Ingredientes ativos: Exenatida
Bydureon 2 mg pó e solvente para suspensão injetável de liberação prolongada
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO -
BYDUREON 2 MG PÓ E SOLVENTE PARA SUSPENSÃO INJETÁVEL COM LIBERAÇÃO PROLONGADA
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA -
Cada frasco para injetáveis contém 2 mg de exenatido.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA -
Pó de liberação prolongada e solvente para suspensão injetável.
Pó: Pó branco a esbranquiçado.
Solvente: solução límpida e incolor de amarelo claro a castanho claro.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS -
04.1 Indicações terapêuticas -
Bydureon é indicado para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 em combinação com:
• Metformina
• Sulfonilureia
• Tiazolidinediona
• Metformina e sulfonilureia
• Metformina e tiazolidinediona
em pacientes adultos que não alcançaram o controle glicêmico adequado com a dose máxima tolerada dessas terapias orais.
04.2 Posologia e método de administração -
Dosagem
A dose recomendada é de 2 mg de exenatido uma vez por semana.
Os doentes que mudam de exenatido de libertação imediata (Byetta) para exenatido de libertação prolongada (Bydureon) podem experimentar aumentos transitórios nas concentrações de glucose no sangue, que geralmente melhoram nas primeiras duas semanas após o início da terapêutica.
Quando o exenatido de liberação prolongada é adicionado à terapia existente com metformina e / ou tiazolidinediona, a dose contínua de metformina e / ou tiazolidinediona pode ser mantida. Quando o exenatido de libertação prolongada é adicionado à terapêutica com uma sulfonilureia, deve ser considerada uma redução da dose da sulfonilureia para reduzir o risco de hipoglicemia (ver secção 4.4).
O exenatido de liberação prolongada deve ser administrado uma vez por semana, no mesmo dia da semana. O dia da administração semanal pode ser alterado se necessário, desde que a próxima dose seja administrada pelo menos um dia depois (24 horas). O exenatido de liberação prolongada pode ser administrado a qualquer hora do dia, independentemente das refeições.
Se uma dose for esquecida, ela deve ser administrada o mais rápido possível. Para a próxima injeção, os pacientes podem voltar ao dia de injeção escolhido. No entanto, apenas uma injeção deve ser administrada em 24 horas.
O uso de exenatida de liberação prolongada não requer automonitoramento adicional dos níveis de glicose no sangue. No entanto, pode ser necessário automonitoramento dos níveis de glicose no sangue para ajustar a dose da sulfonilureia.
Se um tratamento de redução da glicose diferente for iniciado após a descontinuação do exenatido de liberação prolongada, deve-se prestar atenção ao exenatido de liberação prolongada de liberação prolongada (ver seção 5.2).
Populações especiais
Cidadãos idosos
Não são necessários ajustes de dose com base na idade. No entanto, como a função renal geralmente diminui com a idade, a função renal do paciente deve ser considerada (ver pacientes com insuficiência renal). A experiência clínica em doentes com mais de 75 anos é muito limitada (ver secção 5.2).
Danos nos rins
Não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina 50 a 80 ml / min). A experiência clínica em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30 a 50 ml / min) é muito limitada (ver secção 5.2) .Exenatido de libertação prolongada não é recomendado nestes doentes.
O exenatido de liberação prolongada não é recomendado em pacientes com doença renal em estágio terminal ou insuficiência renal grave (depuração da creatinina
Insuficiência hepática
Não são necessários ajustes de dose em doentes com compromisso hepático (ver secção 5.2).
População pediátrica
A segurança e eficácia de exenatido de liberação prolongada em crianças e adolescentes com menos de 18 anos ainda não foram estabelecidas.Os dados atualmente disponíveis estão descritos na seção 5.2, mas nenhuma recomendação posológica pode ser feita.
Método de administração
O exenatido de liberação prolongada destina-se à autoadministração pelo paciente.Cada kit é para uso individual e somente para uso único.
Antes de iniciar o tratamento com exenatido de liberação prolongada, é altamente recomendável que os pacientes e outros profissionais de saúde sejam instruídos por um profissional de saúde.
As "Instruções do usuário" anexadas à embalagem devem ser seguidas cuidadosamente.
Cada dose deve ser administrada por injeção subcutânea no abdómen, coxa ou parte superior das costas dos braços imediatamente após a suspensão do pó no solvente.
Para obter instruções sobre a suspensão do medicamento antes da administração, ver secção 6.6 e “Instruções para o utilizador”.
04.3 Contra-indicações -
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso -
O exenatido de liberação prolongada não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética.
O exenatido de liberação prolongada não deve ser administrado por injeção intravenosa ou intramuscular.
