentos citotóxicos de acordo com a regulamentação em vigor.
Desde que o revestimento externo do comprimido esteja intacto, não há risco no manuseio dos comprimidos LEUKERAN.
Os comprimidos LEUKERAN não devem ser divididos.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive,
Citywest Business Campus,
Dublin 24, Irlanda.
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Frasco de 25 comprimidos revestidos por película de 2 mg: A.I.C. 024790026
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Frasco de 25 comprimidos revestidos por película de 2 mg: 28 de março de 2001 / maio de 2010
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
Outubro 2015
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