Veja também: drogas colinomiméticas diretas
As drogas miméticas indiretas da colina têm um mecanismo de ação diferente, que envolve o bloqueio reversível (efeito terapêutico) ou irreversível (efeito tóxico) da enzima responsável pela degradação da acetilcolina, de modo a aumentar sua concentração no nível sináptico; pode defini-los como agonistas do receptor colinérgico.
Para entender o mecanismo de ação dessa classe de drogas, é necessário antes de tudo esclarecer o funcionamento da enzima Acetilcolinesterase: ela possui dois sítios, um carregado negativamente com o qual a porção catiônica da acetilcolina interage, e um sítio esterase responsável para desacetilação de acetilcolina. Os miméticos indiretos de colina, portanto, têm uma porção catiônica, que interage com o local aniônico do enziama, e um grupo funcional semelhante ao local da esterase; dependendo de qual grupo funcional eles apresentam, os inibidores da colinesterase são divididos em:
- álcoois simples equipado com um grupo amônio quaternário que se liga ao sítio ativo da enzima por ligações fracas (iônicas ou hidrogênio), como o edrofônio; o complexo enzima-inibidor não envolve ligações covalentes, portanto, resiste por um curto período de tempo;
- ésteres de ácido carbâmico dotado de álcoois contendo grupos de amônio quaternário ou grupos de amina terciária, como a neostigimina. Esta última sofre uma hidrólise semelhante à da acetilcolina, embora a ligação covalente da enzima carbamilada seja muito resistente (até 6 horas); no entanto, é um processo reversível;
- derivados orgânicos de ácido fosfórico (fosfatos orgânicos), inicialmente se ligam à enzima e são hidrolisados; o resultado é uma enzima fosforilada no sítio ativo. A ligação fósforo-enzima é extremamente estável e a hidrólise leva tempos muito longos (centenas de horas); além disso, a enzima fosforilada pode sofrer o processo de “envelhecimento”, o que implica a quebra de uma das duas ligações oxigênio-fósforo do inibidor e um fortalecimento adicional da ligação fósforo-enzima. A velocidade de envelhecimento varia de acordo com a natureza química do órgão de fosfato, por exemplo, os gases nervosos, constituintes das armas químicas mais perigosas, têm um tempo de envelhecimento extremamente reduzido. Substâncias fortemente nucleofílicas, como a pralidoxima, são capazes de dividir o fósforo - ligação enzimática, desde que sejam administradas antes do envelhecimento. Muitos fosfatos de órgãos são líquidos altamente solúveis em gordura, portanto, bem absorvidos pela pele, pulmões, trato gastrointestinal e conjuntiva; o que os torna altamente perigosos para os humanos, mas igualmente eficazes como inseticidas e pesticidas. Devido à considerável duração de ação, que degenera em um efeito tóxico, os inibidores fosfóricos de órgãos são às vezes definidos como inibidores irreversíveis da colinesterase, enquanto o edrofônio e os carbamatos cairiam na categoria de inibidores reversíveis. A intoxicação de um órgão fosfórico tem efeitos centrais e periféricos: confusão mental, coma, aumento das secreções, diarreia, vômitos, diminuição da atividade cardíaca, bronco-constrição, fasciculações vasculares iniciais e paralisia muscular; geralmente a morte ocorre devido ao bloqueio dos músculos respiratórios.
Os principais usos terapêuticos dos agonistas colinérgicos diretos e indiretos dizem respeito a:
- a terapia do glaucoma, onde reduzem a pressão intraocular por meio da contração do músculo ciliar, facilitando a saída do humor aquoso;
- atonia vesical intestinal e pós-operatória, neste caso o médico deve primeiro se certificar de que não há obstruções mecânicas, pois um aumento da pressão no trato anterior à obstrução pode levar à perfuração;
- como antídotos no caso de envenenamento por atropina.
Os inibidores da colinesterase também são amplamente usados em doenças muito graves, como miastenia e doença de Alzheimer; no último caso, eles retardam o início da demência no paciente, aumentando a concentração de acetilcolina nas áreas do cérebro responsáveis pelas funções cognitivas. A miastenia é uma doença das junções neuromusculares dos músculos esqueléticos, na qual um processo autoimune leva ao mau funcionamento ou destruição dos receptores nicotínicos; em outras palavras, os músculos perdem a capacidade de contração, portanto a administração de colinomiméticos que indiretamente aumentam a concentração de Ach é válida.
Os efeitos colaterais mais comuns relacionados ao uso de drogas colinomiméticas são decorrentes da estimulação excessiva dos receptores muscarínicos, portanto são caracterizados por: diarreia, sudorese profusa, miose, náuseas e urgências urinárias.
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