Danos nos rins
Em pacientes com doença renal em estágio terminal em diálise, doses únicas de exenatida de liberação imediata causaram um aumento na frequência e gravidade das reações adversas gastrointestinais; portanto, exenatida de liberação prolongada não é recomendada em pacientes com doença renal em estágio terminal ou insuficiência renal grave (depuração da creatinina
Têm ocorrido casos pouco frequentes de insuficiência renal com exenatido, incluindo aumento da creatinina, insuficiência renal, agravamento da insuficiência renal crónica e insuficiência renal aguda, por vezes necessitando de hemodiálise. Alguns desses eventos ocorreram em pacientes que apresentaram eventos capazes de alterar o estado de hidratação, incluindo náuseas, vômitos e / ou diarreia e / ou que estavam sendo tratados com medicamentos conhecidos por prejudicar o estado de hidratação / função renal. Os medicamentos tomados concomitantemente incluíam inibidores da enzima de conversão da angiotensina, antagonistas da angiotensina II, anti-inflamatórios não esteroides e diuréticos, descontinuação dos agentes potencialmente responsáveis por estes acontecimentos, incluindo exenatido.
Doença gastrointestinal grave
O exenatido de liberação prolongada não foi estudado em pacientes com doença gastrointestinal grave, incluindo gastroparesia. Seu uso é comumente associado a reações adversas gastrointestinais, incluindo náuseas, vômitos e diarreia. Portanto, o uso de exenatido de liberação prolongada não é recomendado em pacientes com doença gastrointestinal grave.
Pancreatite aguda
O uso de agonistas do receptor de GLP-1 foi associado ao risco de desenvolver pancreatite aguda. Casos de pancreatite aguda foram relatados espontaneamente com exenatida de liberação prolongada. Foi observada resolução da pancreatite com tratamento de suporte, mas foram relatados. Muito raros casos de pancreatite necrosante ou hemorrágica e / ou morte foram relatados. Os pacientes devem ser informados sobre o sintoma característico da pancreatite aguda: dor abdominal intensa e persistente. Se houver suspeita de pancreatite, exenatida de liberação prolongada deve ser descontinuada; se a pancreatite aguda for confirmada , o tratamento com exenatido de liberação prolongada não deve ser reiniciado. Deve-se ter cuidado em pacientes com histórico de pancreatite.
Medicamentos usados ao mesmo tempo
A utilização de exenatido de libertação prolongada em combinação com insulina, derivados de D-fenilalanina (meglitinidas), inibidores da alfa-glucosidase, inibidores da dipeptidil peptidase-4 ou outros agonistas do receptor de GLP-1 não foi estudada. O uso de exenatido de liberação prolongada em combinação com exenatido de liberação imediata não foi estudado e não é recomendado.
Interações com varfarina
Foram notificados espontaneamente casos de INR (Razão Normalizada Internacional) aumentada, por vezes associado a hemorragia, durante a utilização concomitante de varfarina e exenatida (ver secção 4.5).
Hipoglicemia
Quando o exenatido de liberação prolongada foi usado em combinação com uma sulfonilureia em ensaios clínicos, o risco de hipoglicemia aumenta. Além disso, em ensaios clínicos, os doentes com compromisso renal ligeiro a receber tratamento em combinação com uma sulfonilureia tiveram uma incidência aumentada de hipoglicemia em comparação com doentes com função renal normal. Para reduzir o risco de hipoglicemia associado ao uso de uma sulfonilureia, deve ser considerada uma redução na dose da sulfonilureia.
Perda de peso rápida
Foi observada uma rápida perda de peso> 1,5 kg por semana em doentes tratados com exenatido. A perda de peso dessa magnitude pode ter consequências prejudiciais. Pacientes com rápida perda de peso devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de colelitíase.
Descontinuação do tratamento
Após a interrupção, o efeito de liberação prolongada do exenatido pode continuar à medida que os níveis plasmáticos de exenatido diminuem ao longo de 10 semanas. A escolha de outros medicamentos e a escolha da dose devem ser consideradas em conformidade, pois as reações, efeitos adversos podem continuar e a eficácia pode persistir, em pelo menos em parte, até que os níveis de exenatida diminuam.
Excipientes
Conteúdo de sódio: Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação -
Sulfonilureias
A dose de uma sulfonilureia pode requerer ajuste devido ao risco aumentado de hipoglicemia associado à terapia com sulfonilureia (ver secções 4.2 e 4.4).
Esvaziamento gástrico
Os resultados de um estudo que utilizou o paracetamol como marcador do esvaziamento gástrico sugerem que o efeito do exenatido de liberação prolongada no retardo do esvaziamento gástrico é mínimo e não se espera que cause reduções clinicamente significativas na taxa e extensão da absorção do fármaco. Administrado simultaneamente por via oral. Portanto, não são necessários ajustes de dose para medicamentos sensíveis ao esvaziamento gástrico retardado.
Quando, após 14 semanas de terapia com exenatida de liberação prolongada, comprimidos de 1000 mg de paracetamol foram administrados, independentemente das refeições, não foram observadas alterações significativas na AUC do paracetamol em comparação com o período de controle. 16% (em jejum) e 5% (alimentado) e o tmax aumentou de aproximadamente 1 hora no período de controle para 1,4 horas (em jejum) e 1,3 horas (alimentado).
Os seguintes estudos de interação foram conduzidos usando exenatida de liberação imediata 10 mcg, mas não exenatida de liberação prolongada:
Varfarina
Quando a varfarina foi administrada 35 minutos após o exenatido de liberação imediata, foi observado um atraso no tmax de aproximadamente 2 horas. Não foram observados efeitos clinicamente significativos na Cmax ou AUC. Foi notificado espontaneamente um aumento do valor de INR durante a utilização concomitante de varfarina e exenatido de libertação prolongada. O INR deve ser verificado no início da terapêutica com exenatido. Libertação prolongada em doentes a receber varfarina e / ou derivados cumarínicos (ver seções 4.4 e 4.8).
Inibidores da hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA) redutase
A AUC e Cmax da lovastatina diminuíram em aproximadamente 40% e 28%, respectivamente, e o tmax foi atrasado em aproximadamente 4 horas quando o exenatido de liberação imediata foi administrado em combinação com uma dose única de lovastatina (40 mg) em comparação com a lovastatina administrada isoladamente. Ensaios clínicos controlados por placebo de 30 semanas com exenatido de liberação imediata, o uso concomitante de exenatido com inibidores da HMG CoA redutase não foi associado a uma alteração correspondente no perfil lipídico (ver parágrafo 5.1). Nenhum ajuste de dose predeterminado é necessário; no entanto, os perfis lipídicos devem ser monitorados de forma adequada.
Digoxina e lisinopril
Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na Cmax ou AUC em estudos de interação do efeito do exenatido de libertação imediata na digoxina e lisinopril; no entanto, foi observado um atraso no tmax de aproximadamente 2 horas.
Etinilestradiol e levonorgestrel
A administração de um contraceptivo oral combinado (30 microgramas de etinilestradiol mais 150 microgramas de levonorgestrel) uma hora antes da exenatida de liberação imediata não alterou a AUC, Cmax ou Cmin de etinilestradiol ou levonorgestrel. A administração do contraceptivo oral combinado 35 minutos após o exenatido não alterou a AUC, mas resultou em uma redução de 45% na Cmax do etinilestradiol e uma redução de 27-41% na Cmax do levonorgestrel e um atraso de 2-4 horas no tmax devido ao esvaziamento gástrico mais lento A redução na Cmax é de relevância clínica limitada e não é necessário ajuste da dose de contraceptivos orais.
População pediátrica
Os estudos de interação com o exenatido foram realizados apenas em adultos.
04.6 Gravidez e amamentação -
Mulheres com potencial para engravidar
Devido ao longo período de eliminação do exenatido de liberação prolongada, as mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos durante o tratamento com exenatido de liberação prolongada. O exenatido de liberação prolongada deve ser interrompido pelo menos 3 meses antes da gravidez planejada.
Gravidez
Os dados sobre a utilização de exenatido de libertação prolongada em mulheres grávidas não são adequados. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para os humanos. O exenatido de libertação prolongada não deve ser utilizado durante a gravidez e o o uso de insulina é recomendado.
Hora da alimentação
Não se sabe se o exenatido é excretado no leite humano. O exenatido de liberação prolongada não deve ser usado durante a amamentação.
Fertilidade
Não foram realizados estudos de fertilidade humana.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas -
O exenatido de liberação prolongada tem efeitos menores sobre a capacidade de dirigir ou usar máquinas. Quando o exenatido de liberação prolongada é usado em combinação com uma sulfonilureia, os pacientes devem ser aconselhados a tomar as precauções necessárias para evitar a ocorrência de uma reação hipoglicêmica ao dirigir um veículo ou usar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis -
Resumo do perfil de segurança
As reações adversas mais frequentes foram principalmente gastrointestinais (náusea que foi a reação mais frequente e associada no início do tratamento e diminuída com a continuação da terapêutica e diarreia). Local da injeção (comichão, nódulos, eritema), hipoglicemia (com uma sulfonilureia) e cefaleia . A maioria das reações adversas associadas ao uso de exenatido de liberação prolongada foram de intensidade leve a moderada.
Uma vez que o exenatido de libertação imediata foi comercializado, foi notificada pancreatite aguda com frequência desconhecida e insuficiência renal aguda foi notificada pouco frequentemente (ver secção 4.4).
Tabela de resumo de reações adversas
A frequência das reações adversas de libertação prolongada identificadas em ensaios clínicos e notificações espontâneas (não observada em ensaios clínicos, frequência desconhecida) está resumida abaixo na Tabela 1.
A fonte de dados dos ensaios clínicos do exenatido inclui 18 ensaios clínicos controlados com placebo, 21 ensaios clínicos controlados com atividade e 2 ensaios clínicos abertos. As terapias de base incluíram dieta e exercícios, metformina, uma sulfonilureia, uma tiazolidinediona ou uma combinação de hipoglicemiantes orais.
As reações estão listadas abaixo nos termos MedDRA com base na classe de sistema de órgãos e frequência absoluta. As frequências são definidas como: muito comuns (≥1 / 10), comuns (≥1 / 100,
Tabela 1: Reações adversas de exenatida de liberação prolongada identificadas a partir de estudos clínicos e notificações espontâneas
¹ Incidência baseada em estudos de eficácia e segurança em longo prazo concluídos com exenatida de liberação prolongada total n = 2868 (pacientes tratados com sulfonilureia n = 1002).
² Incidência baseada em dados de notificação espontânea com exenatida de liberação prolongada (denominador desconhecido).
Descrição das reações adversas selecionadas
Hipoglicemia
A incidência de hipoglicemia aumentou quando exenatida de liberação prolongada foi usada em combinação com uma sulfonilureia (24,0% contra 5,4%) (ver seção 4.4). Para reduzir o risco de hipoglicemia associado ao uso de uma sulfonilureia, pode ser considerada a redução da dose da sulfonilureia (ver secções 4.2 e 4.4).
O exenatido de liberação prolongada foi associado a uma incidência significativamente menor de episódios hipoglicêmicos em comparação com a insulina basal em pacientes que também receberam terapia com metformina (3% contra 19%) e também em pacientes recebendo terapia com metformina associada à sulfonilureia (20% contra 42%).
Nos 11 estudos de exenatida de liberação prolongada, a maioria dos episódios (99,9% n = 649) de hipoglicemia foram menores e resolvidos com a administração oral de carboidratos. Apenas um paciente relatou um episódio hipoglicêmico importante porque ele tinha um valor baixo de glicose no sangue (2,2 mmol / L) e precisou de assistência com um tratamento com carboidrato oral que resolveu o evento.
Náusea
A reação adversa notificada com mais frequência foi náusea. Em pacientes tratados com exenatida de liberação prolongada, geralmente 20% relataram pelo menos um episódio de náusea em comparação com 34% dos pacientes tratados com exenatida de liberação imediata. A maioria dos episódios de náusea foram leves a moderados. Com a continuação da terapia, a frequência diminuiu na maioria dos pacientes que inicialmente tiveram náuseas.
A incidência de descontinuação devido a eventos adversos durante o ensaio clínico controlado de 30 semanas foi de 6% em pacientes tratados com exenatida de liberação prolongada, 5% em pacientes tratados com exenatida de liberação imediata. náuseas e vômitos. A interrupção devido a náuseas ou vômitos foi
Reações no local de injeção
Durante os 6 meses da fase controlada dos estudos, as reações no local da injeção foram notificadas com uma frequência mais elevada em doentes tratados com exenatido de libertação prolongada do que em doentes tratados com comparador (16% contra o intervalo de 2-7%). Estas reações no local da injeção foram geralmente ligeiras e normalmente não conduziram à retirada dos estudos. Os pacientes podem ser tratados para aliviar os sintomas enquanto continuam o tratamento. Deve ser usado um local de injeção diferente a cada semana para as injeções subsequentes. Na experiência pós-comercialização, foram notificados casos de abcesso e celulite no local da injeção.
Pequenos nódulos subcutâneos no local da injeção foram observados com muita frequência em estudos clínicos, consistentes com as propriedades conhecidas das formulações de esferas poliméricas de poli (D, L-lactídeo-co-glicolídeo). A maioria dos nódulos individuais era assintomática, não interferiu na participação no estudo e resolveu em 4-8 semanas.
Imunogenicidade
Consistente com a imunogenicidade potencial de drogas proteicas e peptídicas, os pacientes podem desenvolver anticorpos anti-exenatida após tratamento com exenatida de liberação prolongada. Na maioria dos pacientes que desenvolvem anticorpos, o título de anticorpos diminui com o tempo.
A presença de anticorpos (título alto ou baixo) não é preditiva do controle da glicose no sangue para um paciente individual.
Em ensaios clínicos com exenatido de liberação prolongada, aproximadamente 45% dos pacientes apresentavam títulos baixos de anticorpos anti-exenatida no final do estudo. A porcentagem geral de pacientes com positividade de anticorpos foi consistente em todos os ensaios clínicos. No geral, o nível de controle glicêmico (HbA1c) foi comparável ao observado em pacientes sem resposta de anticorpos. Em estudos de fase 3, em média, 12% dos pacientes tinham um título de anticorpos mais alto. Em alguns deles, a resposta glicêmica ao exenatido de liberação prolongada estava ausente no final do período controlado dos estudos; 2,6% dos pacientes não apresentaram melhora na glicemia com títulos de anticorpos mais elevados, enquanto 1,6% não apresentaram melhora com anticorpos negativos.
Os pacientes que desenvolveram anticorpos anti-exenatida tendem a ter mais reações no local da injeção (por exemplo: vermelhidão da pele e coceira), mas, por outro lado, apresentam eventos adversos de incidência e tipo semelhantes aos dos pacientes que não têm desenvolveram anticorpos anti-exenatida.
Para os pacientes tratados com exenatida de liberação prolongada, a incidência de reações potencialmente imunogênicas no local da injeção (mais comumente prurido com ou sem eritema) durante o estudo de 30 semanas e os dois estudos de 26 semanas foi de aproximadamente 9%. Essas reações foram observadas. menos comumente em pacientes negativos para anticorpos (4%) do que em pacientes positivos para anticorpos (13%), com uma incidência maior naqueles com títulos de anticorpos mais altos.
O exame de amostras positivas para anticorpos não mostrou reatividade cruzada significativa com peptídeos endógenos semelhantes (glucagon ou GLP-1).
Perda de peso rápida
Em um estudo clínico de 30 semanas, aproximadamente 3% dos pacientes (n = 4/148) tratados com exenatida de liberação prolongada experimentaram pelo menos um período de rápida perda de peso (a perda de peso corporal detectada entre 2 controles consecutivos no estudo foi superior a 1,5 kg / semana).
Aumento da frequência cardíaca
Observou-se um aumento médio na freqüência cardíaca (HR) de 2,6 batimentos por minuto (bpm) em relação ao valor basal (74 bpm) em estudos clínicos combinados de exenatida de liberação prolongada. Quinze por cento dos pacientes tratados com exenatida de liberação prolongada tiveram aumentos médios na FC de ≥10 bpm; aproximadamente 5% a 10% dos indivíduos nos outros grupos de tratamento tiveram aumentos médios na FC ≥10 bpm.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. No endereço www. .agenziafarmaco.gov.it / it / responsabili.
04.9 Overdose -
Os efeitos da sobredosagem com exenatido (com base em estudos clínicos com exenatido de libertação imediata) incluem náuseas graves, vómitos graves e queda rápida da glicose no sangue. Em caso de sobredosagem, deve ser iniciado o tratamento de suporte adequado, dependendo dos sinais e sintomas clínicos experimentados pelo doente.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS -
05.1 "Propriedades farmacodinâmicas -
Grupo farmacoterapêutico: medicamentos usados na diabetes, outros hipoglicemiantes, exceto insulinas.
Código ATC: A10BX04.
Mecanismo de ação
O exenatido é um agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) que exibe inúmeras ações anti-hiperglicêmicas do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1). A sequência de aminoácidos do exenatido se sobrepõe parcialmente à do GLP-1 humano. Exenatida mostrou em vitro para se ligar ao receptor GLP-1 humano e ativá-lo com um mecanismo de ação mediado por AMP cíclico e / ou outras vias de sinalização intracelular.
O exenatido aumenta a secreção de insulina das células beta pancreáticas de uma forma dependente da glicose. Conforme o açúcar no sangue cai, a secreção de insulina diminui. Quando exenatida foi usada em combinação com metformina e / ou tiazolidinediona, não foi observado aumento na incidência de hipoglicemia em comparação com placebo em combinação com metformina e / ou tiazolidinediona, isto pode ser devido a este mecanismo insulinotrópico dependente de glicose (ver parágrafo 4.4) .
O exenatido suprime a secreção de glucagon, que é sabidamente elevada de forma inadequada em pacientes com diabetes tipo 2. Concentrações mais baixas de glucagon resultam em diminuição da produção de glicose hepática. No entanto, o exenatido não altera a resposta normal do glucagon e outras respostas hormonais à hipoglicemia.
O exenatido retarda o esvaziamento gástrico e, conseqüentemente, reduz a taxa na qual a glicose introduzida com a refeição aparece na circulação.
A administração de exenatido demonstrou reduzir a ingestão de alimentos como resultado da diminuição do apetite e do aumento da saciedade.
Efeitos farmacodinâmicos
Exenatida melhora o controle glicêmico por meio de seus efeitos prolongados na redução da glicose no sangue em jejum e pós-prandial em pacientes com diabetes tipo 2. Ao contrário do GLP-1 endógeno, a exenatida de liberação prolongada tem um perfil farmacocinético e farmacodinâmico em homens apropriado para uma administração uma vez por semana.
Um estudo farmacodinâmico com exenatido mostrou em pacientes com diabetes tipo 2 (n = 13) uma restauração da primeira fase da secreção de insulina e uma melhora da segunda fase da secreção de insulina em resposta à administração de um bolo intravenoso de glicose.
Eficácia clínica e segurança
Os resultados dos ensaios clínicos de longo prazo com exenatido de liberação prolongada são apresentados a seguir; estes estudos envolveram 1628 indivíduos (804 tratados com exenatido de liberação prolongada), 54% homens e 46% mulheres, 281 indivíduos (141 tratados com exenatido de liberação prolongada) tinham idade ≥65 anos.
Controle glicêmico
Em dois estudos, o exenatido de liberação prolongada 2 mg uma vez por semana foi comparado com o exenatido de liberação imediata 5 mcg duas vezes ao dia durante 4 semanas seguido por exenatido de liberação imediata 10 mcg duas vezes ao dia. Um estudo durou 24 semanas (n = 252) e o outro estudo durou 30 semanas (n = 295) e foi seguido por uma fase de extensão aberta, onde todos os pacientes foram tratados com 2 mg de exenatida de liberação prolongada uma vez por semana durante um 22 semanas adicionais (n = 243). Em ambos os estudos, as reduções na HbA1c foram evidentes em ambos os grupos de tratamento logo na primeira medição de HbA1c (após 4 ou 6 semanas) após o início do tratamento.
O exenatido de liberação prolongada resultou em uma redução estatisticamente significativa da HbA1c em comparação com os pacientes que receberam exenatida de liberação imediata (Tabela 2).
Um efeito clinicamente relevante na HbA1c foi observado em pacientes tratados com exenatida de liberação prolongada e duas vezes ao dia em ambos os estudos, independentemente da terapia antidiabética de base.
Mais pacientes tratados com exenatida de liberação prolongada do que pacientes tratados com exenatida de liberação imediata alcançaram uma redução na HbA1c ≤7% ou
Os pacientes tratados com exenatida de liberação prolongada e de liberação imediata obtiveram uma redução no peso corporal da linha de base, embora as diferenças entre os dois braços de tratamento não tenham sido significativas.
Reduções adicionais em HbA1c e redução de peso sustentada ao longo do tempo foram observadas por pelo menos 52 semanas em pacientes que completaram o estudo controlado de 30 semanas e o estudo de extensão não controlado. Pacientes avaliáveis que mudaram de exenatida para liberação de exenatida de liberação prolongada (n = 121 ) alcançaram a mesma melhora em HbA1c de -2,0% no final de 22 semanas de extensão da linha de base, como fizeram os pacientes tratados com exenatida de liberação prolongada por 52 semanas.
Tabela 2: Resultados de dois estudos de exenatida de liberação prolongada contra exenatida de liberação imediata em combinação com dieta e exercícios apenas, metformina e / ou sulfonilureia e metformina e / ou tiazolidinediona (intenção de tratar a amostra do paciente)
ES = erro padrão, CI = intervalo de confiança, * p
Foi realizado um estudo de 26 semanas no qual 2 mg de exenatido de liberação prolongada foram comparados com insulina glargina uma vez ao dia. O exenatido de liberação prolongada demonstrou maior variação na HbA1c do que a insulina glargina. Comparado ao tratamento com insulina glargina, o tratamento com exenatida de liberação prolongada reduziu significativamente o peso corporal médio e foi associado a menos eventos hipoglicêmicos (Tabela 3).
Tabela 3: Resultados de um estudo de 26 semanas de exenatida de liberação prolongada contra insulina glargina em combinação com metformina sozinha ou metformina e sulfonilureia (intenção de tratar a amostra do paciente)
ES = erro padrão, CI = intervalo de confiança, * p
¹ A insulina glargina foi medida na concentração de glicose alvo de 4,0-5,5 mmol / L (72-100 mg / dL). A dose média de insulina glargina no início do tratamento foi de 10,1 IU / dia com aumentos de até 31,1 IU / dia para pacientes tratados com insulina glargina.
Os resultados na semana 156 foram consistentes com aqueles relatados anteriormente no relatório intermediário na semana 26. O tratamento com exenatida de liberação prolongada melhorou persistente e significativamente o controle glicêmico e o controle de peso, em comparação com o tratamento com insulina glargina. Os resultados de segurança após 156 semanas foram consistentes com os relatados às 26 semanas.
Num estudo duplo-cego de 26 semanas, o exenatido de libertação prolongada foi comparado com as doses diárias máximas de sitagliptina e pioglitazona em indivíduos que também estavam a tomar metformina. Todos os grupos de tratamento tiveram uma redução significativa na HbA1 desde o início. A exenatida de liberação prolongada demonstrou superioridade em termos de alteração na HbA1c desde o início sobre a sitagliptina e a pioglitazona.
O exenatido de liberação prolongada demonstrou redução de peso corporal significativamente maior do que a sitagliptina. Os pacientes tratados com pioglitazona apresentaram aumento de peso corporal (Tabela 4).
Tabela 4: Resultados de um estudo de 26 semanas de exenatida de liberação prolongada contra sitagliptina e contra pioglitazona em combinação com metformina (intenção de tratar a amostra do paciente)
ES = erro padrão, CI = intervalo de confiança, * p
Peso corporal
Em todos os estudos com exenatida de liberação prolongada foi observada redução do peso corporal em relação ao valor basal. Esta redução no peso corporal foi observada em pacientes tratados com exenatida de liberação prolongada, independentemente da ocorrência de náusea, embora a redução tenha sido maior no grupo de náusea (redução média de -2,9 kg para -5,2 kg). Kg na presença de náusea em comparação com uma redução média de -2,2 kg para -2,9 kg sem náusea).
A proporção de pacientes que tiveram uma redução no peso corporal e HbA1c variou de 70 a 79% (a proporção de pacientes que tiveram uma redução na HbA1c variou de 88% a 96%).
Glicemia plasmática / sérica
O tratamento com exenatido de liberação prolongada resultou em reduções significativas na glicose plasmática / sérica em jejum, essas reduções foram observadas logo em 4 semanas. Outras reduções foram observadas nas concentrações pós-prandiais. A melhora na glicose plasmática / sérica em jejum foi mantida por 52 semanas.
Função da célula beta
Estudos clínicos com exenatida de liberação prolongada indicaram melhora na função das células beta, usando métodos de medição como "avaliação do modelo de homeostase" (HOMA-B). A duração do efeito na função das células beta foi mantida por 52 semanas.
Pressão sanguínea
Uma redução na pressão arterial sistólica (de 2,9 mmHg para 4,7 mmHg) foi observada em estudos de exenatida de liberação prolongada. Em um estudo de comparação com exenatida de liberação imediata em 30 semanas, tanto a exenatida de liberação prolongada quanto a de liberação imediata reduziram significativamente a pressão arterial sistólica da linha de base (4,7 ± 1,1 mmHg e 3,4 ± 1,1 mmHg respectivamente) e a diferença entre os tratamentos não foi significativa. A melhora da pressão arterial foi mantida por 52 semanas.
Lípidos de jejum
O exenatido de liberação prolongada não mostrou efeitos adversos nos parâmetros lipídicos.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com exenatido de libertação prolongada em um ou mais subgrupos da população pediátrica com diabetes mellitus tipo 2 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
05.2 "Propriedades farmacocinéticas -
As características de absorção do exenatido refletem as características de liberação sustentada da formulação de liberação sustentada do exenatido. Uma vez absorvido na circulação, o exenatido é distribuído e eliminado de acordo com propriedades farmacocinéticas sistêmicas conhecidas (conforme descrito nesta seção).
Absorção
Após a administração semanal de 2 mg de exenatido de liberação prolongada, as concentrações médias de exenatido excederam as concentrações efetivas mínimas (~ 50 pg / mL) em 2 semanas, com um aumento gradual na concentração média de exenatido no plasma ao longo de 6-7 semanas. Concentrações de exenatido de aproximadamente 300 pg / mL foram mantidos indicando que o estado de equilíbrio foi alcançado. As concentrações de exenatido no estado estacionário são mantidas durante o intervalo de tempo de uma semana entre as doses com flutuação mínima (de picos e depressões) a partir desta concentração terapêutica média.
Distribuição
O volume médio aparente de distribuição de exenatido após a administração subcutânea de uma dose única de exenatido é de 28 L.
Biotransformação e eliminação
Estudos não clínicos demonstraram que o exenatido é eliminado principalmente por filtração glomerular com subsequente degradação proteolítica. A depuração aparente média do exenatido é de 9 l / h. Estas características farmacocinéticas do exenatido são independentes da dose. Aproximadamente 10 semanas após a interrupção da terapia com exenatido de liberação prolongada, as concentrações plasmáticas de exenatido caíram abaixo das concentrações mínimas detectáveis.
Populações especiais
Danos nos rins
A análise farmacocinética populacional de pacientes com insuficiência renal que receberam 2 mg de exenatido de liberação prolongada indica que pode haver um aumento na exposição sistêmica de aproximadamente 74% e 23% (previsão média em cada grupo), respectivamente. 10) e insuficiência renal leve (N = 56) em comparação com pacientes com função renal normal (N = 84).
Insuficiência Hepática
Não foram realizados estudos farmacocinéticos em pacientes com insuficiência hepática. O exenatido é eliminado principalmente por via renal; portanto, não se espera que a disfunção hepática altere as concentrações plasmáticas de exenatido.
Gênero, raça e peso corporal
Sexo, raça e peso corporal não têm influência clinicamente relevante nas propriedades farmacocinéticas do exenatido.
Cidadãos idosos
Os dados em doentes idosos são limitados, mas não sugerem quaisquer alterações marcadas na exposição ao exenatido com o aumento da idade até aproximadamente 75 anos.
Num estudo farmacocinético do exenatido de libertação imediata em doentes com diabetes tipo 2, a administração de exenatido (10 microgramas) resultou num aumento médio da AUC do exenatido de 36% em 15 indivíduos idosos com 75 a 85 anos, em comparação com 15 indivíduos com idade entre 45 e 65 anos provavelmente relacionados com a redução da função renal no grupo mais velho (ver secção 4.2).
População pediátrica
Em um estudo farmacocinético com exenatido de liberação imediata em 13 pacientes com diabetes tipo 2 com idade entre 12 e 16 anos, a administração de exenatida (5 microgramas) em dose única resultou em valores médios de AUC ligeiramente mais baixos (16% menor) e Cmax ( 25% inferior) do que os observados em doentes adultos Não foram realizados estudos farmacocinéticos com exenatido de libertação prolongada na população pediátrica.
05.3 Dados de segurança pré-clínica -
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida ou genotoxicidade conduzidos com exenatido de libertação imediata ou prolongada.
Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas com exenatida de liberação prolongada, um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores de células C da tireoide (adenoma e / ou carcinoma) foi observado em ratos em todas as doses (1,4 a 26 vezes a exposição clínica em humanos com exenatido de libertação prolongada) .A relevância destes resultados para o ser humano não é atualmente conhecida.
Os estudos em animais com exenatido não indicaram efeitos prejudiciais diretos na fertilidade; altas doses de exenatida causaram efeitos no esqueleto e reduziram o desenvolvimento fetal e neonatal.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS -
06.1 Excipientes -
Pó
poli (D, L-lactídeo-co-glicolídeo);
sacarose.
Solvente
croscarmelose de sódio;
Cloreto de Sódio;
polissorbato 20;
di-hidrogenofosfato de sódio mono-hidratado;
fosfato dissódico hepta-hidratado;
água para preparações injetáveis.
06.2 Incompatibilidade "-
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.
06.3 Período de validade "-
3 anos.
Depois da suspensão
A suspensão deve ser injetada imediatamente após a mistura do pó e solvente.
06.4 Precauções especiais de armazenamento -
Conservar no frigorífico (2 ° C - 8 ° C).
Não congele.
Antes do uso, o kit pode ser guardado por até 4 semanas a uma temperatura abaixo de 30 ° C.
Conservar na embalagem original para proteger o medicamento da luz.
Para condições de conservação após misturar o medicamento, ver secção 6.3.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem -
O pó é embalado em um frasco de vidro Tipo I de 3 ml fechado com um disco de borracha de clorobutila e um selo de alumínio com uma tampa de plástico flip-off.
O solvente é embalado em uma seringa pré-cheia de vidro Tipo I de 1,5 ml fechada com uma tampa de borracha de bromobutila e um êmbolo de borracha.
Cada kit de dose única contém um frasco para injetáveis com 2 mg de exenatido, uma seringa pré-cheia com 0,65 ml de solvente, um conector do frasco para injetáveis e duas agulhas para injeção (uma sobressalente).
Embalagem com 4 kits de dose única e uma embalagem múltipla contendo 12 kits de dose única (3 embalagens x 4). Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio -
O paciente deve ser aconselhado a descartar a agulha com segurança, com a agulha ainda inserida após cada injeção. O paciente não precisa guardar nenhum componente do kit descartável.
O solvente deve ser inspecionado visualmente antes da utilização. O solvente só deve ser utilizado se estiver límpido e sem partículas. Após a suspensão, a mistura só deve ser utilizada se tiver um aspecto branco a esbranquiçado e turvo.
O exenatido de liberação prolongada deve ser injetado imediatamente após a suspensão do pó no solvente.
O exenatido de liberação prolongada não deve ser usado se tiver sido congelado.
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA "AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO" -
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suécia
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO -
EU / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO -
Data da primeira autorização: 17 de junho de 2011
Data da renovação mais recente: 17 de junho de 2016
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO -
Fevereiro de 2016
